WO2016208045A1 - 脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤の投与レジメン - Google Patents

脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤の投与レジメン Download PDF

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spinocerebellar degeneration
ataxia
lobatirrellin
trihydrate
sara
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義隆 清水
仁 山野
雄治 清野
智之 飯代
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キッセイ薬品工業株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia

Definitions

  • the present invention relates to a drug that reduces the risk of side effects caused by an increase in thyroid hormone and administers an excellent effect of improving ataxia in spinocerebellar degeneration by administering it in a specific dosage and administration.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating ataxia in spinocerebellar degeneration, which is contained as an active ingredient.
  • SCD Spinocerebellar degeneration
  • MSA multiple system atrophy
  • cerebellar ataxia In clinical manifestations and pathologically, both sporadic and hereditary, a type of cerebellar ataxia caused by atrophy of only the cerebellum (pure cerebellar spinocerebellar degeneration), and In addition to brainstem and spinal cord atrophy, there is a disease type (impure cerebellar spinocerebellar degeneration) accompanied by extrapyramidal symptoms, peripheral nerve symptoms, etc. in addition to symptoms of cerebellar ataxia.
  • TRH thyroid stimulating hormone releasing hormone
  • TSH thyroid-stimulating hormone
  • PRL prolactin
  • TRH analog tartireline hydrate
  • Tartilelin hydrate is a drug that can be administered orally and is known to have a longer action time than a TRH preparation
  • Non-patent Document 2 There is also a report on the safety and pharmacokinetics of talcylline hydrate during continuous oral administration (Non-patent Document 2).
  • hormone values TSH value, T 3 value, and T 4 value
  • SARA® Scale for the assessment
  • rating of ataxia The improvement effect on ataxia in spinocerebellar degeneration can be evaluated using SARA® (Scale for the assessment) and rating of ataxia.
  • SARA Scale for the assessment
  • SARA Scale for the assessment
  • rating of ataxia The improvement effect on ataxia in spinocerebellar degeneration can be evaluated using SARA® (Scale for the assessment) and rating of ataxia.
  • SARA Scale for the assessment
  • SARA Scale for the assessment
  • TRH analogs azetirelin, DN-1417, JTP-2942, MK-771, montirelin, postatirelin, and RX-77368 are indicated for improving cerebrovascular disorders, improving persistent consciousness disorder, treating Alzheimer's disease, etc.
  • TRH analogs have attracted attention for their various TRH-like actions and have been clinically developed for various indications, but the clinical development of most TRH analogs has become extremely difficult. Therefore, it was speculated that it would be difficult to find a dosage / dose that satisfies the efficacy and safety of TRH analogs.
  • Patent Document 2 also describes that in model animals, lobatirrellin exhibited an ataxia-improving effect that is 30 times or more superior to that of tartilelin, and that lobatirrellin has high bioavailability (BA).
  • BA bioavailability
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating ataxia in spinocerebellar degeneration that is excellent in reducing the risk of side effects due to an increase in thyroid hormone.
  • the present inventors have surprisingly found that when lobatirrellin is used for the treatment of ataxia in spinocerebellar degeneration, it is 1 per day as compared to multiple daily administrations. It has been found that the effect on the elevation of thyroid hormone is reduced in the case of multiple doses.
  • the present invention relates to the following [1] to [7] and the like.
  • the pharmaceutical composition according to the above [1] comprising 1.6 mg to 3.2 mg of lovatelin trihydrate as an active ingredient as a free form converted value.
  • Single daily dose of 1.6 mg, 2.4 mg, or 3.2 mg of lobatiline, or 1.6 mg, 2.4 mg, or 3.2 mg of lobatirrellin as pharmaceutically acceptable salt as the active ingredient The pharmaceutical composition according to the above [1], which is contained in the preparation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an excellent effect of improving ataxia in spinocerebellar degeneration.
  • the dose of lovatelin trihydrate represents a free body converted value unless otherwise specified.
  • the change in the serum concentration of FT 3 in each administration group (average value of 8 cases each) is shown.
  • the horizontal axis indicates the measurement time, Day 1, Day 5 and Day 9 indicate the 1st, 5th and 9th day from the start of study drug administration, and the numbers from 0 to 16 Each elapsed time is shown.
  • the vertical axis represents the FT 3 value (pg / mL).
  • the black square (dashed line) is the 0.25 mg twice daily group (0.25 mg / bid)
  • the white circle (dashed line) is the 0.5 mg once daily group (0.5 mg / qd)
  • the white square (solid line) ) Indicates the value of the 0.5 mg twice daily administration group (0.5 mg / bid)
  • the black circle (solid line) indicates the value of the 1 mg once daily administration group (1 mg / qd).
  • Dotted lines indicate reference values (2.3 or 4.3 pg / mL), respectively.
  • the change in the serum concentration of FT 4 in each administration group (average value of 8 cases each) is shown.
  • the horizontal axis shows the measurement time as in FIG.
  • the vertical axis represents the FT 4 value (ng / dL).
  • the black square (dashed line) is the 0.25 mg twice daily group (0.25 mg / bid)
  • the white circle (dashed line) is the 0.5 mg once daily group (0.5 mg / qd)
  • the white square (solid line) ) Shows the value of the 0.5 mg twice daily administration group (0.5 mg / bid)
  • the black circle shows the value of the 1 mg once daily administration group (1 mg / qd).
  • Dotted lines indicate reference values (0.9 or 1.7 ng / dL), respectively.
  • the amount of change in the SARA walking score and the amount of change in the SARA standing score of spinocerebellar degeneration patients (average value of 122 to 124 cases in each group) are shown.
  • each bar graph shows the placebo (Placebo), the SARA gait score (Gait) of the 1.6-mg mg administration group (1.6 mg) and the 2.4-mg mg administration data (2.4 mg), and the placebo (
  • the values of the SARA standing score (Stance) of the placebo), lobatirrellin trihydrate 1.6 mg administration group (1.6 mg) and the lobatirrellin trihydrate 2.4 mg administration group (2.4 mg) are shown, respectively.
  • the vertical axis indicates the amount of change in the SARA walking score or the amount of change in the SARA standing score, respectively.
  • the change in serum concentration of FT 3 in each administration group (average value of 123 to 126 cases each) is shown.
  • the horizontal axis indicates the measurement period, 4W to 28W indicate 4 to 28 weeks from the start of study drug administration, and End indicates the time of final evaluation.
  • the vertical axis represents the FT 3 value (pg / mL).
  • the black circle (solid line) is the lobatirrellin trihydrate 1.6 mg administration group (1.6 mg)
  • the white triangle (solid line) is the robachirelin trihydrate 2.4 mg administration group (2.4 mg)
  • the white circle (dashed line) is the placebo (Placebo) ) Respectively.
