CN102274224A - 阿托伐他汀和氨氯地平的口服固体组合物及其制备方法 - Google Patents

阿托伐他汀和氨氯地平的口服固体组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物及其制备方法。本发明采用羟丙纤维素与高浓度乙醇溶液配制制粒溶液，并于低温干燥进行混合制粒，成功地简化了工艺流程。

Description

阿托伐他汀和氨氯地平的口服固体组合物及其制备方法
技术领域
本发明属医药技术领域，更具体地说，涉及一种阿托伐他汀或其可药用盐与氨氯地平或其可药用盐的口服固体组合物，以及这种药物组合物的制备方法。
背景技术
在我国，心脑血管疾病占死亡原因的首位，而高血压和高血脂是两种主要的可控制的心脑血管疾病重要危险因素。高血压和高血脂常常合并存在，根据美国的一项调查，40％的高血压病患者血清总胆固醇水平高于正常值，而高胆固醇血症患者中，46％有高血压病。国内的调查也显示，35岁以上的人群中有2500万人同时患有高血压和高脂血症。当这两种高发因素同时存在时，可显著提高心脑血管疾病的发病率和病死率，然而，只有不到10％的患者同时使用降压及降脂药。
氨氯地平是第三代二氢吡啶类钙拮抗药，1990年首次在英国上市，具有服用方便、疗效显著、降压平稳持久、不良反应少等优点，是目前全球销售额最高的降压药。
阿托伐他汀是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶为胆固醇合成过程中的限速酶，阿托伐他汀通过抑制HMG-CoA还原酶使内源性胆固醇合成减少，从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体增强LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀1997年首先在英国上市，是目前公认疗效最好的降脂药。
中国专利申请CN1268052A(公开日2000年9月27日)公开了将氨氯地平和阿托伐他汀制备成组合物和联合用药，用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化、高血压和高脂血症。中国专利申请CN 1617717A(公开日为2005年5月18日)公开了一种含有氨氯地平和阿托伐他汀两种活性成分，且杂质和/或降解产物水平较低的稳定组合物，以及该组合物的制备方法。由于氨氯地平在湿热条件下不稳定，且和阿托伐他汀之间存在配伍禁忌，将二者混合后按常规湿法制粒会使杂质水平明显增加。中国专利申请CN1617717A(公开日为2005年5月18日)采用的方法是先将阿托伐他汀用水进行湿法制粒、烘干，然后将氨氯地平和微晶纤维素的混粉外加入阿托伐他汀的干颗粒中，再进行压片。但该制备方法工艺过程较为复杂，质量可控性难以保证，且外加法压片颗粒细粉偏多，易造成压片时片重差异大。因此，本领域存在这样的需要：提供一种杂质水平低、稳定性好，且工艺可控性好，适用于工业化生产的氨氯地平和阿托伐他汀组合物及其制备方法。
发明内容
本发明提供了一种杂质水平低、质量稳定，且工艺简便易行、可控性好，适用于工业化生产的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物及其制备方法，成功地克服了现有技术存在的上述不足。
本发明的目的是提供一种氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物。
本发明的另一个目的是提供上述氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物的制备方法。
具体地说，本发明提供了一种氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物，它是由下列重量百分含量的组份制备而成：
Figure BDA0000072564790000021
Figure BDA0000072564790000031
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，氨氯地平与阿托伐他汀两种活性成分的重量比例为1∶1，各组分的重量百分含量优选下述范围：
Figure BDA0000072564790000032
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，氨氯地平与阿托伐他汀两种活性成分的重量比例为1∶2，各组分的重量百分含量优选下述范围：
Figure BDA0000072564790000033
Figure BDA0000072564790000041
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，氨氯地平与阿托伐他汀两种活性成分的重量比例为1∶4，各组分的重量百分含量优选下述范围：
Figure BDA0000072564790000042
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述阿托伐他汀或其可药用盐可以为无定形、结晶或以上两者的混合物；而且可药用盐选自镁盐、锶盐、或钙盐等药学上可接受的盐，优选半钙盐。
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述氨氯地平可药用盐选自马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、或氢溴酸盐等药学上可接受的盐，优选苯磺酸盐。
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述稳定剂为碱性金属氧化物或其盐、或者碱土金属氧化物或其盐，例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钙、或碳酸镁等，优选碳酸钙。
稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖、果糖、大豆油、卵磷脂、蜂蜡、PEG400、或PEG10000中的一种、或者两种或两种以上的混合物。
