TW202033199A - 化合物ａ與化合物ｂ聯合在製備治療痛風或高尿酸血症的藥物中的用途 - Google Patents

化合物ａ與化合物ｂ聯合在製備治療痛風或高尿酸血症的藥物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202033199A
TW202033199A TW108139731A TW108139731A TW202033199A TW 202033199 A TW202033199 A TW 202033199A TW 108139731 A TW108139731 A TW 108139731A TW 108139731 A TW108139731 A TW 108139731A TW 202033199 A TW202033199 A TW 202033199A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
febuxostat
formula
item
patent application
Prior art date
Application number
TW108139731A
Other languages
English (en)
Inventor
陳建文
沈揚
寧睿
Original Assignee
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 filed Critical 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Publication of TW202033199A publication Critical patent/TW202033199A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本公開涉及化合物A與化合物B聯合在製備治療痛風或高尿酸血症的藥物中的用途。具體而言，化合物A選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯，化合物B選自別嘌呤醇、非布司他。尤其是式(I-1)化合物聯合非布司他治療痛風或高尿酸血症的方法，顯示了良好的治療效果。

Description

化合物A與化合物B聯合在製備治療痛風或高尿酸血症的藥物中的用途
本公開屬於醫藥領域，涉及化合物A與選自非布司他、別嘌呤醇的化合物B聯合在製備治療痛風的藥物中的用途。
高尿酸血症(HUA)是嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病。臨床上分為原發性和繼發性兩大類，原發性高尿酸血症多由先天性嘌呤代謝異常所致，常與肥胖、糖脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化、冠心病和高血壓等聚集發生，後者則由某些系統性疾病或藥物引起。當血清尿酸(sUA)濃度為6.8mg/dl時，達到了尿酸溶解度的飽和狀態，超過該水平則定義為高尿酸血症(HUA)。
部分高尿酸血症患者隨著血尿酸水平的升高，過飽和狀態的尿酸鈉微小結晶析出，沉積於關節、滑膜、肌腱、腎及結締組織等組織或器官(中樞神經系統除外)，形成痛風結石，引發急、慢性炎症和組織損 傷，出現關節炎、尿路結石及腎臟疾病等多系統損害。約5%~12%的高尿酸血症者最終發展為痛風。
自20世紀80年代，隨著我國人民生活水平提高，飲食習慣發生了改變，HUA患病率顯著增加，沿海及發達地區達到5~23.5%。此外，HUA呈現年輕化趨勢。除了急性發作外，痛風的其他症狀包括骨質侵蝕和皮下痛風結節形成。多項研究證實長期持續降低血清尿酸(sUA)可以減少痛風發作和痛風結節的數量，並且使得痛風結節縮小。
非布司他屬於黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOIs)，是治療痛風常用的藥物。非布司他穩態終末消除相半衰期平均值範圍為5~6h，給藥1次基本可達穩態。但是用非布司他仍有40%-70%患者無法達到臨床推薦的sUA水平，對於XOIs治療不能達到推薦的sUA水平的患者，美國風濕協會建議聯合促尿酸排泄的藥物治療。
別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤及黃嘌呤不能轉化為尿酸，即尿酸合成減少，進而降低血中尿酸濃度，減少尿酸鹽在骨、關節及腎臟的沉著。
雷西納德(Lesinurad)與非布司他聯用的CRYSTAL III期臨床數據表明(ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY.Vol.69,No.9,September 2017,pp 1903-1913)，治療6個月以後，單用非布司他組達到sUA<5.0mg/dl的患者為46.8%，Lesinurad 200mg加非布司他組為56.6%，Lesinurad 400mg加非布司他為76.1%，使用Lesinurad 400mg組的達標患者明顯增多(P<0.0001)，而使用Lesinurad 200mg組(P=0.13)與單用非布司他組的差異無統計學意義。但是Lesinurad 400mg加非布司 他組與單用非布司他相比TEAE發生率增加。與非布司他單用相比，雷西納德400mg與非布司他聯用的腎相關不良事件的發生率增加至將近兩倍(5.5% v.s. 10.1%)，血清肌酐升高
Figure 108139731-A0101-12-0003-18
