CN106389370A - 一种稳定的阿托伐他汀钙片剂 - Google Patents

一种稳定的阿托伐他汀钙片剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种稳定的阿托伐他汀钙片剂，所述片剂含有球形轻质碳酸钙作为稳定剂，制备方法包括将阿托伐他汀钙与球形轻质碳酸钙先单独粉碎混合，再与其他辅料混合、压片，使阿托伐他汀钙片稳定性提高，溶出得到改善。

Description

一种稳定的阿托伐他汀钙片剂
技术领域
本发明属于药品研发领域，特别涉及一种稳定的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙是目前临床最常用的的他汀类药物之一，其适应症为：①治疗高胆固醇血症。原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇(Total cholesterol,TC)升高、低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoproteincholesterol,LDL-C)升高、载脂蛋白B(Apolipoprotein B,Apo B)升高和甘油三酯(Triglycerides,TG)升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如低密度脂蛋白血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时)，以降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。②冠心病。冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。
阿托伐他汀钙常用药学结晶形态为阿托伐他汀钙的三水合物(无水物为无定形，稳定性较差，在保存过程中需要冲入惰性气体保护)，其化学名称为：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-,-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物,结构式为：
阿托伐他汀钙的临床疗效确切、效果显著，然而该药药剂学分类(BCS)为Ⅱ类，属于难溶性药物，极微溶于水，而且稳定性差，对湿、热、光照及酸性环境都高度敏感。降解杂质包括内酯，氧代产物(吡咯酮类似物)，环氧吡咯并氧杂卓，环氧化杂质，环氧四氢呋喃类似物等。因此获得稳定且溶出良好的阿托伐他汀钙制剂至关重要。
已有的文献报道及试验结果证明，加入碱性物质有利于获得稳定的阿托伐他汀片剂。华兰特-伯纳(现辉瑞制药)申请的专利US5686104和US6126971认为加入碳酸钙可获得稳定的固体制剂。但上述方法中加入的碳酸钙量较大，专利CN 104688708认为较多的碳酸钙对溶出不利并影响生物利用度。专利CN 104546775,CN 102309462,CN 104306343等认为加入过多的碳酸钙会导致用药者出现便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛等不良反应。CN02806473报道了一种加入挥发性碱土金属作为稳定剂的方法，即在对阿托伐他汀钙进行湿法制粒时，向造粒溶剂中加入挥发性碱能够提高药物的稳定性，并且挥发性碱本身不存在于最终的制剂中，从而避免出现不良反应。
然而本领域技术人员仍然期待有新的方法以便制备具有优良性能的阿托伐他汀钙的固体制剂，例如下列的至少一个方面：少用或不用碱化剂以避免碱化剂对胃液酸性环境的破坏作用，具有良好的化学稳定性例如在贮藏过程中杂质增加速度更慢，具有良好的安全性例如减少因杂质生成造成的生物学安全性隐患。
根据张德等人的报道(轻质碳酸钙与重质碳酸钙比较，2001年第24卷增刊27-28页)，碳酸钙是一种重要的、用途广泛的无机盐。根据生产方法的不同,可将碳酸钙粉体分为轻质碳酸钙和重质碳酸钙。轻质碳酸钙又称沉淀碳酸钙，是用化学加工方法制得的；重质碳酸钙又称研磨碳酸钙，是用机械方法直接粉碎天然的方解石、石灰石、白垩、贝壳等而制得。由于化学加工方法制得的碳酸钙粉体的沉降体积(>2.5ml/g)，比机械方法制得的碳酸钙粉体的沉降体积(1.2～1.9ml/g)大，所以前者称为轻质碳酸钙，后者称为重质碳酸钙。由于制备方式不同，轻质碳酸钙与重质碳酸钙的理化性质略有不同:
1.沉降体积。轻质碳酸钙的沉降体积:2.5ml/g以上；重质碳酸钙的沉降体积:1.2～1.9ml/g。
2.比表面积。重质碳酸钙的比表面积为1m2g左右；轻质碳酸钙的比表面积为5m2/g左右。
3.吸油值。重质碳酸钙由于颗粒大、表面光洁、比表面积小,因此吸油值较低,为48ml/100g左右；轻质碳酸钙颗粒微细、表面较粗糙,比表面积大,因此吸油值较高,为60～90ml/100g左右。
根据碳酸钙晶粒形状的不同，又可将轻质碳酸钙分为纺锤形、立方形、针形、链形、球形、片形和四角柱形碳酸钙,这些不同晶形的碳酸钙可由控制反应条件制得。
