CN102349904B - 一种口服固体药用组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种全新的口服固体药用组合物及其制备方法，该药用组合物由药物活性成分S-苯磺酸氨氯地平和美托洛尔或其药用盐，及药学上可接受的辅料疏水型阻滞剂、凝胶型阻滞剂及填充剂组成。本发明采用疏水型阻滞剂与美托洛尔共同溶解或熔融后作为粘合剂，再与凝胶型阻滞剂混合制粒压片的方式，使其达到24小时的缓释效果。本药用于治疗原发性高血压，S-苯磺酸氨氯地平与美托洛尔具有很好的协同作用，增强降压效果的同时或抵消由于各自药物引起的不良反应，药物副作用小，同时控释时间长，稳定性好，长期放置后体外释放度无变化，尤其适合于老年患者长期服用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种S-苯磺酸氨氯地平和美托洛尔或其药用盐的全新的口服固体药用组合物及其制备方法。
背景技术
随着我国经济的快速增长，人们生活方式的巨变，城市化、老龄化的加速，心血管病已成为城乡人口的第一位或第二位死因。高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，患病率达10％左右，有的发达国家甚至达到20％。全球有高血压患者6亿人，我国已成为高血压发病率较高的国家，近20年中发病率一直以较大的比例上升。
目前治疗高血压的药物有多种，如钙拮抗剂(CCBs)、转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)等，但单一药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物能达到降压目标，尤其是血压超出目标值20/10mmHg，开始时常需要服两种药物。单一药物较易出现耐药性，且由于剂量较大出现毒副作用的几率也较大。多数是同时给予两种以上药物服用治疗。但几种药物同时服用，患者依从性差，且几种药物的剂量搭配由于制剂剂量的问题以及医生的认知程度，往往不是最优化的配比。近年来，虽有很多新的疗效好副作用少的降压药，控制血压达标率相对较低。但合并用药可以用两种或多种降压药，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加。合并用药时所用的药物种数不宜过多，过多则有复杂的药物相互作用。因此，选择合并药物数量和种类非常困难，需要大量的研究试验。同时，长期有效的实施降压药物治疗是高血压患者提高生活质量和存活率的主要途径之一，控释产品的优点在药学领域是公知的，包括在相对较长的时间里保持血药浓度，同时能够达到所需的相同浓度，但减少了给药次数，使病人的接受性增加。
因此，一种新的治疗模式逐渐应用于临床，复方降压药物和控释制剂是国际公认的一种治疗方向。联合用药是高血压治疗中常用的一种方法，合理的联合用药可以增强降压的疗效，减轻药物的不良反应，提高患者的顺应性，使患者容易接受长期的药物疗效方案。由于复方抗高压药物组方通常遵循不同作用机制药物进行配比的原则，因此表现为增加疗效或者降低副作用的优点，取得了较好血压控制结果。同时控释药品可以在相对较长的时间里保持血药浓度，同时能够达到所需的相同浓度，但减少了给药次数，使病人的接受性增加。
S-苯磺酸氨氯地平为钙离子阻滞剂(亦即慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，是一种钙离子拮抗剂(CCB)类的降压药，苯磺酸左旋氨氯地平是在“苯磺酸氨氯地平”的消旋体分子中进行手性拆分，将容易引起水肿等副反应而没有降压作用的“右旋体”拆除，保留有降压作用的左旋体。其他方面与苯磺酸氨氯地平基本无差别。
S-苯磺酸氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量567.1，结构式为：
美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。酒石酸美托洛尔是一种能够治疗高血压、心绞痛及甲状腺功能亢进的辅助药物，广泛用于临床治疗，尤其是其已作为治疗高血压组合用药的一线药物，但其缺点是副作用十分明显，不良反应主要包括心血管系统、中枢神经系统，消化系统及视觉、听觉等方面的症状。该药的化学名称：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸盐，英文名：Metoprolol Tartaric Acid，CAS号：56392-17-7，分子量：417.45，分子式：C19H31NO9，结构式如下：
琥珀酸酸美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。该药的化学名称：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸盐，英文名：Metroprololsuccinate，CAS号：98418-47-4，分子量：385.45，分子式：C19H31NO7，结构式如下：