1.5倍基線，升高至10.1%(2.8% v.s. 10.1%)，血清肌酐升高
Figure 108139731-A0101-12-0003-19
2倍基線，升高至5.5%(0% v.s. 5.5%)。
CN104470898A公開了式(I)化合物及其可藥用鹽、酯是高選擇性URAT1抑制劑，藉由抑制URAT1可以增加尿酸的排泄量而顯著降低血清尿酸(sUA)水平。
Figure 108139731-A0101-12-0003-4
本公開提供了化合物A與化合物B聯合治療痛風或高尿酸血症的方法，並顯示了良好的治療效果、輕微的不良反應(容易恢復/解決)。化合物A選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯，化合物B選自別嘌呤醇、非布司他。該化合物A與化合物B具有協同降尿酸作用。該化合物A較佳式(I-1)化合物。該化合物B較佳非布司他。
Figure 108139731-A0101-12-0003-5
該可藥用鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果 酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽，也可以是化合物的鹼金屬離子鹽如鈉鹽、鉀鹽。該酯可以是C1-7直鏈烷基酯、C3-7支鏈烷基酯、C1-4鹵烷基酯、C3-7環烷基酯、芳基酯、雜環芳基酯等。
本公開提供了化合物A聯合化合物B在製備治療痛風或高尿酸血症的藥物中的用途。該化合物A與化合物B具有協同降尿酸作用。化合物A選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯，化合物B選自別嘌呤醇、非布司他。該化合物A較佳式(I-1)化合物。該化合物B較佳非布司他。
在一些實施方案中，在施用化合物A和化合物B之後，受試者的血清尿酸水平降至低於6mg/dl。
在一些實施方案中，化合物A和非布司他的重量比例選自0.01-100：1，較佳選自1：20、1：19、1：18、1：17、1：16、1：15、1：14、1：13、1：12、1：11、1：10、1：9、1：8、2：15、1：7、1：6、1：5、5：24、2：9、1：4、4：15、5：18、2：7、3：10、5：16、1：3、5：14、3：8、2：5、5：12、3：7、4：9、1：2，更佳選自1：16、1：8、1：4、1：2。
在一些實施方案中，化合物A和別嘌呤醇的重量比例選自0.01-100：2，較佳自0.01-1：2，更佳選自1：180、1：170、1：160、1：150、1：140、1：130、1：120、1：110、1：100、1：90、1：80、1：70、1：60、1：50、1：40、1：30、1：20、1：10、1：5。
在一些實施方案中，化合物A的用量選自1-100mg，較佳1-50mg，更佳1-20mg，最佳約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、 約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg或約20mg。
在一些實施方案中，非布司他的用量選自1-200mg，較佳10-120mg，更佳約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg。
在一些實施方案中，別嘌呤醇的用量選自50-900mg，較佳100-600mg，更佳100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg。
給藥途徑選自經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，該胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射，較佳經口給藥。在一些實施方案中，化合物A和化合物B均為口服給藥。在一些實施方案中，化合物A和化合物B均以片劑形式給藥。
化合物A的給藥頻次可以是一日一次、一日兩次、兩日一次、三日一次。化合物B的給藥頻次可以是一日一次、一日兩次、一日三次、兩日一次、三日一次。在一些實施方案中，化合物A每日口服給藥一次，化合物B每日給藥一次。在一些實施方案中，式(I-1)化合物每日口服給藥一次，非布司他每日口服給藥一次。在一些實施方案中，式(I-1)化合物每日口服給藥一次，5mg或10mg，非布司他每日口服給藥一次，20mg、40mg或80mg。本公開的較佳實施方案中，式(I-1)化合物每日口服給藥一次，5mg或10mg，別嘌呤醇每日口服給藥一次或兩次或三次，給藥劑量50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、 450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg。
在一些實施方案中，本公開所述的方法包括向有需要的個體施用任何適量(有效量)的化合物A。在一些實施方案中，施用約1-100mg化合物A。在一些實施方案中，施用約1-50mg化合物A。在一些實施方案中，施用約1-20mg化合物A。在一些實施方案中，施用約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg或約20mg化合物A。
