JP2022505976A - 痛風または高尿酸血症の治療のための薬剤の調製における化合物ａおよび化合物ｂの併用 - Google Patents

Abstract

本開示は、痛風または高尿酸血症の治療のための薬剤の調製における化合物Ａおよび化合物Ｂの併用に関する。具体的には、化合物Ａは、式Ｉに示される化合物、その薬学的な塩、またはそのエステルから選択され、化合物Ｂは、アロプリノールまたはフェブキソスタットから選択される。特に、式Ｉ－１に示される化合物がフェブキソスタットと組み合わせて作用する痛風または高尿酸血症を治療するための方法は、良好な治療効果を示す。
【化１】

Description

本開示は医学の分野に属し、痛風を治療するための薬剤の調製における、フェブキソスタットおよびアロプリノールからなる群から選択される化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａの使用に関する。

高尿酸血症（ＨＵＡ）は、プリン代謝障害によって引き起こされる代謝性疾患である。高尿酸血症は、臨床的に原発性高尿酸血症と続発性高尿酸血症に分けられる。原発性高尿酸血症は、主に先天性の異常なプリン代謝によって引き起こされ、しばしば肥満、グルコース／脂質代謝障害、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、高血圧などを伴う。続発性高尿酸血症は、特定の全身性疾患または薬物によって引き起こされる。血清尿酸（ｓＵＡ）濃度が６．８ｍｇ／ｄｌの場合、尿酸の溶解は飽和状態に達する。このレベルを超える濃度は、高尿酸血症（ＨＵＡ）として定義される。

高尿酸血症の一部の患者では、血中尿酸レベルの上昇に伴い、過飽和尿酸ナトリウムが微結晶として沈殿する。微結晶は、関節、滑膜、腱、腎臓、結合組織（中枢神経系を除く）などの組織または臓器に沈着して痛風結石を形成し、急性および慢性の炎症と組織損傷を引き起こし、関節炎、尿路結石、腎臓病などの複数のシステム損傷をもたらす。患者の約５％～１２％の高尿酸血症は、最終的に痛風に発展する。

１９８０年代以降、中国人の食生活は生活水準の向上に伴って変化し、ＨＵＡの有病率は大幅に増加し、沿岸および先進地域では５～２３．５％に達した。さらに、ＨＵＡは、より若い人に発生する傾向がある。急性発作に加えて、痛風の他の症状には、骨侵食および皮下痛風結節の形成が含まれる。多くの研究により、血清尿酸（ｓＵＡ）の長期にわたる継続的な減少により、痛風発作の回数と痛風結節の数が減少し、痛風結節が縮小することが確認されている。

フェブキソスタットは、痛風の治療に一般的に使用される薬物であるキサンチンオキシダーゼ阻害剤（ＸＯＩ）に属する。定常状態におけるフェブキソスタットの終末消失期半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）の平均範囲は５～６時間であり、定常状態は１回の投与後に実質的に到達され得る。しかしながら、フェブキソスタットを使用している患者の４０％～７０％は、依然として臨床的に推奨されるｓＵＡレベルに到達することができない。推奨されるｓＵＡレベルに到達できないＸＯＩ治療を使用している患者に関しては、米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は尿酸排泄薬との組み合わせ治療を推奨している。

アロプリノールはキサンチンオキシダーゼを阻害することができ、その結果ヒポキサンチンおよびキサンチンは尿酸に変換され得ず（すなわち、尿酸合成が低下する）、それによって血中の尿酸濃度と、骨、関節および腎臓における尿酸の沈着が減少する。

レシヌラドとフェブキソスタット（ＣＲＹＳＴＡＬ）の組み合わせ投与の第ＩＩＩ相臨床試験データ（ＡＲＴＨＲＩＴＩＳ ＆ ＲＨＥＵＭＡＴＯＬＯＧＹ． Ｖｏｌ．６９、Ｎｏ．９、２０１７年９月、１９０３－１９１３頁）は、６か月後にｓＵＡ＜５．０ｍｇ／ｄｌを達成した患者の割合が、フェブキソスタット単独群で４６．８％、レシヌラド２００ｍｇ＋フェブキソスタット群で５６．６％、レシヌラド４００ｍｇ＋フェブキソスタット群で７６．１％であったことを示している。レシヌラド４００ｍｇ群ではスタンダードに到達した患者が有意に多く（Ｐ＜０．０００１）、レシヌラド２００ｍｇ群とフェブキソスタット単独群の間では統計的に有意な差はなかった（Ｐ＝０．１３）。しかしながら、ＴＥＡＥの発生率は、フェブキソスタット単独群と比較して、レシヌラド４００ｍｇ＋フェブキソスタット群で増加した。フェブキソスタット単独群と比較して、レシヌラド４００ｍｇ＋フェブキソスタット群における腎臓関連の有害事象の発生率はほぼ２倍になり（５．５％対１０．１％）、血清クレアチニンはベースラインの１．５倍以上増加して１０．１％になり（２．８％対１０．１％）、血清クレアチニンはベースラインの２倍以上増加して５．５％になった（０％対５．５％）。