张林虎等(张林虎等，中华心血管杂志，2006)对左旋苯磺酸氨氯地平与酒石酸联合用药治疗中度高血压的临床疗效和安全性进行了研究，研究发现联合用药对于治疗中度原发性高血压降压作用显著，病人的耐受性好，值得临床推广使用。
许红敏“苯磺酸氨氯地平联合酒石酸美托洛尔对高血压患者疗效的临床研究”联合应用苯磺酸氨氯地平与酒石酸美托洛尔片对原发性高血压患者进行降压治疗，结果显示联合治疗组控制血压比单纯治疗组效果明显，提示临床中可以应用。在联合用药时，二氢吡啶类钙拮抗剂能抑制β受体阻滞剂所致的血管收缩作用，而β受体阻滞剂则可防止二氢吡啶类钙拮抗剂引起的心动过速和交感神经活化，表现联合用药的优越性。
现有技术已有许多涉及控释美托洛尔制剂的专利。例如，美国专利5169638揭示了粉末填充剂胶囊的漂浮控释制剂，其中碱性活性组分不依赖与pH控制释放。粉末包括主药、它可为美托洛尔、聚糖醛酸的水溶性盐、不依赖平H的水胶体凝胶剂(如，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素)和黏合剂(HPMC)、制剂中不含钙离子和生成二氧化碳的物质，漂浮在胃酸中以便有延长的滞留时间。
美国专利4957745也揭示了一种那个含有美托洛尔的控释释放的系统，并含有一种那个诸如低取代的羟丙基纤维素、淀粉甘醇酸钠或羧甲基纤维素钠的溶胀剂，用不溶于水的包衣材料包衣，这样在特定的一段时间后提供膜的爆破来释放药物。美国专利5081154涉及美托洛尔琥珀酸盐的口服组合物，它用pH超过5.5时溶解的阴离子聚合物盒不溶于水的季胺取代的丙烯酸聚合物包衣。
但是，以上专利的处方制备的美托洛尔控释片的控释时间较短，不能达到24小时的释放。CN95190340涉及了一种一天一次的美托洛尔口服制剂，用了一种含有杂多糖胶的缓释基质、一种选自如单糖、二糖、多羟基醇或他们的混合物的惰性稀释剂、一种水溶性阴离子交联剂。该发明其稳定性差，在长期放置一段时间后，体外释放度有降低的趋势。
CN101716157涉及了一种疏水性阻滞剂与主药共同溶解或熔融作为粘合剂，与凝胶型阻滞剂混合制粒压片的新型制备工艺，用此工艺制备的美托洛尔控释时间长，稳定性好，长期放置后体外释放度几乎无变化。
CN101249083A涉及一种含有活性成分氨氯地平和美托洛尔的缓释制剂及制备方法。该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中盐酸美托洛尔为缓释部分，第1小时释放25-45％，第4小时释放45-75％，第8小时释放75％以上。氨氯地平为速释部分，30分钟后溶出大于75％，口服立即释放并起效。速效和长效同时兼备。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。
综上所述，本发明用S-苯磺酸氨氯地平与美托洛尔制备组合药物，并将其制成长期有效的控释制剂。本发明用于治疗原发性高血压，S-苯磺酸氨氯地平与美托洛尔具有很好的协同作用，增强降压效果的同时或抵消由于各自药物引起的不良反应，药物副作用小，同时控释时间长，稳定性好，长期放置后体外释放度无变化，尤其适合于老年患者长期服用。
发明内容
本发明的第一目的在于一种全新的口服固体药用组合物，该组合物为由药物活性成分S-苯磺酸氨氯地平和美托洛尔或其药用及药学上可接受的辅料组成的，具有纯度高、安全有效、外观好、稳定性更佳及具有较好的崩解时限和溶出度的优点，可用于治疗原发性高血压，S-苯磺酸氨氯地平与美托洛尔具有很好的协同作用，增强降压效果的同时或抵消由于各自药物引起的不良反应，药物副作用小，同时控释时间长，稳定性好，长期放置后体外释放度无变化，尤其适合于老年患者长期服用。其制备工艺简单、方便、可行、重现性好，该组合物具有较强的实用性。
本发明的第二目的在于提供所述的全新的口服固体药用组合物的制备法方法，该方法工艺简单、方便、可行、重现性好，该组合物具有较强的实用性。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种全新的口服固体药用组合物，其中：所述的药用组合物由药物活性成分S-苯磺酸氨氯地平和美托洛尔或其药用盐，及药学上可接受的辅料疏水型阻滞剂、凝胶型阻滞剂及填充剂组成。
根据前述的口服固体药用组合物，其中，所述的疏水型阻滞剂和凝胶型阻滞剂的质量比为1∶1～1∶6。
根据前述的口服固体药用组合物，其中，所述的疏水型阻滞剂为山俞酸甘油酯或乙基纤维素中的一种或两种的混合物；所述的凝胶型阻滞剂为HPMC；所述的填充剂为磷酸氢钙、硫酸钙、氢氧化铝或氧化镁中的一种或几种。
根据前述的口服固体药用组合物，其特征在于，所述的口服固体药用组合物按重量份 计，含有如下原料：
优选，含有如下原料：
其中S-苯磺酸氨氯地平的量以左旋氨氯地平计，美托洛尔或其药用盐的量以美托洛尔计。
