JPH01216931A - 血中尿酸濃度低減用治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な治療剤に関し、さらに詳しくはヒトの
血中尿酸濃度を低減させるのに用いる新規な治療剤、す
なわち新規な尿酸排泄剤に関する。

また本発明は、血中尿酸濃度を低減するための新規な医
薬、及びヒトにその治療剤を投与することによりて血中
尿酸濃度を低減させることを包含する医学的な処置また
は予防方法にも関する。尿酸は、ヒトが核酸のようなプ
リン銹導体類を代謝する場合の主要生成物である。

正常な尿酸の血漿（・プラスマ）中衾度は溶解度の限度
に近接しており、この限度を超えると人体中の穐々の組
織において結晶析出が生じて、痛風及び痛風性関節炎と
して知られる病状がもたらされる傾向がある。そのよう
な条件での尿酸含有析出物（「痛風灰」と称されること
もある）は、軟骨、骨、包、廉、骨隆起と重なっている
結合組線、ならびに皮下、及び腎臓領域において生じう
る。

高い血中尿酸濃度（尿酸過剰血症）は、尿酸またはプリ
ン篩導体類の食事からの吸収により起こることがあり、
また多数の疾病状態において起こりうる。後者としては
、例えば肺炎、プリンヌクレオチド類の多量転換（代射
）を伴なう血液疾病（例えば骨髄白血病、形成異常症及
び悪性貧血症）、乾鰺、糖尿病及び腎臓病がある。さら
には、尿酸過剰症は、細胞毒化学療法または新生物の放
射線治療の後に、ピラジンアミドや腎機能に悪影響を与
える種々の強力薬剤の投与後に、あるいは遺伝子欠陥に
起因する過剰生合成の結果としても起こりうる。

血中尿酸濃度も低下させる（すなわち、尿酸排泄効能を
もつ）多数の治療薬が知られている。そのような剤とし
ては、例えは、プロペンシド、サルフィンピラゾン及び
アルロブリノール（ａｌｌｏ−ｐｕｒｉｎＯｌ）があり
、尿酸形成抑制（アルログリノール）及び腎排泄増加（
プロベンシド）のような多様な異なる機構によって作用
する。しかし、尿酸排泄効果を示す新しい治療剤の必要
性がなおも存在し続けている。

驚くべきことＫ、我々は、公知化合物３−（４−フロモ
ー２−フルオロベンジル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラ
ジン−１−イル酢酸（このものはインペリアル・ケミカ
ル・インダストリースＰＬＧの特許品であり、商標「ス
タチル：　５ｔａｔｉｌ　Ｊで販売されている）が、ヒ
トにおいて顕著な、治療的に価値のある尿酸排泄効果を
示すことを発見した。この剤は、アルドースレダクター
ゼ酵素の生体内抑制剤として、（真性）糖尿病；ならび
に日内症、網膜症、ニューロパシー（神経障害）及び腎
乳頭壊死のようなガラクトース血症；のある橋の末梢側
効果の処置に有効であることが、欧州特許公告第２８９
５Ｂ１号明細書に記載されている。

この剤は、抗炎症／鎮痛性を有することも同欧州特許公
告明細書に記載されている。しかし、この剤が尿酸排泄
性を有するかも知れないということは、未だかって示唆
されたことはない。

本発明によれは、下記式ｌの３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジルコ−４−オキソ−３８−フタラジン−１
−イル酢酸 または医薬的ｃＷｆｙしうるその塩、からなる新規な血
中尿酸−度低減用治療薬（すなわち尿酸排泄剤）が提供
される。

さらに本発明によれは、尿酸排泄効果を生じさせる新規
医薬の製造における上記式ｌの化合物、または医薬的に
許容しうるその塩の用途も提供される。

本発明は、さらに尿酸排泄処置を必要とする温血動物（
ヒトを含む）に尿酸排泄に有効な量の３−（４−ブロモ
−２−フルオロベンジル）−４−オキシ−３Ｈ−フタラ
ジン−１−イル酢酸または医薬的に許容しうるその塩を
投与することからなる、尿酸排泄処置を必要とする温血
動物において尿酸排泄効果を生じさせる方法も提供する
ものである。

上記式１の化合物の医薬的に許容しうる適当な塩として
は、例えば、欧州特許公告第２８９５Ｂ１号明細書に記
載されているもの、例えばアルカリ及びアルカリ土類金
属の塩（例えば、ナ）　ＩＪウム、カリウム、カルシウ
ムまたはマグネシウムの塩）；アルミニウム及びアン七
ニウムの塩；ならび忙、トリエタノールアミンとの塩の
ような医薬的に許容されうるカチオン（陽イオン）を与
える有機塩基との塩；がある、尿酸排泄剤として使用す
るのに好ましい式ｌの化合物の塩は、例えばカリウム塩
またはナトリウム塩である。

式Ｉの化合物は、欧州特許公告第２８９５Ｂ１号明細書
に記載されたいくつかの操作のうちの１つ（例えばその
実施例４に記載されている操作）によって得ることがで
きる。この化合物は、従前には、２−（２−フルオロ−
４−ブロモベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
フタラジン−４−イル酢酸と称されたが、現在ではこの
明細書に述べた命名が好ましい。

