ES2880388T3

ES2880388T3 - Pauta posológica de rovatirelina para ataxia asociada a degeneración espinocerebelosa

Info

Publication number: ES2880388T3
Application number: ES15896367T
Authority: ES
Inventors: Yoshitaka Shimizu; Hitoshi Yamano; Yuji Kiyono; Tomoyuki Ijiro
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2015-06-26
Filing date: 2015-06-26
Publication date: 2021-11-24
Anticipated expiration: 2035-06-26
Also published as: US20180147189A1; EP3315128B1; DK3315128T3; EP3315128A1; CN107735089A; WO2016208045A1; EP3315128A4; PL3315128T3

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de ataxia en degeneración espinocerebelosa que comprende, como principio activo, una dosis diaria de 1,6 mg a 3,2 mg de rovatirelina o 1,6 mg a 3,2 mg de una sal farmacológicamente aceptable de rovatirelina calculada como una forma libre, en donde la composición farmacéutica se administra una vez al día.

Description

DESCRIPCIÓN

Pauta posológica de rovatirelina para ataxia asociada a degeneración espinocerebelosa

Campo técnico

La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos con los que se reduce el riesgo de efectos secundarios causados por la elevación de los niveles de la hormona tiroidea y presentan excelentes efectos en la mejoría de la ataxia en degeneración espinocerebelosa cuando se administran según una dosis y administración particular.

Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de ataxia en degeneración espinocerebelosa que incluyen, como principio activo, una dosis diaria de 1,6 mg a 3,2 mg de rovatirelina o 1,6 mg a 3,2 mg de una sal farmacológicamente aceptable de rovatirelina calculada como una forma libre, en donde la composición farmacéutica se administra una vez al día.

Técnica anterior

La degeneración espinocerebelosa (SCD) es una de las enfermedades neurodegenerativas que tiene lesiones principalmente en el cerebelo, los núcleos de la médula espinal y/o las vías de conducción y se caracterizada principalmente por ataxia cerebelosa progresiva. La SCD es una enfermedad que ocurre en un amplio intervalo de edades desde jóvenes hasta ancianos. Por ejemplo, en Japón, la SCD se indica como una enfermedad incurable en el sistema nervioso y los músculos, y se estima que hay aproximadamente 38.000 pacientes con SCD (incluyendo aquellos con atrofia multisistémica). La SCD incluye varios tipos, que se clasifican generalmente en esporádica y hereditaria. La SCD esporádica incluye a la atrofia multisistémica (MSA). A partir de las perspectivas clínicas y patológicas, tanto la SCD esporádica como la hereditaria incluyen dos tipos: uno causado por la atrofia del cerebelo únicamente, que presenta síntomas de ataxia cerebelosa (SCD cerebelosa pura), y el otro acompañado de atrofia del tronco encefálico y la médula espinal, que presentan síntomas extrapiramidales y síntomas nerviosos periféricos, además de los síntomas de la ataxia cerebelosa (SCD cerebelosa no pura).

Se conoce un agente de hormona liberadora de tirotropina (TRH) como agente terapéutico para la ataxia en SCD. Como el agente de TRH tiene una corta duración de la acción in vivo y se prepara como una formulación para inyección, su administración requiere frecuentes visitas ambulatorias u hospitalizaciones. Además, se conoce que la THR tiene acciones centrales, tales como hiperactividad espontánea y excitación de las neuronas motoras espinales, y también tiene acción hormonal que promueve la secreción de hormona estimulante tiroidea (TSH) y prolactina (PRL) de la glándula pituitaria. Por lo tanto, cuando se usa un agente de TRH, se deben tomar especialmente en consideración los efectos secundarios causados por la acción hormonal de TRH.

El hidrato de taltiretina, un análogo de TRH, también se conoce como un agente terapéutico para ataxia en SCD. El hidrato de taltiretina es un fármaco administrable por vía oral y se conoce que tiene una duración más larga de la acción que los agentes de TRH (NPL 1). Además, se ha informado de la seguridad y la farmacocinética del hidrato de taltiretina durante su administración por vía oral continua (NPL 2). En este documento se informó de una influencia del hidrato de taltiretina sobre los valores hormonales (valores de TSH, valores de T3 y valores de T4) y similares cuando se administró en diferentes dosis - 2,5 mg dos veces al día y 5 mg una vez al día. En un estudio comparativo de fase III con enmascaramiento doble, se observó una diferencia significativa en el nivel de mejoría total según una evaluación subjetiva de un médico después de 28 semanas entre el tratamiento con hidrato de taltiretina y con placebo para ataxia en SCD; sin embargo, no se observó una mejoría significativa de los síntomas individuales (síntoma de ataxia) (NPL 3).

Se puede evaluar el efecto en la mejoría de la ataxia en SCD por la Escala para la evaluación y la calificación de la ataxia (SARA). SARA es una escala publicada en 2006 para la evaluación de la ataxia y se reconoce que es una escala válida y fiable para la evaluación de ataxia. Sin embargo, no se encontró agente farmacéutico que tuviera un efecto en la mejoría de la ataxia en SCD en ensayos clínicos que usaron SARA.

Por lo tanto, se deseó un agente farmacéutico novedoso con el que se redujera el riesgo de los efectos secundarios causados por la elevación en los niveles de hormona tiroidea, y que fuera mucho más eficaz en mejorar la ataxia en SCS.