根据前述的口服固体药用组合物，其中，所述的S-苯磺酸氨氯地平为S-苯磺酸氨氯地平晶体，所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
根据前述的口服固体药用组合物，其中，所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体采用如下方法制备而成：
1)将S-苯磺酸氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到S-苯磺酸氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的S-苯磺酸氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为S-苯磺酸氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种本发明述口服固体药用组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
1)称取所述用量的S-苯磺酸氨氯地平、美托洛尔或其药用盐和乙基纤维素，备用；
2)将所述用量的S-苯磺酸氨氯地平、美托洛尔或其药用盐和乙基纤维素，溶于适量乙醇中，制成重量百分比为50％的乙醇溶液作为粘合剂；
3)称取所述用量的羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙过筛、混匀，备用；
4)用步骤2)中所得的粘合剂与HPMC、磷酸氢钙混合制备湿颗粒，烘干，外加硬脂酸镁，混匀后压片，即得所述的口服固体药物组合物。
以下详细描述本发明：
一方面，本发明提供一种全新的口服固体药用组合物，该组合物为由药物活性成分S-苯磺酸氨氯地平和美托洛尔或其药用及药学上可接受的辅料组成的，该药物组合物控释时间长，稳定性好，长期放置后体外释放度无变化，尤其适合于老年患者长期服用。
本发明所提供的全新的口服固体药用组合物由药物活性成分S-苯磺酸氨氯地平和美托洛尔或其药用盐，及药学上可接受的辅料疏水型阻滞剂、凝胶型阻滞剂及填充剂组成。
虽然CN101249083A公开了一种含有活性成分氨氯地平和美托洛尔的缓释制剂及制备方法。该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中盐酸美托洛尔为缓释部分，第1小时释放25-45％，第4小时释放45-75％，第8小时释放75％以上。氨氯地平为速释部分，30分钟后溶出大于75％，口服立即释放并起效。该缓释制剂速效和长效同时兼备。
虽然许红敏也报道了联合应用苯磺酸氨氯地平与酒石酸美托洛尔片对原发性高血压患者进行降压治疗的效果。
但是现有技术中并没有提出一种S-苯磺酸氨氯地平与美托洛尔或其盐的药用组合物，而对如何制备一种控释时间长的含S-苯磺酸氨氯地平与美托洛尔或盐的药用组合物片剂更没有给出任何技术启示。
本发明经过大量的试验，选择合适的辅料制备出了一种控释时间长的含S-苯磺酸氨氯地平与美托洛尔或盐的药用组合物片剂。
本发明中，所述的疏水型阻滞剂和凝胶型阻滞剂的质量比为1∶1～1∶6。
本发明中，所述的疏水型阻滞剂为山俞酸甘油酯或乙基纤维素中的一种或两种的混合物；
所述的凝胶型阻滞剂为羟丙基纤维素钠系列；
所述的填充剂为磷酸氢钙、硫酸钙、氢氧化铝或氧化镁中的一种或几种，优选磷酸氢钙。
本发明中，所述的美托洛尔或其药用盐包括但不限于酒石酸美托洛尔或琥珀酸美托洛尔。
本发明所述的口服固体药用组合物按重量份计，含有如下原料：
当所述的美托洛尔或其药用盐为酒石酸美托洛尔时，所述的口服固体药用组合物按重量份计，含有如下原料：
当所述的美托洛尔或其药用盐为酒石酸美托洛尔时，所述的口服固体药用组合物按重量份计，含有如下原料：
经优选，所述的口服固体药用组合物按重量份计，含有如下原料：
其中S-苯磺酸氨氯地平的量以左旋氨氯地平计，即苯磺酸左旋氨氯地平的量为6.94重量份，对应于5重量份左旋氨氯地平游离碱；美托洛尔或其药用盐的量以美托洛尔计。
本发明中，所述的HPMC为HPMC K4M、HPMC K15M或HPMC K100M；优选HPMCK100M。
本发明经如下处方试验设计，确定乙基纤维素最优选的用量为20重量份，HPMC最优选的用量为25重量份，磷酸氢钙最优选的用量为30重量份。
处方试验设计：
选择乙基纤维素(因素A)、HPMC(因素B)、磷酸氢钙(因素C)用量为影响因素，取片子缓释时间为评价指标进行处方筛选。
因素水平表
正交试验结果L9(33)
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 缓释时间/h |
| 1 | A1 | B1 | C1 | 22.0 |
| 2 | A1 | B2 | C2 | 18.6 |
| 3 | A1 | B3 | C3 | 23.0 |
| 4 | A2 | B1 | C2 | 23.5 |
| 5 | A2 | B2 | C3 | 18.1 |
| 6 | A2 | B3 | C1 | 23.2 |