1.纺锤形碳酸钙是轻质碳酸钙中最常见的一种晶形。其形状像纺锤,平均长轴粒径为5～12μm,平均短轴粒径为1～3μm,控制一定的反应条件,也可以得到平均短轴粒径为0.1～1.0μm的小纺锤形碳酸钙。
2.针形碳酸钙晶形呈针状,平均粒径为0.01～0.1μm,平均长径比为5～100。
3.链形碳酸钙晶形呈链锁状,平均粒径为0.01～0.1μm,平均长径比为10～50。
4.球形碳酸钙晶形呈球状,平均粒径为0.03～0.05μm。
5.立方形碳酸钙晶形呈小立方状,平均粒径为0.02～0.1μm。
6.片形碳酸钙晶形呈片状,平均粒径为1～3μm。
轻质碳酸钙按其原始平均粒径(d)分为:微粒碳酸钙(>5μm)、微粉碳酸钙(1～5μm)、微细碳酸钙(0.1～1μm)、超细碳酸钙(0.02～0.1μm)、超微细碳酸钙(<0.02μm)。
轻质碳酸钙的粉体特点:a.颗粒形状规则,可视为单分散粉体；b.粒度分布较窄；c.粒径小。
重质碳酸钙的形状都是不规则的,其颗粒大小差异较大,而且颗粒有一定的棱角,表面粗糙,粒径分布较宽,粒径较大,平均粒径一般为1～10μm。重质碳酸钙按其原始平均粒径(d)分为:粗磨碳酸钙(>3μm)、细磨碳酸钙(1～3μm)、超细碳酸钙(0.5～1μm)重质碳酸钙的粉体特点:a.颗粒形状不规则；b.粒径分布较宽；c.粒径较大。
发明人经过多次筛选试验发现，轻质碳酸钙与重质碳酸钙对阿托伐他汀钙的溶出及稳定性存在明显差异。同时将原料药先与轻质碳酸钙混合，再加入其他辅料，可在极低的轻质碳酸钙用量情况下，获得稳定的阿托伐他汀钙片剂，避免了因碳酸钙加入引起的便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛等不良反应。
发明内容
本发明目的是提供一种具有优良性能的阿托伐他汀钙的片剂。其处方特点在于含有少量的球形轻质碳酸钙，解决了碳酸钙的存在对溶出及生物利用度的影响，避免过多的碳酸钙导致用药者出现便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛等不良反应。其制备方法特点在于将药物活性成分先与球形轻质碳酸钙单独粉粹并混合均匀，获得的阿托伐他汀钙片剂具有更好的溶出行为和稳定性。
为此，本发明提供一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述片剂中含有球形轻质碳酸钙作为稳定剂，其中阿托伐他汀钙和球形轻质碳酸钙的重量比例如下：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：1.1-3.3。
本发明所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，还含有填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂。
本发明所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，其中崩解剂包括内加崩解剂和外加崩解剂。
本发明所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，
填充剂选自：淀粉，乳糖，微晶纤维素。
崩解剂选自：交联聚维酮，交联羧甲基淀粉钠。
粘合剂选自：羟丙基纤维素。
润滑剂选自：硬脂酸镁。
本发明所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，还含有包衣剂。
本发明所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，各组分的重量配比如下：
本发明所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，其中阿托伐他汀钙和球形轻质碳酸钙的重量比例如下：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：2。
本发明进一步提供所述的阿托伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：将阿托伐他汀钙与球形轻质碳酸钙单独粉碎混合后，再与其他辅料混合压片。
优选的本发明所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
①粘合剂配制：将纯化水加热到合适温度，加入处方量表面活性剂，搅拌使溶解后，加入粘合剂，搅拌混合均匀后加入乙醇，备用。
②原辅料处理：主药阿托伐他汀钙与稳定剂混合后用高速万能粉碎机共粉碎后过筛，备用。
③称量配料：按处方称取原辅料(润滑剂与外加崩解剂除外)，置快速搅拌制粒机中，搅拌均匀。
④加入粘合剂，同时开快速制粒机的搅拌刀和制粒刀，搅拌，切碎。将上述物料制成颗粒。
⑤加入润滑剂与外加崩解剂，压片、薄膜包衣。
本发明配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：
药物：本发明实施例1，实施例2为本发明药物，实施例3为经过筛选剔除的药物，实施例4为现有技术药物。
一、配方筛选实验如下：
1、稳定性试验
