CN101485659A - 氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，属于医药技术领域。该药物组合物是将药物氨氯地平与药物辛伐他汀按重量比1∶1.5～16组合而成，还可以加入药用辅料制成稳定的制剂形式。本发明的复方药物，可以在任何时间服药(饭前饭后均可)，改善了降压药和降脂药要分别服用的不便，提高了患者的顺应性。另一方面，可以在不减少降血脂效果的同时，显著增强降血压的作用，对高血压伴血脂异常的治疗效果明显优于单独应用治疗高血压或血脂异常，并且可降低用药剂量；二者组成的复方可以减少两种药物单用时显著减少毒性作用的发生，提高了安全性和耐受性。本发明药物组合物可用于作为治疗混合型高血压和高脂血症的新药。

Description

氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物及其制备方法与应用

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种复合具有降压降脂作用的药物组合物及其制备方法，以及这种药物组合物在制备治疗混合型高血压和高脂血症药物中的应用。

背景技术：

权威健康机构统计数据显示，我国心脑肾血管疾病的发病率、病死率正在逐年上升，它不仅成为我国中老年人死亡的首位原因，而且又逐渐年轻化的趋势。高血压、高血脂是导致动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、肾损害等疾病的两个重要危险因素。所以，关注高血压、高血脂，积极控制心脑血管病的发生具有非常重要的意义。

氨氯地平(Amlodipine，A)是二氢吡啶类钙阻滞剂，属新一代钙离子拮抗剂，由辉瑞公司研制，1990年首次在英国上市，它有效的克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝苯地平的降压不稳定，不良反应大的缺点。其作用主要通过抑制经心脏及血管平滑肌细胞膜的细胞外钙流入，尽管它对冠状血管也产生扩张作用，但其主要作用部位在于周围血管。其降压作用与其直接松驰血管平滑肌从而扩张动脉及小动脉有关。对心绞痛患者其作用机制是由于扩张周围小动脉，降低周围阻力继而减低心肌耗氧，并且扩张正常及缺血区的冠状动脉及小动脉使心肌供氧改善。临床上用于治疗高血压和稳定性心绞痛，其特点是疗效显著，起效平稳，药效时间长(24小时长效作用)，副作用小，此外，它服用方便，每日只需服用一次，病人的耐受性好，被美国FDA认为是安全有效的药物，并已被广大的高血压患者所接受，而成为治疗高血压的首选药物。

近年来，医疗领域已在逐渐改变采用强心、利尿、扩张血管类药物治疗高血压的方式，并以心脑血管疾病的治疗方法，推出以降血脂的方式来主治这一类疾病新的思维。

辛伐他汀是由美国默克公司研发的他汀类降血脂药，首先在瑞典上市，并先后在英国、美国、德国、澳大利亚等27个国家上市和销售，国内商品名为舒降之，剂型为片剂，规格有5、10、20mg。辛伐他汀能竞争性抑制经甲基戊二酚辅酶A(HMG一CoA)还原酶，该酶可使HMG一CoA转变成经甲基戊二酸，其为胆固醇合成的限速环节，因此辛伐他汀能抑制内源性胆固醇的合成而降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇的血清浓度，中等程度地升高高密度脂蛋白(HDL一C)水平和降低甘油三醋的水平，从而降低胆固醇，为血脂调节剂。对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效，具有降脂作用且效果显著、安全、副作用少，是治疗高血脂首选药物之一。本品本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。

能同时降压和降脂的单一疗法对患者疾患疗效可能更好。有文献报道将辛伐他汀和氨氯地平在临床上联合应用(降脂药在晚间服用，降压药在早晨服用)，可显著地增强氨氯地平降血压效果，但对辛伐他汀降血脂并没有显著影响。目前辛伐他汀-氨氯地平复方组合物在国内外均未报道，把辛伐他汀和氨氯地平开发为合理的复方能够很好的对抗高血压和高血脂两种导致心脑血管疾病，有利于新的治疗方式的开展和人民用药的方便。

发明内容：

本发明目的在于提供一种氨氯地平与辛伐他汀的药物组合物，使其具有更优的治疗效果，减少毒性作用，并使高血压伴有高脂血症异常患者的服药更方便和耐受。

本发明的药物组合物，为氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，是药物氨氯地平与药物辛伐他汀组成的药用组合物；所述药物氨氯地平包括氨氯地平或其左旋体、氨氯地平或其左旋体的药用盐、氨氯地平或其左旋体的加成盐(甲磺酸盐，马来酸盐，门冬氨酸盐或苯磺酸)；所述药物辛伐他汀包括辛伐他汀或其药用盐。药物氨氯地平优选氨氯地平或苯磺酸氨氯地平。