| 7 | A3 | B1 | C3 | 24.5 |
| 8 | A3 | B2 | C1 | 21.7 |
| 9 | A3 | B3 | C2 | 19.2 |
[0075] 对试验结果进行分析，得出的影响因素主次为：A＞B＞C，获得最佳处方为A3 B1 C3，即乙基纤维素20g，HPMC25g，磷酸氢钙30g。
本发明所述的S-苯磺酸氨氯地平为市售的苯磺酸左旋氨氯地平原料药，但是经过对现有技术的检索分析发现，由于苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够的溶解度，在水中的溶解度仅为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。本发明在对原料药苯磺酸左旋氨氯地平进行了大量的重结晶试验后得到了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，通过溶解性试验发现该晶体在一定程度上改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，而且惊喜的发现当S-苯磺酸氨氯地平为该S-苯磺酸氨氯地平晶体时所制得的上述药用组合物具有更加显著的疗效，控释时间更长。因此，作为本发明的一种优选方案，本发明所述的S-苯磺酸氨氯地平为本发明所提供的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
本发明所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体经使用Cu-Kα射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
本发明所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体采用如下方法制备得到：
1)将S-苯磺酸氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到S-苯磺酸氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的S-苯磺酸氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。多晶型药物在不同晶型之间，理化性质的差异影响其稳定性。同一个药物由于晶型不同，药物分子在晶格上的排列方式不同，造成晶格内部分子间作用力的不同，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质的不同。而药物的理化性质和溶出度与其稳定性和生物利用度有很大关系。本发明人从原料药苯磺酸左旋氨氯地平入手，对其进行精制——重结晶，在进行了大量的试验后，发现首先采用二氯甲烷和乙醇的混合溶剂对其进行溶解，再在超声的条件下滴加反溶剂——正庚烷，得到了一种晶型稳定的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
本发明所提供的S-苯磺酸氨氯地晶体的粒径为80～120μm。
此外，由于在本发明的制备方法中引入了超声波，所制得的晶体粒径较小，比表面积增 大，在随后进行的含有该晶体的片剂的研究中更加精细地发现采用本发明的晶体所制备的复方制剂由于含有所述粒径较小的晶体，从而加快了在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。
其中，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为S-苯磺酸氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
另一方面，本发明还提供上述药用组合物的制备方法，该方法工艺简单、方便、可行、重现性好，该组合物具有较强的实用性。
本发明所提供的制备方法包括如下步骤：
1)称取所述用量的S-苯磺酸氨氯地平、美托洛尔或其药用盐和乙基纤维素，备用；
2)将所述用量的S-苯磺酸氨氯地平、美托洛尔或其药用盐和乙基纤维素，溶于适量乙醇中，制成重量百分比为50％的乙醇溶液作为粘合剂；
3)称取所述用量的羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙过筛、混匀，备用；
4)用步骤2)中所得的粘合剂与HPMC、磷酸氢钙混合制备湿颗粒，烘干，外加硬脂酸镁，混匀后压片，即得所述的口服固体药物组合物。
本发明采用一种用疏水型阻滞剂与主药共同溶解或熔融作为粘合剂，再与凝胶型阻滞剂混合制粒压片的新型制备工艺，可以使得主药成份充分混匀并能均匀分散，用此工艺制备的S-苯磺酸氨氯地平与美托洛尔或其药用盐的药用组合物能达到24小时的释放，稳定性良好，长期放置后体外释放度几乎无变化。且此制备工艺简单，重现性好。