ＣＮ１０４４７０８９８Ａは、式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容される塩およびエステルを開示する。これは、選択性の高いＵＲＡＴ１阻害剤であり、ＵＲＡＴ１を阻害することによって尿酸排泄を増加させ、血清尿酸（ｓＵＡ）レベルを大幅に減少させることができる。

本開示は、化合物Ａおよび化合物Ｂの組み合わせによって痛風または高尿酸血症を治療するための方法を提供し、当該方法は、良好な治療効果およびわずかな（回復／解決が容易な）副作用を示す。前記化合物Ａは、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択され、前記化合物Ｂは、アロプリノールおよびフェブキソスタットからなる群から選択される。前記化合物Ａおよび化合物Ｂは、尿酸の減少に対して相乗効果を有する。前記化合物Ａは、好ましくは式（Ｉ－１）の化合物である。前記化合物Ｂは、好ましくはフェブキソスタットである。

前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩またはトリフルオロ酢酸塩であり得、また、ナトリウム塩およびカリウム塩などの化合物のアルカリ金属イオン塩であり得る。前記エステルは、Ｃ_１－７直鎖アルキルエステル、Ｃ_３－７分岐鎖アルキルエステル、Ｃ_１－４ハロアルキルエステル、Ｃ_３－７シクロアルキルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル等であり得る。

本開示は、痛風または高尿酸血症を治療するための薬剤の調製における、化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａの使用を提供する。前記化合物Ａおよび化合物Ｂは、尿酸の減少に対して相乗効果を有する。前記化合物Ａは、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択され、前記化合物Ｂは、アロプリノールおよびフェブキソスタットからなる群から選択される。前記化合物Ａは、好ましくは式（Ｉ－１）の化合物である。前記化合物Ｂは、好ましくはフェブキソスタットである。

いくつかの実施形態では、化合物Ａおよび化合物Ｂの投与後、対象における血清尿酸レベルは６ｍｇ／ｄｌ未満に減少する。

いくつかの実施形態では、化合物Ａとフェブキソスタットとの重量比が０．０１～１００：１、好ましくは１：２０、１：１９、１：１８、１：１７、１：１６、１：１５、１：１４、１：１３、１：１２、１：１１、１：１０、１：９、１：８、２：１５、１：７、１：６、１：５、５：２４、２：９、１：４、４：１５、５：１８、２：７、３：１０、５：１６、１：３、５：１４、３：８、２：５、５：１２、３：７、４：９または１：２、より好ましくは１：１６、１：８、１：４または１：２である。

いくつかの実施形態では、化合物Ａとアロプリノールとの重量比が０．０１～１００：２、好ましくは０．０１～１：２、より好ましくは１：１８０、１：１７０、１：１６０、１：１５０、１：１４０、１：１３０、１：１２０、１：１１０、１：１００、１：９０、１：８０、１：７０、１：６０、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０または１：５である。

いくつかの実施形態では、化合物Ａの用量が１～１００ｍｇ、好ましくは１～５０ｍｇ、より好ましくは１～２０ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、フェブキソスタットの用量が１～２００ｍｇ、好ましくは１０～１２０ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇまたは約１２０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、アロプリノールの用量が５０～９００ｍｇ、好ましくは１００～６００ｍｇ、より好ましくは１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇである。

投与経路は、経口投与、非経口投与および経皮投与からなる群から選択され、好ましくは経口投与であり、当該非経口投与には、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物Ａおよび化合物Ｂの両方が経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａおよび化合物Ｂの両方が錠剤の形態で投与される。