药用组合物中，药物氨氯地平与药物辛伐他汀的重量比为1：1.5～16；优选为1：1.5～3。

本发明所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，进一步为以药物氨氯地平与药物辛伐他汀为活性成分与药学上可接受的辅料混合制成的制剂，一个制剂单位中氨氯地平的含量为1mg-30mg，优选为2.5mg-5mg；单位制剂中辛伐他汀的含量为2.5mg-80mg，优选为7.5mg-40mg。

特别的，制剂酸度值在pH5-8，优选pH6-7。

制剂为片剂时，其中药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂、碱性化试剂、抗氧化剂、粘合剂和润滑剂。

所述崩解剂是干淀粉、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等中的一种或几种，在制剂中用量为1—25wt％，优选3—10wt％；填充剂是淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、无机盐、甘露醇、山梨醇等中的一种或几种，在制剂中用量为15—85wt％，优选25—60wt％；粘合剂是淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等中的一种或几种，在制剂中用量为0.1—10wt％，优选0.25—1.25wt％；所述抗氧化剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、丁基羟基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、维生素C、维生素E、茶多酚中的一种或几种，在制剂中用量为0.005—2wt％，优选0.02—0.5wt％。

为调整制剂酸度值，碱性化试剂是碳酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、磷酸钠、硬脂酸等中的一种或几种，在制剂中用量为0—60wt％，优选10—30wt％。

本发明另一目的在于提供所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物在制备治疗混合型高血压和高脂血症药物中的应用。

采用以上技术方案，本发明的辛伐他汀-氨氯地平复方组合物，其主要特点是可以在任何时间服药(饭前饭后均可)，并且可以在不减少降血脂效果的同时，显著增强降血压的作用。改善了降压药和降脂药要分别服用的不便(降脂药要求在晚间服用，而降压药在早晨服用)，提高了患者的顺应性。另一方面，实验表明组合药物的使用，对高血压伴血脂异常的治疗效果明显优于单独应用治疗高血压或血脂异常，并且可降低用药剂量，二者组成的复方可以减少两种药物单用时显著减少毒性作用的发生，提高了安全性和耐受性，将疗效与安全性理想结合。本发明复合可用于作为治疗的新药。

具体实施方式：

本发明首先为一种氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，它是将药物氨氯地平与药物辛伐他汀组成的药用组合物。

其中，药物氨氯地平包括氨氯地平或其左旋体、氨氯地平药用盐或氨氯地平左旋体的药用盐(盐酸盐或硫酸盐)、氨氯地平的加成盐或氨氯地平左旋体的加成盐(甲磺酸盐，马来酸盐，门冬氨酸盐、苯磺酸)；优选氨氯地平或苯磺酸氨氯地平。

药物辛伐他汀为辛伐他汀或其药用盐(盐酸盐或硫酸盐)。

在药物组合物中，药物氨氯地平与药物辛伐他汀的重量比为1：1.5～16，优选为1：1.5～3。

当将药物组合物制成制剂时，将药物组合物为活性成分，再与药学上可接受的辅料混合制成制剂。单位制剂中氨氯地平的含量为1mg-30mg，优选为2.5mg-5mg；单位制剂中辛伐他汀的含量为2.5mg-80mg，优选为7.5mg-40mg。

本发明还提供具有好的生物利用度的稳定的制剂形式，并提供具有低水平杂质和/或降解产物的稳定组合物制剂，所述的杂质和/或降解可能发生于组合物的制备和/或随后的贮存期间。

在制备片剂时，药学上可接受的辅料包括但不限于崩解剂、填充剂、碱性化试剂、抗氧化剂、粘合剂和润滑剂，剂型和辅料的选取可按照现有制药技术中制剂学的内容做出，本发明不做任何限制。

具体的，所述药物组合物制成片剂的配方优选为：

 

组分	用量(wt％)	优选用量(wt％)
			辛伐他汀	1-12	2-7.5
氨氯地平	0.5-3	0.75-2
			崩解剂	1-15	3-10
填充剂	15-85	25-60
			碱性化试剂	0-60	10-30
抗氧化剂	0.005-2	0.02-0.5
			粘合剂	0.1-10	0.25-1.5
润滑剂	适量	适量