  • the change in the serum concentration of FT 4 in each administration group (average value of 123 to 126 cases each) is shown.
  • the horizontal axis represents the measurement time, 4W to 28W represents 4W to 28W from the start of study drug administration, and End represents the time of final evaluation.
  • the vertical axis represents the FT 4 value (ng / dL).
  • the black circle (solid line) is the lobatirrellin trihydrate 1.6 mg administration group (1.6 mg)
  • the white triangle (solid line) is the robachirelin trihydrate 2.4 mg administration group (2.4 mg)
  • the white circle (dashed line) is the placebo (Placebo) ) Respectively.
  • the transition of the total SARA score of spinocerebellar degeneration patients (average value of 19 cases or 23 cases in each group) switched from tartileleline to lobatirrellin trihydrate is shown.
  • the horizontal axis represents the measurement time
  • -4W represents 4 weeks before the start of study drug administration
  • 4W to 24W represents 4 to 24 weeks from the start of study drug administration
  • End represents the time of final evaluation.
  • the vertical axis represents the value of the SARA total score.
  • the black circle (solid line) indicates the value of the lobatirrellin trihydrate 1.6 mg administration group (1.6 mg)
  • the white triangle indicates the value of the lobatirin trihydrate 2.4 mg administration group (2.4 mg).
  • lovatellin is a compound represented by formula (I) ((4S, 5S) -5-methyl-N- ⁇ (2S) -1-[(2R) -2-methylpyrrolidine- 1-yl] -1-oxo-3- (1,3-thiazol-4-yl) propan-2-yl ⁇ -2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carboxamide).
  • Lovatilerin trihydrate is registered under the generic name of drugs (JAN) in Japan as “Lovachillerin hydrate”.
  • lobatirrellin can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof according to a conventional method if necessary.
  • alkali metals such as lithium, sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium or calcium
  • ammonium salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid)
  • salts with organic acids such as acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid).
  • a pharmacologically acceptable salt of lobaterelin includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water and ethanol.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as water and ethanol.
  • lobatirrellin monohydrate or trihydrate is preferable, and lobatirrellin trihydrate is particularly preferable.
  • the “free body converted value” indicates a value as lobatirrellin.
  • Lovatilerin or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention can be produced by a known method.
  • the lobatirrins and lobatiline trihydrate of the present invention can also be produced by the method described in WO 2006/028277 (Special Table 2008-512344) or a method analogous thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used in various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include tablets, granules, fine granules, dry syrups, and capsules, which are administered orally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared using lovatelin or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutical additive.
  • These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known techniques depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can also be prepared by appropriately mixing, diluting or dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
  • “ataxia in spinocerebellar degeneration” includes cerebellar ataxia in spinocerebellar degeneration, etc., and secondary ataxia without spinocerebellar degeneration (eg, cerebrovascular disorder, brain tumor) Ataxia) etc. are not included.
  • pure cerebellar spinocerebellar degeneration refers to a disease type that exhibits symptoms of cerebellar ataxia due to atrophy of only the cerebellum.
  • Dominant hereditary pure cerebellar cerebellar degeneration is also called Autosomal dominant cerebellar ataxia (ADCA) type III in the Harding classification.
  • Pure cerebellar spinocerebellar degeneration includes hereditary spinocerebellar degeneration SCA6, SCA31 and the like, and sporadic cortical cerebellar atrophy (CCA) and the like.
  • impure cerebellar spinocerebellar degeneration refers to a type of disease accompanied by atrophy of the brain stem and spinal cord and accompanied by extrapyramidal symptoms, peripheral nerve symptoms, etc. in addition to symptoms of cerebellar ataxia.
  • Dominant non-pure cerebellar spinocerebellar degeneration is also called ADCA type I or ADCA type II or ADCA type IV in the Harding classification.
  • Cerebellar ataxia in spinocerebellar degeneration refers to ataxia caused by cerebellum being impaired due to spinocerebellar degeneration, for example, gait disorder and standing disorder in cerebellar ataxia (Fluctuation) etc. are included.
  • the pharmaceutical composition of the present invention shows an improvement effect on ataxia in spinocerebellar degeneration, and preferably shows an excellent improvement effect on cerebellar ataxia in spinocerebellar degeneration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits an excellent improvement effect on gait disorder or standing disorder in ataxia of spinocerebellar degeneration, preferably in ataxia of spinocerebellar degeneration. Excellent improvement effect for one or more obstacles selected from the group consisting of gait disorder and standing disorder.
  • the improvement effect of a pharmaceutical composition of the present invention on ataxia in spinocerebellar degeneration includes, for example, eight evaluation items (walking, standing, sitting, speech disorder, finger tracking test, nasal-finger test, pronation of the hand, Evaluation can also be made using SARA (Scale for for the assessment) and rating (of Neurotax) (for example, see Neurology 2006, 66 (11), p. 1717-1720).
  • SARA Scale for for the assessment
  • rating of Neurotax
  • the dosage of the active ingredient of the present invention is appropriately determined depending on the patient's age, sex, weight, degree of disease, genetic predisposition, occurrence of side effects, and the like.
  • the daily dose for adults can be determined in the range of 1.6 to 3.2 mg (free body equivalent) for oral administration.
  • the initial dose is 2.4 mg (free body converted value) of lobatiline trihydrate, and 2.4 mg (free body converted value) of lobatirin trihydrate is orally administered during the treatment period. According to the judgment of the doctor, it can be used by appropriately increasing or decreasing it within the range of 1.6 to 3.2 mg (free body equivalent value) of lobatirrellin trihydrate.
  • the initial dose when the daily dose for an adult is 1.6 mg (free body equivalent), the initial dose is 2.4 mg or 3.2 mg (free body equivalent) depending on the symptoms and side effects. ) Can be used as appropriate, and can be determined within the range of 1.6 to 3.2 mg (free body equivalent).
  • 1.6 mg to 3.2 mg (free body converted value) of lovatelin or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered once a day.
  • 2.4 mg of lobatiline trihydrate can be orally administered once a day as a free form converted value, and it can be increased or decreased as appropriate within the range of 1.6 to 3.2 mg mg (free form converted value) of lobatirine trihydrate. It can also be used.
  • lovaterin trihydrate can be orally administered once a day as a free body converted value of 3.2 mg, and lobatiline trihydrate 1.6 mg to 2.4 mg (free body converted value) ) Can be used after reducing the amount as appropriate.
  • 1.6 mg can be orally administered once a day as a free body converted value of lobatiline trihydrate, and lobatirrerin trihydrate can be administered from 2.4 to 3.2 mg (free body converted value). ) Can be used by appropriately increasing the amount.