化合物Ａの投与頻度は、１日１回、１日２回、２日に１回、または３日に１回であり得る。化合物Ｂの投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、２日に１回、または３日に１回であり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは１日１回経口投与され、化合物Ｂは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－１）の化合物は１日１回経口投与され、フェブキソスタットは１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－１）の化合物は、５ｍｇまたは１０ｍｇの量で１日１回経口投与され、フェブキソスタットは、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇの量で１日１回経口投与される。本開示の好ましい実施形態では、式（Ｉ－１）の化合物は、５ｍｇまたは１０ｍｇの量で１日１回経口投与され、アロプリノールは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇまたは９００ｍｇの量で、１日１回、１日２回または１日３回経口投与される。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、任意の適切な量（有効量）の化合物Ａを、それを必要とする個体に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、約１～１００ｍｇの化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態では、約１～５０ｍｇの化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態では、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇの化合物Ａが投与される。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、フェブキソスタットおよびアロプリノールからなる群から選択される任意の適切な量（有効量）の化合物Ｂを、それを必要とする個体に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、約１～２００ｍｇ、好ましくは１０～１２０ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、または約１２０ｍｇのフェブキソスタットが投与される。いくつかの実施形態では、約５０～９００ｍｇ、好ましくは約１００～６００ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは約６００ｍｇのアロプリノールが投与される。

いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａと、約２０ｍｇのフェブキソスタットとが投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａと、約４０ｍｇのフェブキソスタットとが投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａと、約８０ｍｇのフェブキソスタットとが投与される。

いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａと、約５０～９００ｍｇのアロプリノールとが投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａと、約１００～６００ｍｇのアロプリノールとが投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａと、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは約６００ｍｇのアロプリノールとが投与される。

本開示はまた、治療有効量の化合物Ａを投与することによって、尿酸レベルが上昇した患者（高尿酸血症または痛風の患者など）の１つ以上の組織、関節、臓器または血液中の尿酸レベルを減少させるための方法を提供する。

本開示はまた、尿酸レベルを減少させる必要がある患者の１つ以上の組織、関節、臓器または血液中の尿酸レベルを減少させるための方法であって、化合物Ａおよび化合物Ｂを前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。前記化合物Ａおよび化合物Ｂは、尿酸の減少に対して相乗効果を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ａおよび化合物Ｂは同時に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａおよび化合物Ｂは異なる時間に投与される。前記化合物Ａは、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択され、前記化合物Ｂは、アロプリノールおよびフェブキソスタットからなる群から選択される。前記化合物Ａは、好ましくは式（Ｉ－１）の化合物である。前記化合物Ｂは、好ましくはフェブキソスタットである。いくつかの実施形態では、約１０～１２０ｍｇのフェブキソスタットが投与される。いくつかの実施形態では、約２０ｍｇのフェブキソスタットが投与される。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇのフェブキソスタットが投与される。いくつかの実施形態では、約８０ｍｇのフェブキソスタットが投与される。

本開示はまた、尿酸レベルを減少させる必要がある患者の１つ以上の組織、関節、臓器または血液中の尿酸レベルを減少させるための方法であって、フェブキソスタットおよび式（Ｉ－１）の化合物を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。フェブキソスタットおよび式（Ｉ－１）の化合物は、尿酸の減少に対して相乗効果を有する。いくつかの実施形態では、フェブキソスタットおよび式（Ｉ－１）の化合物は同時に投与される。いくつかの実施形態では、フェブキソスタットおよび式（Ｉ－１）の化合物は異なる時間に投与される。いくつかの実施形態では、約１０～１２０ｍｇのフェブキソスタットが投与される。いくつかの実施形態では、約２０ｍｇのフェブキソスタットが投与される。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇのフェブキソスタットが投与される。いくつかの実施形態では、約８０ｍｇのフェブキソスタットが投与される。

本開示はまた、尿酸レベルを減少させる必要がある患者の１つ以上の組織、関節、臓器または血液中の尿酸レベルを減少させるための方法であって、化合物Ａおよび化合物Ｂを前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａおよび化合物Ｂは同時に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａおよび化合物Ｂは異なる時間に投与される。いくつかの実施形態では、約１～５０ｍｇの化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態では、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇの化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａと、約１０～１２０ｍｇのフェブキソスタットとが投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａと、約１００～６００ｍｇのアロプリノールとが投与される。

本開示はまた、尿酸レベルを減少させる必要がある患者の１つ以上の組織、関節、臓器または血液中の尿酸レベルを減少させるための方法であって、フェブキソスタットおよび式（Ｉ－１）の化合物を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、フェブキソスタットおよび式（Ｉ－１）の化合物は同時に投与される。いくつかの実施形態では、フェブキソスタットおよび式（Ｉ－１）の化合物は異なる時間に投与される。いくつかの実施形態では、約１～５０ｍｇの式（Ｉ－１）の化合物が投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの式（Ｉ－１）の化合物が投与される。いくつかの実施形態では、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇの式（Ｉ－１）の化合物が投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの式（Ｉ－１）の化合物と、約１０～１２０ｍｇのフェブキソスタットとが投与される。