Se evaluaron la azetirelina, DN-1417, JTP-2942, MK-771, la montirelina, la posatirelina y RX-77368, todos los cuales son análogos de TRH, en ensayos clínicos para indicaciones tales como la mejoría de los síntomas de un trastorno cerebrovascular, la mejoría de un estado vegetativo persistente y el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todos estos desarrollos clínicos fueron interrumpidos. Aunque los análogos de TRH atrajeron una gran atención por sus acciones de tipo TRH y los desarrollos clínicos se hicieron para varias indicaciones, la mayoría de los desarrollos clínicos de análogos de TRH fueron extremadamente complicados. Por consiguiente, se consideró un reto la misión de buscar la dosis y la administración de análogos de TRH que pudieran ser tanto eficaces como seguros.

La (4S,5S)-5-metil-N-{(2S)-1 -[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-1 -oxo-3-(1,3-tiazol-4-il)propan-2-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-carboxamida (nombre genérico: rovatirelina) representada por la fórmula (I) se describe como un análogo de TRH (PTL 1). Además, la rovatirelina se conoce como un agente terapéutico para SCD (PTL 2). La PTL 2 también describe que la rovatirelina tiene una alta biodisponibilidad (BA) y presentó excelentes efectos en mejorar la ataxia, que era al menos 30 veces más alta que la de la taltirelina en modelos animales. Sin embargo, se tenía previsto que dicho aumento en la eficacia y la BA también condujera a un potenciamiento de los efectos hormonales del análogo de TRH.

Por lo tanto, no es fácil establecer la dosis y la administración de rovatirelina que reduzca el riesgo de efectos secundarios por la elevación de los niveles de hormona tiroidea y que presente efectos excelentes en mejorar la ataxia en degeneración espinocerebelosa.

[Fórmula química 1]

Lista de citas

Literatura de patentes

PTL 1: WO99/53941

PTL 2: JP2008-512344

PTL 3: WO2006/028277

Literatura no de patentes

NPL 1: Keizo Hirayama, et al., Journal of Clinical Therapeutics & Medicine, 1997, 13(16), p. 4133-4167

NPL 2: Hajime Kainuma et al., Journal of Clinical Therapeutics & Medicine, 1997, 13(10), p. 2517-2532

NPL 3: Ichiro Kanazawa et al., Journal of Clinical Therapeutics & Medicine, 1997, 13(16), p.4169-4224

Sumario de la invención

Problema técnico

Es un objeto de la presente invención proporcionar una excelente composición farmacéutica para el tratamiento de ataxia en SCD, con la que se reduzca el riesgo de incidencia de los excelentes causados por la elevación de los niveles de hormona tiroidea.

Solución al problema

Como se describe anteriormente, se ha determinado que la dosis y la administración de hidrato de taltirelina, que es el único agente terapéutico conocido para la ataxia en SCD entre los análogos de TRH, es una dosis oral dos veces al día de 5 mg según las pruebas de seguridad, el estudio exploratorio de respuesta a dosis y similares, que se describieron en NPL 2. NPL 2 muestra que las influencias en ^tS^h, T3 y T4 son frecuentemente inferiores cuando se administra una vez al día. Por tanto, se indicó que sería mejor administrar un análogo de TRH en dosis divididas múltiples, considerando el riesgo de incidencia de los efectos secundarios causados por la elevación de los niveles de la hormona tiroidea. Sin embargo, después de los amplios estudios realizados para resolver los problemas mencionados anteriormente, los presentes inventores encontraron inesperadamente que el uso de rovatirelina para el tratamiento de ataxia en SCD reduce las influencias de las elevaciones en los niveles de la hormona tiroidea cuando se administra una vez al día que cuando se administra dos veces o más al día.

Específicamente, la presente invención se refiere a los siguientes [1] a [7] y similares.

[1 ] Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de ataxia en degeneración espinocerebelosa que incluye, como principio activo, una dosis diaria de 1,6 mg a 3,2 mg de rovatirelina o 1,6 mg a 3,2 mg de una sal farmacológicamente aceptable de rovatirelina calculada como una forma libre, en donde la composición farmacéutica se administra una vez al día.

[2] La composición farmacéutica según [1] para su uso según [1], en donde se incluyen 1,6 mg a 3,2 mg trihidrato de rovatirelina calculada como forma libre como principio activo.

[3] La composición farmacéutica según [1] para su uso según [1], en donde se incluye una dosis diaria de 2.4 mg de rovatirelina o 2,4 mg de sal farmacológicamente aceptable de rovatirelina calculada como forma libre como principio activo.

[4] La composición farmacéutica según [3] para su uso según [3], en donde se incluye 2,4 mg de trihidrato de rovatirelina calculada como forma libre como principio activo.

[5] La composición farmacéutica según uno cualquiera de [1] a [4] para su uso según uno cualquiera de [1] a [4] , en donde la ataxia en degeneración espinocerebelosa es ataxia cerebelosa en degeneración espinocerebelosa.

[6] La composición farmacéutica según uno cualquiera de [1] a [5] para su uso según uno cualquiera de [1] a [5] , en donde la composición farmacéutica es un agente oral que incluye rovatirelina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, y al menos un aditivo farmacéutico.

[7] Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de ataxia en degeneración espinocerebelosa que comprende, como principio activo, una dosis diaria de 1,6 mg, 2,4 mg o 3,2 mg de rovatirelina o 1,6 mg, 2.4 mg o 3,2 mg de una sal farmacológicamente aceptable de rovatirelina calculada como una forma libre en una formulación única.

