WO2019004465A1 - ペマフィブラートを含有する医薬 - Google Patents

ペマフィブラートを含有する医薬 Download PDF

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day
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聡 小嶋
亮平 谷川
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興和株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical kit containing pemafibrate.
  • Pemafibrate (chemical name: (2R) -2- [3-( ⁇ 1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino ⁇ methyl) phenoxy] butanoic acid) or a salt thereof
  • their solvates are compounds having PPAR ⁇ activation activity, and are known to be useful for the prevention and treatment of diseases such as dyslipidemia (Patent Document 1).
  • fenofibrate and bezafibrate are known, and these compounds are widely used as medicines.
  • fenofibrate may exacerbate liver injury, and therefore administration to patients with liver disorder is prohibited, and liver function test values are abnormal. Since fluctuations may occur, it is necessary to carefully administer to patients with abnormal liver function tests or patients with a history of liver damage (Non-patent Document 1).
  • bezafibrate is excreted mainly in the urine through the kidneys, but it may be necessary to be cautiously administered to patients with liver disorder or a history of the disease, as blood levels may rise. 2).
  • Non-Patent Document 3 unlike fenofibrate and bezafibrate, pemafibrate is hardly excreted from the kidney, so it is expected as a therapeutic drug that can be used effectively and safely even in renal failure patients, So far, no specific metabolic and excretory routes have been identified, and there is also suggested a description as to how much exposure will specifically increase when pemafibrate is administered to patients with liver disease. Nor.
  • An object of the present invention is to provide a suitable pemafibrate treatment method for patients with liver cirrhosis.
  • pemafibrate is different from fenofibrate or bezafibrate in the metabolic / excretion route, when pemafibrate is administered to a patient with hepatic disorder, While no significant increase in exposure to pemafibrate was noted in fatty liver patients compared to when administered to normal functioning patients, increased exposure in cirrhotic patients and effective and safe treatment with pemafibrate We have found that it is better to reduce the dose to do this and complete the present invention.
  • a pharmaceutical kit for treating a patient in need of treatment with pemafibrate A pharmaceutical kit comprising: a drug containing pemafibrate, a salt thereof or a solvate thereof; and instructions described to reduce the drug if the patient is a patient with cirrhosis.
  • Pemafibrate treatment is selected from the group consisting of hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis and heart disease
  • the pharmaceutical kit according to the above [1] which is treatment of one or more diseases.
  • the instruction includes a statement that the drug is reduced to 1 ⁇ 4 or less of the dose when administered to a person with normal liver function, The pharmaceutical kit according to any one of the above [1] to [3].
  • the patient is moderate liver cirrhosis patient, including the instruction described that the pharmaceutical agent is administered as 0.05 mg to 0.1 mg per day as pemafibrate, [1] The pharmaceutical kit according to any one of [3].
  • the patient is moderate liver cirrhosis patient, including the instruction described the administration of 0.025 mg of the drug twice a day as pemafibrate as described above [1] The pharmaceutical kit according to any one of [3].
  • the patient is moderate liver cirrhosis patient, including the instruction that the administration of 0.05 mg once a day as pemafibrate as the pemafibrate is included [1].
  • a pharmaceutical kit for treating a patient in need of treatment with pemafibrate A pharmaceutical kit comprising a drug containing pemafibrate, a salt thereof or a solvate thereof, and an instruction described to consider weight loss of the drug as needed when the patient is a patient with cirrhosis .
  • Treatment with pemafibrate is selected from the group consisting of hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis and heart disease
  • the pharmaceutical kit according to the above [12] which is a treatment for one or more diseases.
  • a drug for treating a patient with liver cirrhosis requiring treatment with pemafibrate which comprises pemafibrate, a salt thereof or a solvate thereof, and is administered when administered to a subject with normal liver function A drug that is given at a lower dose than the dose.
  • Treatment with pemafibrate is selected from the group consisting of hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis and heart disease
  • the agent according to the above [16] which is a treatment for one or more diseases.