本開示はまた、尿酸レベルを減少させる必要がある患者の１つ以上の組織、関節、臓器または血液中の尿酸レベルを減少させるための方法であって、アロプリノールおよび式（Ｉ－１）の化合物を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、アロプリノールおよび式（Ｉ－１）の化合物は同時に投与される。いくつかの実施形態では、アロプリノールおよび式（Ｉ－１）の化合物は異なる時間に投与される。いくつかの実施形態では、約１～５０ｍｇの式（Ｉ－１）の化合物が投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの式（Ｉ－１）の化合物が投与される。いくつかの実施形態では、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇの式（Ｉ－１）の化合物が投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの式（Ｉ－１）の化合物と、約１００～６００ｍｇのアロプリノールとが投与される。

いくつかの実施形態では、約１～５０ｍｇの化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態では、本開示に記載のいずれかの方法に従って治療される患者は、当該患者の１つ以上の組織または臓器における異常に高い尿酸含有量を特徴とする疾患を患っている。いくつかの実施形態では、前記疾患は、尿酸の過剰産生、低尿酸排泄、腫瘍崩壊、血液障害、またはそれらの組み合わせによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、血清尿酸レベルを減少させる必要がある患者および／または本開示に記載される患者は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心臓病、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎症、腎臓結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬またはサルコイドーシスを患っている。いくつかの実施形態では、本開示に記載される治療を受ける個体の尿酸レベルは、そのような治療後に少なくとも約１０％（または＞１０％）減少する。いくつかの実施形態では、前記尿酸レベルは、少なくとも約２５％（または＞２５％）減少する。いくつかの実施形態では、前記尿酸レベルは、少なくとも約５０％（または＞５０％）減少する。いくつかの実施形態では、前記組織または臓器は血液である。

いくつかの実施形態では、本開示に記載の治療を受ける個体の血中尿酸レベルは、そのような治療後に少なくとも約１ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約１．５ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約２ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約２．５ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約３ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約３．５ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約４ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約４．５ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約５ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約５．５ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約６ｍｇ／ｄｌ減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、約６ｍｇ／ｄｌ超減少する。本開示で使用される血中尿酸レベルは、全血または血清などのその成分中で観察される尿酸レベルを指すことができる。本開示における血清尿酸レベルの開示は、血中尿酸レベルを説明する開示として理解されるべきである。

いくつかの実施形態では、本開示に記載の治療を受ける個体の血中尿酸レベルは、そのような治療後に少なくとも約７ｍｇ／ｄｌに減少する（すなわち、７ｍｇ／ｄｌ以下に減少する）。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約６．５ｍｇ／ｄｌに減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約６ｍｇ／ｄｌに減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約５．５ｍｇ／ｄｌに減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約５ｍｇ／ｄｌに減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約４．５ｍｇ／ｄｌに減少する。いくつかの実施形態では、血中尿酸レベルは、少なくとも約４ｍｇ／ｄｌに減少する。

本開示はまた、化合物Ａおよび化合物Ｂを患者に投与するステップを含む、血清尿酸レベルを相乗的に減少させるための方法を提供する。前記化合物Ａは、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択され、前記化合物Ｂは、アロプリノールおよびフェブキソスタットからなる群から選択される。前記化合物Ａは、好ましくは式（Ｉ－１）の化合物である。前記化合物Ｂは、好ましくはフェブキソスタットである。

本開示はまた、化合物Ａを対象に投与するステップを含む、患者の血清尿酸レベルを減少させるための方法であって、前記患者は、前記投与前に６．０ｍｇ／ｄｌ超の血清尿酸レベルを有し、前記患者は、前記投与後に約６．０ｍｇ／ｄｌ未満に減少した血清尿酸レベルを有する、方法を記載する。いくつかの実施形態では、前記患者は、前記治療前に６．５ｍｇ／ｄｌ超、７．０ｍｇ／ｄｌ超、７．５ｍｇ／ｄｌ超、または８．０ｍｇ／ｄｌ以上の血清尿酸レベルを有する。前記化合物Ａは、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択され、好ましくは式（Ｉ－１）の化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、フェブキソスタットおよびアロプリノールからなる群から選択される化合物Ｂを投与するステップをさらに含み、前記化合物Ｂは、好ましくはフェブキソスタットである。