其中：崩解剂是干淀粉、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等中的一种或几种。

填充剂是淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、无机盐、甘露醇、山梨醇等中的一种或几种。

粘合剂是淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等中的一种或几种。

碱性化试剂是碳酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、磷酸钠、硬脂酸等中的一种或几种。

抗氧化剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、丁基羟基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、维生素C、维生素E、茶多酚中的一种或几种。

润滑剂为任何制剂学上可利用的材料。

所述的药用组合物，用于治疗各种类型高血压。特别适用于血脂增高明显的高血压病人，并且根据病情选择不同单位计量的药用组合物。

组合物实施例：氨氯地平与辛伐他汀纯品组合物

将药物氨氯地平与辛伐他汀纯品粉末按下表配比混合成药物组合物：

 

组成及用量(g)	组合物A	组合物B	组合物C	组合物D	组合物E	组合物F
							辛伐他汀	40	15	7.5	40	15	7.5
药物氨氯地平	5	5	5	2.5	2.5	2.5

以上组合物将用于药效学实验中。

制剂实施例1：氨氯地平与辛伐他片剂

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	15
氨氯地平	5
		低取代羟丙基纤维素	30
磷酸氢钙	125
		丁基羟基茴香醚(BHA)	0.06
乳糖	217
		滑石粉	3
硬脂酸镁	1.5
		聚乙烯吡咯烷酮	1.5
95％乙醇	适量
		共制成	1000粒

制备方法：

将氨氯地平、辛伐他汀、乳糖、低取代羟丙基纤维素、磷酸氢钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入丁基羟基茴香醚的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

制剂实施例2 氨氯地平与辛伐他汀片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	10
氨氯地平	2.5
		低取代羟丙基纤维素	20
交联羧甲基纤维素钠	10
		磷酸氢钙	100
丁基羟基茴香醚	0.3
		预胶化淀粉	148
滑石粉	3
		硬脂酸镁	1.5
聚乙烯吡咯烷酮	1.5
		95％乙醇	适量
共制成	1000片

制备方法：

将氨氯地平、辛伐他汀、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入丁基羟基茴香醚的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

制剂实施例3 氨氯地平与辛伐他汀片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	7.5
氨氯地平	2.5
		低取代羟丙基纤维素	20
交联羧甲基纤维素钠	10

 

硫酸钙	30
		2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)	1.5
微晶纤维素	120.6
		预胶化淀粉	100
滑石粉	3
		硬脂酸镁	1.5
聚乙烯吡咯烷酮	1.5
		95％乙醇	适量
共制成	1000片

制备方法：

将氨氯地平、辛伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硫酸钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入2，6-二叔丁基对甲酚的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

制剂实施例4 甲磺酸氨氯地平与辛伐他汀片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	15
甲磺酸氨氯地平	5
		交联羧甲基纤维素钠	15
磷酸氢钙	75
		丁基羟基茴香醚	0.3
微晶纤维素	91
		预胶化淀粉	90
滑石粉	3
		硬脂酸镁	1.5
羟丙甲纤维素	2.5
		95％乙醇	适量
共制成	1000片

制备方法：

将甲磺酸氨氯地平、辛伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入丁基羟基茴香醚的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

制剂实施例5 氨氯地平与辛伐他汀片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	10
氨氯地平	5
		交联羧甲基纤维素钠	15
磷酸氢钙	100
		2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)	1.5
微晶纤维素	160
		滑石粉	3
硬脂酸镁	1.5
		聚乙烯吡咯烷酮	2.5
95％乙醇	适量
		共制成	1000片

制备方法：

将氨氯地平、辛伐他汀、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入2，6-二叔丁基对甲酚的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

制剂实施例6 氨氯地平与辛伐他汀片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	15
氨氯地平	2.5

 

交联羧甲基纤维素钠	15
		磷酸氢钙	60
丁基羟基茴香醚	0.06
		甘露醇	193.5
滑石粉	3
		硬脂酸镁	1.5
聚乙烯吡咯烷酮	2.5
		95％乙醇	适量
共制成	1000片

制备方法：

将氨氯地平、辛伐他汀、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入丁基羟基茴香醚的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

