CN102342936A - 一种氨氯地平和阿托伐他汀钙的药用组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物，所述药用组合物包括氨氯地平、阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂和润滑剂；所述活性组分由2～20份的氨氯地平和5～120份的阿托伐他汀钙组成；所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为C24H29ClN2O9·1.5H2O。该药用组合物中氨氯地平起效较快并且平稳，并能在24小时内平稳释放药效，药用组合物的协同、累加、互补作用强，其生物利用度高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种由氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物及其制备方法。
背景技术
氨氯地平，中文别名：6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名称：Amlodipine，分子式：C20H25ClN2O5。可用于高血压，可单独使用或和其它抗高血压药物合用，也可用于稳定型心绞痛患者。二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)作为抗高血压一线药物，能选择性地阻断电压依赖性Ca2+通道，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，使血压下降。该类药物的特点是在降压的同时不减少心脑肾等重要器官的血流量，扩张冠状动脉，增加心脏血流量，降低肾血管阻力。
阿托伐他汀钙，分子式：C66H68CaF2N4O10，分子量：1253.53.。阿托伐他汀钙是3-羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性而具有调酯作用，另外阿托伐他汀钙能降低单核细胞趋化蛋白-1和致炎细胞因子的表达生成，显著降低人类粥样斑块巨噬细胞和T细胞、降低氧化型LDL(ox-LDL)-C和胶原水平而具有抗炎作用。他汀类药物可通过多条途径改善内皮功能，阿托伐他汀钙抑制OX-LDL降低内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA及蛋白质表达，并可上调eNOS mRNA的表达，增强内皮eNOS的活性，迅速改善内皮依赖的血管舒张功能，而具有保护血管内皮功能的作用，因此阿托伐他汀钙治疗RA患者具有多重益处。
血脂升高可导致全身小动脉发生硬化、管壁增厚，使周围动脉阻力增高，引起血压升高。血压增高时血管活性胺、血管紧张素都可损伤内皮细胞并刺激其收缩，使间隙扩大，脂蛋白易进入血管壁。研究显示他汀类药物具有独立于降低胆固醇之外的协助降压作用，联合降压调脂治疗可有效恢复高血压患者动脉弹性。
2007年欧洲高血压指南、美国高血压指南及中国高血压防治指南均提出，2级以上的高血压，需要联合治疗。近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。在这种情况下，许多学者又重新提出以联合用药方式治疗高血压，认为联合用药在治疗高血压时存在明显优势：(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量较大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量；同时发现联合治疗有很好的耐受性，因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。
现有技术中，氨氯地平及氨氯地平盐(如马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中几乎不溶，在人体中吸收慢，用药后6～12h达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；而阿托伐他汀钙在给药后1-2小时即可达到血药浓度峰值，药效起效快，两种药物在同时给药后各自达到血药浓度峰值时的时间相差较远，协同、累积、互补作用非常有限。如中国专利CN102000075A公开了一种氨氯地平和阿托伐他汀钙无水物的药用组合物，该药用组合物具有较低的杂质和降解产物，但是氨氯地平和阿托伐他汀钙无水物各自的血药浓度-时间曲线没有发生改变，氨氯地平依旧起效慢，二者的协同作用非常有限。
另外，为了提高氨氯地平盐的生物利用度，现有技术采用将消旋体的氨氯地平盐拆分为左旋氨氯地平盐，左旋氨氯地平盐给药后，虽然生物利用度有所提高，但是其达到血药浓度峰值的时间依旧是6～12h，起效慢，按正常人体所需剂量给药后初期的血药浓度非常低，其和阿托伐他汀钙的协同、累加、互补作用非常有限。如中国专利CN101224205A公开了一种阿托伐他汀和马来酸左旋氨氯地平的组合物，该组合物具有较好的稳定性和溶出度，但是，该组合物在给药后，左旋氨氯地平盐的血药浓度-时间曲线没有发生改变，氨氯地平起效缓慢，二者的协同作用非常有限。并且，将氨氯地平盐拆分为左旋氨氯地平盐，增加了生产工序，并且在拆分的过程中有右旋氨氯地平盐的损失和杂质的引入，这极大地增加了药物的成本。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种由氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物，该药用组合物中氨氯地平起效较快并且平稳，并能在24小时内平稳释放药效，该药用组合物的协同、累加、互补作用强，其生物利用度高。
本发明的第二目的在于提供一种由氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物的制备方法，采用该制备方法制备的氨氯地平和阿托伐他汀钙药用组合物具有纯度高、安全有效、外观好、稳定性更佳的优点。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种由氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物，按重量份计，所述药用组合物包括活性成分和药用辅料，所述活性组分由2～20份的氨氯地平和5～120份的阿托伐他汀钙组成，所述药用辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂；所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。
所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为C24H29ClN2O9·1.5H2O。
所述马来酸氨氯地平晶体的X-射线粉末衍射图中在5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26.1°，26.9°，29.4°，31.4°，34.1°，36.5°，42.2°，44.2°衍射角处有特征峰。
所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为75～150μm。
所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为：于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节pH至6～6.5，搅拌30min，密封，于125-130℃烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70-75℃，打开反应釜，滴加70-75℃去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥2-3h，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。
其中乙醇、二甲亚砜和去离子水的体积比为3∶6∶1。
以重量份计，所述活性组分优选由2.5～20份的马来酸氨氯地平水合物晶体和5～80份的阿托伐他汀钙组成。