  • a side effect due to an increase in thyroid hormone includes a direct or indirect side effect caused by an increase exceeding the reference value of thyroid hormones (triiodothyronine (T 3 ) and thyroxine (T 4 )). Is included. Specific events of side effects caused by an increase in thyroid hormone include, for example, an increase in blood pressure, an increase in heart rate, and a decrease in weight. The risk of side effects due to elevated thyroid hormone is usually measured by measuring serum concentrations of thyroid stimulating hormone (TSH), free T 3 (FT 3 ), free T 4 (FT 4 ), etc. Can be inferred.
  • TSH thyroid stimulating hormone
  • FT 3 free T 3
  • FT 4 free T 4
  • the reference value for FT 3 is 2.3 to 4.3 pg / mL and the reference value for FT 4 is 0.9 to 1.7 ng / dL. In order to reduce the risk of side effects due to elevated thyroid hormone, it is preferable that FT 3 and / or FT 4 do not continuously exceed these reference values.
  • the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to the contents thereof.
  • dose dose
  • the lovate relin trihydrate in an Example it represents a free body conversion value.
  • healthy adult males and spinocerebellar degeneration patients in the examples are Japanese patients who exhibit secondary ataxia (eg, patients with cerebrovascular disorders, brain tumors, etc.) ) Is not included.
  • Example 1 Repeated dose study in healthy adult men Test method For 50 healthy adult males (8 in each group and 10 placebos), lobatirrellin trihydrate 0.25, 0.5 or 1.0 mg or placebo once a day, or lobatirrellin trihydrate 0.25 or 0.5 mg or placebo was orally administered twice daily for 9 days after breakfast or dinner, respectively. 2. Evaluation items FT 3 , FT 4 , TSH, and prolactin (PRL) serum concentrations (average values), adverse events, and the like were evaluated. 3. Results The changes in the serum concentrations (average values) of FT 3 and FT 4 on day 1, 5 and 9 of each administration group are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
  • the change in the value of the 0.25 mg twice daily administration group (0.25 mg / bid) and the change in the value of the 0.5 mg once daily administration group (0.5 mg / qd) The FT 3 value in the mg / qd group remained lower overall.
  • the transition of the 0.5 mg twice daily group (0.5 mg / bid) and the 1 mg once daily group (1 mg / qd) the 1 mg / qd group
  • the FT 3 value of the overall remained lower.
  • the change in the value of the 0.25 mg twice daily group (0.25 mg / bid) and the change in the value of the 0.5 mg once daily group (0.5 mg / qd) are equivalent.
  • the FT 4 value in the 0.5 mg / qd group was slightly lower.
  • the transition of the 0.5 mg twice daily group (0.5 mg / bid) and the 1 mg once daily group (1 mg / qd) the 1 mg / qd group
  • the overall FT 4 value was lower, and in the 0.5 mg twice-daily group, continuous increases above the FT 4 value were observed on the 5th and 9th days. .
  • thyroid hormone increased due to repeated administration of lobatirrellin trihydrate, compared with the daily dose divided into twice daily administration. It was shown that the effects of Therefore, it was shown that the use of a daily dose once a day can reduce the risk of side effects due to an increase in thyroid hormone associated with repeated administration of lovaterin trihydrate.
  • Example 2 Pharmacokinetic study in humans Single doses of lovaterin trihydrate 0.1, 0.3, 1, 2.5, 5 or 10 mg or placebo were administered on a fasting basis in 48 healthy adult men (6 in each group and 12 in placebo) .
  • Cmax maximum plasma concentration
  • AUC 0- ⁇ (0 to infinity plasma in the dose range of 0.1 to 10 mg)
  • the area under the concentration-time curve) and Ae 0-48 (cumulative urinary excretion from 0 to 48 hours) showed linearity.
  • Example 3 Clinical trial for patients with spinocerebellar degeneration (Phase II study) 1. Test method 225 patients with spinocerebellar degeneration were orally administered with lovaterin trihydrate 0.4, 0.8, 1.6 or 3.2 mg or placebo once a day for 24 weeks after breakfast (double-blind method). 2. Effectiveness evaluation items and safety evaluation items Effectiveness evaluation items are the amount of change in the total SARA score (the total SARA score at the final evaluation in the verification period (the final observed value in the verification period)-the total SARA score at the end of the previous observation period), etc. The safety evaluation items were the occurrence of adverse events and side effects, physiological tests (blood pressure, pulse, etc.), endocrinological tests (FT 3 , FT 4 etc.), etc.
  • SARA individual scores (walking (0-8 points), standing position (0-6 points), sitting position (0-4 points), language disorder (0-6 points), finger tracking test (0-4 points)) , Nose finger test (0 to 4 points), hand pronation and supination movement (0 to 4 points), and shin test (0 to 4 points) (note that 0 is normal)
  • SARA total score change (mean value) of patients with pure cerebellar spinal cerebellar degeneration (23 to 28 cases in each group, 126 cases in total) excluding one case that showed extreme outliers
  • a dose-dependent improvement was observed (Table 1), suggesting that the ataxia-improving effect was superior to that of placebo at doses of 1.6 mg or more of lobatiline trihydrate.
  • the initial dose (started from 3.2 mg) was observed due to changes in thyroid hormones and the occurrence of side effects, although an effect of improving ataxia was observed.
  • the dose was considered overdose and was considered to be the maximum clinically usable dose during the treatment period. It was also shown that the dose of lovatellin trihydrate 0.4-0.8 mg is weak, but the effect of improving ataxia in spinocerebellar degeneration is weak, although safety is confirmed. Based on these results, the clinically recommended dose for patients with spinocerebellar degeneration was considered to be 1.6 mg.
  • Example 4 Clinical trial for patients with pure cerebellar spinal cerebellar degeneration (Phase III trial) 1.
  • Test method Patients with spinocerebellar degeneration with ataxia who are pure cerebellar types (SCA6, SCA31 or cortical cerebellar atrophy (CCA)), lobatirrellin trihydrate 1.6 or 2.4 mg, or placebo was administered orally once daily after breakfast for 28 weeks (double-blind method, 1.6 mg administration group: 124 cases, 2.4 mg administration group: 122 cases, placebo: 123 cases).
  • SARA gait score of 2 to 6 points among patients with pure cerebellar spinal cerebellar degeneration
  • SARA total score There were more than 6 patients. 2.
  • lobatirrellin trihydrate can be taken for a long period of time due to changes in thyroid hormones and occurrence of side effects, and ataxia (especially gait disturbance) considering the risk of side effects.
  • ataxia especially gait disturbance
  • 1.6 mg of lobatirrellin trihydrate was confirmed to be safe, and the 1.6 mg group had a sufficient ataxia-improving effect, but unexpectedly sufficient for gait disorder and standing disorder. The improvement effect was not shown.