化合物Ａは、本開示に記載されている方法において任意の適切な量で投与される。いくつかの実施形態では、約１～５０ｍｇの化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態では、約１～２０ｍｇの化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、１日１回より多く投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ａは１日２回投与される。化合物Ａは、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択され、好ましくは式（Ｉ－１）の化合物である。

いくつかの実施形態では、高尿酸血症または痛風を治療または予防するための方法は、約１０～１２０ｍｇのフェブキソスタットと、式（Ｉ－１）の化合物とを投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、患者はフェブキソスタット治療を受けており、当該フェブキソスタット治療は、血清尿酸レベルを約６ｍｇ／ｍｌ未満に減少させず、血清尿酸レベルは、フェブキソスタットおよび式（Ｉ－１）の化合物の投与後に６ｍｇ／ｄｌ未満に減少する。

本開示はまた、化合物Ａと、化合物Ｂと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。前記化合物Ａは、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択され、好ましくは式（Ｉ－１）の化合物である。前記化合物Ｂは、フェブキソスタットおよびアロプリノールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記組成物は約１～５０ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は約１～２０ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は約１０～１２０ｍｇのフェブキソスタットを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇまたは約１２０ｍｇのフェブキソスタットを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約５０～９００ｍｇのアロプリノールを含む。特定の実施形態では、前記組成物は、約１００～６００ｍｇのアロプリノールを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは約６００ｍｇのアロプリノールを含む。前記化合物Ａは、好ましくは式（Ｉ－１）の化合物である。前記化合物Ｂは、好ましくはフェブキソスタットである。

本開示の化合物Ａおよび化合物Ｂが組み合わせて投与される場合、それらは相乗効果を有する。本開示の化合物Ａおよび化合物Ｂが痛風または高尿酸血症を治療するために組み合わせて投与される場合、それらは相乗効果を有する。本開示の化合物Ａおよび化合物Ｂが組み合わせて投与される場合、それらは血清尿酸の減少に対して相乗効果を有する。本開示の化合物Ａおよび化合物Ｂが組み合わせて投与される場合、それらは血清尿酸の減少に対して相乗効果を有し、ｓＵＡ濃度は、化合物Ａ単独の場合と比較して、前記投与後にある程度減少し、薬力学に対する相乗的な尿酸減少効果を示す。本開示の化合物Ａおよび化合物Ｂが組み合わせて投与される場合、それらは血清尿酸の減少に対して相乗効果を有し、ｓＵＡ濃度は、化合物Ａ単独の場合と比較して、前記投与後にある程度減少し、最大減少は３０～７０％である。前記化合物Ａは、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択され、好ましくは式（Ｉ－１）の化合物である。前記化合物Ｂは、フェブキソスタットおよびアロプリノールからなる群から選択され、好ましくはフェブキソスタットである。

・定義
本開示において、化合物Ａまたは化合物Ｂは、化合物Ａもしくは化合物Ｂ自体、または化合物Ａもしくは化合物Ｂを含む医薬組成物を指す。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエステル、または式（Ｉ－１）の化合物は、その化合物自体、または薬学的に許容される形態のその化合物を含む医薬組成物を指す。フェブキソスタットまたはアロプリノールは、フェブキソスタットもしくはアロプリノール自体、または任意の薬学的に許容される形態のフェブキソスタットもしくはアロプリノールを含む医薬組成物を指す。

本開示において、「組み合わせ」という用語は投与様式であり、特定の期間内における少なくとも１用量の化合物Ａおよび少なくとも１用量の化合物Ｂの投与を指し、両方の物質が薬理学的効果を示す。上記期間は、１回の投与サイクル以内、１週間以内、または２４時間以内、より好ましくは１２時間以内であり得る。化合物Ａおよび化合物Ｂは、同時にまたは逐次的に投与され得る。上記期間は、化合物Ａおよび化合物Ｂが同じ投与経路または異なる投与経路によって投与される治療を含む。本開示の組み合わせの投与様式は、同時投与、別々の処方後の同時投与、および別々の処方後の逐次投与からなる群から選択される。

本開示の組み合わせは、化合物Ａおよび化合物Ｂの同時投与を指すことができ、本開示で使用される「同時」という用語は、化合物Ａおよび化合物Ｂの投与時間が少なくとも部分的にオーバーラップすることを意味する。したがって、同時投与には、ある薬物の投与が、別の薬物の投与が中止された後も継続する投薬計画が含まれる。