以重量份计，所述活性组分更优选由以下组分组成：
2.5份氨氯地平和5份阿托伐他汀钙，
5份氨氯地平和10份阿托伐他汀钙，
5份氨氯地平和20份阿托伐他汀钙，
5份氨氯地平和40份阿托伐他汀钙，
10份氨氯地平和10份阿托伐他汀钙，
或20份氨氯地平和60份阿托伐他汀钙。
所述的填充剂为乳糖和微晶纤维素，所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶；按重量份计，所述药用组合物中，微晶纤维素为0.1～0.5份、乳糖为0.1～0.5份、低取代羟丙基纤维素为0.01～0.1份、微粉硅胶为0.02～0.08份、硬脂酸镁为0.01～0.06份。
为实现本发明的第二目的，本发明提供了一种由氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体可直接压片的粉末。
(2)先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
(3)分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
(4)薄膜包衣。
所述步骤(2)中湿颗粒干燥的温度为52℃。
上述制备方法中，步骤(2)中湿颗粒干燥的温度为52℃。
上述制备方法中，步骤(4)中薄膜包衣具体为：
a、配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状。
b、取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃。
c、用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。
以下对本发明做进一步的详述：
降压结合降脂治疗能够降低高血压患者心血管事件的发生，高血压病人合并使用降胆固醇药阿托伐他汀钙和降压药马来酸氨氯地平，可使心肌梗死和中风发生的几率分别降低50％和25％以上。阿托伐他汀钙和马来酸氨氯地平联合使用，具有协同的降压降脂作用。所以，制备一种安全有效、质量稳定可靠、协同作用强的氨氯地平-阿托伐他汀钙药用组合物有着重要的意义。
同一种原料药，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其品格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这直接影响到药物吸收的速率和程度，进而影响其药效和生物利用度。据于此，发明人试图通过改变氨氯地平的晶体结构，从而改变氨氯地平在人体内的吸收的速率和程度，以期得到一种吸收快、起效较快且平稳、并在24小时内平稳释放药效的新晶型。
本发明的发明人经过反复的实验，以马来酸氨氯地平为原料，制备出了一种新型的马来酸氨氯地平水合物晶体，与现有技术的马来酸氨氯地平相比，马来酸氨氯地平水合物分子中增加了亲水基，在水中的溶解度有所增大，另外其晶体结构的改变也对其物理性质产生了影响，该晶型的马来酸氨氯地平水合物更易于被人体所吸收，给药后初期的血药浓度高于现有技术的氨氯地平盐，并在给药后4-5个小时达到血药高峰，药效起效较快而且平稳，24小时内血药浓度波动小，能平稳释放药效。阿托伐他汀钙在给药后1-2小时达到血药浓度高峰，以马来酸氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成分的药用组合物在给药后，二者的血药浓度峰值间的时间比较接近，该药用组合物起效较快而且平稳，并且由于给药后初期马来酸氨氯地平的血药浓度明显提高，其二者之间的累加、协同、互补作用显著增强，从而增强了该药用组合物在人体内的生物利用度。
为了得到粒径较小的晶体颗粒，本发明在马来酸氨氯地平水合物晶体的制备过程中，引入超声波，在40KHz超声波的干扰下，形成了粒径为75～150μm的C24H29ClN2O9·1.5H2O微晶。该微晶的粒径非常小，比表面积明显增大，因此晶体的溶出速率明显增快，加快了在人体内的吸收，也有利于提高其在人体内的生物利用度。所制备的微晶粉末完全可以过80目的筛，不需要研磨，可直接用于制剂，所制备的片剂中，马来酸氨氯地平水合物晶体仍然保持其完美的晶体结构，从而确保了马来酸氨氯地平水合物晶体在制剂过程中的物理性能保持不变。
乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，且其性能优于淀粉和糊精。但乳糖在吸湿后药粉将难以维持粉末状，故加入微晶纤维素来做改善。经过处方筛选试验，发现二者总量同主药比例约为1/4～1时药品能达到最佳外感。
低取代羟丙基纤维素(L-HPC)这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500％～700％(取代基占10％～15％时)，崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2％～5％。
微粉硅胶、硬脂酸镁用来起助流、润滑作用，其化学性质稳定，对人体没有任何毒害作用。
本发明采用的均为安全可靠的药用辅料，对于该药用组合物起到非常好的辅助作用。其用量均经过大量试验摸索，具有良好的质量稳定性。
与现有技术相对，本发明提供的一种由氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物及其制备方法的有益效果为：
(1)处方合理，所用辅料安全可靠，大大提高了患者的用药安全；
(2)所制得片芯外观好，同时具有更优良的溶出性能；
(3)质量稳定，不易分解变质，也不会因运输颠簸而对药片产生破坏；
(4)成本低，效益好；
(5)药用组合物给药后起效较快而且平稳，24小时内平稳释放药效，服用者血压波动小，氨氯地平和阿托伐他汀钙的协同、累加、互补作用强，体外溶出优良，其生物利用度高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的X-射线粉末衍射谱图
图2为本发明实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体的热重分析图
图3为两种氨氯地平在健康人体的平均血药浓度-时间曲线
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
于100ml反应釜中加入马来酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亚砜42ml、去离子水7ml，用三乙胺或乙酸调节pH至6，搅拌30min，密封，于125℃烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70℃，打开反应釜，滴加70℃去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥2h，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。该晶体的粒径范围为75～150μm，mp：178～180℃。
采用美国Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(52.22)，H(5.84)，Cl(6.42)，N(5.08)，O(30.44)；元素分析(％)测定值：C(52.25)，H(5.88)，Cl(6.39)，N(5.06)，O(30.42)。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：本实施例1制备的马来酸氨氯地平水合物晶体在温度在25～59℃之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内马来酸氨氯地平水合物晶体十分稳定，尚未发生分解，在59～78℃时失去0.5个H2O分子，在91～127℃时失去1个H2O分子，在180℃开始分解。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2θ为5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26.1°，26.9°，29.4°，31.4°，34.1°，36.5°，42.2°，44.2°显示。
实施例2