  • Example 5 Long-term continuous administration study in patients with pure cerebellar spinocerebellar degeneration 1. Test method In patients who completed the Phase III study (Example 4), 1.6 mg or 2.4 mg of lovatelin trihydrate was orally administered once a day for 52 weeks (open-label, parallel group comparison study) . 2. Effectiveness evaluation items and safety evaluation items The same items as in Example 4 were used as the evaluation items for effectiveness and safety, and the rate of deterioration in the SARA total score or SARA individual score was similarly calculated (deteriorated cases / total number of cases). . 3.
  • Example 6 Trial for patients with spinocerebellar degeneration (switching from existing drugs to lobatirine) 1. Test method Among patients with spinocerebellar degeneration who have participated in clinical trials of lobatirrellin in patients with spinocerebellar degeneration, patients with SARA walking score of 2 to 6 and SARA total score of 6 or more Targeted. The patient was orally administered lobatirrellin trihydrate 1.6 or 2.4 mg once a day for 24 weeks after breakfast (randomized, open-label, parallel group comparison study).
  • TRH preparation protyrelin preparation
  • Effectiveness evaluation items and safety evaluation items The same items as in Example 4 were used as evaluation items for effectiveness and safety. 3. Results of analysis We analyzed the effectiveness of lobatirrellin trihydrate in patients with pure cerebellar spinal cerebellar degeneration (switched group) who had been taking tartyrelin before the start of the previous observation period.
  • the improvement effect of lobatirrellin trihydrate was observed early 4 weeks after administration, and in the switching group administered lobatirrellin trihydrate 1.6 or 2.4 mg, before administration of lobatirin trihydrate (treatment with tartilelin)
  • Spinocerebellar degeneration is an intractable disease designated as a designated intractable disease of neurological and muscular diseases.
  • existing drugs only TRH preparations and tartilelin exist, and a new therapeutic agent for spinocerebellar degeneration has been demanded.
  • lobatirrellin has an improvement effect that exceeds that of tartilerin as a therapeutic agent for ataxia in spinocerebellar degeneration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is extremely useful as a therapeutic agent for ataxia in spinocerebellar degeneration.

Abstract

本発明は、甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減し、かつ優れた脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物を提供することを課題とする。本発明は、１日１回投与されることを特徴とし、1日用量として1.6 mg～3.2 mgロバチレリン又はフリー体換算値として1.6 mg～3.2 mg のロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として極めて有用である。

Description

脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤の投与レジメン
　本発明は、特定の用法・用量で投与することにより、甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減し、かつ優れた脊髄小脳変性症における運動失調の改善効果を発揮する薬剤に関する。
　さらに詳しくは、１日１回投与されることを特徴とし、1日用量として1.6 mg～3.2 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として1.6 mg～3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物に関する。
　脊髄小脳変性症（SCD）は、小脳、脊髄の神経核、及び／又は伝導路に病変の主座をもち、進行性の小脳性運動失調を主徴とする神経変性疾患の一つである。脊髄小脳変性症は、若年から高齢に至るまで幅広い年齢層で発症する疾患であり、例えば日本において、その患者数は約3.8万人（多系統萎縮症を含む）と推定され、神経・筋疾患の指定難病として定められている。脊髄小脳変性症には様々な病型が存在し、孤発性と遺伝性に大別される。孤発性の脊髄小脳変性症には、多系統萎縮症（MSA）が含まれる。臨床症状及び病理学的には、孤発性と遺伝性のいずれにおいても、小脳のみが萎縮することに起因し小脳性運動失調の症状を呈する病型（純粋小脳型脊髄小脳変性症）、並びに脳幹及び脊髄の萎縮も伴い、小脳性運動失調の症状に加え、錐体外路症状、末梢神経症状等も伴う病型（非純粋小脳型脊髄小脳変性症）が存在する。
　脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）製剤が知られている。TRH製剤は、生体内作用時間が短く注射剤であるため、その投与には、頻繁な通院又は入院が必要である。また、TRHは、自発運動亢進、脊髄運動ニューロン興奮等の中枢作用に加え、下垂体からの甲状腺刺激ホルモン（TSH）及びプロラクチン（PRL）の分泌を促進するホルモン作用も知られている。そのため、TRH製剤の使用の際は、TRHのホルモン作用に起因する副作用にも注意が必要である。
　脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として、TRHアナログであるタルチレリン水和物も知られている。タルチレリン水和物は、経口投与可能な薬剤であり、TRH製剤に比べ作用時間も長いことが知られている（非特許文献１）。また、タルチレリン水和物の連続経口投与時の安全性及び薬物動態についての報告がある（非特許文献２）。当該文献において、2.5 mgのタルチレリン水和物の1日2回投与時、及び5 mgのタルチレリン水和物の1日1回投与時のホルモン値（TSH値、T３値、及びT４値）等に対する影響が報告されている。第III相二重盲検比較試験においてタルチレリン水和物は、脊髄小脳変性症における運動失調に対して、28週後の医師の主観評価である全般改善度においてプラセボとの有意差が認められたが、症状別改善度（運動失調症候）では有意な改善を示した項目が無かった（非特許文献3）。
　脊髄小脳変性症における運動失調に対する改善効果は、SARA (Scale for the assessment and rating of ataxia)を用いて評価することができる。SARAは2006年に報告された運動失調を評価するスケールであり、運動失調の評価スケールとしてその妥当性及び信頼性が認められている。しかしながら、これまでSARAを用いた臨床試験において脊髄小脳変性症における運動失調に対する改善効果が確認された薬剤は存在しない。
　そのため、甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減し、かつ優れた脊髄小脳変性症における運動失調の改善効果を発揮する新たな薬剤が求められている。
　TRHアナログである、azetirelin、DN-1417、JTP-2942、MK-771、montirelin、posatirelin、及びRX-77368は、脳血管障害の改善、遷延性意識障害の改善、アルツハイマー病の治療等を適応症として臨床試験が行われていた。しかしながら、これらの臨床開発はいずれも中止されている。このようにTRHアナログは、それらの様々なTRH様作用が着目され、様々な適応に臨床開発が行われていたが、ほとんどのTRHアナログの臨床開発が困難を極めた。そのため、TRHアナログの有効性及び安全性を満たす用法・用量を見出すことには困難が伴うと推察されていた。
　下記式（Ｉ）で表される、（４Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－３－（１，３－チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル｝－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－４－カルボキサミド（一般名：ロバチレリン）が、TRHアナログとして記載されている（特許文献１）。また、ロバチレリンは、脊髄小脳変性症の治療剤として知られている（特許文献２）。特許文献２には、モデル動物においてロバチレリンがタルチレリンに比べて30倍以上の優れた運動失調改善効果を示したこと、及びロバチレリンが高いバイオアベイラビリティー（BA）を有することも記載されている。しかしながら、一般に薬効及びBAが増大すれば、TRHアナログの有するホルモン作用も同様に増大することが予測される。そのため、甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減し、かつ優れた脊髄小脳変性症における運動失調の改善効果を発揮するためのロバチレリンの用法・用量を見出すことは容易ではない。
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国際公開第99／53941号 特表2008-512344号公報
平山恵造ら、「臨床医薬」、1997年、第13巻、第16号、p. 4133-4167 甲斐沼正ら、「臨床医薬」、1997年、第13巻、第10号、p. 2517-2532 金澤一郎ら、「臨床医薬」、1997年、第13巻、第16号、p．4169-4224
　本発明は、甲状腺ホルモンの上昇による副作用発現のリスクを低減し、かつ優れた脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物を提供することを課題とする。
　上述のように、TRHアナログとして唯一の脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として知られているタルチレリン水和物の用法・用量は、非特許文献２記載の安全性試験、用量反応探索試験等の結果、5 mgの1日2回経口投与と定められている。非特許文献２においても、1日1回投与より1日2回投与の方が、TSH、T3及びT4への影響が少ない傾向が示されている。したがって、甲状腺ホルモンの上昇による副作用発現のリスクを考慮した場合、1日用量を複数回にわけてTRHアナログを投与する方が望ましいと示唆されていた。しかしながら、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、意外にもロバチレリンを脊髄小脳変性症における運動失調の治療に用いる場合、1日複数回投与に比べ１日１回投与される場合の方が、甲状腺ホルモンの上昇への影響が低減することを見出した。
　すなわち、本発明は、下記の〔１〕～〔７〕等に関する。
〔１〕１日１回投与されることを特徴とする、1日用量として1.6 mg～3.2 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として1.6 mg～3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物。
〔２〕フリー体換算値として1.6 mg～3.2 mgのロバチレリン三水和物を有効成分として含有する、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕1日用量として2.4 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として2.4 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔４〕フリー体換算値として2.4 mgのロバチレリン三水和物を有効成分として含有する、前記〔３〕に記載の医薬組成物。
〔５〕脊髄小脳変性症における運動失調が、脊髄小脳変性症における小脳性運動失調である、前記〔１〕～〔４〕の何れかに記載の医薬組成物。
〔６〕ロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬品添加物を含有する経口剤である、前記〔１〕～〔５〕の何れかに記載の医薬組成物。
〔７〕1日1回用量として1.6 mg、2.4 mg若しくは3.2 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として1.6 mg、2.4 mg若しくは3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として単一製剤中に含有する、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
　本発明の医薬組成物は、優れた脊髄小脳変性症における運動失調の改善効果を有する。
　図面の簡単な説明中におけるロバチレリン三水和物の投与量については、特に他の記載が無い限り、フリー体換算値を表す。