Efectos ventajosos de la invención

Las composiciones farmacéuticas usadas en la presente invención tienen efectos excelentes en mejorar la ataxia en SCD.

Breve descripción de los dibujos

Las dosis de trihidrato de rovatirelina en la Breve descripción de los dibujos representan valores calculados como una forma libre, a menos que se especifique lo contrario.

[Fig. 1] La Fig. 1 muestra la transición de las concentraciones en suero de FT3 en cada grupo (es decir, valores medios en 8 pacientes por grupo). El eje horizontal representa el periodo de tiempo de la medición. "Día 1", "Día 5" y "Día 9" indican el primer, quinto y noveno días, respectivamente, desde el comienzo de la administración del fármaco en fase de investigación. Los números de 0-16 indican el tiempo en horas desde la administración después del desayuno. El eje vertical representa valores de FT3 (pg/ml). En la figura, los cuadrados rellenos (en una línea discontinua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 0,25 mg dos veces al día (0,25 mg/bid), los círculos blancos (en una línea discontinua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 0,5 mg una vez al día (0,5 mg/qd), los cuadrados blancos (en una línea continua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 0,5 mg dos veces al día (0,5 mg/bid) y los círculos rellenos (en una línea continua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 1 mg una vez al día (1 mg/qd). Las líneas de puntos representan límites de referencia (2,3 y 4,3 pg/ml).

[Fig. 2] La Fig. 2 muestra la transición de las concentraciones en suero de FT4 en cada grupo (es decir, valores medios en 8 pacientes por grupo). El eje horizontal representa el periodo de tiempo de la medición como en la Fig. 1. El eje vertical representa valores de FT4 (ng/dl). En la figura, los cuadrados rellenos (en una línea discontinua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 0,25 mg dos veces al día (0,25 mg/bid), los círculos blancos (en una línea discontinua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 0,5 mg una vez al día (0,5 mg/qd), los cuadrados blancos (en una línea continua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 0,5 mg dos veces al día (0,5 mg/bid) y los círculos rellenos (en una línea continua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 1 mg una vez al día (1 mg/qd). Las líneas de puntos representan límites de referencia (0,9 y 1,7 ng/dl).

[Fig. 3] La Fig. 3 muestra las cantidades de cambio en las puntuaciones de marcha de SARA y las puntuaciones de postura de SARA para pacientes con SCD (es decir, puntuaciones medias en 122-124 pacientes por grupo). Las barras en el gráfico representan, desde la izquierda, las puntuaciones de marcha de SARA (Marcha) para el grupo de placebo (Placebo), el grupo de tratamiento que recibió 1,6 mg de trihidrato de rovatirelina (1,6 mg) y el grupo de tratamiento que recibió 2,4 mg de trihidrato de rovatirelina (2,4 mg), y las puntuaciones de postura de SARA (Postura) para el grupo de placebo (Placebo), el grupo de tratamiento que recibió 1,6 mg de trihidrato de rovatirelina (1,6 mg) y el grupo de tratamiento que recibió 2,4 mg de trihidrato de rovatirelina (2,4 mg). El eje vertical representa la cantidad de cambio en las puntuaciones de marcha de SARA y las puntuaciones de postura de SARA.

[Fig. 4] La Fig. 4 muestra la transición de las concentraciones en suero de FT3 en cada grupo (es decir, valores medios en 123-126 pacientes por grupo). El eje horizontal representa el periodo de tiempo de la medición. "4SEM" a "28SEM" representan 4 a 28 semanas desde el comienzo de la administración del fármaco en fase de investigación, respectivamente. "Final" representa el momento de la evaluación final. El eje vertical representa valores de FT3 (pg/ml). En la figura, los círculos rellenos (en una línea continua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 1,6 mg de trihidrato de rovatirelina (1,6 mg), los triángulos blancos (en una línea continua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 2,4 mg de trihidrato de rovatirelina (2,4 mg) y los círculos blancos (en una línea discontinua) representan valores para el grupo de placebo (Placebo).

[Fig. 5] La Fig. 5 muestra la transición de las concentraciones en suero de FT4 en cada grupo (es decir, valores medios en 123-126 pacientes por grupo). El eje horizontal representa el periodo de tiempo de la medición. "4SEM" a "28SEM" representan 4 a 28 semanas desde el comienzo de la administración del fármaco en fase de investigación, respectivamente. "Final" representa el momento de la evaluación final. El eje vertical representa valores de FT4 (ng/dl). En la figura, los círculos rellenos (en una línea continua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 1,6 mg de trihidrato de rovatirelina (1,6 mg), los triángulos blancos (en una línea continua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 2,4 mg de trihidrato de rovatirelina (2,4 mg) y los círculos blancos (en una línea discontinua) representan valores para el grupo de placebo (Placebo).

[Fig. 6] La Fig. 6 muestra la transición de las puntuaciones totales de SARA para pacientes con SCD que cambiaron de taltirelina a trihidrato de rovatirelina (es decir, puntuaciones medias en 19 o 23 pacientes por grupo). El eje horizontal representa el periodo de tiempo de la medición. "-4SEM" representa cuatro semanas antes del comienzo de la administración del fármaco en fase de investigación. "4SEM" a "24SEM" representan 4 a 24 semanas desde el comienzo de la administración del fármaco en fase de investigación, respectivamente. "Final" representa el momento de la evaluación final. El eje vertical representa puntuaciones totales de SARA. En la figura, los círculos rellenos (en una línea continua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 1,6 mg de trihidrato de rovatirelina (1,6 mg) y los triángulos blancos (en una línea continua) representan valores para el grupo de tratamiento que recibió 2,4 mg de trihidrato de rovatirelina (2,4 mg).