  • the agent according to the above [16] or [17] which comprises pemafibrate.
  • [28] One or more selected from the group consisting of hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis and heart disease
  • the therapeutic method according to the above [27] which is a method for treating a disease of [29]
  • the invention is a pharmaceutical kit for treating a patient in need of treatment with pemafibrate
  • a pharmaceutical kit comprising a drug containing pemafibrate, a salt thereof or a solvate thereof, and an instruction described to reduce the drug if the patient is a patient with liver cirrhosis.
  • the invention is a pharmaceutical kit for treating a patient in need of treatment with pemafibrate
  • a pharmaceutical kit comprising a drug containing pemafibrate, a salt thereof or a solvate thereof, and an instruction described to consider weight loss of the drug as needed when the patient is a patient with cirrhosis I will provide a.
  • the present invention is an agent for treating a patient with liver cirrhosis in need of treatment with pemafibrate, comprising pemafibrate, a salt thereof or a solvate thereof, administered to a subject with normal liver function Provide a drug which is administered at a lower dose than that of pemafibrate.
  • the present invention is a method of reducing the dose of pemafibrate when administering a drug containing pemafibrate, a salt thereof, or a solvate thereof to a subject with normal liver function to a patient with liver cirrhosis
  • a method of treatment with pemafibrate comprising administering
  • pemafibrate refers to (2R) -2- [3-( ⁇ 1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino ⁇ methyl) phenoxy] butanoic acid Means the following chemical formula (A):
  • the said compound can be manufactured, for example according to the method as described in patent document 1 grade
  • salts or solvates of pemafibrate can also be used.
  • Salts and solvates can be prepared by conventional methods.
  • the pemafibrate salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt And organic base salts such as trialkylamine salts
  • mineral acid salts such as hydrochloride and sulfate
  • organic acid salts such as acetate.
  • hydrate, alcoholate (eg, ethanolate) and the like can be mentioned.
  • a pharmaceutical containing pemafibrate, a salt thereof, or a solvate thereof is a tablet, a capsule, a granule, a powder, a lotion, using another pharmaceutically acceptable carrier. It can be in the form of an agent, an ointment, an injection, a suppository and the like. These formulations can be produced by known methods.
  • the pharmaceutical containing pemafibrate, a salt thereof or a solvate thereof can be administered orally or parenterally, preferably oral administration.
  • a patient in need of treatment with pemafibrate means that a patient may lose symptoms or be alleviated by administering pemafibrate, a salt thereof or a solvate thereof.
  • diseases include, but are not limited to, hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis and heart disease. And one or more selected from
  • Hepatic cirrhosis is a change based on damage to liver tissue over a long period of time, and decreases in liver parenchymal cells, impaired blood flow due to hepatic fibrosis and structural remodeling, portal vein-general circulation shunt formation, etc., portal hypertension, ascites, liver Encephalopathy, pulmonary disorders, cardiac disorders, renal disorders, serum sodium depression etc. are seen.
  • “mild cirrhosis” refers to cirrhosis that indicates a degree of liver damage classified as “A” according to the Child-Pugh classification
  • moderate cirrhosis refers to child cirrhosis.
  • Cirrhosis which indicates the degree of liver damage classified as "B" according to the Pew classification.
  • Child-Pew classification is a method of adding the points of each item shown in Table 1 and classifying the severity of liver disorder by the total point, and when the total point is 5 to 6, “A In the case of (mild), 7 to 9 points, "B (moderate)” and in the case of 10 to 15 points, “C (serious)” are determined.
  • the term "instructions” means instructions for use of medicines for doctors, dentists, pharmacists and / or patients, and for example, the dosage and administration of the medicines, medicinal pharmacology, drugs It refers to an instruction that describes the kinetics, side effects, precautions for use, etc.