制剂实施例7 L-氨氯地平与辛伐他汀片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	10
L-氨氯地平	5
		交联聚维酮	15
碳酸钙	75
		硫代硫酸钠	1.5
预胶化淀粉	185.5
		滑石粉	3
硬脂酸镁	1.5
		聚乙烯吡咯烷酮	1.5
95％乙醇	适量
		共制成	1000片

制备方法：

将L-氨氯地平、辛伐他汀、预胶化淀粉、交联聚维酮、碳酸钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入硫代硫酸钠的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后采用那个是以冲模压制片剂，即得。

制剂实施例8 氨氯地平门冬氨酸盐与辛伐他汀盐酸盐片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀盐酸盐	7.5
氨氯地平门冬氨酸盐	2.5
		干淀粉	15
磷酸氢钙	100
		丁基羟基茴香醚	0.06
微晶纤维素	77
		预胶化淀粉	90
滑石粉	3
		硬脂酸镁	1.5
聚乙烯吡咯烷酮	1.5
		95％乙醇	适量
共制成	1000片

制备方法：

将氨氯地平门冬氨酸盐、辛伐他汀盐酸盐、预胶化淀粉、微晶纤维素、干淀粉、磷酸氢钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入丁基羟基茴香醚的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

制剂实施例9 L-氨氯地平马来酸盐与辛伐他汀片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	10
L-氨氯地平马来酸盐	5

 

低取代羟丙基纤维素	30
		碳酸钙	50
亚硫酸氢钠	0.3
		微晶纤维素	197
滑石粉	3
		硬脂酸镁	1.5
乙基纤维素	1.5
		95％乙醇	适量
共制成	1000片

制备方法：

将L-氨氯地平马来酸盐、辛伐他汀、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、碳酸钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入亚硫酸氢钠的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

制剂实施例10 氨氯地平与辛伐他汀片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	40
氨氯地平	5
		低取代羟丙基纤维素	30
碳酸钙	50
		亚硫酸氢钠	0.3
微晶纤维素	197
		滑石粉	3
硬脂酸镁	1.5
		乙基纤维素	1.5
95％乙醇	适量
		共制成	1000片

制备方法：

将氨氯地平、辛伐他汀、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入亚硫酸氢钠的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

制剂实施例11 氨氯地平盐酸盐与辛伐他汀片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	7.5
氨氯地平盐酸盐	5
		交联羧甲基纤维素钠	20
碳酸钙	30
		亚硫酸氢钠	0.3
微晶纤维素	131
		滑石粉	3
硬脂酸镁	1.5
		乙基纤维素	1.5
95％乙醇	适量
		共制成	1000片

制备方法：

将氨氯地平盐酸盐、辛伐他汀、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入亚硫酸氢钠的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

制剂实施例12 苯磺酸氨氯地平与辛伐他汀片剂。

配方：

 

组分	用量(克)
		辛伐他汀	7.5
苯磺酸氨氯地平	5
		低取代羟丙基纤维素	15
碳酸钙	25

 

硫代硫酸钠	0.3
		微晶纤维素	91
滑石粉	3
		硬脂酸镁	1.5
乙基纤维素	1.5
		95％乙醇	适量
共制成	1000片

制备方法：

将苯磺酸氨氯地平、辛伐他汀、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、碳酸钙等分别过80目筛，混合均匀后，加入硫代硫酸钠的乙醇溶液，20目筛制粒，40度干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，和滑石粉，混合均匀后压制片剂，即得。

本发明组合物中，药物氨氯地平一般是以1～30mg的剂量给药，优选以2.5～5mg的剂量给药。药物辛伐他汀一般是以2.5～80mg的剂量给药，优选以7.5～40mg剂量给药。

本发明组合物可以任何形式给药，当然口服给药容易接受。用于口服给药的药物组合可以是溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂等剂型或其缓释制剂、控释制剂。以上以制备片剂为例进行了说明，其它剂型同样可以按照常规的制剂学或本领域技术人员公知的方法制备。用于胃肠外给药可以制成溶液，或者无菌水溶液，所用的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内注射。就此而言，所用的无菌水溶液可以按照本领域技术人员公知的方法获得。