将样品放置于稳定性试验箱中，温度为25℃±2℃，湿度为60％RH±5％RH，在0，3，6，9，12月分别取样检测样品的杂质及溶出度，结果如下：
数据表明，使用球形轻质碳酸钙(实施例1，实施例2)制得的样品杂质水平低，稳定性好。
2、溶出度实验
测定不同样品在四种溶出介质下的溶出行为，结果如下：
数据表明，使用球形轻质碳酸钙(实施例1，实施例2)制得的样品在不同的溶出条件下，溶出行为与立普妥相似，且溶出得到明显改善。
3、生物等效性试验
健康受试者空腹口服阿托伐他汀钙片剂(实施例1处方及工艺制备)与参比制剂(立普妥)后，测定血浆中阿托伐他汀、邻羟基阿托伐他汀的浓度，研究受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度，评价受试制剂与参比制剂是否具有生物等效性。受试者口服受试制剂与参比制剂后，阿托伐他汀药代动力学参数AUC0-t和AUC0-∞的GMR分别为99.3％和99.78％，其90％CI分别为95.48％-103.34％和95.86％-103.86％，在80.00-125.00％的范围内。邻羟基阿托伐他汀的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的GMR分别为98.7&、98.99％和103.34％，在80.00-125.00％的范围内。
4、副作用实验(文献报告)：
口服碳酸钙可能会引起便秘和胃胀气。大量摄人(每天4—60g)会导致高钙血症和肾损害。作治疗用药时，口服1.5g左右可作为抗酸药。在治疗伴有慢性肾衰的高磷血症患者时，每日口服剂量为2.5—17g。碳酸钙可以影响某些其他药物在胃肠道的吸收。
LD50(大鼠，口服)：6.45g/kg。(Raymond C Rowe,Paul J Sheskey and Sian COwen.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Fourth Edition.[M]London,Chicago:Pharmaceutical Press，2003)
二、配方中，阿托伐他汀钙和球形轻质碳酸钙的重量比例筛选实验如下：
采用实施例1的方法制备阿托伐他汀钙片剂，其中阿托伐他汀钙和球形轻质碳酸钙的重量比例如下：
第1组：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：0.5
第2组：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：1
第3组：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：1.5
第4组：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：2
第5组：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：3
结果如下：
二、配方中，球形轻质碳酸钙的筛选实验如下：
采用实施例1的方法制备阿托伐他汀钙片剂，其中轻质碳酸钙采用以下不同类型的：
第1组：球形轻质碳酸钙
第2组：片形轻质碳酸钙
第3组：针形轻质碳酸钙
结果如下：
流动性 可压性
第1组 良好 良好
第2组 差 差
第3组 差 一般
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1球形轻质碳酸钙处方(原料药为阿托伐他汀钙晶型药物)
配方如下：
制备方法如下：
粘合剂配制：将纯化水加热到40℃，加入2.0g吐温-80，搅拌使溶解后，加入20.0g羟丙基纤维素，搅拌混合均匀后加入乙醇，配置成羟丙基纤维素、吐温-80乙醇溶液，备用。
原辅料处理：主药阿托伐他汀钙(I型结晶)与球形轻质碳酸钙混合后用高速万能粉碎机共粉碎后全部通过200目筛备用，其他辅料分别粉碎过80目筛网备用。
称量配料：称取微晶纤维素650.2g，乳糖330.5g，交联聚维酮30.0g，置快速搅拌制粒机中，搅拌均匀。
加入粘合剂，搅拌10-20分钟，切碎5-15分钟。将上述物料制成颗粒。颗粒取出在不高于60℃的温度下烘干后整粒。
颗粒加入多向运动混和机中，加入3.0g硬脂酸镁与30.0g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。
包薄膜衣，将素片筛去细粉、装入包衣锅内，预热片温50℃；开始喷液，喷速约10mL/min，鼓风加热温度控制在40～45℃，可使包衣液随喷随干，包衣液喷完后持续鼓风10min后取出。包衣增重2％～4％。
实施例2球形轻质碳酸钙处方(原料药为无定形结晶)
配方如下：
制备方法如下：
粘合剂配制：将纯化水加热到40℃，加入2.0g吐温-80，搅拌使溶解后，加入20.0g羟丙基纤维素，搅拌混合均匀后加入乙醇，配置成羟丙基纤维素、吐温-80乙醇溶液，备用。
原辅料处理：主药阿托伐他汀钙(无定形)与球形轻质碳酸钙混合后用高速万能粉碎机共粉碎后全部通过200目筛备用，其他辅料分别粉碎过80目筛网备用。
称量配料：称取微晶纤维素650.2g，乳糖330.5g，交联聚维酮30.0g，置快速搅拌制粒机中，搅拌均匀。