  • the description includes, but is not limited to, an attached document (package insert or product labeling), an interview form, product information (Product Information), prescription information (Prescribing Information), and the like.
  • the instructions are preferably a package insert.
  • reducing drug means reducing the dose of the drug when administered to a patient with normal liver function
  • dose means one day or The amount of active ingredient as pemafibrate administered at one time is meant.
  • the dosage for administration to a subject with normal liver function is 3/4 or less, 2/3 or less, 1/2 or less, 1/1 or less.
  • the dose may be reduced to 3 or less or 1 ⁇ 4 or less.
  • the dose when treating a patient with liver cirrhosis with pemafibrate, the dose is 0.9 times, 0.8 times, 0.75 times the dose when administered to a person with normal liver function.
  • the dose may be reduced by 0.7 times, 0.6 times, 0.5 times, 0.4 times, 0.3 times, 0.25 times, 0.2 times or 0.1 times.
  • Pemafibrate is given once for 0.1 mg to 0.2 mg twice daily for normal liver function patients. If therapeutic effects can be obtained by the administration, 0.05 mg to 0.1 mg may be administered twice a day to cirrhotic patients, and pemafibrate may be administered to normal liver function patients. If a therapeutic effect can be obtained by administering 0.2 mg to 0.4 mg per day, 0.1 mg to 0.2 mg per day may be administered to cirrhotic patients.
  • one 0.1 mg to 0.2 mg of pemafibrate is given to the subject with normal liver function.
  • 0.025 mg to 0.05 mg may be administered once a day for cirrhosis patients, and for those with normal liver function.
  • 0.05 mg to 0.1 mg may be administered per day to cirrhotic patients.
  • the dosage of The dose is reduced to 1/2 or less.
  • a patient with normal liver function can receive a therapeutic effect by administering 0.1 mg to 0.2 mg of pemafibrate twice a day
  • it is possible to treat patients with cirrhosis of child-pew classification A. May be administered at a dose of 0.05 mg to 0.1 mg twice a day.
  • treatment effects can be obtained by administering 0.2 mg to 0.4 mg of pemafibrate per day to normal liver function patients, it will be 1 day for cirrhosis patients with child-pew classification A. 0.1 mg to 0.2 mg may be administered.
  • the dosage for administering pemafibrate to a person with normal hepatic function Reduce to 1/4 or less of the dose.
  • a patient with normal liver function can receive a therapeutic effect by administering 0.1 mg to 0.2 mg of pemafibrate twice a day, it is possible to treat patients with cirrhosis of child-pew classification B. It is sufficient to administer 0.025 mg to 0.05 mg twice a day.
  • treatment effects can be obtained by administering 0.2 mg to 0.4 mg of pemafibrate per day to normal liver function subjects, it will be 1 day for cirrhosis patients with child-pew classification B.
  • 0.05 mg to 0.1 mg may be administered.
  • Example 1 Pharmacokinetic study of pemafibrate for patients with hepatic dysfunction To examine the effect of hepatic dysfunction on the pharmacokinetics of pemafibrate, patients with mild cirrhosis, patients with moderate cirrhosis, patients with fatty liver, and liver A clinical trial was conducted on functional normal persons.
  • Subjects The subjects were classified into 4 groups according to the criteria in Table 2. According to the criteria in Table 2, there were 8 patients with mild cirrhosis, 6 with moderate cirrhosis, 10 with fatty liver, and 8 with normal liver function. It became.
  • test Method (1) Administration and Measurement A single oral dose of 0.2 mg of the investigational drug (pemafibrate) was given orally to fasting subjects (fasted for 10 hours or more). Just before the investigational drug administration, a total of 16 time points after the investigational drug administration 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48 hours Blood was collected, and the plasma concentration of the unaltered Pemafibrate was measured by high-performance liquid chromatography / tandem mass spectrometry (LC-MS-MS method).