各投与群のFT３の血清中濃度（各8例の平均値）の推移を示す。横軸は、測定時期を示し、Day 1、Day 5及びDay 9は、治験薬投与開始から1日目、5日目及び9日目を示し、0～16の数字は、朝食後投薬後の経過時間をそれぞれ示す。縦軸は、FT３値（pg/mL）を示す。図中、黒四角（破線）は0.25 mgの1日2回投与群（0.25 mg/bid）、白丸（破線）は0.5 mgの1日1回投与群（0.5 mg/qd）、白四角（実線）は0.5 mgの1日2回投与群（0.5 mg/bid）、黒丸（実線）は1mgの1日1回投与群（1 mg/qd）の値をそれぞれ示す。点線は基準値（2.3又は4.3 pg/mL）をそれぞれ示す。 各投与群のFT４の血清中濃度（各8例の平均値）の推移を示す。横軸は、図１と同様に測定時期を示す。縦軸は、FT４値（ng/dL）を示す。図中、黒四角（破線）は0.25 mgの1日2回投与群（0.25 mg/bid）、白丸（破線）は0.5 mgの1日1回投与群（0.5 mg/qd）、白四角（実線）は0.5 mgの1日2回投与群（0.5 mg/bid）、黒丸（実線）は1 mgの1日1回投与群（1 mg/qd）の値をそれぞれ示す。点線は基準値（0.9又は1.7 ng/dL）をそれぞれ示す。 脊髄小脳変性症患者（各群122例～124例の平均値）のSARA歩行スコアの変化量及びSARA立位スコアの変化量を示す。各棒グラフは左からプラセボ（Placebo）、ロバチレリン三水和物1.6 mg投与群（1.6 mg）及びロバチレリン三水和物2.4 mg投与群（2.4 mg）のSARA歩行スコア（Gait）の値、並びにプラセボ（Placebo）、ロバチレリン三水和物1.6 mg投与群（1.6 mg）及びロバチレリン三水和物2.4 mg投与群（2.4 mg）のSARA立位スコア（Stance）の値をそれぞれ示す。縦軸は、SARA歩行スコアの変化量又はSARA立位スコアの変化量をそれぞれ示す。 各投与群のFT３の血清中濃度（各123例～126例の平均値）の推移を示す。横軸は測定時期を示し、4W～28Wは治験薬投与開始から4週～28週をそれぞれ示し、Endは最終評価時を示す。縦軸は、FT3値（pg/mL）を示す。図中、黒丸（実線）はロバチレリン三水和物1.6 mg投与群（1.6 mg）、白三角（実線）はロバチレリン三水和物2.4 mg投与群（2.4 mg）、白丸（破線）はプラセボ（Placebo）の値をそれぞれ示す。 各投与群のFT４の血清中濃度（各123例～126例の平均値）の推移を示す。横軸は、測定時期を示し、4W～28Wは、治験薬投与開始から4W～28Wをそれぞれ示し、Endは最終評価時を示す。縦軸は、FT４値（ng/dL）を示す。図中、黒丸（実線）はロバチレリン三水和物1.6 mg投与群（1.6 mg）、白三角（実線）はロバチレリン三水和物2.4 mg投与群（2.4 mg）、白丸（破線）はプラセボ（Placebo）の値をそれぞれ示す。 タルチレリンからロバチレリン三水和物に切り替えた脊髄小脳変性症患者（各群19例又は23例の平均値）のSARA合計スコアの推移を示す。横軸は測定時期を示し、-4Wは治験薬投与開始前4週を示し、4W～24Wは治験薬投与開始から4週～24週をそれぞれ示し、Endは最終評価時を示す。縦軸は、SARA合計スコアの値を示す。図中、黒丸（実線）はロバチレリン三水和物1.6 mg投与群（1.6 mg）、白三角（実線）はロバチレリン三水和物2.4 mg投与群（2.4 mg）の値をそれぞれ示す。
　以下、本発明の実施形態についてより詳細に説明する。
　本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
　「ロバチレリン」とは、上述のように、式（Ｉ）で表される化合物（（４Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－３－（１，３－チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル｝－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－４－カルボキサミド）をいう。ロバチレリン三水和物は、「ロバチレリン水和物」として日本における医薬品一般的名称（ＪＡＮ）に登録されている。
　本発明において、ロバチレリンは、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。
　本発明において、「ロバチレリンの薬理学的に許容される塩」には、水、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。ロバチレリンの薬理学的に許容される塩に含まれる水和物としては、ロバチレリン一水和物又は三水和物が好ましく、ロバチレリン三水和物が特に好ましい。なお、本発明において、ロバチレリンの薬理学的に許容される塩の投与量に関し、「フリー体換算値」とは、ロバチレリンとしての値を示す。
　本発明のロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩は、公知の方法で製造することができる。例えば、本発明のロバチレリン及びロバチレリン三水和物は、WO 2006/028277（特表2008-512344）に記載の方法又はそれに準じた方法で製造することもできる。
　本発明の医薬組成物は、用法に応じて種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、及びカプセル剤を挙げることができ、経口投与される。
　本発明の医薬組成物は、ロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これら医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。
　本発明において、「脊髄小脳変性症における運動失調」には、脊髄小脳変性症における小脳性運動失調等が含まれ、脊髄小脳変性症を伴わない二次性運動失調（例えば、脳血管障害、脳腫瘍等を伴う運動失調）は含まれない。
　本発明において、「純粋小脳型脊髄小脳変性症」とは、小脳のみが萎縮することに起因し小脳性運動失調の症状を呈する病型をいう。優性遺伝性の純粋小脳型脊髄小脳変性症は、Harding分類においてAutosomal dominant cerebellar ataxia (ADCA) type IIIともよばれる。純粋小脳型脊髄小脳変性症には、遺伝性の脊髄小脳変性症であるSCA6、SCA31等が含まれ、孤発性の皮質性小脳萎縮症（CCA）等も含まれる。
　本発明において、「非純粋小脳型脊髄小脳変性症」とは、脳幹及び脊髄の萎縮も伴い、小脳性運動失調の症状に加え、錐体外路症状、末梢神経症状等も伴う病型をいう。優性遺伝性の非純粋小脳型脊髄小脳変性症は、Harding分類においてADCA type Iともよばれ、ADCA type II又はADCA type IVとよばれることもある。
　本発明において、「脊髄小脳変性症における小脳性運動失調」とは、小脳が脊髄小脳変性症に伴い障害されることにより生じる運動失調をいい、例えば、小脳性運動失調における歩行障害、立位障害（ふらつき）等が含まれる。
　本発明の医薬組成物は、脊髄小脳変性症における運動失調に対して改善効果を示し、好ましくは、脊髄小脳変性症における小脳性運動失調に対して優れた改善効果を示す。また、一つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、脊髄小脳変性症の運動失調における歩行障害又は立位障害に対して優れた改善効果を示し、好ましくは脊髄小脳変性症の運動失調における歩行障害及び立位障害からなる群から選択される1以上の障害に対して優れた改善効果を示す。
　本発明の医薬組成物の脊髄小脳変性症における運動失調に対する改善効果は、例えば、8つの評価項目（歩行、立位、座位、言語障害、指追い試験、鼻－指試験、手の回内・回外運動、踵－すね試験）からなるSARA (Scale for the assessment and rating of ataxia)（例えば、Neurology 2006、66(11)、p.1717-1720参照）を用いて評価することもできる。また、SARAの評価項目の一つである「歩行」及び「立位」における改善効果を個別に解析することで、脊髄小脳変性症の治療において重要な歩行障害及び立位障害に対する改善効果を評価することもできる。
　本発明の有効成分の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患の程度、遺伝的素因、副作用の発現状況等により適宜決定される。成人に対する1日用量は、経口投与の場合、1.6 mg～3.2 mg（フリー体換算値）の範囲で定めることができる。例えば、成人に対し、ロバチレリン三水和物の2.4 mg（フリー体換算値）を初回投与量とし、治療期には、ロバチレリン三水和物の2.4 mg（フリー体換算値）を経口投与し、医師の判断でロバチレリン三水和物1.6 mg～3.2 mg（フリー体換算値）の範囲で適宜増減して使用することもできる。
　また、一つの実施態様において、成人に対する1日用量は、1.6 mg（フリー体換算値）が初回投与量の場合は、症状及び副作用の発現状況等により、2.4 mg又は3.2 mg（フリー体換算値）へ適宜増量して使用することもでき、1.6 mg～3.2 mg（フリー体換算値）の範囲で定めることもできる。