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交取羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、或羟丙纤维素中的一种或者两种或两种以上的混合物。
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉，或它们的混合物。
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、或硬脂酸钙中的一种、或者两种或两种以上的混合物。
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮K30、甲基纤维素钠、低取代甲基纤维素中的一种、或者两种或两种以上的混合物；优选地，为羟丙纤维素。
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述80％体积以上的乙醇水溶液；优选地，为90-98体积％乙醇水溶液。
在本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物中，所述助润湿剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯类(例如聚山梨酯80)、司盘(例如司盘80)、阿拉伯胶、或丙二醇中的一种、或者两种或两种以上的混合物。
本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物，优选地，为普通片、分散片或胶囊。
在一种本发明的优选实施方案中，本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀普通片，它是由下列重量百分含量的组份制备而成：
Figure BDA0000072564790000051
Figure BDA0000072564790000061
在一种本发明的优选实施方案中，本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀分散片，它是由下列重量百分含量的组份制备而成：
在一种本发明的优选实施方案中，本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀胶囊，它是由下列重量百分含量的组份制备而成：
Figure BDA0000072564790000071
另一方面，本发明提供了上述氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1).配制制粒溶液：将粘合剂和助润湿剂置药用容器中，加入80体积％以上的乙醇水溶液搅拌使溶解成无色透明溶液，粘合剂的浓度为2-8g/100ml，优选4-6g/100ml；
(2).粉碎：将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过筛备用，其它辅料亦过筛备用；
(3).混合、制粒、干燥：将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均匀，加入制粒溶液制成软材，过筛制粒，低温(这里，所述的低温为40℃～50℃)干燥；
(4).整粒、混料：干颗粒过筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均匀；
(5).半成品检验：干颗粒混料取样检测含量和水分；任选地，
(6).压片或填充胶囊。
在本发明提供的一种实施方案中，本发明提供了根据上述氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物制备方法得到的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物。
在本发明一种优选的制备方法实施方案中，本发明提供了氨氯地平阿托伐他汀片的制备方法，包括如下步骤：
(1).配制制粒溶液：按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95体积％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液；
(2).粉碎：将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过120目筛备用，其它辅料过100目筛备用；
(3).混合、制粒、干燥：将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均匀，加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40℃～50℃干燥2小时；
(4).整粒、混料：干颗粒过20目筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均匀；
(5).半成品检验：干颗粒混料取样检测含量和水分；
(6).压片：根据含量确定理论片重，采用适宜的冲模压制成片剂，即得。
在本发明提供的一种实施方案中，本发明提供了根据上述氨氯地平和阿托伐他汀片制备方法得到的氨氯地平和阿托伐他汀片。
在本发明一种优选的制备方法实施方案中，本发明提供了上述氨氯地平阿托伐他汀胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(1).配制制粒溶液：按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95体积％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液；
(2).粉碎：将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过120目筛备用，其它辅料过100目筛备用；
(3).混合、制粒、干燥：将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均匀，加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40℃～50℃干燥2小时；
(4).整粒、混料：干颗粒过20目筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均匀；
