CN117257964B - 基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，属于药物增溶技术领域，方法为：将吲哚美辛原料药、碳酸氢铵、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物和硬脂酸镁按比例混合并压片，将片剂置于HPMC胶囊中后置于聚丙烯表面皿上，严格密封并微波，冷却至室温即可。本发明提供的辅料组分安全无毒，常温常压下稳定，体内生物相容性好，将辅料与吲哚美辛原料物理混合即可明显提高吲哚美辛的溶出率；提供的原位无定形化增溶技术可以显著提高吲哚美辛的体外累积溶出率、大幅降低溶出达到平台期所用的时间；操作过程简单，无需高温高压，无次生产物生成，制备过程安全无污染，在无定形制剂产业化和临床个体化用药方面具有潜在应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物增溶技术领域，尤其是涉及基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术。
背景技术
吲哚美辛属于生物药剂学分类Ⅱ类药物，具有抗炎、解热及镇痛作用，为非甾体抗炎化合物，广泛用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎和急性痛风性关节炎，但其具有渗透性高、溶解度低、体内生物利用率低的缺陷。
水作为最常见的微波吸收材料，可以用于经典的基于水的微波诱导原位无定形系统中。被物理混合物片剂吸收的水分一方面将微波能量转化为热能，另一方面作为增塑剂，提高聚合物载体的柔性(M.Doreth等人，2017)，以促进微波诱导的原位非晶化。然而，研究表明，在基于水分的系统中，储存过程的时间周期往往太长，药片通常需要1周以上才能达到平衡的水分吸收(M.Doreth等人2017；M.Doreth等人2018；Edinger等人2018；N.J.Hempel等人2020c)，无法满足临床用药的时效性，在此期间还可能发生潜在的药物水解。此外，药片内吸收的水分主要集中在药片的表面和外层，且分布不均匀，这可能导致微波加热期间的不均匀加热。
研究表明，使用无机盐水合物可替代药片自然吸收水分的过程，从而使药片能够满足临床用药的时效性。Holm等人发现NaH2PO4水合物通过微波脱水，然后释放的水作为介电材料，诱导塞来昔布(Celecoxib)在PVP K12基质中完全非晶化。另外，一些碱性(或酸性)盐也可能在无定形固体分散体(ASD)形成过程中与酸性(或碱性)药物相互作用，有利于稳定无定形药物以防结晶。
发明内容
本发明的目的是提供基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，以解决现有微波诱导原位无定形技术中达到水分平衡所需周期长，无法满足临床用药时效性，微波加热不均匀，无定形药物不稳定，易水解和结晶的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，步骤如下：
S1、准确称取一定量的吲哚美辛、碳酸氢铵、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物和硬脂酸镁，然后将吲哚美辛、碳酸氢铵分别球磨至粒径不大于63μm的颗粒后，将球磨后的吲哚美辛置于烘箱中老化12h；
S2、将浓度为50％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物稀释至浓度为5％后进行喷雾干燥；
S3、将硬脂酸镁与老化处理后的吲哚美辛、球磨后的碳酸氢铵和喷雾干燥的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物混合均匀后，用压片机制成片剂；
S4、将含有步骤S3所制备片剂的HPMC胶囊放置在聚丙烯表面皿上，用双层自封袋正反交替严格密封后，置于微波腔室中，以一定功率持续微波一定时间后，冷却至室温即可。
优选的，所述步骤S1中的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物为PVP/VA I-535，球磨在冷室中进行，冷室温度设置为5℃，烘箱温度设定为35-40℃。
优选的，所述步骤S1中吲哚美辛：碳酸氢铵：乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物：硬脂酸镁的质量比为20:20:59.5:0.5；所述步骤S2中乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物用蒸馏水稀释。
优选的，所述步骤S2中进行喷雾干燥时，喷雾干燥系统中需配备一个惰性气体循环系统和除湿器，喷雾干燥时样品进样率、雾化空气流速和干燥气体流速分别设定为3mL·min-1、667L·h-1和40m3·h-1，样品进口温度设定为120℃，出口温度设定为60℃。