在一些實施方案中，本公開所述的方法包括向有需要的個體施用任何適量(有效量)的選自非布司他、別嘌呤醇的化合物B。在一些實施方案中，施用約1-200mg非布司他，較佳10-120mg，更佳約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg。在一些實施方案中，施用約50-900mg別嘌呤醇，較佳約100-600mg，更佳約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或約600mg。
在一些實施方案中，施用約1-20mg化合物A和約20mg的非布司他。在一些實施方案中，施用約1-20mg化合物A和約40mg非布司他。在一些實施方案中，施用約1-20mg化合物A和約80mg非布司他。
在一些實施方案中，施用約1-20mg化合物A和約50-900mg的別嘌呤醇。在一些實施方案中，施用約1-20mg化合物A和約100-600mg的別嘌呤醇。在一些實施方案中，施用約1-20mg化合物A和約 100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或約600mg的別嘌呤醇。
本公開還提供了藉由施用治療有效量的化合物A來降低尿酸水平升高的患者(例如高尿酸血症或痛風患者)的一個或多個組織、關節、器官或者血液中尿酸水平的方法。
本公開提供了用於降低需要降低尿酸水平的患者的一個或多個組織、關節、器官或者血液中尿酸水平的方法，包括向患者施用化合物A和化合物B。該化合物A和化合物B具有協同降尿酸作用。在一些實施方案中，同時施用化合物A和化合物B。在一些實施方案中，在不同時間施用化合物A和化合物B。化合物A選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯，化合物B選自別嘌呤醇、非布司他。該化合物A較佳式(I-1)化合物。該化合物B較佳非布司他。在一些實施方案中，施用約10-120mg非布司他。在一些實施方案中，施用約20mg的非布司他。在一些實施方案中，施用約40mg的非布司他。在一些實施方案中，施用約80mg的非布司他。
本公開還提供了用於降低需要降低尿酸水平的患者的一個或多個組織、關節、器官或者血液中尿酸水平的方法，包括向患者施用非布司他和式(I-1)化合物。該非布司他和式(I-1)化合物具有協同降尿酸作用。在一些實施方案中，同時施用非布司他和式(I-1)化合物。在一些實施方案中，在不同時間施用非布司他和式(I-1)化合物。在一些實施方案中，施用約10-120mg非布司他。在一些實施方案中，施用約20mg的非 布司他。在一些實施方案中，施用約40mg的非布司他。在一些實施方案中，施用約80mg的非布司他。
本公開還提供了用於降低需要降低尿酸水平的患者的一個或多個組織、關節、器官或者血液中尿酸水平的方法，包括向患者施用化合物A和化合物B。在一些實施方案中，同時施用化合物A和化合物B。在一些實施方案中，在不同時間施用化合物A和化合物B。。在一些實施方案中，施用約1-50mg化合物A。在一些實施方案中，施用約1-20mg的化合物A。在一些實施方案中，施用約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg或約20mg的化合物A。在一些實施方案中，施用約1-20mg的化合物A和約10-120mg的非布司他。在一些實施方案中，施用約1-20mg的化合物A和約100-600mg的別嘌呤醇。
本公開還提供了用於降低需要降低尿酸水平的患者的一個或多個組織、關節、器官或者血液中尿酸水平的方法，包括向患者施用非布司他和式(I-1)化合物。在一些實施方案中，同時施用非布司他和式(I-1)化合物。在一些實施方案中，在不同時間施用非布司他和式(I-1)化合物。在一些實施方案中，施用約1-50mg式(I-1)化合物。在一些實施方案中，施用約1-20mg的式(I-1)化合物。在一些實施方案中，施用約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg或約20mg的式(I-1)化合物。在一些實施方案中，施用約1-20mg的式(I-1)化合物和約10-120mg的非布司他。
本公開還提供了用於降低需要降低尿酸水平的患者的一個或多個組織、關節、器官或者血液中尿酸水平的方法，包括向患者施用別嘌呤醇和式(I-1)化合物。在一些實施方案中，同時施用別嘌呤醇和式(I-1)化合物。在一些實施方案中，在不同時間施用別嘌呤醇和式(I-1)化合物。在一些實施方案中，施用約1-50mg式(I-1)化合物。在一些實施方案中，施用約1-20mg的式(I-1)化合物。在一些實施方案中，施用約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg或約20mg的式(I-1)化合物。在一些實施方案中，施用約1-20mg的式(I-1)化合物和約100-600mg的別嘌呤醇。
在一些實施方案中，施用約1-50mg的化合物A。在一些實施方案中，施用約1-20mg的化合物A。在一些實施方案中，根據本公開描述的任何方法治療的患者患有以患者的一個或多個組織或器官中的異常高尿酸含量為特徵的病症。在一些實施方案中，病症的特徵為尿酸過量產生、低尿酸排泄、腫瘤溶解、血液病症或其組合。在一些實施方案中，需要降低血清尿酸水平和/或本公開描述的患者患有痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-萘恩綜合症、凱莉-西格米勒(kelley-seegmiller)綜合症、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎症、關節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲狀腺功能亢進、銀屑病或結節病。在一些實施方案中，在本公開所述的治療後，接受這種治療的個體的尿酸水平降低了至少約10%(或>10%)。在一些實施方案中，尿酸水平降低了 至少約25%(或>25%)。在一些實施方案中，尿酸水平降低了至少約50%(或>50%)。在一些實施方案中，組織或器官是血液。