  • LC-MS-MS method high-performance liquid chromatography / tandem mass spectrometry
  • liver function for the pharmacokinetic parameters maximum concentration (C max ) and area under the concentration-time curve (AUC 0-t ) up to infinity time) (AUC 0-t ) of the unchanged form of Pemafibrate
  • C max maximum concentration
  • AUC 0-t area under the concentration-time curve
  • AUC 0-t area under the concentration-time curve
  • the ratio of cirrhotic patient group to normal liver function group is about 2 times that of moderate cirrhosis patient group (mild cirrhosis patient group (Child-Pugh classification A) It showed about 4 times by Child-Pugh classification B). Moreover, the fatty liver patient group showed about 1.2 times of the normal liver function group. That is, C max and AUC 0-t were slightly higher in fatty liver patients but not clinically significant compared to those with normal liver function, and increased exposure was seen in cirrhosis patients Admitted.

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Abstract

肝硬変患者に対する適切なペマフィブラートによる治療方法を提供すること。　本発明は、肝硬変患者におけるペマフィブラートの使用に関する。詳しくは、ペマフィブラートによる治療を必要とする肝硬変患者に対し、ペマフィブラートを、肝機能正常者への投与量よりも減量して投与する投与計画に関する。

Description

ペマフィブラートを含有する医薬
　本発明は、ペマフィブラートを含有する医薬キットに関する。
　ペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）－２－［３－（｛１，３－ベンズオキサゾール－２－イル［３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲα活性化作用を有する化合物であり、脂質異常症などの疾患の予防や治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
　ＰＰＡＲα活性化作用を有する他の化合物としては、例えばフェノフィブラートおよびベザフィブラートが知られており、これらの化合物は医薬品として広く使用されている。フェノフィブラートの排泄経路は腎臓であることが報告されているものの、フェノフィブラートは肝障害を悪化させることがあることから、肝障害のある患者には投与が禁じられ、さらに肝機能検査値の異常変動があらわれるおそれがあることから、肝機能検査に異常のある患者または肝障害の既往歴のある患者には慎重に投与する必要がある（非特許文献１）。また、ベザフィブラートは主として腎臓を経て尿中に排泄されるが、血中濃度が上昇するおそれがあることから、肝障害またはその既往歴のある患者には慎重に投与する必要がある（非特許文献２）。一方、非特許文献３に報告があるように、ペマフィブラートは、フェノフィブラートおよびベザフィブラートと異なり、ほとんど腎から排泄されないため、腎障害患者でも有効かつ安全に使用できる治療薬として期待されているところ、これまで、具体的な代謝経路および排泄経路は明らかになっておらず、また、肝障害のある患者にペマフィブラートを投与した場合、具体的に曝露がどの程度増加するかについては、記載も示唆もない。
国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット
「リピディル（登録商標）錠」添付文書．２０１７年２月改訂　（第６版） 「ベザトール（登録商標）ＳＲ錠」添付文書．２０１７年１月改訂（第１４版） メディカル・ビューポイント　Ｖｏｌ．３６　Ｎｏ．１０，２０１５年１０月１０日
　本発明の課題は、肝硬変患者に対する適切なペマフィブラートによる治療方法を提供することにある。
　前記課題を達成するため、本発明者らが鋭意検討を行ったところ、ペマフィブラートはフェノフィブラートやベザフィブラートと代謝・排泄経路が異なるにもかかわらず、肝障害患者にペマフィブラートを投与した場合、肝機能正常者に投与した場合に比べて、脂肪肝患者では特記すべきペマフィブラートへの曝露の増加は認められなかった一方、肝硬変患者では曝露が増加すること、および有効かつ安全にペマフィブラートによる治療を行うには投与量を減少させることが良いことを見出して、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［３７］を提供する。
［１］ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
　ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
　前記患者が肝硬変患者である場合には前記医薬を減量することが記載された説明書
を含む、医薬キット。
［２］ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、前記［１］に記載の医薬キット。
［３］ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が、ペマフィブラートを含有する医薬である、前記［１］または［２］に記載の医薬キット。
［４］前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／２以下に減量することが記載された説明書を含む、前記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［５］前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ～０．２ｍｇ投与することが記載された説明書を含む、前記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［６］前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、前記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［７］前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、前記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［８］前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／４以下に減量することが記載された説明書を含む、前記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［９］前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ投与することが記載された説明書を含む、前記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［１０］前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、前記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［１１］前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、前記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬キット。
［１２］ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
　ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
　前記患者が肝硬変患者である場合には必要に応じて前記医薬の減量を考慮することが記載された説明書
を含む、医薬キット。
［１３］ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、前記［１２］に記載の医薬キット。
［１４］ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が、ペマフィブラートを含有する医薬である、前記［１２］または［１３］に記載の医薬キット。
［１５］前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、必要に応じて前記医薬の減量を考慮することが記載された説明書を含む、前記［１２］～［１４］のいずれかに記載の医薬キット。
［１６］ペマフィブラートによる治療を必要とする肝硬変患者を治療するための薬剤であって、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含み、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与される、薬剤。
［１７］ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、前記［１６］に記載の薬剤。
［１８］ペマフィブラートを含む、前記［１６］または［１７］に記載の薬剤。
［１９］軽度の肝硬変患者に対し、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／２以下に減量して投与される、前記［１６］～［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２０］軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ～０．２ｍｇ投与される、前記［１６］～［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２１］軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与される、前記［１６］～［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２２］軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与される、前記［１６］～［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２３］中等度の肝硬変患者に対し、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／４以下に減量して投与される、前記［１６］～［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２４］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ投与される、前記［１６］～［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２５］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与される、前記［１６］～［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２６］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与される、前記［１６］～［１８］のいずれかに記載の薬剤。
［２７］肝硬変患者に対し、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与することを含む、ペマフィブラートを用いた治療方法。
［２８］高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患を治療するための方法である、前記［２７］に記載の治療方法。
［２９］ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が、ペマフィブラートを含有する医薬である、前記［２７］または［２８］に記載の治療方法。
［３０］軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／２以下に減量して投与することを含む、前記［２７］～［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３１］軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ～０．２ｍｇ投与することを含む、前記［２７］～［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３２］軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することを含む、前記［２７］～［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３３］軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与することを含む、前記［２７］～［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３４］中等度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／４以下に減量して投与することを含む、前記［２７］～［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３５］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ投与することを含む、前記［２７］～［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３６］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与することを含む、前記［２７］～［２９］のいずれかに記載の治療方法。
［３７］中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することを含む、前記［２７］～［２９］のいずれかに記載の治療方法。
