CN103006652A - 一种能同时降低血压和血脂的组合药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种能同时降低血压和血脂的组合药物及其制备方法，其特点是主药为苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙，其组合比例为1:1-10，辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂、防潮剂和润滑剂。制备方法包括⑴将填充剂干燥，称取主药与辅料；⑵将填充剂和崩解剂分别过70-90目筛，混合备用；⑶取上述备用辅料量的一半与苯磺酸氨氯地平混合共同研磨，过70-90目筛备用；⑷将阿托伐他汀钙与剩余的备用辅料共同研磨，过70-90目筛备用；⑸将上述苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的研磨物料与二氧化硅、滑石粉混匀，装入胶囊即得。本发明药物降压和降脂效果好，制备工艺科学合理，重现性好，操作简单，易于大量生产。

Description

一种能同时降低血压和血脂的组合药物及其制备方法

技术领域

    本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种能同时降低血压和血脂的组合药物及其制备方法。

背景技术

    据国际卫生组织最新发布的《2012年世界卫生统计》显示，全球三分之一成年人患有高血压，这种病的死亡人数达中风和心脏病所导致的总死亡人数的一半。心血管病是导致全球死亡和致残的首位原因，血压升高是最重要的直接原因。在我国，近年来，随着经济的发展，人民生活水平的提高和生活方式的转变，以及老龄化趋势日益严峻，高血压病、高脂血症、冠心病、糖尿病、肥胖症等富裕性疾病的发病率明显上升。其中高血压的发病率逐年上升,据统计,15岁以上人群高血压的平均发病率高于11%，全国有高血压患者1.6亿，以高血压为原发病的各种心脑血管疾病已成为我国人群死因之首，每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病。我国高血压的发病趋势具有患病率高、致残率高和死亡率高三大特点。目前，用于治疗高血压病的药物主要有利尿降压药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、长效钙拮抗剂及α-受体阻滞剂。而钙拮抗剂在整个抗高血压市场中的份额为40%左右，排在各类药物的首位。氨氯地平属于第三代钙拮抗剂，由辉瑞公司研制，于1992年7月批准上市，其降压效果已得到全球医务工作者和患者的认可。在我国，2011年氨氯地平在整个抗高血压药物市场中的份额为11.53%，已成为我国高血压患者的必备药物之一。

    高血脂症也属于心血管类疾病，虽然在我国人群血脂水平和血脂异常患病率虽然尚低于多数西方国家，但随着社会经济的发展，人民生活水平的提高和生活方式的变化，人群平均的血清TC水平正逐步升高。目前，主要的降血脂药物分为他汀类、烟酸类和贝特类等。其中他汀类是目前临床应用最广、疗效最好、深受广大医生和患者好评的降血脂药物，而阿托伐他汀在所有他汀类药物中的市场份额遥遥领先，也是由辉瑞公司研制，于1997年上市。

随着全球社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势，严重威胁着人们的生命安全，研发一种能同时降低血压和血脂的药物极其迫切。2004年6月23日，由辉瑞公司研制的具有降压降脂的组合药物苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙上市，剂型为片剂。上市后，其降压降脂疗效已得到广大医务工作者和患者的认可。但是片剂存在压片不易、易潮解、生物利用度不高等缺点，而胶囊剂具有稳定性好、生物利用度高、携带使用方便、密封安全等优点。鉴于此，我们发明了组合药物苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙的胶囊剂，并提供了该胶囊剂的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种能同时降低血压和血脂的组合药物，本发明所要解决的另一个技术问题是提供该组合药物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是所设计的能同时降低血压和血脂的组合药物由主药和辅料组成，主药为苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙，其组合比例为1:1-10，辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂、防潮剂和润滑剂。