在一些實施方案中，在本公開所述的治療後，接受這種治療的個體的血尿酸水平降低了至少約1mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了至少約1.5mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了至少約2mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了至少約2.5mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了至少約3mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了至少約3.5mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了至少約4mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了至少約4.5mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了至少約5mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了至少約5.5mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了至少約6mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平降低了超過約6mg/dl。本公開使用的血尿酸水平可指在全血或其組成部分如血清中所見的尿酸水平。本公開對血清尿酸水平的公開內容應當被理解為描述血液尿酸水平的公開內容。
在一些實施方案中，在本公開描述的治療後，接受這種治療的個體的血尿酸水平至少降至約7mg/dl(即，降至7mg/dl或更低)。在一些實施方案中，血尿酸水平至少降至約6.5mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平至少降至約6mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平至少降至約5.5mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平至少降至約5mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平至少降至約4.5mg/dl。在一些實施方案中，血尿酸水平至少降至約4mg/dl。
本公開還提供了用於協同降低血清尿酸水平的方法，包括向患者施用化合物A和化合物B。化合物A選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯，化合物B選自別嘌呤醇、非布司他。該化合物A較佳式(I-1)化合物。該化合物B較佳非布司他。
本公開還描述了降低患者的血清尿酸水平的方法，包括向受試者施用化合物A，並且在施用之前患者具有高於6.0mg/dl的血清尿酸水平，並且其中在施用之後受試者具有降低的且低於約6.0mg/dl的血清尿酸水平。在一些實施方案中，在治療之前，患者具有高於6.5mg/dl、高於7.0mg/dl、高於7.5mg/dl、高於8.0mg/dl或更高的血清尿酸水平。該化合物A選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯，較佳式(I-1)化合物。在一些實施方案中，本公開所述的方法進一步包括施用選自非布司他、別嘌呤醇的化合物B，該化合物B較佳非布司他。
在本公開描述的方法中以任何合適的量施用化合物A。在一些實施方案中，施用約1-50mg的化合物A。在一些實施方案中，施用約1-20mg的化合物A。在一些實施方案中，每天施用化合物A一次。在一些實施方案中，每天施用化合物A多於一次。在一些實施方案中，每天施用化合物A兩次。該化合物A選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯，較佳式(I-1)化合物。
在一些實施方案中，治療或預防高尿酸血症或痛風的方法包括施用約10-120mg的非布司他和式(I-1)化合物。在一些實施方案中，患者已接受非布司他治療並且該非布司他治療未使血清尿酸水平降至低於 約6mg/ml，並且在施用非布司他和式(I-1)化合物之後，血清尿酸水平降至低於6mg/dl。
本公開還提供了一種醫藥組成物，其包含化合物A、化合物B和至少一種藥學上可接受的載體。該化合物A選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯，較佳式(I-1)化合物。該化合物B選自非布司他、別嘌呤醇。在一些實施方案中，該組成物包含約1-50mg化合物A。在一些實施方案中，該組成物包含約1-20mg化合物A。在一些實施方案中，該組成物包含約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg或約20mg的化合物A。在一些實施方案中，該組成物包含約10-120mg非布司他。在一些實施方案中，組成物中包含約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg的非布司他。在一些實施方案中，該組成物包含約50-900mg別嘌呤醇。在某些實施方案中，組成物中包含約100-600mg別嘌呤醇。在一些實施方案中，組成物中包含約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或約600mg別嘌呤醇。該化合物A較佳式(I-1)化合物。該化合物B較佳非布司他。