(5).半成品检验：干颗粒混料取样检测含量和水分；
(6).填充胶囊：根据含量确定理论装量，灌装胶囊，即得。
在本发明提供的一种实施方案中，本发明提供了根据上述氨氯地平和阿托伐他汀胶囊制备方法得到的氨氯地平和阿托伐他汀胶囊。
本发明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物，所得产品杂质水平低、稳定性好。特别是，本发明通过采用羟丙纤维素-高浓度乙醇溶液配制制粒溶液及低温干燥技术，克服了氨氯地平在制粒过程中易受湿热和阿托伐他汀影响而增加杂质的技术难题，实现了氨氯地平和阿托伐他汀的混合制粒，所得产品杂质水平低、稳定性好，且与现有工艺相比明显简化，质量可控性大大提高。
具体实施方式
通过以下实例来说明本发明的实施方式进一步详细说明。
实施例1：苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片(5/10、10/10、5/20mg三个规格)的制备方法
处方
Figure BDA0000072564790000091
制备方法：
1.配制制粒溶液：按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液，备用。
2.原、辅料处理：将氨氯地平和阿托伐他汀分别高速微粉化，过120目筛；辅料过100目筛，备用。
3.混合：(1)按处方量分别称取内加辅料过80目筛3次充分混匀，取出分二等份；(2)按处方量称取阿托伐他汀钙与1份辅料混粉以等量递加法混匀，得阿托伐他汀钙物料混合粉；(3)按处方量称取苯磺酸氨氯地平与另1份辅料混粉以等量递加法混匀，得苯磺酸氨氯地平物料混合粉；(4)两份物料混粉总混20分钟，混匀。
4.制粒干燥：上述总混粉加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40℃干燥2小时。
5.整粒混料：干颗粒过20目筛整粒，称重，外加润滑剂、助流剂、崩解剂混合均匀。
6.检验半成品含量和水分。
7.压片。
实施例2：苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙胶囊剂
处方
Figure BDA0000072564790000111
制备方法：
1.配制制粒溶液：按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液。
2.原、辅料处理：将氨氯地平和阿托伐他汀分别高速微粉化，过120目筛，其它辅料过100目筛，备用。
3.混合：(1)按处方量分别称取内加辅料过80目筛3次充分混匀，取出分二等份；(2)按处方量称取阿托伐他汀钙与1份辅料混粉以等量递加法混匀，得阿托伐他汀钙物料混合粉；(3)按处方量称取苯磺酸氨氯地平与另1份辅料混粉以等量递加法混匀，得苯磺酸氨氯地平物料混合粉；(4)两份物料混粉总混20分钟，混匀。
4.制粒干燥：上述总混粉加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40℃干燥2小时。
5.整粒混料：干颗粒过20目筛整粒，称重，外加润滑剂、助流剂、崩解剂混合均匀。
6.检验半成品含量和水分。
7.填充胶囊。
实施例3：苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙分散片剂
处方
Figure BDA0000072564790000121
制备方法：
1.配制制粒溶液：按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液。
2.原、辅料处理：将氨氯地平和阿托伐他汀分别高速微粉化，过120目筛，其它辅料过100目筛，备用。
3.混合：(1)按处方量分别称取内加辅料过80目筛3次充分混匀，取出分二等份；(2)按处方量称取阿托伐他汀钙与1份辅料混粉以等量递加法混匀，得阿托伐他汀钙物料混合粉；(3)按处方量称取苯磺酸氨氯地平与另1份辅料混粉以等量递加法混匀，得苯磺酸氨氯地平物料混合粉；(4)两份物料混粉总混20分钟，混匀。
4.制粒干燥：上述总混粉加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40℃干燥2小时。
5.整粒混料：干颗粒过20目筛整粒，称重，外加润滑剂、助流剂、崩解剂混合均匀。
6.检验半成品含量和水分。
7.压片。
实施例4：稳定性试验
对实施例1所得样品参照中国药典2005年版附录XIX C药物稳定性指导原则进行考察试验，结果表明药物之间及药物与辅料相容，处方工艺合理。杂质水平低，稳定性好(参见表1)。
表1.稳定性试验结果
对比实施例：
按常规湿法制粒制备苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片(5/10mg)。
处方
Figure BDA0000072564790000151
制备方法：
1.制粒溶液配制：按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入纯化水搅拌使溶解成无色透明溶液，备用。
2.原、辅料处理：将氨氯地平和阿托伐他汀分别高速微粉化，过120目筛；辅料过100目筛，备用。
3.混合：(1)按处方量分别称取内加辅料过80目筛3次充分混匀，取出分二等份；(2)按处方量称取阿托伐他汀钙与1份辅料混粉以等量递加法混匀，得阿托伐他汀钙物料混合粉；(3)按处方量称取苯磺酸氨氯地平与另1份辅料混粉以等量递加法混匀，得苯磺酸氨氯地平物料混合粉；(4)两份物料混粉总混20分钟，混匀。
4.制粒干燥：上述总混粉加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于60℃干燥3小时。
5.整粒混料：干颗粒过20目筛整粒，称重，外加润滑剂、助流剂、崩解剂混合均匀。
6.检验半成品含量和水分。
7.压片、包衣。
杂质比较：
将上述对比实施例与实施例1所得样品(5/10mg)进行制粒前后的杂质比较：
表2两种方法制粒前后的总杂质水平(％)
Figure BDA0000072564790000152