　本発明の医薬組成物の用法・用量としては、ロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩を1.6 mg～3.2 mg（フリー体換算値）を1日1回投与することができる。例えば、ロバチレリン三水和物をフリー体換算値として2.4 mgを1日1回経口投与することができ、ロバチレリン三水和物1.6 mg～3.2 mg（フリー体換算値）の範囲で適宜増減して使用することもできる。
　また、一つの実施態様において、例えば、ロバチレリン三水和物をフリー体換算値として3.2 mgを1日1回経口投与することができ、ロバチレリン三水和物1.6 mg～2.4 mg（フリー体換算値）の範囲で適宜減量して使用することもできる。
　また、一つの実施態様において、例えば、ロバチレリン三水和物をフリー体換算値として1.6 mgを1日1回経口投与することができ、ロバチレリン三水和物2.4 mg～3.2 mg（フリー体換算値）の範囲で適宜増量して使用することもできる。
　本発明において、「甲状腺ホルモンの上昇による副作用」には、甲状腺ホルモン（トリヨードチロニン（T３）及びチロキシン（T４））の基準値を超えた上昇に起因する直接的又は間接的な副作用が含まれる。甲状腺ホルモンの上昇による副作用の具体的な事象としては、例えば、血圧上昇、心拍数増加、体重減少等が挙げられる。甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクは、個々に反応性は異なるものの、通常、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、遊離T３（FT３）、遊離T４（FT４）等の血清中濃度を測定することにより推察することができる。一般的に、FT３の基準値は2.3～4.3 pg/mLであり、FT４の基準値は0.9～1.7 ng/dLである。甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減するには、FT３及び／又はFT４がこれらの基準値を継続して超えない状態が好ましい。
　以下に、本発明を実施例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。なお、実施例中におけるロバチレリン三水和物の投与量（用量）については、特に他の記載が無い限り、フリー体換算値を表す。実施例中における健康成人男性及び脊髄小脳変性症患者については、特に他の記載が無い限り、日本人であり、二次性に運動失調を呈する患者（例えば、脳血管障害、脳腫瘍等を伴う患者）は含まれていない。
実施例１
健康成人男性を対象とした反復投与試験
１．試験方法
　健康成人男性50例（各群8例及びプラセボ10例）を対象として、ロバチレリン三水和物0.25、0.5若しくは1.0 mg又はプラセボを1日1回、又はロバチレリン三水和物0.25、若しくは0.5 mg又はプラセボを1日2回、それぞれ朝食後又は夕食後に9日間反復経口投与した。
２．評価項目
　FT３、FT４、TSH、及びプロラクチン（PRL）の血清中濃度（平均値）、並びに有害事象等を評価した。
３．結果
　各投与群の1日目、5日目及び9日目のFT３及びFT４の血清中濃度（平均値）の推移を図1及び図2にそれぞれ示す。
　FT３値については、0.25 mgの1日2回投与群（0.25 mg/bid）の値の推移と0.5 mgの1日1回投与群（0.5 mg/qd）の値の推移を比べると、0.5 mg/qd群のFT３値の方が全体的に低く推移した。また、0.5 mgの1日2回投与群（0.5 mg/bid）の値の推移と1 mgの1日1回投与群（1 mg/qd）の値の推移を比べると、1 mg/qd群のFT３値の方が全体的に低く推移した。
　FT４値については、0.25 mgの1日2回投与群（0.25 mg/bid）の値の推移と0.5 mgの1日1回投与群（0.5 mg/qd）の値の推移を比べると、同等若しくは0.5 mg/qd群のFT４値の方がやや低く推移した。また、0.5 mgの1日2回投与群（0.5 mg/bid）の値の推移と1 mgの1日1回投与群（1 mg/qd）の値の推移を比べると、1 mg/qd群のFT４値の方が全体的に低く推移し、0.5 mgの1日2回投与群においては、5日目と9日目にFT４値の基準値を上回る継続的な上昇が認められた。
　以上の解析から、1日用量を1日2回に分けて投与する用法に比べ、1日用量を1日1回で投与する用法により、ロバチレリン三水和物の反復投与による甲状腺ホルモンの上昇への影響が低減されることが示された。したがって、1日用量を1日1回で投与する用法により、ロバチレリン三水和物の反復投与に伴う甲状腺ホルモンの上昇による副作用発現のリスクを低減できることが示された。
実施例２
ヒトにおける薬物動態試験
　健康成人男性48例（各群6例及びプラセボ12例）を対象として、ロバチレリン三水和物 0.1、0.3、1、2.5、5若しくは10 mg又はプラセボを空腹時に単回投与した。このときの未変化体のロバチレリンの薬物動態を解析した結果、0.1～10 mgまでの用量範囲において、ロバチレリンのCmax（最高血漿中濃度）、AUC0-∞（0～無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積）及びAe0-48（0～48時間までの尿中累積排泄量）は線形性を示した。
　実施例１及び２の結果から、ロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩の用法については、1日用量を1日2回に分けて投与する用法に比べ、1日1回で投与する用法の方が、反復投与による甲状腺ホルモンの上昇による副作用のリスクを低減できることが推察された。
実施例３
脊髄小脳変性症患者を対象とした臨床試験（第II相試験）
１．試験方法
　脊髄小脳変性症患者225例を対象として、ロバチレリン三水和物 0.4、0.8、1.6若しくは3.2 mg又はプラセボを1日1回、朝食後に24週間経口投与した（二重盲検法）。
２．有効性評価項目及び安全性評価項目
　有効性評価項目は、SARA合計スコア変化量（検証期最終評価時のSARA合計スコア（検証期における最終観測値）－前観察期終了時のSARA合計スコア）等とし、安全性評価項目は、有害事象及び副作用の発現状況、生理学的検査（血圧、脈拍等）、内分泌学的検査（FT3、FT4等）等とした。
　なお、SARA個別スコア（（歩行（0～8点）、立位（0～6点）、坐位（0～4点）、言語障害（0～6点）、指追い試験（0～4点）、鼻指試験（0～4点）、手の回内・回外運動（0～4点）、及び踵すね試験（0～4点）（なお、いずれも0が正常である））の合計をSARA合計スコアとした。
３．解析結果
（１）有効性
　極度の外れ値を示した1例を除いた純粋小脳型脊髄小脳変性症患者（各群23～28例、合計126例）のSARA合計スコア変化量（平均値）において、用量依存的な改善が認められ（表１）、ロバチレリン三水和物 1.6 mg以上の用量において、プラセボに比して優れた運動失調の改善効果が示唆された。
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 （２）安全性
　Fisherの直接確率計算法により実薬群とプラセボ群の比較を行った結果、ロバチレリン三水和物 3.2 mg投与群において、副作用発現率に有意差が認められた（P=0.002）。FT3及びFT4の値は、ロバチレリン三水和物 3.2 mg投与群では、基準値上限をわずかに超える上昇が継続して認められた。中止率は、プラセボが15.6％であり、1.6 mg投与群が17.8％であり、3.2 mg投与群が28.9％であった。
　以上より、脊髄小脳変性症の患者は長期にわたる薬剤の服用が必要であるので、3.2 mgは、運動失調の改善効果は認められるものの、甲状腺ホルモンの推移及び副作用発現状況より、初回投与量（開始用量）としては過量と考えられ、治療期における臨床使用可能な最大用量であると考えられた。また、ロバチレリン三水和物 0.4～0.8 mgの用量は、安全性は認められるものの、脊髄小脳変性症における運動失調の改善効果が弱いことが示された。これらから、脊髄小脳変性症患者における臨床推奨用量は、1.6 mgと考えられた。
実施例４
純粋小脳型脊髄小脳変性症患者を対象とした臨床試験（第III相試験）
１．試験方法
　運動失調を有する脊髄小脳変性症患者であって、純粋小脳型（SCA6、SCA31又は皮質性小脳萎縮症（CCA））の患者を対象として、ロバチレリン三水和物 1.6若しくは2.4 mg、又はプラセボを1日1回、朝食後に28週間経口投与した（二重盲検法、1.6 mg投与群：124例、2.4 mg投与群：122例、プラセボ：123例）。