Descripción de las realizaciones

En lo sucesivo, se describen en más detalle las realizaciones de la presente invención.

En la presente invención, cada término tiene el siguiente significado, a menos que se especifique lo contrario.

El término "rovatirelina" se refiere a, como se describe anteriormente, el compuesto representado por la fórmula (I) ((4S,5S)-5-metil-N-{(2S)-1 -[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-1 -oxo-3-(1,3-tiazol-4-il)propan-2-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-carboxamida). El trihidrato de rovatirelina está registrado como "hidrato de rovatirelina" en la Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals (JAN).

En la presente invención, la rovatirelina se puede convertir en una sal farmacológicamente aceptable de la misma según un método habitual, si fuera necesario. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de rovatirelina con un metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio o potasio), una metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio), una base orgánica y un aminoácido, así como sales de rovatirelina con un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico) y una ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico).

En la presente invención, el término "sal farmacológicamente aceptable de rovatirelina" también incluye solvatos de rovatirelina con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua y etanol. Entre los hidratos incluidos en la sal farmacológicamente aceptable de rovatirelina, es preferible el monohidrato de rovatirelina o el trihidrato de rovatirelina, y el trihidrato de rovatirelina es particularmente preferible. En la presente invención, como se usa conjuntamente con la dosis de la sal farmacológicamente aceptable de la rovatirelina, el término "calculado como una forma libre" indica el valor como rovatirelina

La rovatirelina y las sales farmacológicamente aceptables de la misma usadas en la presente invención se pueden producir usando un método conocido. Por ejemplo, la rovatirelina y el trihidrato de rovatirelina según la presente invención se pueden producir por el método descrito en PTL 3 (WO2006/028277; la traducción de patente japonesa N.° 2008-512344), o un método basado en él.

Se pueden usar varias formas farmacéuticas para las composiciones farmacéuticas dependiendo de los modos de administración. Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen comprimidos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos y cápsulas, que se administran por vía oral.

Cada composición farmacéutica se prepara usando rovatirelina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma y al menos un aditivo farmacéutico. Estas composiciones farmacéuticas se pueden formular mezclándolas, diluyéndolas o disolviéndolas apropiadamente con o en un aditivo farmacéutico, tal como un excipiente apropiado, disgregante, aglutinante, lubricante, diluyente, tampón, agente de tonicidad, conservante, humectante, emulsionante, dispersante, estabilizante y solubilizante usando un método que es conocido en el campo farmacológico, dependiendo de la forma farmacéutica de las preparaciones.

En la presente invención, el término "ataxia en SCD" incluye ataxia cerebelosa en SCD y similares, y no incluye ataxia secundaria sin SCD (por ejemplo, ataxia acompañada por trastorno cerebrovascular, tumor cerebral y similares).

En la presente invención, el término "SCD cerebelosa pura" se refiere a tipos causadas por atrofia del cerebelo únicamente que presentan síntomas de ataxia cerebelosa. La SCD cerebelosa pura dominante autosómica también se denomina ataxia cerebelosa dominante autosómica (ADCA) tipo III, según la clasificación de Harding. La SCD cerebelosa pura incluye SCA6, SCA31 y similares, que son SCD genéticos, y también incluye atrofia cerebelosa cortical (CCA) esporádica y similares.

En la presente invención, el término "SCD cerebelosa no pura" se refiere a tipos acompañados por atrofia del tronco encefálico y la médula espinal que presentan síntomas de síntomas extrapiramidales, síntomas de los nervios periféricos y otros síntomas, además de síntomas de ataxia cerebelosa. La SCD cerebelosa no pura dominante autosómica también se denomina ADCA de tipo I, y también se puede denominar ADCA de tipo II o ADCA de tipo IV, según la clasificación de Harding.

En la presente invención, el término "ataxia cerebelosa en SCD" se refiere a ataxia causada por el daño del cerebelo debido a SCD e incluye, por ejemplo, alteración de la marcha y alteración de la postura (movimiento inestable) en la ataxia cerebelosa.

Las composiciones farmacéuticas empleadas en la presente invención presentan efectos en la mejoría de la ataxia en SCD, y preferentemente presentan efectos excelentes en la mejoría de la ataxia cerebelosa en SCD. En una realización, una composición farmacéutica presenta efectos excelentes en la mejoría de las alteraciones de la marcha y de la postura en ataxia de SCD, y preferentemente presenta efectos excelentes en la mejoría de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en alteración de la marcha y de la postura en ataxia de SCD.

Los efectos de las composiciones farmacéuticas en la mejoría de la ataxia en SCD se pueden evaluar usando, por ejemplo, SARA (Escala para la evaluación y la calificación de la ataxia) compuesta de ocho ítems de prueba (es decir, marcha, postura, sentada, alteración del habla, persecución de dedos, prueba de nariz-dedo, movimientos alternantes rápidos de las manos y deslizamiento talón-canilla) (véase, por ejemplo, Neurology 2006, 66(11), p.1717-1720). Alternativamente, analizando un efecto en la mejoría de cada uno de la "marcha" y la "postura", se pueden evaluar los ítems de prueba de SARA, los efectos en la mejoría de las alteraciones de la marcha y de la postura, que son importantes para el tratamiento de SCD.