结论：对比实施例制粒过程中有关物质增加明显；而实施例1在低温烘干过程中，由于极少量水份很快随乙醇蒸发掉，受湿热的时间很短暂，可以维持苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙有关物质均无明显变化，因此，改进后的工艺路线为保证制剂质量稳定提供了良好工艺条件。

Claims (10)

1.一种氨氯地平和阿托伐他汀口服固体组合物，它是由下列重量百分含量的组份制备而成：
Figure FDA0000072564780000011
2.根据权利要求1所述的口服固体组合物，其中，所述阿托伐他汀或其可药用盐可以为无定形、结晶或以上两者的混合物；而且可药用盐选自镁盐、锶盐、或钙盐等药学上可接受的盐，优选半钙盐。
3.根据权利要求1所述的口服固体组合物，其中，所述氨氯地平可药用盐选自马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、或氢溴酸盐等药学上可接受的盐，优选苯磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的口服固体组合物，其中，所述稳定剂为碱性金属氧化物或其盐、或者碱土金属氧化物或其盐，例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钙、或碳酸镁等，优选碳酸钙；
所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖、果糖、大豆油、卵磷脂、蜂蜡、PEG400、或PEG10000中的一种、或者两种或两种以上的混合物；
所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交取羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、或羟丙纤维素中的一种或者两种或两种以上的混合物；
所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉，或它们的混合物；
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、或硬脂酸钙中的一种、或者两种或两种以上的混合物；
所述粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮K30、甲基纤维素钠、低取代甲基纤维素中的一种、或者两种或两种以上的混合物；优选地，为羟丙纤维素；
所述80％体积以上的乙醇水溶液优选90-98体积％乙醇水溶液；
所述助润湿剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯类、司盘、阿拉伯胶、或丙二醇中的一种、或者两种或两种以上的混合物。
5.一种氨氯地平和阿托伐他汀普通片，它是由下列重量百分含量的组份制备而成：
Figure FDA0000072564780000021
6.一种氨氯地平和阿托伐他汀胶囊，它是由下列重量百分含量的组份制备而成：
7.权利要求1至4所述口服固体组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1).配制制粒溶液：将粘合剂和助润湿剂置药用容器中，加入80体积％以上的乙醇水溶液搅拌使溶解成无色透明溶液，粘合剂的浓度为2-8g/100ml，优选4-6g/100ml；
(2).粉碎：将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过筛备用，其它辅料亦过筛备用；
(3).混合、制粒、干燥：将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均匀，加入制粒溶液制成软材，过筛制粒，低温干燥；
(4).整粒、混料：干颗粒过筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均匀；
(5).半成品检验：干颗粒混料取样检测含量和水分；任选地，
(6).压片或填充胶囊。
8.权利要求5所述氨氯地平和阿托伐他汀普通片的制备方法，包括如下步骤：
(1).配制制粒溶液：按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95体积％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液；
(2).粉碎：将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过120目筛备用，其它辅料过100目筛备用；
(3).混合、制粒、干燥：将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均匀，加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40℃～50℃干燥2小时；
(4).整粒、混料：干颗粒过20目筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均匀；
(5).半成品检验：干颗粒混料取样检测含量和水分；
(6).压片：根据含量确定理论片重，采用适宜的冲模压制成片剂，即得。
9.权利要求6所述氨氯地平和阿托伐他汀胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(1).配制制粒溶液：按处方量称重羟丙基纤维素和聚山梨酯80置药用容器中，加入95体积％乙醇搅拌使溶解成无色透明溶液；
(2).粉碎：将氨氯地平和阿托伐他汀分别粉碎后过120目筛备用，其它辅料过100目筛备用；
(3).混合、制粒、干燥：将原料和稳定剂、稀释剂、崩解剂等内加辅料按等量递加法混合均匀，加入制粒溶液制成软材，过22目筛制粒，于40℃～50℃干燥2小时；
(4).整粒、混料：干颗粒过20目筛整粒，外加润滑剂、助流剂、崩解剂，混合均匀；
(5).半成品检验：干颗粒混料取样检测含量和水分；
(6).填充胶囊：根据含量确定理论装量，灌装胶囊，即得。
10.根据权利要求7所述制备方法得到的氨氯地平和阿托伐他汀钙口服固体组合物。
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