本公開的化合物A與化合物B聯合施用時，具有協同作用。本公開的化合物A與化合物B聯合用於痛風或高尿酸血症，具有協同作用。本公開的化合物A與化合物B聯合施用時，對血清尿酸的降低有協同作用。本公開的化合物A與化合物B聯合施用時，對血清尿酸的降低有協 同作用，給藥後sUA的濃度相對於單用通化合物A時有一定的下降，具有藥效動力學上的協同降尿酸作用。本公開的化合物A與化合物B聯合施用時，對血清尿酸的降低有協同作用，給藥後sUA的濃度相對於單用化合物A時有一定的下降，最大降幅為30-70%。該化合物A選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯，較佳式(I-1)化合物。該化合物B選自非布司他、別嘌呤醇，較佳非布司他。
發明詳述
本公開中，化合物A、化合物B指化合物A、化合物B本身或者指包含化合物A或化合物B的醫藥組成物。式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯或式(I-1)化合物指的是化合物本身或者包含化合物的可藥用形式的醫藥組成物。非布司他或別嘌呤醇是指包含非布司他或別嘌呤醇的任何一種可藥用形式的醫藥組成物或者指非布司他或別嘌呤醇分子本身。
本公開關於“聯合”是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的化合物A和至少一種劑量的化合物B，其中兩種物質都顯示藥理學作用。該時間期限可以是一個給藥週期內，1週內，或24小時以內，更較佳12小時以內。可以同時或依次給予化合物A和化合物B。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑給予化合物A和化合物B。本公開所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。
本公開的聯合可以指同時給與化合物A和化合物B，所述“同時”用於本公開指化合物A和化合物B的施用至少部分在時間上重疊。 因此，同時施用包括一種藥物的施用在停止另外一種藥物的施用後仍繼續的給藥方案。
術語“有效量”指在哺乳動物中有效治療疾病或病症的藥物量。
本公開中，除非特別說明，否則該劑量指每日劑量。
本公開中“約”表示包含誤差在±5%的方案。
尿酸單位mg/dl和umol/l的換算：mg/dl×59.5=μmol/l；μmol/l×0.0168=mg/dl。
第1圖顯示秋水仙鹼、非布司他、式(I-1)化合物分別給藥及聯合給藥用後sUA濃度及相對基線變化百分比(Mean±SD)；
第2圖顯示式(I-1)化合物連續多次給藥及與非布司他聯用後各時間點sUA相對基線D3-0h變化百分比(Mean±SD)。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。
實施例1：式(I-1)化合物、非布司他和秋水仙鹼在痛風患者中的藥物相互作用研究(單中心、單臂、開放、自身對照)
試驗藥品：
式(I-1)化合物片：5mg/片，由江蘇恆瑞醫藥股份有限公司提供；
非布司他片(瑞揚)：80mg/片，由江蘇恆瑞醫藥股份有限公司提供；
秋水仙鹼片：0.5mg/片，由江蘇恆瑞醫藥股份有限公司提供；
研究目的：
主要目的：評價痛風患者口服式(I-1)化合物、非布司他和秋水仙鹼的藥物代謝動力學(PK)
的相互作用。
次要目的：評價痛風患者口服式(I-1)化合物、非布司他和秋水仙鹼的安全性、耐受性以及
藥物效應動力學(PD)的相互作用。
研究過程：
受試者於D-21~D-15進行篩選期檢查，篩選合格者給予0.5mg秋水仙鹼每日一次(qd)空腹口服(D-14~D16)。如該受試者篩選時正在接受降尿酸治療(包括別嘌呤醇、非布司他、苯溴馬隆、丙磺舒等)，應在D1天前至少停藥洗脫2週。受試者於D-2入住I期臨床試驗病房，再次進行病史詢問、體格檢查、生命體徵檢查、12導聯心電圖(ECG)檢查、血妊娠檢查(育齡期女性)[如D-2距篩選期超過20天，還需進行血、尿常規、CK\CK-MB、血生化(包括血清肌酐和尿酸)檢查]。
受試者住院期間每日晚餐後禁食10h以上不禁水，D3~D6早晨空腹240ml水口服給藥，1h後進食標準餐，D-1、D1、D7和D8早晨空腹240ml水口服給藥，4h後再進食標準餐，D2空腹採血後即可進食標準餐，20分鐘內吃完。除服藥前和服藥後1h禁水外，其它時間按需飲水，D3~8每日飲水不少於2L。D9完成相關檢查和操作後可出院，共住 院10日，D16~23返回I期臨床試驗病房進行隨訪。整個研究期間，避免劇烈運動和長時間臥床。給藥情況詳見表1。
表1、給藥情況
Figure 108139731-A0101-12-0016-6
秋水仙鹼片：D-14~D160.5mg qd空腹口服；
非布司他片：D1和D8 80mg qd空腹口服；
式(I-1)化合物片：D3~D8 10mg qd空腹口服。
入選標準：
1. 年齡在18~65(含兩端值)歲的男性和非哺乳期、非妊娠期女性；
2. 根據美國風濕病學會急性原發性痛風關節炎分類標準診斷為痛風(符合下面3項中的任何一項)：