于100ml反应釜中加入马来酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亚砜42ml、去离子水7ml，用三乙胺或乙酸调节pH至6.5，搅拌30min，密封，于130℃烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至75℃，打开反应釜，滴加75℃去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥3h，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。该晶体的粒径范围为75～150μm，mp：178～180℃。
采用美国Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(52.22)，H(5.84)，Cl(6.42)，N(5.08)，O(30.44)；元素分析(％)测定值：C(52.26)，H(5.83)，Cl(6.39)，N(5.06)，O(30.46)。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，得到的TG-时间曲线与实施例1的相一致。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的一致。
实施例3
处方：规格(马来酸氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙2.5mg/5mg)
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体混合物粉末。
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒于52℃条件下干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状。取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃，用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。
实施例4
处方：规格(马来酸氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙5mg/10mg)
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体混合物粉末。
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒于52℃条件下干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状。取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃，用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。
实施例5
处方：规格(马来酸氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙5mg/20mg)
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体混合物粉末。
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒于52℃条件下干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状。取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃，用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。
实施例6
处方：规格(马来酸氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙5mg/40mg)
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体混合物粉末。
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒于52℃条件下干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状。取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃，用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。
实施例7
处方：规格(马来酸氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙10mg/10mg)
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体混合物粉末。
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒于52℃条件下干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状。取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃，用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。
实施例8
处方：规格(马来酸氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙2mg/120mg)
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体混合物粉末。
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒于52℃条件下干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状。取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃，用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。
实施例9
处方：规格(马来酸氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙20mg/60mg)
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体混合物粉末。
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒于52℃条件下干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状。取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃，用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。
实施例10
处方：规格(马来酸氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙20mg/5mg)
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体混合物粉末。
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒于52℃条件下干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状。取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃，用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。
实施例11