　本発明によれば、肝硬変患者に対しても、曝露をコントロールして有効かつ安全に、ペマフィブラートによる治療を行うことができる。
　第一の態様において、本発明は、ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
　ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
　前記患者が肝硬変患者である場合には前記医薬を減量することが記載された説明書
を含む、医薬キットを提供する。
　第二の態様において、本発明は、ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
　ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
　前記患者が肝硬変患者である場合には必要に応じて前記医薬の減量を考慮することが記載された説明書
を含む、医薬キットを提供する。
　第三の態様において、本発明は、ペマフィブラートによる治療を必要とする肝硬変患者を治療するための薬剤であって、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含み、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与される、薬剤を提供する。
　第四の態様において、本発明は、肝硬変患者に対し、ペマフィブラート、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与することを含む、ペマフィブラートを用いた治療方法を提供する。
　本明細書において、ペマフィブラートとは、（２Ｒ）－２－［３－（｛１，３－ベンズオキサゾール－２－イル［３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸を意味し、以下の化学式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
によって示される。当該化合物は、例えば、特許文献１等に記載の方法に従って製造することができる。
　本発明の一態様において、ペマフィブラートの塩または溶媒和物を用いることもできる。塩及び溶媒和物は常法により、製造することができる。ペマフィブラートの塩としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。ペマフィブラート若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。
　本発明の一態様において、ペマフィブラート、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬は、他の薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、坐剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。本発明の一態様において、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬は、経口投与または非経口投与により投与され得るが、経口投与が好ましい。
　本明細書において、「ペマフィブラートによる治療を必要とする患者」とは、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を投与されることによって、症状が消失するまたは緩和される可能性がある一つ以上の疾患に罹患している患者を意味する。係る疾患としては、限定するものではないが、例えば、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患から選ばれる一つまたは複数が挙げられる。
　肝硬変は、長期にわたる肝組織の傷害に基づく変化であり、肝実質細胞の減少、肝線維化と構造改築による血流障害、門脈－大循環シャント形成等により、門脈圧亢進、腹水、肝性脳症、肺障害、心障害、腎障害、血清ナトリウム低下等が見られる。本明細書において、「軽度の肝硬変」とは、チャイルド・ピュー（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ）分類に従うと「Ａ」に分類される肝障害度を示す肝硬変を言い、「中等度の肝硬変」とは、チャイルド・ピュー分類に従うと「Ｂ」に分類される肝障害度を示す肝硬変を言う。ここで、チャイルド・ピュー分類とは、表１に示す各項目のポイントを加算してその合計点によって肝障害の重症度を分類する方法であり、合計点が５～６点の場合に「Ａ（軽度）」、７～９点の場合に「Ｂ（中等度）」、１０～１５点の場合に「Ｃ（重度）」と判定される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　当業者であれば、身体所見、血液生化学的検査所見、複数の血液生化学的検査所見を組み合わせたスコアリングシステム、エラストグラフィを含めた画像診断、腹腔鏡下肉眼所見、肝生検組織所見を、適宜組み合わせて、患者が肝硬変であるか否かの診断をすることができる。また、当業者であれば、前記チャイルド・ピュー分類に従って、患者の肝障害の重症度を判定することができる。
　本明細書において、「説明書」とは、医師、歯科医師、薬剤師および／または患者向けの、医薬品の使用に関する説明書のことを意味し、例えば、当該医薬品の用法・用量、薬効薬理、薬物動態、副作用、使用上の注意等が記載されている説明書のことをいう。説明書としては、限定されるものではないが、例えば、添付文書（ｐａｃｋａｇｅ　ｉｎｓｅｒｔまたはｐｒｏｄｕｃｔ　ｌａｂｅｌｉｎｇ）、インタビューフォーム、製品情報（Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、処方情報（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）等が挙げられる。本発明の一態様において、説明書は、好ましくは添付文書である。
　本明細書において、「医薬を減量すること」とは、肝機能が正常な患者に対して投与する場合の当該医薬の投与量よりも減らすことを意味し、「投与量」とは１日または１回に投与されるペマフィブラートとしての有効成分の量を意味する。
　本発明の一態様において、肝硬変患者に対してペマフィブラートによる治療を行う際に、肝機能正常者に投与する場合の投与量の３／４以下、２／３以下、１／２以下、１／３以下、または１／４以下に減量して投与してもよい。また、本発明の一態様において、肝硬変患者に対してペマフィブラートによる治療を行う際に、肝機能正常者に投与する場合の投与量の０．９倍、０．８倍、０．７５倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２５倍、０．２倍、または０．１倍に減量して投与してもよい。
　例えば、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／２に減量して投与するには、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１回０．１ｍｇ～０．２ｍｇを１日２回投与することにより治療効果が得られる場合には、肝硬変患者に対しては１回０．０５ｍｇ～０．１ｍｇを１日２回投与すればよく、また、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１日あたり０．２ｍｇ～０．４ｍｇを投与することにより治療効果が得られる場合には、肝硬変患者に対しては１日あたり０．１ｍｇ～０．２ｍｇを投与すればよい。同様に、例えば、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／４に減量して投与するには、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１回０．１ｍｇ～０．２ｍｇを１日２回投与することにより治療効果が得られる場合には、肝硬変患者に対しては１回０．０２５ｍｇ～０．０５ｍｇを１日２回投与すればよく、また、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１日あたり０．２ｍｇ～０．４ｍｇを投与することにより治療効果が得られる場合には、肝硬変患者に対しては１日あたり０．０５ｍｇ～０．１ｍｇを投与すればよい。