1)痛風石確診包含尿酸結晶；
2)關節液中含有尿酸結晶；
3)病史符合下列標準中至少6項：
i. 至少1次急性關節炎發作；
ii. 炎症在1天之內達到最重；
iii. 單關節炎；
iv. 關節發紅；
v. 第一趾關節疼痛或腫脹；
vi. 單側第一趾關節痛風發作；
vii. 單側跗關節痛風發作；
viii. 痛風石；
ix. 高尿酸血症；
x. X線攝片顯示單側關節腫脹；
xi. X線攝片檢查示不伴侵蝕的骨皮質下囊腫；
xii. 痛風發作期間關節腔液微生物培養陰性；
3. 體重指數(體重/身高的平方)在18.5~30(含兩端值)；
4. 8mg/dl(480μmol/l)
Figure 108139731-A0101-12-0017-17
篩選時sUA
Figure 108139731-A0101-12-0017-16
10mg/dl(600μmol/l)；
主要觀察指標
血漿式(I-1)化合物、非布司他(瑞揚)和秋水仙鹼的PK參數。
次要觀察指標
1. sUA水平；
2. 安全性指標：任何不良事件(包括痛風發作)、體格檢查、生命體症(心率、呼吸、血壓、體溫)、實驗室檢查(血常規、尿常規、血生化、CK/CK-MB)、12導聯ECG等檢查。
試驗結果：
表2、非布司他、式(I-1)化合物與秋水仙鹼的PK相互作用
Figure 108139731-A0101-12-0018-7
表3、非布司他和式(I-1)化合物PK相互作用
Figure 108139731-A0101-12-0019-8
非布司他、式(I-1)化合物分別給藥及聯用後血清尿酸(sUA)濃度及相對基線變化百分比見第1圖和第2圖。
表4、受試者所有不良事件嚴重程度分析(SS)
Figure 108139731-A0101-12-0020-9
結論：
式(I-1)化合物、非布司他和秋水仙鹼的藥物代謝動力學相互作用：非布司他與秋水仙鹼聯合用藥時，對痛風患者體內秋水仙鹼的主要PK參數的影響不大，表現為非布司他對秋水仙鹼AUCss基本沒有影響，但秋水仙鹼Css,max有輕微下降，降低幅度為9.92%，無統計學差異(P>0.05)；式(I-1)化合物與秋水仙鹼聯合用藥時，引起痛風患者體內秋水仙鹼的總體暴露量水平(AUCss和Css,max)下降，下降幅度分別為9.84%和12.12%，但無統計學差異(P>0.05)。痛風患者聯用非布司他和式(I-1)化合物時，非布司他對式(I-1)化合物穩態暴露水平基本沒有影響，但是式(I-1)化合物會引起非布司他總體暴露量(AUC0-last和Cmax)輕微降低，AUC0-last和Cmax分別降低11.46%和13.58%，均無統計學差異(P>0.05)。
式(I-1)化合物、非布司他和秋水仙鹼的藥效動力學相互作用：秋水仙鹼達穩態後，單次給予非布司他，血清尿酸(sUA)濃度相對於單用秋水仙鹼時有所下降，平均最大降幅為22.144%；式(I-1)化合物連續給藥後，血清sUA濃度相對基線(式(I-1)化合物給藥前(D3-0h)持續下降，平均最大降幅為60.883%；非布司他與式(I-1)化合物聯合給藥時，對血清尿酸的降低有協同作用，給藥後各時間點sUA的濃度相對於單用式(I-1)化合物時有一定下降，平均最大降幅出現在聯合給藥後12h，sUA最大下降百分比為41.171%。以上數據均表明，非布司他與式(I-1)化合物聯合用藥後，相比單獨使用時降尿酸效果顯著增加，具有藥效動力學上的協同降尿酸作用，使得痛風患者血清尿酸濃度明顯降低。
整個研究過程中，無嚴重不良事件發生，共6例患者發生輕度不良事件，研究過程中恢復/解決。
Figure 108139731-A0101-11-0002-3

Claims (26)

  1. 一種化合物A與化合物B聯合在製備治療痛風或高尿酸血症的藥物中的用途，其中，化合物A選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯，化合物B選自別嘌呤醇、非布司他，
    Figure 108139731-A0101-13-0001-10
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該化合物A選自式(I-1)化合物
    Figure 108139731-A0101-13-0001-11
  3. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該化合物A與化合物B具有協同降尿酸作用。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該化合物A與非布司他的重量比例選自0.01-100：1。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該化合物A與非布司他的重量比例選自1：20、1：19、1：18、1：17、1：16、1：15、1：14、1：13、1：12、1：11、1：10、1：9、1：8、2：15、1：7、1：6、1：5、5：24、2：9、1：4、4：15、5：18、2：7、3：10、5：16、1：3、5：14、3：8、2：5、5：12、3：7、4：9、1：2。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該化合物A與非布司他的重量比例選自1：16、1：8、1：4、1：2。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該化合物A與別嘌呤醇的重量比例選自0.01-100：2。