采用采用本处方、工艺能顺利地制备S-苯磺酸氨氯地平与美托洛尔或其药用盐的药用组合物，该药用组合物具有以下特点：①采用的原辅料安全适宜；②制成的药用组合物质量稳定，具有24h的缓释效果；③减少药物对食管和胃肠道的刺激作用；④部分药物可通过粘膜转运；⑤工艺简单，成本低，效益好。
附图说明
图1为本发明所制备的S-苯磺酸氨氯地平晶体的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
【实施例1】S-苯磺酸氨氯地平晶体的制备
1)将S-苯磺酸氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到S-苯磺酸氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的S-苯磺酸氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
所得的S-苯磺酸氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示，如图1所示。
以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1：
表1、实施例2-9
注：A为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为S苯磺酸氨氯地平重量的倍数；
B为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比。
对实施例2-9所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。
【制剂实施例1】
处方：
制备过程：
(1)称取处方量的S-苯磺酸氨氯地平2.5g、酒石酸美托洛尔25.0g和乙基纤维素19.0g，备用；
(2)将处方量的S-苯磺酸氨氯地平、酒石酸美托洛尔和乙基纤维素，溶于适量乙醇中，制成重量百分比为50％的乙醇溶液作为粘合剂；
(3)称取处方量的HPMC22.5g、磷酸氢钙过筛30g、混匀，备用；
(4)用(2)中的粘合剂与HPMC、磷酸氢钙混合制备湿颗粒，烘干，外加硬脂酸镁1.0g，混匀后压片，即得所述的药物组合物。
【制剂实施例2】
处方：
制备过程：同制剂实施例1。
【制剂实施例3】
处方：
制备过程：同制剂实施例1
【制剂实施例4】
处方：
制备过程：同制剂实施例1。
【制剂实施例5】
处方：
制备过程：同制剂实施例1。
【制剂实施例6】
处方：
制备过程：同制剂实施例1。
【制剂实施例7】
处方及制备过程同制剂实施例1，所不同的是S-苯磺酸氨氯地平为本发明实施例1所制备的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
【制剂实施例8】
处方及制备过程同制剂实施例1，所不同的是S-苯磺酸氨氯地平为本发明实施例2所制备的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
【制剂实施例9】
处方及制备过程同制剂实施例1，所不同的是S-苯磺酸氨氯地平为本发明实施例3所制备的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
以下为制剂实施例10-15，处方见表2所示，制备工艺同制剂实施例1。
表2、制剂实施例10-15
注：其中制剂实施例10-12所用的S-苯磺酸氨氯地平为现有技术中市售的S-苯磺酸氨氯地平，制剂实施例13、14、15、16所用的S-苯磺酸氨氯地平分别为本发明实施例4、5、6、7所制备的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
试验例1
溶解度试验
试验方法参照《苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研究》(山东大学硕士学位论文)第19页“4.LB和LP在不同介质中溶解度的测定”测定现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)和本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体在水中的溶解度。
表3、本发明与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平溶解度比较
| 溶解度(mg/mL) | |
| 现有技术 | 0.053 |
| 实施例1 | 21.312 |
| 实施例2 | 21.408 |
| 实施例3 | 21.413 |
| 实施例4 | 21.416 |
| 实施例5 | 21.389 |
[0155]
| 实施例6 | 21.397 |
| 实施例7 | 21.420 |
| 实施例8 | 21.386 |
| 实施例9 | 21.421 |