La administración del principio activo se determina apropiadamente dependiendo de, por ejemplo, la edad, el sexo, el peso corporal, el alcance de la enfermedad, el acervo genético y/o la aparición de efectos secundarios del paciente. La dosis diaria para adultos se puede determinar en un intervalo de 1,6 mg a 3,2 mg (calculada como una forma libre) para administración por vía oral. Por ejemplo, para adultos, con una dosis inicial de 2,4 mg (calculada como una forma libre) de trihidrato de rovatirelina, se puede administrar por vía oral 2,4 mg (calculada como una forma libre) de trihidrato de rovatirelina, que se puede aumentar o disminuir apropiadamente hasta el intervalo de 1,6 mg a 3,2 mg de trihidrato de rovatirelina según el criterio del médico durante el periodo de tratamiento.

En un caso, cuando la dosis inicial es 1,6 mg (calculada como una forma libre), la dosis diaria para adultos se puede aumentar apropiadamente hasta 2,4 mg o 3,2 mg (calculada como una forma libre) o se puede determinar en el intervalo de 1,6 mg a 3,2 mg (calculada como una forma libre), dependiendo de las condiciones, la presencia o ausencia de efectos secundarios y similares.

Con respecto a la dosis y la administración de las composiciones farmacéuticas, la rovatirelina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma se puede administrar en una dosis diaria única de 1,6 mg a 3,2 mg (calculada como una forma libre). Por ejemplo, el trihidrato de rovatirelina se puede administrar por vía oral en una dosis diaria única de 2,4 mg calculada como una forma libre, que se puede aumentar o disminuir apropiadamente hasta el intervalo de 1,6 mg a 3,2 mg (calculada como una forma libre) de trihidrato de rovatirelina.

En un caso, el trihidrato de rovatirelina se puede administrar por vía oral en una dosis diaria única de 3,2 mg calculada como una forma libre, que se puede disminuir apropiadamente hasta el intervalo de 1,6 mg a 2,4 mg (calculada como una forma libre) de trihidrato de rovatirelina.

Además, en un caso, por ejemplo, el trihidrato de rovatirelina se puede administrar por vía oral en una dosis diaria única de 1,6 mg calculada como una forma libre, que se puede aumentar apropiadamente hasta el intervalo de 2,4 mg a 3,2 mg (calculada como una forma libre) de trihidrato de rovatirelina.

En la presente invención, los "efectos secundarios" causados por la elevación de los niveles de la hormona tiroidea incluyen efectos secundarios directos o indirectos causados por elevaciones por encima del límite de referencia en los niveles de hormonas tiroideas (triyodotironina (T3) y tiroxina (T4)). Los acontecimientos específicos asociados a los efectos secundarios causados por la elevación de los niveles de la hormona tiroidea son, por ejemplo, un aumento en la tensión arterial, un aumento en la frecuencia cardíaca y una pérdida de peso. En general, el riesgo de los efectos secundarios causados por la elevación de los niveles de la hormona tiroidea se puede estimar midiendo las concentraciones en suero de la hormona estimulante tiroidea (TSH), T3 libre (FT3), T4 libre (FT4) o similares, aunque la sensibilidad varía de paciente a paciente. Normalmente, un intervalo de referencia para FT3 es 2,3-4,3 pg/ml y un intervalo de referencia para FT4 es 0,9-1,7 ng/dl. Con el fin de reducir el riesgo de efectos secundarios causados por la elevación de los niveles de la hormona tiroidea, es preferible que FT3 y FT4 no estén sistemáticamente por encima de sus intervalos de referencia.

EJEMPLOS

En lo sucesivo, la presente invención se describe con más detalle basándose en ejemplos, pero la presente invención no se limita al contenido de la misma. Cada administración (dosis) de trihidrato de rovatirelina en los ejemplos se expresa calculada como su forma libre, a menos que se especifique lo contrario. Los varones adultos sanos y los pacientes con SCD en los ejemplos son japoneses, a menos que se especifique lo contrario, y no incluyen los que presentan ataxia de forma secundaria (por ejemplo, pacientes con trastornos cerebrovasculares, tumor cerebral y otras enfermedades).

EJEMPLO 1

Estudio de dosis repetidas en varones adultos sanos

1. Métodos

A 50 varones adultos sanos (8 individuos por grupo y 10 en el de placebo), se administró por vía oral una vez al día trihidrato de rovatirelina (0,25, 0,5 y 1,0 mg) o placebo, o se administró por vía oral dos veces al día trihidrato de rovatirelina (0,25 o 0,5 mg) o placebo, después del desayuno y después de la cena, durante 9 días consecutivos. 2. Ítems de evaluación

Se evaluaron las concentraciones en suero (media) de FT3, FT4, TSH y prolactina (PRL), y acontecimientos adversos y similares.

3. Resultados

Las Fig. 1 y 2 muestran las transiciones de las concentraciones en suero (media) de FT3 y FT4, respectivamente, en el día 1, día 5 y día 9 en cada grupo.

Cuando se compara la transición del valor de FT3 del grupo de tratamiento que recibió 0,25 mg dos veces al día (0,25 mg/bid) con la del grupo que recibió 0,5 mg una vez al día (0,5 mg/qd), la transición para el grupo de 0,5 mg/qd avanzó a niveles más bajos en su conjunto. Cuando se compara la transición del valor de FT3 del grupo de tratamiento que recibió 0,5 mg dos veces al día (0,5 mg/bid) con la del grupo que recibió 1 mg una vez al día (1 mg/qd), la transición para el grupo de 1 mg/qd avanzó a niveles más bajos en su conjunto.