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用途，其中，該化合物A與別嘌呤醇的重量比例選自0.01-1：2。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該化合物A與別嘌呤醇的重量比例選自1：180、1：170、1：160、1：150、1：140、1：130、1：120、1：110、1：100、1：90、1：80、1：70、1：60、1：50、1：40、1：30、1：20、1：10、1：5。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該化合物A的用量選自1-100mg。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的用途，其中，該化合物A的用量選自1-50mg。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該化合物A的用量約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg或約20mg。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該非布司他的用量選自1-200mg。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該非布司他的用量選自10-120mg。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，該非布司他的用量約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該別嘌呤醇的用量選自50-900mg。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該別嘌呤醇的用量選自100-600mg。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的用途，其中，該別嘌呤醇的用量選自100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg。
  19. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該化合物A和化合物B均為口服給藥。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，該化合物A和化合物B均以片劑形式給藥。
  21. 一種式(I-1)化合物與非布司他聯合在製備治療高尿酸血症或痛風的藥物中的用途。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中，該式(I-1)化合物的用量選自5mg/qd、10mg/qd，該非布司他的用量選自20mg/qd、40mg/qd、80mg/qd。
  23. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中，該式(I-1)化合物的用量選自5mg/qd、10mg/qd，該非布司他的用量選自20mg/qd、 40mg/qd、80mg/qd，式(I-1)化合物與非布司他均為每日給藥一次，以片劑形式給藥。
  24. 一種醫藥組成物，包含
    選自式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其酯的化合物A；
    選自非布司他、別嘌呤醇的化合物B；
    至少一種藥學上可接受的載體。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的醫藥組成物，其中，該化合物A為式(I-1)化合物，該化合物B為非布司他。
  26. 如申請專利範圍第24項所述的醫藥組成物，其中，該式(I-1)化合物的含量為5mg或10mg，該非布司他的含量選自20mg、40mg、80mg，該別嘌呤醇的含量選自100-600mg。
TW108139731A 2018-11-02 2019-11-01 化合物ａ與化合物ｂ聯合在製備治療痛風或高尿酸血症的藥物中的用途 TW202033199A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811300282.1 2018-11-02
CN201811300282 2018-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202033199A true TW202033199A (zh) 2020-09-16

Family

ID=70462426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108139731A TW202033199A (zh) 2018-11-02 2019-11-01 化合物ａ與化合物ｂ聯合在製備治療痛風或高尿酸血症的藥物中的用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20210393610A1 (zh)
EP (1) EP3875087A4 (zh)
JP (1) JP2022505976A (zh)
KR (1) KR20210089176A (zh)
CN (1) CN112512526B (zh)
AU (1) AU2019370062A1 (zh)