「有効量」という用語は、哺乳動物の疾患または状態を治療するのに有効な薬物の量を指す。

本開示では、別段の指定がない限り、用量は１日用量を指す。

本開示では、「約」という用語は、±５％の誤差を含む実施形態を意味する。

尿酸単位ｍｇ／ｄｌおよびμｍｏｌ／ｌの変換：ｍｇ／ｄｌ×５９．５＝μｍｏｌ／ｌ；μｍｏｌ／ｌ×０．０１６８＝ｍｇ／ｄｌ。

図１：コルヒチン、フェブキソスタットおよび式（Ｉ－１）の化合物の個別投与および組み合わせ投与後の、ｓＵＡ濃度およびベースラインに対するｓＵＡ濃度の変化率（平均値±ＳＤ）；
図２：式（Ｉ－１）の化合物の複数回逐次投与ならびに式（Ｉ－１）の化合物およびフェブキソスタットの組み合わせ投与後のベースライン（Ｄ３－０ｈ）に対するｓＵＡの変化率（平均値±ＳＤ）。

発明の詳細な説明

本開示は、以下の実施例を参照してさらに説明されるが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

例１：痛風を患っている患者における式（Ｉ－１）の化合物、フェブキソスタットおよびコルヒチンの薬物相互作用の研究（シングルセンター、シングルアーム、オープン、セルフコントロール（ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｎｔｅｒ， ｓｉｎｇｌｅ ａｒｍ， ｏｐｅｎ， ｓｅｌｆ－ｃｏｎｔｒｏｌ））

試験薬：
式（Ｉ－１）の化合物の錠剤：５ｍｇ／錠剤、江蘇恒瑞医薬（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）提供；
フェブキソスタット錠（Ｒｕｉｙａｎｇ（登録商標））：８０ｍｇ／錠、江蘇恒瑞医薬（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）提供；
コルヒチン錠：０．５ｍｇ／錠、江蘇恒瑞医薬（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）提供。

研究の目的：
主目的：痛風を患っている患者に経口投与された式（Ｉ－１）の化合物、フェブキソスタットおよびコルヒチンの薬物動態（ＰＫ）相互作用を評価すること。

副次的目的：痛風を患っている患者に経口投与された式（Ｉ－１）の化合物、フェブキソスタットおよびコルヒチンの安全性、耐性、および薬力学的（ＰＤ）相互作用を評価すること。

研究プロセス：
対象は、Ｄ－２１からＤ－１５までスクリーニングおよび検査された。空腹時のスクリーニングに合格したものには、１日１回（ｑｄ）０．５ｍｇのコルヒチンが経口投与された（Ｄ－１４～Ｄ１６）。対象がスクリーニング時に尿酸低下療法（アロプリノール、フェブキソスタット、ベンズブロマロン、プロベネシドなどを含む）を受けていた場合、Ｄ１の前に少なくとも２週間はその薬物を中止する必要がある。対象はＤ－２に第Ｉ相臨床試験病棟に入院し、病歴聴取、身体検査、バイタルサイン検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）検査、血液妊娠検査（妊娠可能年齢女性対象）を再実施した［Ｄ－２がスクリーニング期間から２０日以上離れている場合は、血液検査、尿ルーチン検査、ＣＫ／ＣＫ－ＭＢ、血液生化学検査（血清クレアチニンおよび尿酸を含む）検査も必要とされた］。
入院中、対象は毎日夕食後１０時間以上絶食した（水分は自由に摂取できた）。Ｄ３～Ｄ６には、朝の空腹時に水２４０ｍｌとともに薬物を対象に経口投与し、対象は１時間後に標準的な食事をとった。Ｄ－１、Ｄ１、Ｄ７およびＤ８には、朝の空腹時に水２４０ｍｌとともに薬物を対象に経口投与し、対象は４時間後に標準的な食事をとった。Ｄ２には、空腹時の対象の採血を行い、その後、対象は２０分以内に食べきらなければならない標準的な食事をとった。薬物の投与前と薬物の投与後１時間以外は、水は必要に応じて他の時間に飲まれた。Ｄ３～８には、１日２Ｌ以上の水が飲まれた。Ｄ９には、対象は関連する検査と手術を終えた後、合計１０日間の入院で退院することができる。Ｄ１６～２３には、対象は追跡調査のために第Ｉ相臨床試験病棟に戻ってきた。研究期間中、対象は激しい運動と長時間の床上安静を避けなければならない。薬物投与スキームを表１に示す。

表１．薬物投与スキーム

コルヒチン錠：Ｄ－１４～Ｄ１６、０．５ｍｇ ｑｄ、空腹時に経口投与；
フェブキソスタット錠：Ｄ１およびＤ８、８０ｍｇ ｑｄ、空腹時に経口投与；
式（Ｉ－１）の化合物の錠剤：Ｄ３～Ｄ８、１０ｍｇ ｑｄ、空腹時に経口投与。