加入粘合剂，搅拌10-20分钟，切碎5-15分钟。将上述物料制成颗粒。颗粒取出在不高于60℃的温度下烘干后整粒。
颗粒加入多向运动混和机中，加入3.0g硬脂酸镁与30.0g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。
包薄膜衣，将素片筛去细粉、装入包衣锅内，预热片温50℃；开始喷液，喷速约10mL/min，鼓风加热温度控制在40～45℃，可使包衣液随喷随干，包衣液喷完后持续鼓风10min后取出。包衣增重2％～4％。
实施例3重质碳酸钙处方(原料药为晶型药物)
配方如下：
制备方法如下：
粘合剂配制：将纯化水加热到40℃，加入2.0g吐温-80，搅拌使溶解后，加入20.0g羟丙基纤维素，搅拌混合均匀后加入乙醇，配置成羟丙基纤维素、吐温-80乙醇溶液，备用。
原辅料处理：主药阿托伐他汀钙(I型结晶)与重质碳酸钙混合后用高速万能粉碎机共粉碎后全部通过200目筛备用，其他辅料分别粉碎过80目筛网备用。
称量配料：称取微晶纤维素650.2g，乳糖330.5g，交联聚维酮30.0g，置快速搅拌制粒机中，搅拌均匀。
加入粘合剂，搅拌10-20分钟，切碎5-15分钟。将上述物料制成颗粒。颗粒取出在不高于60℃的温度下烘干后整粒。
颗粒加入多向运动混和机中，加入3.0g硬脂酸镁与30.0g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。
包薄膜衣，将素片筛去细粉、装入包衣锅内，预热片温50℃；开始喷液，喷速约10mL/min，鼓风加热温度控制在40～45℃，可使包衣液随喷随干，包衣液喷完后持续鼓风10min后取出。包衣增重2％～4％。
实施例4现有技术1
参照US5686104中EXAMPLE1的制备方法，制备阿托伐他汀钙片剂。
将阿托伐他汀钙原料药粉碎过筛，称取103.65g备用。
粘合剂配制：将纯化水加热到50℃，加入6.0g吐温-80，搅拌5分钟使溶解后，加入30.0g羟丙基纤维素，搅拌混合均匀后加入500ml纯化水，配置成羟丙基纤维素、吐温-80水溶液，备用。
称量配料：称取碳酸钙330.0g，微晶纤维素600.0g，乳糖332.85g，交联羧甲基纤维素钠45.0g，置快速搅拌制粒机中，搅拌均匀。
加入粘合剂，搅拌10-20分钟，切碎5-15分钟。将上述物料制成颗粒。颗粒取出在50℃的温度下烘干后整粒。
加入7.5g硬脂酸镁与45.0g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，压片。

Claims (9)

1.一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述片剂中含有球形轻质碳酸钙作为稳定剂，其中阿托伐他汀钙和球形轻质碳酸钙的重量比例如下：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：1.1-3.3。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，还含有填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，其中崩解剂包括内加崩解剂和外加崩解剂。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，
填充剂选自：淀粉，乳糖，微晶纤维素，
崩解剂选自：交联聚维酮，交联羧甲基淀粉钠，
粘合剂选自：羟丙基纤维素，
润滑剂选自：硬脂酸镁。
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，还含有包衣剂。
6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，各组分的重量配比如下：
7.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，其中阿托伐他汀钙和球形轻质碳酸钙的重量比例如下：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：2。
8.权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：将阿托伐他汀钙与球形轻质碳酸钙单独粉碎混合后，再与其他辅料混合压片。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
①粘合剂配制：将纯化水加热到合适温度，加入处方量表面活性剂，搅拌使溶解后，加入粘合剂，搅拌混合均匀后加入乙醇，备用，
②原辅料处理：主药阿托伐他汀钙与稳定剂混合后用高速万能粉碎机共粉碎后过筛，备用，
③称量配料：按处方称取原辅料(润滑剂与外加崩解剂除外)，置快速搅拌制粒机中，搅拌均匀，
④加入粘合剂，同时开快速制粒机的搅拌刀和制粒刀，搅拌，切碎，将上述物料制成颗粒，
⑤加入润滑剂与外加崩解剂，压片、薄膜包衣。
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