Cuando se compara la transición de los valores de FT4 entre el grupo de tratamiento que recibió 0,25 mg dos veces al día (0,25 mg/bid) y el grupo de tratamiento que recibió 0,5 mg una vez al día (0,5 mg/qd), las transiciones fueron comparables para ambos grupos o la transición para el grupo de 0,5 mg/qd avanzó a niveles ligeramente más bajos. Cuando se compara la transición de los valores de FT4 entre el grupo de tratamiento que recibió 0,5 mg dos veces al día (0,5 mg/bid) y el grupo de tratamiento que recibió 1 mg una vez al día (1 mg/qd), la transición para el grupo de 1 mg/qd avanzó a niveles más bajos en su conjunto, y el grupo de tratamiento que recibió 0,5 mg dos veces al día presentó sistemáticamente concentraciones de FT4 que estuvieron por encima del límite de referencia en el día 5 y el día 9.

Los análisis anteriores mostraron que las influencias de las elevaciones en el nivel de la hormona tiroidea causadas por la administración repetida de trihidrato de rovatirelina se pueden reducir con un régimen de una vez al día en comparación con un régimen de dos veces al día. Por tanto, se indicó que el riesgo de incidencia de efectos secundarios, que son causados por la elevación de los niveles de la hormona tiroidea debido a la administración repetida de trihidrato de rovatirelina, se puede reducir por el régimen de una vez al día.

EJEMPLO 2

Estudio farmacocinético en humanos

Se administró trihidrato de rovatirelina (0,1, 0,3, 1, 2,5, 5 o 10 mg) o placebo a 48 adultos masculinos sanos (6 individuos por grupo y 12 en el de placebo) como una dosis única con el estómago vacío. El análisis de la farmacocinética de la rovatirelina intacta en esta condición indicó linealidad de Cmáx (concentración plasmática máxima), ABCo-~ (área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo desde tiempo 0 hasta el infinito) y Aeo-48 (cantidad acumulada secretada en la orina en el tiempo de 0-48 horas) de rovatirelina en un intervalo de dosis de 0,1-10 mg.

A partir de los resultados de los Ejemplos 1 y 2, con respecto al régimen de rovatirelina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, se supuso que el riesgo de efectos secundarios causados por la elevación de los niveles de la hormona tiroidea debido a la administración repetida se puede reducir más con el régimen de una vez al día que con el régimen de dos veces al día.

EJEMPLO 3

Ensayo clínico de pacientes con SCD (estudio de fase II)

1. Métodos

Se administró por vía oral trihidrato de rovatirelina (0,4, 0,8, 1,6 o 3,2 mg) o placebo a 225 pacientes con SCD una vez al día después del desayuno durante 24 semanas (enmascaramiento doble).

2. Criterios de evaluación de la eficacia y de la seguridad

El criterio de evaluación de la eficacia fue la cantidad de cambio en la puntuación total de SARA calculada por, como un ejemplo, la puntuación total de SARA en la evaluación final en el periodo de tratamiento (el valor observado final en el periodo de tratamiento) menos aquella al final del periodo de preobservación, como un ejemplo. Los criterios de evaluación de la seguridad fueron, como un ejemplo, la aparición de acontecimientos adversos y efectos secundarios, exámenes fisiológicos (por ejemplo, tensión arterial y pulsaciones) y exámenes endocrinológicos (por ejemplo, FT3 y FT4).

Se observa que la puntuación total de SARA se calculó por una suma de las puntuaciones de SARA para cada ítem (es decir, la marcha (puntuación 0-8), la postura (puntuación 0-6), la sentada (puntuación 0-4), la alteración del habla (puntuación 0-6), la persecución de dedos (puntuación 0-4), la prueba de nariz-dedo (puntuación 0-4), los movimientos alternantes rápidos de las manos (puntuación 0-4) y el deslizamiento talón-canilla (puntuación 0-4) (la puntuación 0 es normal para todos los ítems)).

3. Resultados del análisis

(1) Eficacia

En la cantidad de cambio en la puntuación total de SARA (media) para pacientes con SCD cerebelosa pura (23-28 individuos por grupo; total 126 individuos) de los que se excluyó un paciente que tenía una resultado atípico extremo, se observaron mejorías dependientes de la dosis (Tabla 1), lo que indica que el trihidrato de rovatirelina en 1,6 mg o más tiene efectos excelentes en la mejoría de la ataxia en comparación con el placebo.

[Tabla 1]

(2) Seguridad

La comparación entre los grupos de fármaco activo y de placebo usando la prueba exacta de Fisher indicó que el grupo de tratamiento que recibió 3,2 mg de trihidrato de rovatirelina se diferenció significativamente en la tasa de efectos secundarios (P=0,002). El grupo de tratamiento que recibió 3,2 mg de trihidrato de rovatirelina presentó sistemáticamente concentraciones de FT3 y FT4 que estuvieron ligeramente por encima de los límites de referencia superiores. Las tasas de abandonos fueron 15,6 % en el grupo de placebo, 17,8 % en el grupo de 1,6 mg y 28,9 % en el grupo de 3,2 mg.