BR (1) BR112021007084A2 (zh)
CA (1) CA3117761A1 (zh)
MX (1) MX2021004811A (zh)
TW (1) TW202033199A (zh)
WO (1) WO2020088641A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2998296T3 (pl) * 2013-05-13 2018-12-31 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pochodna kwasu cykloalkilowego, sposób jej otrzymywania i jej zastosowanie farmaceutyczne
PL3388420T3 (pl) * 2015-12-07 2022-12-05 Hinova Pharmaceuticals Inc. Związki chinolinowe, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako leku stanowiącego inhibitor transportera anionu kwasu moczowego
CN108201529B (zh) * 2016-12-16 2021-10-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有尿酸转运蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112512526B (zh) 2023-04-04
BR112021007084A2 (pt) 2021-07-20
US20210393610A1 (en) 2021-12-23
CN112512526A (zh) 2021-03-16
WO2020088641A1 (zh) 2020-05-07
MX2021004811A (es) 2021-06-08
KR20210089176A (ko) 2021-07-15
JP2022505976A (ja) 2022-01-14
EP3875087A1 (en) 2021-09-08
AU2019370062A2 (en) 2021-05-27
EP3875087A4 (en) 2022-08-10
CA3117761A1 (en) 2020-05-07
AU2019370062A1 (en) 2021-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2301142T3 (es) Combinaciones que comprenden inhibidores de dipeptidilpeptidasa-iv y agentes antidiabeticos.
CN111050764A (zh) β-羟基丁酸酯和丁二醇的S对映异构体及其使用方法
US20220152053A1 (en) Methods and compositions for treating various disorders
JPH10510241A (ja) Ｉｉ型糖尿病治療薬剤としてのケトコナゾール、および、その関連物質の使用法
CN109195594A (zh) 肝内胆汁淤积性疾病的治疗
WO2014135956A1 (en) Composition for use in the treatment of polycystic ovary syndrome
TW202114671A (zh) 包含fxr促效劑之治療
CN113613659A (zh) 用于治疗患有慢性肾病的糖尿病患者的卡格列净
TW202033199A (zh) 化合物ａ與化合物ｂ聯合在製備治療痛風或高尿酸血症的藥物中的用途
RU2783862C1 (ru) Совместное применение соединения a и соединения b для получения лекарственных средств для лечения подагры или гиперурикемии
US11419854B2 (en) Medicament containing pemafibrate
EA018442B1 (ru) Применение l-карнитина для лечения гипертензии, для снижения систолического или пульсового давления крови у субъектов с предиабетом
JP2018177773A (ja) 医薬
EP4360631A1 (en) Pharmaceutical composition comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid
JPWO2005107746A1 (ja) 脂質代謝異常の予防または治療用医薬組成物
WO2023150759A1 (en) Methods of weight loss in a subject with elevated hba1c
CN115715191A (zh) 排尿症状治疗剂
WO2023150767A1 (en) Methods of weight loss and preserving skeletal muscle mass
JPH01216931A (ja) 血中尿酸濃度低減用治療剤