本发明能同时降低血压和血脂的组合药物由以下重量比的原料组成：

苯磺酸氨氯地平 1-10g(以C₂₀H₂₅N₂O₅Cl计)，

阿托伐他汀钙  6-50g（以C₃₃H₃₄FN₂O₅计），

填充剂 90-450g，

崩解剂 10-70g，

助流剂、防潮剂 8-50g，

润滑剂8-50g。

    所述辅料中的填充剂为淀粉，崩解剂为预胶化淀粉，助流剂和防潮剂为二氧化硅，润滑剂为滑石粉。

所述组合药物剂型为胶囊剂。

本发明能同时降低血压和血脂的组合药物的制备方法为：

⑴.将填充剂干燥至水分10%以下，分别称取主药与辅料；

⑵.将填充剂和崩解剂分别过70-90目筛，混合均匀，备用；

⑶.取上述备用辅料量的一半与苯磺酸氨氯地平等量递增法混合共同研磨，过70-90目筛，备用；

⑷.将阿托伐他汀钙与剩余的备用辅料等量递增法共同研磨，过70-90目筛，备用；

⑸.再将上述苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的研磨物料与二氧化硅、滑石粉混匀，装入胶囊即得。

在本发明制备方法中主药与辅料的混合顺序为：先将填充剂与崩解剂混合，再分别与两种主药混合，最后与助流剂和润滑剂混合，并且经混合后的填充剂和崩解剂与两种主药的混合方法均采用等量递增法。

本发明采用上述技术方案所具有的有益效果为：

所制备的组合药物具有很好的降低血压和血脂的功效；制备方法所用辅料少，工艺科学合理，重现性好，过程操作简单，易于大量生产；由本制备方法生产的胶囊剂具有稳定性好、生物利用度高、携带使用方便、密封安全等优点。

具体实施方式

实施例1

本发明一种能同时降低血压和血脂的组合药物由以下重量比的原料组成：

苯磺酸氨氯地平 1g(以C₂₀H₂₅N₂O₅Cl计)，

阿托伐他汀钙 6g（以C₃₃H₃₄FN₂O₅计），

填充剂 90g，

崩解剂 10g，

助流剂、防潮剂 8g，

润滑剂 8g。

其制备方法为：

填充剂干燥至水分8%以下，分别称取主药与辅料；填充剂和崩解剂分别过80目筛，混合均匀，备用；取上述备用辅料量的一半与苯磺酸氨氯地平等量递增法混合共同研磨，过85目筛，备用；阿托伐他汀钙与剩余的备用辅料等量递增法共同研磨，过85目筛，备用；再将上述苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的研磨物料与二氧化硅、滑石粉混匀，装入胶囊制得1000粒。

实施例2

本发明一种能同时降低血压和血脂的组合药物由以下重量比的原料组成：

苯磺酸氨氯地平 10g(以C₂₀H₂₅N₂O₅Cl计)，

阿托伐他汀钙 50g（以C₃₃H₃₄FN₂O₅计），

填充剂 450g，

崩解剂 70g，

助流剂、防潮剂 50g，

润滑剂 50g。

其制备方法为：

填充剂干燥至水分6%以下，分别称取主药与辅料；填充剂和崩解剂分别过85目筛，混合均匀，备用；取上述备用辅料量的一半与苯磺酸氨氯地平等量递增法混合共同研磨，过75目筛，备用；阿托伐他汀钙与剩余的备用辅料等量递增法共同研磨，过80目筛，备用；再将上述苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的研磨物料与二氧化硅、滑石粉混匀，装入胶囊制得1000粒。

实施例3

本发明一种能同时降低血压和血脂的组合药物由以下重量比的原料组成：

苯磺酸氨氯地平 5g(以C₂₀H₂₅N₂O₅Cl计)，

阿托伐他汀钙 10g（以C₃₃H₃₄FN₂O₅计），

填充剂 100g，

崩解剂 15g，

助流剂、防潮剂 10g，

润滑剂 10g。

其制备方法为：

    填充剂干燥至水分5%以下，分别称取主药与辅料；填充剂和崩解剂分别过80目筛，混合均匀，备用；取上述备用辅料量的一半与苯磺酸氨氯地平等量递增法混合共同研磨，过80目筛，备用；阿托伐他汀钙与剩余的备用辅料等量递增法共同研磨，过80目筛，备用；再将上述苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的研磨物料与二氧化硅、滑石粉混匀，装入胶囊制得1000粒。