实验部分

实验一、动物有效性实验

下面将通过动物药效学实验说明本发明药物组合物对高血压伴高脂血异常的治疗作用。

实验采用Wistar大鼠，共分为A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L组。其中A、B、C、D、E、F、G、H、I、J组为用药组，K组为模型对照组，L组为假手术组外。除L组，其余各组动物采用两肾一夹型法手术“2K1C”复合高脂灌胃法制备高血压复合高脂血症大鼠模型，将动物腹腔注射麻醉，腹部正中线切口，开腹，于左肾近肾门处用银丝U形夹半结扎左肾动脉后。假手术组(L组)只进行开腹手术，不对肾动脉进行结扎。手术完成后，快速缝合腹腔，肌注青霉素抗炎1周。待大鼠机能状态恢复正常(1周)，A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K给以标准饲料和脂肪乳剂灌胃，L组给以标准饲料和蒸馏水灌胃，持续灌胃2周，造模结束。检测血压和血脂以判定模型是否成功。并参照血压、血脂指标进行动物随机分组(见表1)，并按照表1提示的药物分组灌胃给药。

表1：

 

组别	氨氯地平(mg/kg)	辛伐他汀(mg/kg)	总剂量(mg/kg)	灌胃材料
					组合物A	5	40	45	标准饲料+脂肪乳剂
组合物B	5	15	20	标准饲料+脂肪乳剂
					组合物C	5	7.5	12.5	标准饲料+脂肪乳剂
组合物D	2.5	40	42.5	标准饲料+脂肪乳剂
					组合物E	2.5	15	17.5	标准饲料+脂肪乳剂
组合物F	2.5	7.5	10	标准饲料+脂肪乳剂
					G(单一成分)	5	--	5	标准饲料+脂肪乳剂
H(单一成分)	2.5	--	2.5	标准饲料+脂肪乳剂
					I(单一成分)	--	40	40	标准饲料+脂肪乳剂
J(单一成分)	--	7.5	7.5	标准饲料+脂肪乳剂
					K	--	--	--	标准饲料+脂肪乳剂
L	--	--	--	标准饲料+蒸馏水

按上述剂量每日灌胃一次，连续3天后，开始测定血压，各组连续灌胃4周。每日9:00-11:00AM用BP-98A型大鼠血压计测定血压，计算平均值。最后一次给药后取血测定甘油三酯和胆固醇的含量。

结果：

(1)对血压的影响

见表2上述实验结果显示，K组(模型对照组)在第四周时血压继续显著升高，幅度达12.6％(P<0.01)，表明动物已形成高血压动物模型；

L组(假手术组)在第四周时血压未见显著性改变，表明正常条件下饲养动物未见血压的改变；

用药组A、B、C、D、E、F、G动物给药4周后，与给药前比较，均非常显著降低血压(P<0.01)，降压率分别为：34.9％、31.5％、30.3％、21.8％、20.1％、19.8％、20.3％，表明A、B、C、D、E、F、G合用或所用剂量对高血压动物有明显降压作用；A、B、C组为含氨氯地平5mg/kg的复方组，其降压率与G组(只含氨氯地平单剂量5mg/kg)比较，均具有显著性生物统计学差异(P<0.05或P<0.01)；同时D、E、F组为含氨氯地平2.5mg/kg的复方组，其降压率与H组(只含氨氯地平单剂量2.5mg/kg)比较，均具有显著性生物统计学差异(P<0.05或P<0.01)。

用药组H、I、J动物给药4周后，与给药前比较，血压有轻微的波动变化，未见生物统计学差异(P>0.01)，表明H、I、J所用剂量对动物血压未见明显影响。

上述结果表明，氨氯地平和辛伐他汀合用后，降压作用显著优于单独使用氨氯地平和辛伐他汀，二者具有明显的协同作用。

表2  氨氯地平和辛伐他汀对动物血压(mmHg，x±SD，n＝10)的影响

注：与给药前比较，^*P<0.05，^**P<0.01，※降压率为给药4周后的血压变化与G组比较，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01；与H组比较，#P<0.05，##P<0.01

(2)对血脂的影响

结果见表3，表3实验结果显示，K组(模型对照组)与假手术(空白对照)比较，在造模四周后反映血脂水平的血清中总胆固醇、甘油三酯显著升高(P<0.01)，表明已形成了高血脂症动物模型；