Teniendo en cuanta la transición de las hormonas tiroideas y la incidencia de los efectos secundarios, se consideró que 3,2 mg era excesivo como dosis inicial (basal) a pesar de algunos efectos en la mejoría de la ataxia y que era la dosis máxima clínicamente aplicable durante el periodo de tratamiento debido a que los pacientes con SCD necesitaban tomar la medicación durante un largo periodo de tiempo. Además, se indicó que el trihidrato de rovatirelina en 0,4-0,8 mg era seguro, pero tenía efectos en la mejoría de la ataxia en pacientes con SCD. A partir de estos resultados, se consideró que la dosis clínicamente recomendada en pacientes con SCD era 1,6 mg.

EJEMPLO 4

Ensayo clínico de pacientes con SCD cerebelosa pura (estudio de fase III)

1. Métodos

Se administró por vía oral trihidrato de rovatirelina en dosis de 1,6 o 2,4 mg o placebo a pacientes con SCD cerebelosa pura (SCA6, SCA31 o atrofia cerebelosa cortical (CCA)) con ataxia una vez al día después del desayuno durante 28 semanas (doble ciego; 124 pacientes en el grupo de 1,6 mg, 122 pacientes en el grupo de 2,4 mg y 123 pacientes en el grupo de placebo).

Para evaluar apropiadamente la eficacia del trihidrato de rovatirelina en la ataxia, este estudio se hizo en pacientes con SCD cerebelosa pura con un puntuación de marcha de SARA entre 2 y 6 y una puntuación total de SARA de >6.

2. Criterios de evaluación de la eficacia y de la seguridad

Se usaron los mismos ítems que los enumerados en el Ejemplo 3 como criterios de evaluación de la eficacia y de la seguridad. La SCD es una enfermedad que empeora automáticamente; por lo tanto, es importante que el tratamiento retrase el deterioro. Por consiguiente, los pacientes con una disminución en su puntuación de SARA en comparación con el tiempo en la semana 0 se definieron como pacientes que empeoraron, y se calcularon las tasas de deterioro (es decir, el número de pacientes que empeoraron/número total de pacientes) en la puntuación total de SARA y las puntuaciones de SARA para cada punto.

3. Resultados

(1) Eficacia

El grupo de 2,4 mg mostró mejorías en la puntuación total de SARA en comparación con la puntuación antes de la administración (cantidad de cambio en la puntuación total de SARA; -1,22). Además, en el grupo de 2,4 mg, el análisis de las puntuaciones de SARA para cada punto indicó que la rovatirelina presentaba efectos en mejorar particularmente las alteraciones de la marcha y de la postura (movimientos inestables) (Fig. 3). Estos efectos de mejoría fueron más notables en los ancianos de edades >65 años con fuerza muscular reducida y menos sensibles a un placebo (cantidad de cambios en la puntuación de SARA, puntuaciones de marcha y de postura; - 1,39, -0,19 y -0,54, respectivamente). Además, la tasa de deterioro de la puntuación total de SARA fue del 30,9 % en el grupo de placebo, mientras que fue del 23,8 % para el grupo de 2,4 mg.

Aunque el grupo de 1,6 mg también mostró mejoras en la puntuación total de SARA en comparación con la puntuación antes de la dosis (cantidad de cambio en la puntuación total de SARA; -0,75), no se observaron mejoras en la puntuación total de SARA en comparación con el grupo de placebo. Además, no se observó mejora en las puntuaciones de marcha y de postura de SARA para el grupo de 1,6 mg en comparación con el grupo de placebo (Fig. 3).

(2) Seguridad

Cada una de las concentraciones de FT3 y FT4 alcanzaron el límite superior del intervalo de la normalidad en los grupos de 1,6 mg y 2,4 mg 4 semanas después del comienzo de la administración, pero no se encontró un aumento adicional acto seguido (véanse las Fig. 4 y 5). Las tasas de abandonos fueron 4,9 % en el grupo de placebo, 16,0 % en el grupo de 1,6 mg y 19,8 % en el grupo de 2,4 mg.

Teniendo en cuenta la transición de la hormona tiroidea y la incidencia de los efectos secundarios, no se observó acontecimiento clínicamente problemático con las dosis de 1,6 y 2,4 mg de trihidrato de rovatirelina, lo que indica que estas dosis se pueden usar para medicación a largo plazo.

Como resultado del estudio de fase III anteriormente mencionado, según la transición de hormonas tiroideas y la incidencia de los efectos secundarios, se indicó por primera vez que se pueden tomar 2,4 mg de trihidrato de rovatirelina durante un largo periodo de tiempo y puede aumentar al máximo los beneficios de mejoría en la ataxia (particularmente la alteración de la marcha) en vista del riesgo de los efectos secundarios.

Por otra parte, aunque se encontró que 1,6 mg de trihidrato de rovatirelina era seguro y algunos pacientes en el grupo de 1,6 mg tuvieron un efecto suficiente en la mejoría de la ataxia, inesperadamente no se encontró un efecto de mejoría suficiente en la mejoría de las alteraciones de la marcha y de la postura.

EJEMPLO 5

Estudio de extensión a largo plazo de pacientes con SCD cerebelosa pura

1. Métodos

Para los pacientes que completaron el estudio de fase III (Ejemplo 4), se administró trihidrato de rovatirelina en 1,6 o 2,4 mg una vez al día durante 52 semanas (estudio comparativo con grupos en paralelo sin ocultación).

2. Criterios de evaluación de la eficacia y de la seguridad

Se usaron los mismos ítems que los enumerados en el Ejemplo 4 como criterios de evaluación de la eficacia y de la seguridad, y se calcularon de una manera similar las tasas de deterioro (es decir, el número de pacientes que empeoraron/número total de pacientes) en la puntuación total de SARA y las puntuaciones de SARA para cada ítem.