实施例4

本发明一种能同时降低血压和血脂的组合药物由以下重量比的原料组成：

苯磺酸氨氯地平 5g(以C₂₀H₂₅N₂O₅Cl计)，

阿托伐他汀钙 20g（以C₃₃H₃₄FN₂O₅计），

填充剂 200g，

崩解剂 30g，

助流剂、防潮剂 20g，

润滑剂 20g。   

其制备方法为：

    填充剂干燥至水分9%以下，分别称取主药与辅料；填充剂和崩解剂分别过70目筛，混合均匀，备用；取上述备用辅料量的一半与苯磺酸氨氯地平等量递增法混合共同研磨，过70目筛，备用；阿托伐他汀钙与剩余的备用辅料等量递增法共同研磨，过70目筛，备用；再将上述苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的研磨物料与二氧化硅、滑石粉混匀，装入胶囊制得1000粒。

实施例5

本发明一种能同时降低血压和血脂的组合药物由以下重量比的原料组成：

苯磺酸氨氯地平 5g(以C₂₀H₂₅N₂O₅Cl计)，

阿托伐他汀钙 40g（以C₃₃H₃₄FN₂O₅计），

填充剂 400g，

崩解剂 60g，

助流剂、防潮剂 40g，

润滑剂 40g。   

其制备方法为：

    填充剂干燥至水分7%以下，分别称取主药与辅料；填充剂和崩解剂分别过90目筛，混合均匀，备用；取上述备用辅料量的一半与苯磺酸氨氯地平等量递增法混合共同研磨，过90目筛，备用；阿托伐他汀钙与剩余的备用辅料等量递增法共同研磨，过90目筛，备用；再将上述苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的研磨物料与二氧化硅、滑石粉混匀，装入胶囊制得1000粒。

本发明一种能同时降低血压和血脂的组合药物的临床试验报告：

药品来源：本试验报告以实施例4的配方为准，由河南福森药业有限公司生产的药物名称为苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙胶囊为临床试验药物，规格：5mg/10mg/粒；批号：100601；用法用量：每次1粒，每日1次；有效期至：2012年05月。对照药物由辉瑞公司生产的药物名称为氨氯地平阿托伐他汀钙片（商品名：多达一?）为对照药物，规格：5/10mg/片；批号：100403；用法用量：每次1片，每日1次；有效期至：2012年11月。

入选标准：1. 临床确诊患原发性高血压病合并原发性高脂血症的患者；2. 患者年龄18岁-75岁（含），性别不限；3. 坐位收缩压<180mmHg且坐位舒张压90-109mmHg；4. 低密度脂蛋白（LDL－C）≥120mg/dl，且≤250mg/dl；5. 签署知情同意书。

试验目的：以氨氯地平阿托伐他汀钙片为对照评价苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙胶囊治疗原发性高血压伴高脂血症患者的降压/调脂的有效性和安全性。

试验时间：开始时间（首例入组）2010年09月17日，结束时间（末例出组）2012年02月10日。

参与试验单位：01-由关德明主任负责的哈尔滨医科大学第一附属医院、02-由刘莹主任负责的辽宁省人民医院、04-由华琦院长负责的首都医科大学宣武医院作为临床试验负责单位、05-由巢升平主任负责的武汉大学中南医院、 06-由袁洪主任负责的中南大学湘雅三医院作为临床试验参与单位。

受试者人数（计划的和分析的）：研究计划入组240例，实际入组238例；本研究FAS人群232例，PP人群214例，SS人群237例。两组人口学资料及基线资料均衡，具有可比性。采用随机双盲、平行阳性对照、多中心临床研究试验方法。各试验中心病例分布见表1