用药组A、B、C、D、E、F和I组动物给药4周后，与L组(即为空白对照)比较，血清中总胆固醇、甘油三酯显著均非常显著降低(P<0.01)，总胆固醇抑制率分别为：89.0％、78.8％、60.1％、79.8％、70.2％、51.8％和49.7％，甘油三酯抑制率分别为97.2％、88.1％、68.8％、89.0％、81.7％、72.5％和78.0％，表明A、B、C、D、E、F和I合用或所用剂量对高血脂症动物有明显降脂作用；A、D组为含辛伐他汀40mg/kg的复方组，其血脂抑制率与I组(只含辛伐他汀单剂量40mg/kg)比较，均具有显著性生物统计学差异(P<0.05或P<0.01)；同时C、F组为含辛伐他汀7.5mg/kg的复方组，其血脂抑制率与J组(只含辛伐他汀单剂量7.5mg/kg)比较，均具有显著性生物统计学差异(P<0.05或P<0.01)。

用药组G、H、J动物给药4周后，与L组(即为空白对照)比较，血清中总胆固醇、甘油三酯有轻微的波动变化，未见生物统计学差异(P>0.01)，表明G、H、J所用剂量对高血脂症动物未见明显降脂作用。

上述结果表明，氨氯地平和辛伐他汀合用后，其血脂抑制作用显著优于单独使用氨氯地平和辛伐他汀，二者具有明显的协同作用。

表3  氨氯地平和辛伐他汀对动物血脂(mmol/L，x±SD，n＝10)的影响

注：与模型对照组(K组)比较，^*P<0.05，^**P<0.01

与假手术对照组(L组)比较，#P<0.05，##P<0.01

与I组比较，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01；与J组比较，$P<0.05，$$P<0.01

结论：综上实验可知，氨氯地平和辛伐他汀合用后，降压和降脂作用显著优于单独使用氨氯地平和辛伐他汀，二者具有明显的协同作用(G组降压率与A～F组相当，I组降脂效果也与C/E/F组相当，前面论述中只有与对照组比的结果；怎么得出上述显著优于的结论呢？请对该部分结合数值进行比较说明)。形成复方后有效作用剂量明显降低，从实验数值看，氨氯地平有效剂量从5mg/kg降低至2.5/kg，辛伐他汀7.5mg/kg无效剂量变为有效剂量。

实验二、动物安全性实验

(1)氨氯地平急性毒性测定：取ICR小鼠50只，体重18-22g，雌雄各半，随机分为5组，分别按设定剂量390、310、250、200、160mg/kg分组经口喂服药物纯品氨氯地平。给药体积为20ml/kg体重(药物浓度分别为390mg/20ml、310mg/20ml、250mg/20ml、200mg/20ml、160mg/20ml)。给药后连续观察14天，记录给药后动物出现的异常反应及死亡情况，死亡动物作大体解剖观察。结果参见表4。

表4  小鼠口服氨氯地平死亡情况表

经Bliss′s法计算，氨氯地平LD₅₀＝242.5mg/kg。

(2)辛伐他汀急性毒性测定，取ICR小鼠50只，体重18-22g，雌雄各半，随机分为5组，分别按设定剂量8000、6400、5120、4096、3277mg/kg分组经口喂服药物纯品辛伐他汀。给药体积为20ml/kg体重(药物浓度分别为8000mg/20ml、6400mg/20ml、5120mg/20ml、4096mg/20ml、3277mg/20ml)。给药后连续观察14天，记录给药后动物出现的异常反应及死亡情况，死亡动物作大体解剖观察。结果参见表5。

表5  小鼠口服辛伐他汀死亡情况表

 

剂量(mg/kg)	动物数(只)	死亡数	死亡率(％)

 

8000	10	9	90％
				6400	10	7	70％
5120	10	5	50％
				4096	10	1	10％
3277	10	0	0％

经Bliss′s法计算，氨氯地平LD₅₀＝5618.3mg/kg。

(3)氨氯地平辛伐他汀联合用药急性毒性测定，取ICR小鼠50只，体重18-22g，雌雄各半，按照二者LD₅₀毒性比例进行组合，随机分为5组，按设定剂量9275、7500、6000、4800、3840mg/kg，分组经口喂服药物纯品氨氯地平和辛伐他汀(按1：3比例混合)。给药体积为20ml/kg体重。给药后连续观察14天，记录给药后动物出现的异常反应及死亡情况，死亡动物作大体解剖观察。