　本試験においては運動失調に対するロバチレリン三水和物の有効性を適切に評価するため、純粋小脳型の脊髄小脳変性症患者のうち、SARA歩行スコアが2点以上6点以下であり、SARA合計スコアが6点以上の患者を対象とした。
２．有効性評価項目及び安全性評価項目
　実施例３と同様の項目を有効性及び安全性の評価項目とした。脊髄小脳変性症は自然悪化していく疾患であるため、悪化を遅延させることも治療において重要である。そのため、0週時と比較してSARAスコアが悪化した例を悪化例とし、SARA合計スコア又はSARA個別スコアにおける悪化率（悪化例／全例数）を算出した。
３．結果
（１）有効性
　2.4 mg投与群において、薬物投与前に比べSARA合計スコアの改善が認められた（SARA合計スコア変化量＝-1.22）。それに加え、2.4 mg投与群において、SARA個別スコアの解析から、ロバチレリンは特に歩行障害及び立位障害（ふらつき）に対して改善効果を示すことが認められた（図３）。これらの改善効果は、筋力が低下しプラセボ効果が生じにくい65歳以上の高齢者においてより鮮明であった（SARA合計スコア変化量＝-1.39、SARA歩行スコア変化量＝-0.19、SARA立位スコア変化量＝-0.54）。また、SARA合計スコアにおける、プラセボの悪化率は30.9％であるのに対し、2.4 mg投与群の悪化率は23.8％であった。
　一方、1.6 mg投与群において、薬物投与前に比べSARA合計スコアの改善が認められたものの（SARA合計スコア変化量＝-0.75）、プラセボに比してSARA合計スコアの改善は認められなかった。また、プラセボに比してSARA歩行スコア及びSARA立位スコアの改善も認められなかった（図３）。
（２）安全性
　FT3及びFT4の値は、1.6 mg投与群及び 2.4 mg投与群では、投与後4週目に正常範囲上限まで上昇したが、それ以後、さらなる上昇は認められなかった（図４及び図５）。中止率は、プラセボが4.9％であり、1.6 mg投与群が16.0％であり、2.4 mg投与群が19.8％であった。
　甲状腺ホルモンの推移及び副作用発現状況より、ロバチレリン三水和物1.6 mg及び 2.4 mgは、臨床的に問題となる事象は認められず、長期にわたる服用が可能な用量と考えられた。
　上記第III相試験の結果、ロバチレリン三水和物 2.4 mgは、甲状腺ホルモンの推移及び副作用発現状況より、長期間にわたる服用が可能であり、副作用のリスクを考慮した運動失調（特に歩行障害）の改善によるベネフィットを最大化できる用量であることがはじめて示された。
　一方、ロバチレリン三水和物 1.6 mgは安全性が認められ、1.6 mg投与群には十分な運動失調の改善効果が認められた患者もいるものの、予想外に歩行障害及び立位障害に対する十分な改善効果は示されなかった。
実施例５
純粋小脳型脊髄小脳変性症患者を対象とした長期継続投与試験
１．試験方法
　第III相試験（実施例４）を完了した患者を対象として、ロバチレリン三水和物1.6 mg又は2.4 mgを1日1回、52週間経口投与した（非盲検並行群間比較試験）。
２．有効性評価項目及び安全性評価項目
　実施例４と同様の項目を有効性及び安全性の評価項目とし、同様にSARA合計スコア又はSARA個別スコアにおける悪化率（悪化例／全例数）を算出した。
３．解析結果
　実施例４（第III相試験）の2.4 mg投与群の患者であって、その後もロバチレリン三水和物2.4 mgが投与された患者（投与期間：計52週）における運動失調の改善効果を解析した。52週間投与が完了した患者（81例）において、52週時のSARA合計スコア変化量は-1.41を示し、ロバチレリン三水和物2.4 mgの長期的な運動失調の改善効果が認められた。また、同患者群において、SARA合計スコアにおける52週時の悪化率は21.0％であり、SARA個別スコア（歩行）における52週時の悪化率は9.9％であった。
　脊髄小脳変性症は自然悪化していく難病であるが、上記の通りロバチレリンが長期継続投与された患者において、SARA合計スコアにおける52週時の悪化率は21.0％に留まっていた。したがって、ロバチレリンを投与することにより、脊髄小脳変性症における運動失調の悪化を遅延させることができる可能性が示唆された。
実施例６
脊髄小脳変性症患者を対象とした試験（既存薬からロバチレリンへの切り替え試験）
１．試験方法
　脊髄小脳変性症患者を対象としたロバチレリンの臨床試験に参加歴のある脊髄小脳変性症患者のうち、SARA歩行スコアが2点以上6点以下であり、SARA合計スコアが6点以上の患者を対象にした。前記患者に、ロバチレリン三水和物 1.6又は2.4 mgを1日1回、朝食後に24週間経口投与した（無作為化非盲検並行群間比較試験）。
　なお、治療期開始前4週間を前観察期とし、前観察期開始前より脊髄小脳変性症の既存薬であるタルチレリン又はプロチレリン製剤（TRH製剤）を服用していた場合は、その用法・用量を変更せずに前観察期終了時までその薬剤を投与した。
２．有効性評価項目及び安全性評価項目
　実施例４と同様の項目を有効性及び安全性の評価項目とした。
３．解析結果
　前観察期開始前よりタルチレリンを服用していた純粋小脳型脊髄小脳変性症患者（切替群）におけるロバチレリン三水和物の有効性を解析した。ロバチレリン三水和物の改善効果は、投与後4週から早期に認められ、ロバチレリン三水和物1.6 又は2.4 mgが投与された切替群において、ロバチレリン三水和物の投与前（タルチレリンでの治療期）に比して、有意なSARA合計スコアの改善も認められた（1.6 mg切替群のエンドポイントでのSARA合計スコア変化量=-1.34（P<0.01）、2.4 mg切替群のエンドポイントでのSARA合計スコア変化量=-1.35（P<0.01））（図６）。
　脊髄小脳変性症は神経・筋疾患の指定難病として定められた難病であり、その既存の薬剤としてはTRH製剤及びタルチレリンしか存在せず、脊髄小脳変性症の新たな治療剤が求められていた。実施例６より、ロバチレリンは、脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として、タルチレリンを上回る改善効果を有することが示唆された。
　これまで運動失調の評価スケールであるSARAを用いた臨床試験において、脊髄小脳変性症における運動失調に対する改善効果が確認された薬剤は存在しなかった。そのような状況下、SARAにより脊髄小脳変性症における運動失調に対するロバチレリンの改善効果が示された。
　本発明の医薬組成物は、脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤として極めて有用である。

Claims (7)

1日1回投与されることを特徴とする、1日用量として1.6 mg～3.2 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として1.6 mg～3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物。
フリー体換算値として1.6 mg～3.2 mgのロバチレリン三水和物を有効成分として含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
1日用量として2.4 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として2.4 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
フリー体換算値として2.4 mgのロバチレリン三水和物を有効成分として含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
脊髄小脳変性症における運動失調が、脊髄小脳変性症における小脳性運動失調である、請求項１～４の何れかに記載の医薬組成物。
ロバチレリン又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬品添加物を含有する経口剤である、請求項１～５の何れかに記載の医薬組成物。
1日1回用量として1.6 mg、2.4 mg若しくは3.2 mgのロバチレリン又はフリー体換算値として1.6 mg、2.4 mg若しくは3.2 mgのロバチレリンの薬理学的に許容される塩を有効成分として単一製剤中に含有する、脊髄小脳変性症における運動失調の治療用医薬組成物。
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