处方：规格(马来酸氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙2.5mg/80mg)
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体混合物粉末。
先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒于52℃条件下干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状。取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃，用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。
试验例1
本试验例对本发明所制备的药用组合物中活性成分的含量及有关物质进行了检测，其结果见表1：
表1活性成分的含量及有关物质检验结果
实验例2
该实验例比较了30例男性健康志愿者口服两种氨氯地平/阿托伐他汀钙片后体内平均血药浓度。
(1)仪器、药品和试剂
仪器：API4000型三重四极杆液相色谱-串联质谱仪，配有电喷雾离子化源以及Analyst1.3数据处理软件，美国Applied B iosystem公司产品；1100高效液相色谱输液泵，包括自动进样器，美国Agilent公司产品。
药品：受试制剂为采用本发明制剂实施例4制备的马来酸氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙片，规格：含马来酸氨氯地平水合物晶体5mg；对照品1为氨氯地平/阿托伐他汀钙片，产自辉瑞制药有限公司，规格：含苯磺酸氨氯地平5mg。
试剂：甲醇、乙酸乙酯和甲酸(美国Merck公司，色谱纯)；氢氧化钠(分析纯)购自中国医药(集团)上海化学试剂公司；
(2)实验设计
健康志愿者禁食过夜后，于早上7:00单剂量口服受试制剂和对照品1，用200mL温开水送服，服药2h后可以饮水，4h后进食统一低脂餐。于给药前及给药后的0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、18、24、36小时取肘静脉血3mL，肝素抗凝，3500r/rain(离心半径7cm)离心10rain后，分取血浆，于一20℃冰箱保存待测，采血及离心过程中注意避光，测定血浆中氨氯地平浓度。
(3)受试制剂和对照品1中的氨氯地平在健康人体的平均血药浓度-时间曲线
健康志愿者随机分为两组，第一组为受试制剂组，第二组为对照品1组，每组15人。30例健康志愿者空腹单剂量口服受试制剂(含马来酸氨氯地平水合物晶体5mg)、对照品1(含苯磺酸氨氯地平5mg)后的平均血药浓度-时间曲线见图3。
由图3可知，对照品1中5mg剂量的苯磺酸氨氯地平在给药后6～12小时达到血药浓度峰值，药效起效慢；受试制剂在给药后马来酸氨氯地平水合物晶体4-5小时达到血药浓度峰值，给药后初期的血药浓度高于对照品1中苯磺酸氨氯地平，药效起效较快而且平稳，给药后36小时内的血药浓度波动小，药效平稳持久，生物利用度高，马来酸氨氯地平水合物晶体与阿托伐他汀钙的协同、累加、互补作用强。
另外，本发明还测定了其它实施例制备的马来酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片在健康人体的平均血药浓度-时间曲线，获得的结果和上述实施例4制备的氨氯地平和阿托伐他汀钙片的血药浓度相类似。
Claims (10)
1.一种由氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物，其特征在于，按重量份计，所述药用组合物包括活性成分和药用辅料，所述活性组分由2～20份的氨氯地平和5～120份的阿托伐他汀钙组成，所述药用辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂；所述氨氯地平为马来酸氨氯地平水合物晶体。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的分子式为C24H29ClN2O9·1.5H2O。
3.根据权利要求1或2所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平晶体的X-射线粉末衍射图中在5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26.1°，26.9°，29.4°，31.4°，34.1°，36.5°，42.2°，44.2°衍射角处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为75～150μm。
5.根据权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为：于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节pH至6～6.5，搅拌30min，密封，于125-130℃烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70-75℃，打开反应釜，滴加70-75℃去离子水，有白色结晶性粉末析出，冷却至室温并关闭超声波，过滤，用二氯甲烷、乙醇洗涤，真空干燥2-3h，得到马来酸氨氯地平水合物晶体。
6.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的填充剂为乳糖和微晶纤维素，所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶；按重量份计，所述药用组合物中：微晶纤维素为10～50份、乳糖为10～50份、低取代羟丙基纤维素为1～10份、微粉硅胶为2～8份、硬脂酸镁为1～6份。
7.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述活性组分由2.5～20份的马来酸氨氯地平水合物晶体和5～80份的阿托伐他汀钙组成。
8.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，以重量份计，所述活性组分由以下组分组成：
2.5份氨氯地平和5份阿托伐他汀钙，
5份氨氯地平和10份阿托伐他汀钙，
5份氨氯地平和20份阿托伐他汀钙，
5份氨氯地平和40份阿托伐他汀钙，
10份氨氯地平和10份阿托伐他汀钙，
或20份氨氯地平和60份阿托伐他汀钙。
9.一种权利要求1～8任一项所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的马来酸氨氯地平水合物晶体和填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到马来酸氨氯地平晶体可直接压片的粉末。
(2)先将原辅料分别过60目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、填充剂、和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后，湿颗粒干燥，整粒，干颗粒与润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒。
(3)分别将氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测后合格后进行压片，开启压片机，制得氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯。
(4)薄膜包衣。
10.根据权利要求9所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中湿颗粒干燥的温度为52℃。
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN102000075A (zh) * | 2010-12-11 | 2011-04-06 | 林飞 | 包含氨氯地平和阿托伐他汀钙无水物的药物组合物 |
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