　本発明の一態様において、チャイルド・ピュー分類Ａの肝硬変患者（軽度の肝硬変患者）に対してペマフィブラートによる治療を行う場合には、ペマフィブラートを、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／２以下に減量して投与する。例えば、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１回０．１ｍｇ～０．２ｍｇを１日２回投与することにより治療効果が得られる場合には、チャイルド・ピュー分類Ａの肝硬変患者に対しては１回０．０５ｍｇ～０．１ｍｇを１日２回投与すればよい。また、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１日あたり０．２ｍｇ～０．４ｍｇを投与することにより治療効果が得られる場合には、チャイルド・ピュー分類Ａの肝硬変患者に対しては１日あたり０．１ｍｇ～０．２ｍｇを投与すればよい。
　本発明の一態様において、チャイルド・ピュー分類Ｂの肝硬変患者（中等度の肝硬変患者）に対してペマフィブラートによる治療を行う場合には、ペマフィブラートを、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／４以下に減量して投与する。例えば、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１回０．１ｍｇ～０．２ｍｇを１日２回投与することにより治療効果が得られる場合には、チャイルド・ピュー分類Ｂの肝硬変患者に対しては１回０．０２５ｍｇ～０．０５ｍｇを１日２回投与すればよい。また、肝機能正常者に対してペマフィブラートを１日あたり０．２ｍｇ～０．４ｍｇを投与することにより治療効果が得られる場合には、チャイルド・ピュー分類Ｂの肝硬変患者に対しては１日あたり０．０５ｍｇ～０．１ｍｇを投与すればよい。
　以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
実施例１：肝機能障害者を対象としたペマフィブラートの薬物動態試験
　肝機能障害がペマフィブラートの薬物動態に与える影響を検討するため、軽度肝硬変患者、中等度肝硬変患者、脂肪肝患者、および肝機能正常者を対象とした臨床試験を実施した。
１．被験者
　被験者を、表２の基準に従って４群に分類したところ、軽度肝硬変患者群が８名、中等度肝硬変患者群が６名、脂肪肝患者群が１０名、および肝機能正常者群が８名となった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
２．試験方法
（１）投与および測定
　被験者に対し、空腹時（１０時間以上の絶食）に治験薬（ペマフィブラート）０．２ｍｇを単回経口投与した。治験薬投与直前、治験薬投与０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８時間後の計１６時点にて採血を行い、高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー（Ｈｉｇｈ－Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｔａｎｄｅｍ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ法）により、ペマフィブラート未変化体の血漿中濃度を測定した。
（２）解析
　薬物動態を検討するため、ペマフィブラート未変化体の薬物動態パラメータ（最高濃度（Ｃmax）および無限大時間までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ0-t））について、肝機能正常者に対する各肝機能障害者群の幾何平均値の比及びその９０％信頼区間を算出して評価した。
３．結果
　ペマフィブラート未変化体のＣmax及びＡＵＣ0-tのそれぞれについて、肝機能正常者群に対する各肝機能障害患者群の比を、表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　ＣmaxおよびＡＵＣ0-tの幾何平均値に関して、肝機能正常者群に対する肝硬変患者群の比は、軽度の肝硬変患者群（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ）で約２倍、中等度の肝硬変患者群（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）で約４倍を示した。また、脂肪肝患者群は肝機能正常者群の約１．２倍を示した。すなわち、肝機能正常者群と比較して、ＣmaxおよびＡＵＣ0-tは、脂肪肝患者でやや高値であったが臨床的に問題となるようなものではなく、肝硬変患者では曝露の増加が認められた。以上より、ペマフィブラートを軽度肝硬変患者に投与する際には投与量を１／２に、中等度肝硬変患者に投与する際には投与量を１／４にする等、肝硬変患者にペマフィブラートを投与する際には用量を調整する必要があると考えられた。
　本発明に従うと、肝硬変患者に対して、有効性と安全性のバランスがとれた、ペマフィブラートによる治療方法を提供することができる。

Claims (37)

  1. 　ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
    　ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
    　前記患者が肝硬変患者である場合には前記医薬を減量することが記載された説明書
    を含む、医薬キット。
  2. 　ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、請求項１に記載の医薬キット。
  3. 　ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が、ペマフィブラートを含有する医薬である、請求項１または２に記載の医薬キット。
  4. 　前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／２以下に減量することが記載された説明書を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬キット。
  5. 　前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ～０．２ｍｇ投与することが記載された説明書を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬キット。
  6. 　前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬キット。
  7. 　前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬キット。
  8. 　前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合の投与量の１／４以下に減量することが記載された説明書を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬キット。
  9. 　前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ投与することが記載された説明書を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬キット。
  10. 　前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬キット。
  11. 　前記患者が中等度の肝硬変患者である場合には、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することが記載された説明書を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬キット。
  12. 　ペマフィブラートによる治療を必要とする患者を治療するための医薬キットであって、
    　ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、および
    　前記患者が肝硬変患者である場合には必要に応じて前記医薬の減量を考慮することが記載された説明書
    を含む、医薬キット。
  13. 　ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、請求項１２に記載の医薬キット。
  14. 　ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が、ペマフィブラートを含有する医薬である、請求項１２または１３に記載の医薬キット。
  15. 　前記患者が軽度の肝硬変患者である場合には、必要に応じて前記医薬の減量を考慮することが記載された説明書を含む、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の医薬キット。
  16. 　ペマフィブラートによる治療を必要とする肝硬変患者を治療するための薬剤であって、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含み、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与される、薬剤。
  17. 　ペマフィブラートによる治療が、高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患の治療である、請求項１６に記載の薬剤。
  18. 　ペマフィブラートを含む、請求項１６または１７に記載の薬剤。
  19. 　軽度の肝硬変患者に対し、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／２以下に減量して投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の薬剤。
  20. 　軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ～０．２ｍｇ投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の薬剤。
  21. 　軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の薬剤。
  22. 　軽度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の薬剤。
  23. 　中等度の肝硬変患者に対し、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／４以下に減量して投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の薬剤。
  24. 　中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の薬剤。
  25. 　中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の薬剤。
  26. 　中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の薬剤。
  27. 　肝硬変患者に対し、ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量よりも減量して投与することを含む、ペマフィブラートを用いた治療方法。
  28. 　高脂血症、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および心疾患からなる群から選択される一つまたは複数の疾患を治療するための方法である、請求項２７に記載の治療方法。
  29. 　ペマフィブラート、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が、ペマフィブラートを含有する医薬である、請求項２７または２８に記載の治療方法。
  30. 　軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／２以下に減量して投与することを含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の治療方法。
  31. 　軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、ペマフィブラートとして１日あたり０．１ｍｇ～０．２ｍｇ投与することを含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の治療方法。
  32. 　軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することを含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の治療方法。
  33. 　軽度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、ペマフィブラートとして１回０．１ｍｇを１日２回投与することを含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の治療方法。
  34. 　中等度の肝硬変患者に対し、前記医薬を、肝機能正常者に投与する場合のペマフィブラートの投与量の１／４以下に減量して投与することを含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の治療方法。
  35. 　中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１日あたり０．０５ｍｇ～０．１ｍｇ投与することを含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の治療方法。
  36. 　中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０２５ｍｇを１日２回投与することを含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の治療方法。
  37. 　中等度の肝硬変患者に対し、ペマフィブラートとして１回０．０５ｍｇを１日２回投与することを含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の治療方法。
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