表6  小鼠口服氨氯地平辛伐他汀复方死亡情况表

经Bliss′s法计算，氨氯地平辛伐他汀复方LD₅₀＝5999.9mg/kg。

由上可见，氨氯地平辛伐他汀复合后，LD₅₀＝5999.9mg/kg，相当于含有氨氯地平的量为247.9mg/kg，辛伐他汀5752mg/kg，均大于单用药的氨氯地平(LD₅₀＝242.5mg/kg)和辛伐他汀(LD₅₀＝5618.3mg/kg)。表明将毒性剂量的氨氯地平和辛伐他汀同样量复合，毒性剂量有所较小。

由此可见，本发明药物组合物可以在制备治疗高血压伴有高脂血症药物中应用。

实验三、制剂稳定性实验

为达到提供具有好的生物利用度的稳定的制剂形式，并具有低水平杂质和/或降解产物的稳定组合物制剂的目的，本发明在制剂研究过程中针对制剂的稳定性进行了考察。以苯磺酸氨氯地平与辛伐他汀的组合为例，将苯磺酸氨氯地平与辛伐他汀的组合物及各种药学上可接受的辅料混合，主要调整碱性化试剂的量，控制前述混合物在水溶液中的酸度值，分别调节酸度值为pH4、pH5、pH6、pH7、pH8、pH9、pH10，并将混合物于40℃，相对湿度75％的加速实验条件下放置5天和10天，用高效液相色谱法检测混合物中杂质量的变化。结果见表7。

表7  酸度值对制剂稳定性的影响(杂质量用质量百分比表示)

 

杂质量(％)	pH4	pH5	pH6	pH7	pH8	pH9
							0天	0.51	0.51	0.51	0.51	0.51	0.51
5天	0.59	0.56	0.51	0.51	0.54	0.67
							10天	0.70	0.64	0.55	0.54	0.62	0.77
差值	0.17	0.13	0.04	0.03	0.11	0.26

结果表明，在酸性和碱性条件下，药物混合物均不稳定，所以需要调节酸度值在中性范围(pH5-8)以保证制成的制剂能稳定存在，优选pH6-7。

Claims (10)

1、一种氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，是药物氨氯地平与药物辛伐他汀组成的药用组合物；所述药物氨氯地平包括氨氯地平或其左旋体、氨氯地平或其左旋体的药用盐、氨氯地平或其左旋体的加成盐(甲磺酸盐，马来酸盐，门冬氨酸盐或苯磺酸)；所述药物辛伐他汀包括辛伐他汀或其药用盐。

2、根据权利要求1所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，其特征在于，所述药物氨氯地平为氨氯地平或苯磺酸氨氯地平。

3、根据权利要求1或2所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，其特征在于，药物氨氯地平与药物辛伐他汀的重量比为1：1.5～16。

4、根据权利要求3所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，其特征在于，药物氨氯地平与药物辛伐他汀的重量比为优选为1：1.5～3。

5、根据权利要求3所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，其特征在于，以药物氨氯地平与药物辛伐他汀为活性成分与药学上可接受的辅料混合制成制剂，一个制剂单位中氨氯地平的含量为1mg-30mg，优选为2.5mg-5mg；单位制剂中辛伐他汀的含量为2.5mg-80mg，优选为7.5mg-40mg。

6、根据权利要求5所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，其特征在于，制剂酸度值在pH5-8，优选pH6-7。

7、根据权利要求5或6所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，其特征在于，所述制剂为片剂时，其中药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂、碱性化试剂、抗氧化剂、粘合剂和润滑剂。

8、根据权利要求7所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，其特征在于，崩解剂是干淀粉、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等中的一种或几种，在制剂中用量为1—25wt％，优选3—10wt％；填充剂是淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、无机盐、甘露醇、山梨醇等中的一种或几种，在制剂中用量为15—85wt％，优选25—60wt％；粘合剂是淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等中的一种或几种，在制剂中用量为0.1—10wt％，优选0.25—1.25wt％；所述抗氧化剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、丁基羟基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、维生素C、维生素E、茶多酚中的一种或几种，在制剂中用量为0.005—2wt％，优选0.02—0.5wt％。

9、根据权利要求7所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，其特征在于，碱性化试剂是碳酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、磷酸钠、硬脂酸等中的一种或几种，在制剂中用量为0—60wt％，优选10—30wt％。

10、权利要求1至9任一所述氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物在制备治疗混合型高血压和高脂血症药物中的应用。