从上表可以看出本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解度大于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平，可见本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体可显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。
试验例2
释放度测定
按照释放度测定法(《中国药典》2005版二部附录XD)第二法加沉降篮，以水900mL为溶出介质，转速为100转/分，依法操作，在2、4、8、12、24h分别取溶液10mL，使用0.22μm微孔滤膜过滤，并及时在操作容器中补介质10mL。按照高效液相色谱法计算浓度，求算释放度。
本发明制剂实施例1-9的产品的体外释放度数据见表4。
表4、体外释放度数据
| 时间 | 2h | 4h | 8h | 12h | 24h |
| 实施例1 | 26.33％ | 38.21％ | 58.21％ | 76.56％ | 93.23％ |
| 实施例2 | 25.12％ | 40.21％ | 57.23％ | 77.23％ | 94.21％ |
| 实施例3 | 22.12％ | 41.0％ | 59.32％ | 78.63％ | 95.41％ |
| 实施例4 | 25.22％ | 38.23％ | 56.38％ | 77.11％ | 93.44％ |
| 实施例5 | 24.31％ | 40.23％ | 58.93％ | 76.21％ | 94.56％ |
| 实施例6 | 23.42％ | 41.11％ | 57.11％ | 75.44％ | 93.45％ |
| 实施例7 | 12.33％ | 23.21％ | 46.21％ | 69.56％ | 96.23％ |
| 实施例8 | 12.91％ | 23.71％ | 45.73％ | 69.21％ | 96.21％ |
| 实施例9 | 12.34％ | 22.0％ | 47.32％ | 69.63％ | 96.41％ |
取本发明制剂实施例1-9的样品，模拟市售包装，在40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置6个月后，分别于2、4、8、12、24h取样，测定释放度，结果见表5：
表5、实施例产品的加速6个月体外释放度数据见下表：
| 时间 | 2h | 4h | 8h | 12h | 24h |
| 实施例1 | 26.33％ | 29.11％ | 44.11％ | 65.21％ | 89.56％ |
| 实施例2 | 25.12％ | 30.23％ | 43.12％ | 65.98％ | 88.23％ |
| 实施例3 | 22.12％ | 29.56％ | 43.98％ | 66.69％ | 90.21％ |
| 实施例4 | 25.22％ | 29.63％ | 45.11％ | 66.12％ | 91.23％ |
| 实施例5 | 24.31％ | 30.11％ | 44.56％ | 65.41％ | 89.65％ |
| 实施例6 | 23.42％ | 28.31％ | 45.22％ | 67.21％ | 89.99％ |
| 实施例7 | 12.22％ | 23.63％ | 46.21％ | 68.52％ | 92.23％ |
| 实施例8 | 11.31％ | 24.11％ | 46.66％ | 68.41％ | 92.65％ |
| 实施例9 | 12.42％ | 22.31％ | 46.32％ | 68.21％ | 92.77％ |
从表4和表5可以看出较对照剂相比，本发明的产品释放速度均匀，每小时样品释放量基本一致，控释时间长，接近24小时；而与采用市售的S-苯磺酸氨氯地平制备的制剂相比，采用本发明的S-苯磺酸氨氯地平晶体制备的制剂具有更加优良的释放度，更加平缓的释放曲线，控释时间更长。
对本发明其它制剂实施例所制备的制剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
比较例1
1、资料和方法
11临床资料
收集某院2009年2月-2011年7月收治的原发性高血压患者120例，患者的临床随访资料完整，其中男性75例，女性45例，年龄34-75岁，平均50.1岁，全部病例均符合2000年《中国高血压防治指南》中的诊断标准，均排除继发性高血压，排除严重的心、肝、肾疾病患者。
1.2方法
1.2.1分组及治疗方法
应用随机原则进行分组，在患者就诊时分为A组(40例)、B组(40例)与C组(40例)，三组在年龄、身高、体重及病程等方面差异无显著性。A组患者口服本发明制剂实施 例11的片剂，每日1次；B组患者口服本发明制剂实施例15的片剂，每日1次；C组患者口服CN101249083A实施例3的复方美托洛尔氨氯地平骨架缓释片。治疗8周后观察疗效。
1.2.2疗效评价标准
显效：坐位舒张压下降超过10mmHg并降至正常范围，或下降超过20mmHg以上。