优选的，所述步骤S3中的片剂可以是常规服用的100mg的片剂，还可以制成微片或胶囊；所述步骤S4中放置制备片剂的HPMC胶囊在微波处理前后加盖，并在盖子上穿一个小孔，便于微波处理时透气。
优选的，所述步骤S4中微波开始前，在微波腔室中放置一个含有500mL蒸馏水及适量沸石的玻璃烧杯；一定功率指1000W的功率，微波一定时间指微波15-20min。
优选的，所述步骤S4中的聚丙烯表面皿可以替换成其他非微波吸收材料。
一种如上所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术在药物制备中的应用。
本发明的核心辅料乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯I-535在常温常压下稳定，具有中等亲水性，目前已应用于各种食品、药品和洗护产品中，安全无毒，是难溶的吲哚美辛药物理想的载体辅料。
本发明提供的另一个重要辅料是碳酸氢铵晶体，它具有良好的体内生物相容性，属于典型的食品添加剂，常温常压下稳定，遇热不稳定，固体在58℃、水溶液在70℃即可分解。
本发明提供的组方，在未经微波时片剂含有碳酸氢铵，在溶出介质中形成碱性微环境，可以提高弱酸性吲哚美辛的溶解度；在微波后吲哚美辛发生原位无定形化，且形成多孔结构，从而使吲哚美辛的溶解度进一步大幅提高，从而实现两重增溶的效果。
因此，本发明提供的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，其具体技术效果如下：
(1)本发明提供的辅料组分安全无毒，常温常压下稳定，具有良好的体内生物相容性，可以作为难溶药品—吲哚美辛的辅料，将辅料与吲哚美辛原料物理混合即可明显提高吲哚美辛的溶出率；
(2)本发明提供的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术可以显著提高吲哚美辛的体外累积溶出率、大幅降低溶出达到平台期所用的时间，应用本发明提供的增溶技术吲哚美辛12h后累积溶出率较原料药提高了2.99倍，较本发明提供的组方物理混合物提高了1.17倍，溶出达到平台期的时间也由原料药的12h以上缩短到1h；
(3)本发明提供的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，步骤简单易操作，无需高温高压，无次生产物生成，制备过程安全无污染。
下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对本发明实施例的描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明提供的技术方案流程图；
图2是本发明中主要成分的X射线衍射曲线图，其中IND代表吲哚美辛晶体，NH4HCO3代表碳酸氢铵晶体，PVP/VA I-535代表无定形PVP/VA I-535；
图3是本发明实施例一至八制备的混合物片剂的X射线衍射曲线图，其中a部分是未进行微波处理的X射线衍射曲线图，b部分是经过15min和20min微波后的X射线衍射曲线图；
图4是本发明中实施例一、实施例二以及实施例九中制备的混合物片剂的X射线衍射曲线图；
图5是本发明实施例二、实施例九以及吲哚美辛原药经球磨后制成的片剂的体外溶解度曲线。
具体实施方式
以下通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
为了使得本申请的目的、技术方案及优点更加明确、透彻和完整，下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。以下详细说明均是实施例的说明，旨在对本发明提供进一步详细说明。除非另有指明，本发明所采用的所有技术术语与本申请所属领域的一般技术人员通常理解的含义相同。
实施例中所用的仪器设备以及试剂均通过商业途径获得。
实施例一
利用基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术处理吲哚美辛，方法如下：
S1、准确称取2g吲哚美辛、2g碳酸氢铵5.95g乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯I-535聚合物(PVP/VA I-535)和0.05g硬脂酸镁(吲哚美辛：碳酸氢铵：乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物：硬脂酸镁的质量比为20:20:59.5:0.5)，然后将吲哚美辛、碳酸氢铵分别于5℃冷室中用摆动式球磨机以30Hz的频率球磨1min后，用孔径为63μm的尼龙筛筛分，将不能过筛的大粒径原料再次进行球磨1min—过筛的步骤，直至所有原料均可过筛，过筛的原料粒径不大于63μm，将过筛后的吲哚美辛置于40℃烘箱中老化12h。