選択基準：
１．１８歳～６５歳まで（両方の端数を含む）の男性および授乳・妊娠していない女性；
２．対象は、米国リウマチ学会の急性原発性痛風関節炎の分類基準に従って痛風と診断された（対象は以下の３つの項目のいずれかを満たしていた）：
１）痛風結節は尿酸結晶を含んでいた；
２）滑液は尿酸結晶を含んでいた；
３）病歴は、以下の基準のうち少なくとも６つの項目を満たしていた：
ｉ．急性関節炎の少なくとも１回の発作；
ｉｉ．炎症は１日以内に最も深刻になった；
ｉｉｉ．単関節炎；
ｉｖ．関節の発赤；
ｖ．足の親指のつま先関節の痛みまたは腫れ；
ｖｉ．足の親指のつま先関節の片側の痛風発作；
ｖｉｉ．足根関節の片側の痛風発作；
ｖｉｉｉ．痛風結節；
ｉｘ．高尿酸血症；
ｘ．Ｘ線検査では片側に関節の腫れが見られた；
ｘｉ．Ｘ線検査では、侵食のない骨皮質下の嚢胞が見られた；
ｘｉｉ．痛風発作中、関節腔液の微生物培養は陰性であった；
３．ボディマス指数（体重／身長の二乗）は１８．５～３０の間（両方の端数を含む）である；
４．８ｍｇ／ｄｌ（４８０μｍｏｌ／ｌ）≦スクリーニング中のｓＵＡ≦１０ｍｇ／ｄｌ（６００μｍｏｌ／ｌ）。

主な観測指標
血漿中の式（Ｉ－１）の化合物、フェブキソスタット（Ｒｕｉｙａｎｇ（登録商標））およびコルヒチンのＰＫパラメーター。

二次観測指標
１．ｓＵＡレベル；
２．安全指標：有害事象（痛風発作を含む）、身体検査、バイタルサイン（心拍数、呼吸、血圧、体温）、臨床検査（血液定期検査、尿定期検査、血液生化学検査、ＣＫ／ＣＫ－ＭＢ）、１２誘導心電図検査など。

試験結果：

表２．フェブキソスタットまたは式（Ｉ－１）の化合物とコルヒチンのＰＫ相互作用

表３．フェブキソスタットと式（Ｉ－１）の化合物の間のＰＫ相互作用

フェブキソスタットおよび式（Ｉ－１）の化合物の個別投与および組み合わせ投与後の血清尿酸（ｓＵＡ）濃度およびベースラインに対するｓＵＡ濃度の変化率を図１および図２に示す。

表４．対象におけるすべての有害事象の重症度スケールの分析（ＳＳ）

結論：
式（Ｉ－１）の化合物、フェブキソスタットおよびコルヒチンの薬物動態学的相互作用：フェブキソスタットとコルヒチンの組み合わせ投与は、痛風を患っている患者におけるコルヒチンの主要なＰＫパラメーターにほとんど影響を与えず、フェブキソスタットがコルヒチンのＡＵＣ_ｓｓに実質的に影響を与えなかったことを示しているが、コルヒチンのＣ_{ｓｓ，ｍａｘ}は統計的差異なし（Ｐ＞０．０５）で９．９２％減少した；式（Ｉ－１）の化合物とコルヒチンの組み合わせ投与は、痛風を患っている患者におけるコルヒチンの全体的な曝露レベル（ＡＵＣ_ｓｓおよびＣ_{ｓｓ，ｍａｘ}）を統計的差異なし（Ｐ＞０．０５）でそれぞれ９．８４％および１２．１２％減少させた。痛風を患っている患者がフェブキソスタットと式（Ｉ－１）の化合物の組み合わせ投与を受けた場合、フェブキソスタットは式（Ｉ－１）の化合物の定常状態の曝露レベルに実質的に影響を及ぼさなかったが、式（Ｉ－１）の化合物は、フェブキソスタットの全体的な曝露（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}およびＣ_ｍａｘ）のわずかな減少をもたらし、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}およびＣ_ｍａｘは統計的差異なし（Ｐ＞０．０５）でそれぞれ１１．４６％および１３．５８％減少した。