有效：坐位舒张压下降小于10mmHg但降至正常或下降10-19mmHg或收缩压下降大于30mmHg。
无效：未达到以上两标准。
总有效率＝(显效+有效)/总样本数×100％。
1.2.3统计学方法
实验数据资料均应用SA S软件进行统计分析，组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异显著性。
2、结果
本组120例患者在治疗8周后观察疗效，A组中显效36例，有效2例，总有效率为95.0；B组中显效37例，有效2例，总有效率为97.5％；C组中显效34例，有效1例，总有效率为87.5，三组比较差异有显著性(P＜0.05)，见表。
表6、三组对原发性高血压降压疗效的比较
从上表中可以看出，本发明制剂的疗效要优于对比文件，而采用本发明的S-苯磺酸氨氯地平晶体所制备的制剂的疗效又要优于采用现有技术市售的S-苯磺酸氨氯地平制备的制剂。
对本发明其它制剂实施例所制备的制剂也进行了上述比较试验，其获得的结果相似。
Claims (7)
1.一种口服固体药用组合物，其特征在于，所述的口服固体药用组合物按重量份计，含有如下原料：
其中所述的S-苯磺酸氨氯地平的量以左旋氨氯地平计，美托洛尔或其药用盐的量以美托洛尔计；所述的药用组合物采用如下制备方法制得：
1）称取所述用量的S-苯磺酸氨氯地平、美托洛尔或其药用盐和乙基纤维素，备用；
2）将所述用量的S-苯磺酸氨氯地平、美托洛尔或其药用盐和乙基纤维素，溶于适量乙醇中，制成重量百分比为50%的乙醇溶液作为粘合剂；
3）称取所述用量的羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙过筛、混匀，备用；
4）用步骤2）中所得的粘合剂与羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙混合制备湿颗粒，烘干，外加硬脂酸镁，混匀后压片，即得所述的口服固体药用组合物；
所述的S-苯磺酸氨氯地平为S-苯磺酸氨氯地平晶体，所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
2.根据权利要求1所述的口服固体药用组合物，其特征在于，所述的口服固体药用组合物按重量份计，含有如下原料：
其中所述的S-苯磺酸氨氯地平的量以左旋氨氯地平计，美托洛尔或其药用盐的量以美托洛尔计。
3.根据权利要求1或2所述的口服固体药用组合物，其特征在于，所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体采用如下方法制备而成：
1）将S-苯磺酸氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到S-苯磺酸氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2）在超声场下向步骤1）所得的S-苯磺酸氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3）关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
4.根据权利要求3所述的口服固体药用组合物，其特征在于，步骤1）中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为S-苯磺酸氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5:1～8:1。
5.根据权利要求3所述的口服固体药用组合物，其特征在于，步骤2）中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
6.根据权利要求3所述的口服固体药用组合物，其特征在于，步骤3）中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
7.一种权利要求1-6任意一项所述的口服固体药用组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1）称取所述用量的S-苯磺酸氨氯地平、美托洛尔或其药用盐和乙基纤维素，备用；
2）将所述用量的S-苯磺酸氨氯地平、美托洛尔或其药用盐和乙基纤维素，溶于适量乙醇中，制成重量百分比为50%的乙醇溶液作为粘合剂；
3）称取所述用量的羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙过筛、混匀，备用；
4）用步骤2）中所得的粘合剂与羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙混合制备湿颗粒，烘干，外加硬脂酸镁，混匀后压片，即得所述的口服固体药用组合物。
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