S2、将10mL浓度为50％的PVP/VA I-535中加入90mL蒸馏水，稀释至浓度为5％的PVP/VA I-535，然后用小型喷雾干燥仪进行喷雾干燥，喷雾干燥系统中需配备一个惰性气体循环系统和除湿器，以保证样品的质量，惰性气体采用氮气，喷雾干燥时样品进样率、雾化空气流速和干燥氮气流速分别被设定为3mL·min-1、667L·h-1和40m3·h-1，样品进口温度设定为120℃，出口温度设定为60℃。
S3、将老化处理后的吲哚美辛、球磨后的碳酸氢铵和喷雾干燥的PVP/VA I-535，以及硬脂酸镁混合均匀后，用台式压片和6mm平面冲头组对混合物进行压片，制成100mg片剂，将片剂置于HPMC胶囊中，并在盖子上穿一个小孔。
S4、将含有制备片剂的HPMC胶囊放置在聚丙烯表面皿上，用两个透明自封袋朝相反方向层叠套在含药表面皿上，严格密封以防湿气进入，然后将装有含药表面皿的双层自封袋置于微波腔室中，在微波腔室中放置一个含有500mL蒸馏水及适量沸石的玻璃烧杯，用以吸收多余微波以保护磁控管。开启微波，以1000W的功率持续处理15min。
流程图见图1。
实施例二
利用基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术处理吲哚美辛，方法与实施例一完全相同，只是步骤S4中的微波时间改为20min。
实施例三
利用基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术处理吲哚美辛，方法与实施例一完全相同，只是步骤S3中将吲哚美辛、碳酸氢铵、PVP/VA I-535和硬脂酸镁的重量比例为20:15:64.5:0.5。
实施例四
利用基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术处理吲哚美辛，方法与实施例三完全相同，只是步骤S4中微波持续时间为20min。
实施例五
利用基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术处理吲哚美辛，方法与实施例一完全相同，只是步骤S1中将吲哚美辛、碳酸氢铵、PVP/VA I-535和硬脂酸镁的重量比例为20:10:69.5:0.5。
实施例六
利用基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术处理吲哚美辛，方法与实施例五完全相同，只是步骤S4中微波持续时间为20min。
实施例七
利用基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术处理吲哚美辛，方法与实施例一完全相同，只是步骤S1中将吲哚美辛、碳酸氢铵、PVP/VA I-535和硬脂酸镁的重量比例为20:5:74.5:0.5。
实施例八
利用基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术处理吲哚美辛，方法与实施例七完全相同，只是步骤S4中微波持续时间为20min。
效果例一
对未经任何处理的吲哚美辛、碳酸氢铵、PVP/VA I-535进行X射线衍射分析，X射线衍射曲线见图2。
由图2中X射线衍射峰可以看出吲哚美辛、碳酸氢铵为完整晶形，而PVP/VA I-535没有反射峰，表明其为无定形态。
效果例二
对实施例一至八中制备的混合物片剂进行X射线衍射分析，X射线衍射曲线见图3。
由图3中a部分可以看出，在载药量20％的情况下，随着碳酸氢铵的含量增加，未进行微波的混合物X射线衍射峰强度增大，正好对应碳酸氢铵的晶体特征峰。由图3中b部分可以看出，经过15min微波时间的片剂中观察到16.5°，21.9°，24.5°和29.7°2θ处有碳酸氢铵晶体的结晶峰，表明碳酸氢铵在微波下没有完全分解。经过20min持续微波后片剂中的碳酸氢铵完全分解。
综合上所述，实施例一和二中的药物与辅料的配比最佳为：吲哚美辛、碳酸氢铵、PVP/VA I-535和硬脂酸镁的重量比例为20:20:59.5:0.5。
实施例九
按实施例一的配比，将吲哚美辛球磨过筛后与硬脂酸镁、碳酸氢铵和喷雾干燥的PVP/VA I-535混合均匀后以实施例一中所述方法制成片剂。
效果例三
将实施例一、实施例二以及实施例九中制备的混合物片剂进行X射线衍射分析，X射线衍射曲线见图4。
由图4可以看出，微波处理后片剂中吲哚美辛和碳酸氢铵晶体的特征峰不同程度地减弱或消失，表明混合物中的药物晶体部分(实施例一)或完全(实施例二)转变为无定形态且碳酸氢铵部分(实施例一)或完全(实施例二)受热分解，即说明原位无定形化成功实现，其中实施例二效果更好。
效果例四
将购买的吲哚美辛原药球磨成粒径小于63μm的粉末，利用实施例一中的制片方法制成片剂，对吲哚美辛原药片剂以及实施例二、实施例九中制备的混合物片剂进行体外溶出实验，方法如下：
将上述三种片剂分别投入到900mL的0.05M磷酸盐缓冲液(pH5.0)中，使用USPI装置在37.0±0.5℃下以100rpm的转速搅拌，按照下面时间段取样，每次0.5mL：30min，45min，60min，75min，90min，105min，120min，150min，180min，240min，300min，360min，480min，600min和720min，并将新鲜样品用0.45μm筛子过滤，用HPLC定量测试溶解率。