3. Resultados del análisis

Se analizaron los efectos de la mejoría en la ataxia en los pacientes el grupo de 2,4 mg en el Ejemplo 4 (estudio de fase III) que continuaban con trihidrato de rovatirelina en 2,4 mg (periodo de administración: un total de 52 semanas). La cantidad de cambio en la puntuación total de SARA fue -1,41 a las 52 semanas en los 81 pacientes que completaron la administración de 52 semanas, lo que indica un efecto a largo plazo de la dosis de 2,4 mg de trihidrato de rovatirelina en la mejoría de la ataxia. Además, la tasa de deterioro de la puntuación total de SARA en las 52 semanas en el mismo grupo fue del 21,0 % y para los ítems (marcha) a las 52 semanas fue del 9,9 %.

Aunque la SCD es una enfermedad resistente al tratamiento que empeora automáticamente, la tasa de deterioro de la puntuación total de SARA a las 52 semanas fue solo del 21,0 % en los pacientes que recibieron rovatirelina continuamente durante un largo periodo, lo que indica que la administración de rovatirelina puede retrasar el deterioro de la ataxia en pacientes con SCD.

EJEMPLO 6

Ensayos de pacientes con SCD (estudio de cambio de fármacos convencionales a rovatirelina)

1. Métodos

Entre los pacientes que participaron en un ensayo clínico de pacientes con SCD que usaron rovatirelina, los sujetos en este estudio fueron aquellos que tuvieron una puntuación de marcha de SARA entre 2 y 6, una puntuación total de SARA de >6. A los pacientes se les administró por vía oral trihidrato de rovatirelina en 1,6 o 2,4 mg una vez al día después del desayuno durante 24 semanas (estudio comparativo, con grupos en paralelo, sin ocultación y aleatorizado).

Se estableció un periodo de preobservación de 4 semanas antes del comienzo del periodo de tratamiento. Para los pacientes que recibieron el agente para SCD convencional taltirelina o el agente de protirelina (agente de TRH) antes del periodo de preobservación, la medicación continuó hasta el final del periodo de preobservación sin cambiar su dosis ni la administración.

2. Criterios de evaluación de la eficacia y de la seguridad

Se usaron los mismos ítems que los enumerados en el Ejemplo 4 como criterios de evaluación de la eficacia y de la seguridad.

3. Resultados del análisis

Se analizó la eficacia del trihidrato de rovatirelina en pacientes con SCD cerebelosa pura que habían tomado taltirelina desde antes del comienzo del periodo de preobservación (grupo de cambio). Se observaron efectos de mejoría del trihidrato de rovatirelina después de 4 semanas de administración. Se observó una mejora significativa en la puntuación total de SARA para el grupo de cambio al que se administró trihidrato de rovatirelina en 1,6 o 2,4 mg en comparación con las puntuaciones antes de la administración de trihidrato de rovatirelina (periodo de tratamiento con taltirelina) [cantidad de cambio en la puntuación total de SARA en un criterio de evaluación para el grupo de cambio que recibió 1,6 mg = -1,34 (P < 0,01), y para el grupo de cambio que recibió 2,4 mg = -1,35 (P < 0,01)] (Fig. 6).

SCD se considera una enfermedad incurable del sistema nervioso y los músculos. Como las formulaciones de TRH y taltirelina eran los únicos agentes para el tratamiento de SCD, se deseaba un nuevo agente terapéutico para SCD. El Ejemplo 6 indica que la rovatirelina tiene un mayor efecto que la taltirelina como agente terapéutico para mejorar la ataxia en SCD.

No se encontró ningún agente farmacéutico que fuera eficaz en mejorar la ataxia en SCD en ensayos clínicos que usaron SARA, que es una escala para la evaluación de ataxia. En dichas circunstancias, se encontró que la rovatirelina era eficaz en mejorar la ataxia en SCD según las escalas de SARA.

Aplicabilidad industrial

Las composiciones farmacéuticas empleadas en la presente invención son particularmente útiles como agentes terapéuticos para ataxia en SCD.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de ataxia en degeneración espinocerebelosa que comprende, como principio activo, una dosis diaria de 1,6 mg a 3,2 mg de rovatirelina o 1,6 mg a 3,2 mg de una sal farmacológicamente aceptable de rovatirelina calculada como una forma libre, en donde la composición farmacéutica se administra una vez al día.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde 1,6 mg a 3.2 mg de trihidrato de rovatirelina calculada como forma libre están comprendidos como principio activo.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en donde una dosis diaria de 2,4 mg de rovatirelina o 2,4 mg de sal farmacológicamente aceptable de rovatirelina calculada como forma libre está comprendida como principio activo.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3 para su uso según la reivindicación 3, en donde 2,4 mg de trihidrato de rovatirelina calculada como forma libre están comprendidos como principio activo.

5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la ataxia en degeneración espinocerebelosa es ataxia cerebelosa en degeneración espinocerebelosa.

6. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición farmacéutica es un agente oral que comprende rovatirelina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, y al menos un aditivo farmacéutico.

7. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de ataxia en degeneración espinocerebelosa que comprende, como principio activo, una dosis diaria de 1,6 mg, 2,4 mg o 3,2 mg de rovatirelina o 1,6 mg, 2,4 mg o 3.2 mg de una sal farmacológicamente aceptable de rovatirelina calculada como una forma libre en una formulación única.