式（Ｉ－１）の化合物、フェブキソスタットおよびコルヒチンの薬力学的相互作用：コルヒチンが定常状態に達したとき、フェブキソスタットの単回投与は、コルヒチンの単回投与と比較して血清尿酸（ｓＵＡ）濃度の減少を引き起こし、平均最大減少は２２．１４４％であった；式（Ｉ－１）の化合物を逐次的に投与した場合、血清ｓＵＡ濃度はベースライン（式（Ｉ－１）の化合物の投与前（Ｄ３－０ｈ））と比較して連続的に減少し、平均最大減少は６０．８８３％であった；フェブキソスタットと式（Ｉ－１）の化合物の組み合わせを投与した場合、血清尿酸の減少に対して相乗効果があり、組み合わせ投与後の各時点におけるｓＵＡ濃度は、式（Ｉ－１）の化合物を単独で投与した場合と比較してある程度減少し、平均最大減少は組み合わせ投与後１２時間で発生し、ｓＵＡの最大減少率は４１．１７１％であった。上記のデータは、フェブキソスタットと式（Ｉ－１）の化合物の組み合わせ投与が、単回投与と比較して尿酸減少効果を有意に増加させ、薬力学に対して相乗的な尿酸減少効果を有し、このことは痛風を患っている患者における血清尿酸濃度の有意な減少を可能にすることを示している。

研究全体を通して、重篤な有害事象は発生しなかった。合計６人の患者に軽度の有害事象があり、それらは研究中に回復／解決した。

Claims (13)

1. 痛風または高尿酸血症を治療するための薬剤の調製における、化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａの使用であって、前記化合物Ａは、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択され、好ましくは式（Ｉ－１）の化合物であり、前記化合物Ｂは、アロプリノールおよびフェブキソスタットからなる群から選択される、使用。
   

   
2. 前記化合物Ａおよび化合物Ｂは、尿酸の減少に対して相乗効果を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
3. 化合物Ａとフェブキソスタットとの重量比が０．０１～１００：１、好ましくは１：２０、１：１９、１：１８、１：１７、１：１６、１：１５、１：１４、１：１３、１：１２、１：１１、１：１０、１：９、１：８、２：１５、１：７、１：６、１：５、５：２４、２：９、１：４、４：１５、５：１８、２：７、３：１０、５：１６、１：３、５：１４、３：８、２：５、５：１２、３：７、４：９または１：２、より好ましくは１：１６、１：８、１：４または１：２であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
4. 化合物Ａとアロプリノールとの重量比が０．０１～１００：２、好ましくは０．０１～１：２、より好ましくは１：１８０、１：１７０、１：１６０、１：１５０、１：１４０、１：１３０、１：１２０、１：１１０、１：１００、１：９０、１：８０、１：７０、１：６０、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０または１：５であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
5. 化合物Ａの用量が１～１００ｍｇ、好ましくは１～５０ｍｇ、より好ましくは１～２０ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
6. フェブキソスタットの用量が１～２００ｍｇ、好ましくは１０～１２０ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇまたは約１２０ｍｇであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
7. アロプリノールの用量が５０～９００ｍｇ、好ましくは１００～６００ｍｇ、より好ましくは１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
8. 化合物Ａおよび化合物Ｂの両方が経口投与され、好ましくは、化合物Ａおよび化合物Ｂの両方が錠剤の形態で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
9. 高尿酸血症または痛風を治療するための薬剤の調製における、フェブキソスタットと組み合わせた式（Ｉ－１）の化合物の使用。
10. 式（Ｉ－１）の化合物の用量が５ｍｇ／ｑｄまたは１０ｍｇ／ｑｄであり、フェブキソスタットの用量が２０ｍｇ／ｑｄ、４０ｍｇ／ｑｄまたは８０ｍｇ／ｑｄであることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
11. 式（Ｉ－１）の化合物の用量が５ｍｇ／ｑｄまたは１０ｍｇ／ｑｄであり、フェブキソスタットの用量が２０ｍｇ／ｑｄ、４０ｍｇ／ｑｄまたは８０ｍｇ／ｑｄであり、式（Ｉ－１）の化合物およびフェブキソスタットの両方が、錠剤の形態で１日１回投与されることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
12. 式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される化合物Ａと、
    フェブキソスタットおよびアロプリノールからなる群から選択される化合物Ｂと、
    少なくとも１つの薬学的に許容される担体と
    を含み、
    化合物Ａは好ましくは式（Ｉ－１）の化合物であり、化合物Ｂは好ましくはフェブキソスタットである、医薬組成物。
13. 式（Ｉ－１）の化合物の用量が５ｍｇまたは１０ｍｇであり、フェブキソスタットの用量が２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇであり、アロプリノールの用量が１００～６００ｍｇであることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。