溶出曲线见图5，由图5可以看出，球磨后的吲哚美辛原料药12h后累积溶出31.55％，实施例九制备的混合物片剂12h后累积溶出吲哚美辛80.61％，实施例二制备的混合物片剂12h后累积溶出吲哚美辛94.28％，是吲哚美辛原料药的2.99倍，是实施例九制备的物理混合片剂的1.17倍。
说明本发明提供的配方可以提高吲哚美辛的溶出率，利用本发明提供的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术可以使吲哚美辛的溶出率进一步提高。
因此，本发明提供的辅料组分安全无毒，常温常压下稳定，具有良好的体内生物相容性，可以作为难溶药品—吲哚美辛的辅料，将辅料与吲哚美辛原料物理混合即可明显提高吲哚美辛的溶出率；提供的原位无定形化增溶技术可以显著提高吲哚美辛的体外累积溶出率、大幅降低溶出达到平台期所用的时间；操作过程简单，无需高温高压，无次生产物生成，制备过程安全无污染。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (8)
1.基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化的增溶方法，其特征在于，步骤如下：
S1、准确称取一定量的吲哚美辛、碳酸氢铵、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物和硬脂酸镁，然后将吲哚美辛、碳酸氢铵分别球磨至粒径不大于63μm的颗粒后，将球磨后的吲哚美辛置于烘箱中老化12h；
S2、将浓度为50％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物稀释至浓度为5％后进行喷雾干燥；
S3、将硬脂酸镁与老化处理后的吲哚美辛、球磨后的碳酸氢铵和喷雾干燥的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物混合均匀后，用压片机制成片剂；
S4、将含有步骤S3所制备片剂的HPMC胶囊放置在聚丙烯表面皿上，用双层自封袋正反交替严格密封后，置于微波腔室中，以一定功率持续微波一定时间后，冷却至室温即可。
2.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化的增溶方法，其特征在于：所述步骤S1中的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物为PVP/VAI-535，球磨在冷室中进行，冷室温度设置为5℃，烘箱温度设定为35-40℃。
3.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化的增溶方法，其特征在于：所述步骤S1中吲哚美辛：碳酸氢铵：乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物：硬脂酸镁的质量比为20:20:59.5:0.5；所述步骤S2中乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物用蒸馏水稀释。
4.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化的增溶方法，其特征在于：所述步骤S2中进行喷雾干燥时，喷雾干燥系统中需配备一个惰性气体循环系统和除湿器，喷雾干燥时样品进样率、雾化空气流速和干燥气体流速分别设定为3mL·min-1、667L·h-1和40m3·h-1，样品进口温度设定为120℃，出口温度设定为60℃。
5.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化的增溶方法，其特征在于：所述步骤S3中的片剂是常规服用的100mg的片剂，或制成微片；所述步骤S4中含有制备片剂的HPMC胶囊在微波处理前后加盖，并在盖子上穿一个小孔，便于微波处理时透气。
6.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化的增溶方法，其特征在于：所述步骤S4中微波开始前，在微波腔室中放置一个含有500mL蒸馏水及适量沸石的玻璃烧杯；一定功率指1000W的功率，微波一定时间指微波15-20min。
7.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化的增溶方法，其特征在于：所述步骤S4中的聚丙烯表面皿替换成其他非微波吸收材料。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化的增溶方法在药物制备中的应用。
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