对受试者入选时的人口学资料（年龄、体重、体重指数、性别等）进行比较，FAS和PP集的所有指标差别均无统计学意义，详见表2。

      治疗疗程：12周，其中清洗期4周，治疗期8周。

疗效判定标准：

降压：

显效：SeDBP与基线相比降低≥10mmHg并降至＜90 mmHg，或与基线相比降低≥20mmHg；

有效：SeDBP降至＜90 mmHg但降低＜10mmHg或与基线相比降低10－19mmHg

无效：不符合上述条件。

降脂：

显效：TC下降≥20%，TG下降≥40%，HDL升高≥0.26mmol/L；

有效：TC下降10%-20%，TG下降20%-39%，HDL升高0.104-0.25mmol/L；

无效：未达到有效标准者；

恶化：TC上升≥10%，TG上升≥10%，HDL下降0.1mmol/L。

治疗结果分析：

根据预先规定的非劣效界值判断，对治疗8周后坐位舒张压和低密度脂蛋白下降进行非劣性比较，结果试验组非劣于对照组。

FAS人群：用药后坐位舒张压下降分别为：对照组10.81mmHg，试验组为11.97mmHg，组间T检验比较无统计学意义。用药后低密度脂蛋白下降分别为：对照组1.27，试验组为1.20，组间T检验比较无统计学意义。

PP人群：用药后坐位舒张压下降分别为：对照组10.99mmHg，试验组为12.02mmHg，组间T检验比较无统计学意义。用药后低密度脂蛋白下降分别为：对照组1.34，试验组为1.25，组间T检验比较无统计学意义。

降压疗效：

降脂疗效：

通过上述临床试验表明，氨氯地平通过阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，直接松弛血管平滑肌，从而达到抗高血压药物的作用。阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-COA还原酶及胆固醇生物合成，并增加细胞表面肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢，从而达到降低低密度脂蛋白胆固醇生成和低密度脂蛋白胆固醇颗粒数的作用。苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙胶囊制剂能使患者达到且维持血压和血脂的目标，可将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）型的高血压患者10年的心血管事件的风险降低45%，说明苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙胶囊治疗原发性高血压伴高脂血症是安全有效。

Claims (6)

1.一种能同时降低血压和血脂的组合药物，由主药和辅料组成，其特征是主药为苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙，其组合比例为1:1-10，辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂、防潮剂和润滑剂。

2.根据权利要求1所述的能同时降低血压和血脂的组合药物，其特征是由以下重量比的原料组成：

苯磺酸氨氯地平 1-10g，

阿托伐他汀钙  6-50g，

填充剂 90-450g，

崩解剂 10-70g，

助流剂、防潮剂 8-50g，

润滑剂8-50g。

3.根据权利要求1或2所述的能同时降低血压和血脂的组合药物，其特征是所述辅料中的填充剂为淀粉，崩解剂为预胶化淀粉，助流剂和防潮剂为二氧化硅，润滑剂为滑石粉。

4.根据权利要求1或2所述的能同时降低血压和血脂的组合药，其特征是所述组合药物剂型为胶囊剂。

5.一种制备权利要求1-4所述任一的能同时降低血压和血脂的组合药物的方法，其特征是采用以下制备方法：

⑴.将填充剂干燥至水分10%以下，分别称取主药与辅料；

⑵.将填充剂和崩解剂分别过70-90目筛，混合均匀，备用；

⑶.取上述备用辅料量的一半与苯磺酸氨氯地平等量递增法混合共同研磨，过70-90目筛，备用；

⑷.将阿托伐他汀钙与剩余的备用辅料等量递增法共同研磨，过70-90目筛，备用；

⑸.再将上述苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的研磨物料与二氧化硅、滑石粉混匀，装入胶囊即得。

6.根据权利要求5所述的制备能同时降低血压和血脂的组合药物的方法，其特征是主药与辅料的混合顺序为：先将填充剂与崩解剂混合，再分别与两种主药混合，最后与助流剂和润滑剂混合，并且经混合后的填充剂和崩解剂与两种主药的混合方法均采用等量递增法。