式１の化合物は、使用に際しては、その尿酸排泄効果（
発揮）のために、慣用薬剤組成、例えば欧州特許公告第
２８９５Ｂ１号明細書に記載の如き組成物、の形で投与
するのが一般的であり、普通は経口投与のために適当な
形（例えば錠剤、カプセル、懸濁物または溶液の形）で
投与する。

一般に、典型的には個体（ヒト）当り例えば２５〜６０
０９の範囲内（例：５０〜４００１１Ｉｇ）の活性成分
の毎日合計投与量が与えられるように、例えば０．５〜
３０ＩＲｇ／−の範囲の経口投与量（−日当り）で投与
される。しかし、゛被装置尿酸過剰症の特性及び軽重度
、ならびに被処置患者の年令、体重及び性別を考慮すべ
く周知の医療実務に従って治療剤の投与量を変える必要
がありうることは言うまでもない。

一般に、式ｌの化合物及び医薬的に許容されうるその塩
は、アルドースレダクターゼ酵素の生体内抑制を生じさ
せるのに必要な投与量より少ない、そして抗炎症／鎮痛
効果を生じさせるのに必要な投与量よりも著しく少ない
、投与量（例えば患者個体当り約５０９）で顕著かつ有
用な尿酸排泄効果を示し始める。

本発明を以下実施例により説明する。しかし本発明はこ
れらの実施例に限定されるものではない。

実施例中における「試験物質」とは、前記式１の化合物
、すなわち３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−ニル酢酸を意味
するものであるう 実施例　１ 一つのグラシーボ群を並用した二重目かくし臨床実験に
おいて、２４人の非インスリン依存の男性糖尿病患者に
、６日間、毎日１回、５０ＩＲ９，３００■または６０
０ＩＲｇの試験物質、またはプラシーボ（偽薬）を与え
た。合計で６人の被検者を各レジメンで試験した。被検
者達は、その実験中波等の主要な糖尿病薬物治療を受は
続け、また体重維持用糖尿病食事を摂った。安全性は身
体検査、生活徴候の測定、自覚症候についての問診、心
電図及び日常的臨床検査（血漿中尿酸ｍ度測定を含む）
によって決定した。血漿の化学的検査は、この実験医薬
治療の第１及び第４番目の投薬の前に得た「断食」試料
について実施した。実験医薬治療の第６番目の投薬後２
４時間及び４８時間経過したときに採取した「断食（ｆ
ａｓｔｉｎｇ）　Ｊ血漿試料についても臨床検査を行な
った。試験物質は良好な許容性を示し、また臨床検査及
び心電図検査において医療的に見て顕著な薬品関係異常
を示されなかった。しかしながら、血漿中の尿酸濃度の
顕著な低減が観察された。この結果は第１図に示されて
いる。

実施例　２ 一つのプラシーボ群な並行させた二重目かくし実験にお
いて、２４人の完全卵巣機能をもつ、非妊娠、健康女性
被検者に、２７日間１日１回、６００９の試験物質（１
２人の被検者）またはプラシーボ（１２人の被検者）を
与えた。被検者は、アルコール性飲料を摂取すること、
キャベツ、カリフラワー、メキャベツ、ブロッコリーま
たはくん製もしくは木炭ブロイル済肉を食べること、が
糸上されていたが、１日当り２杯までのコーヒー、紅茶
または他のカフェイン入り飲料を摂ることか許されてい
た。安全性は、身体検査、生活徴候の測定、自覚症候に
ついての問診、心電図及び日常的臨床検査（血漿中尿酸
濃度測定を含む）Ｋよって決定した。血漿の化学的検査
は、この実験医薬治療の第１、第７、第１４及び第２１
査目の投薬の前に得た断食試料について実施した。この
実験医薬治療の第２７回目の投薬後２４時間経過したと
きに採取した断食（ｆａｓｔｉｎｇ）血漿試料について
も臨床検査を行なった。試験物質は良好な許容性を示し
、また臨床検査及び心電図検査において医療上の顕著な
薬品関係異常は示されなかった。

しかし、この試験物質は血漿中尿酸−度の顕著な降下を
起こし、また多くの被検者におい℃正常範囲（約２．５
−７．５１ｎｇ／ｌ　００ｍ）の外の一度にまで降下さ
せた。

比較として、公知尿酸排泄剤のプロベネシドは、８人の
正常被検者に経口投与されたときに投薬後２４時間で平
均血漿尿酸−度を５．５１Ｖ／　１００ｒｎｌから３．
５ｍｙ／　１００ｍまで低減させた〔ブラセス（Ｖｌａ
ｓｓｅｓ）等の報告「Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
。

Ｔｈｅｒ、Ｊ　２９．７９８−８０７（１９８１））。

実施例　３ 単一目かくし、多重投薬試験において、試験物質、プラ
シーボ及びプロベネシドの、正常男性被検者における尿
酸の腎での排除に対する効果の比較な行なった。無作為
化した下記のような並行デザインを用いた。（ｌ）６人
の被検者に試験物質を３日間１日１回（６００ηｐ、０
．）投与した。（２）６人の被検者に３日間１日１回経
ロプラシーポを投与した。（３）６人の被検者にプロベ
ネシド（２５０Ｊｌ’１９ｐ、Ｏ，）　　を１２時毎に
５回投与した。この研究試験医薬治療を受ける前の２日
間及び医薬治療試験の毎日、被検者には標準化食事を与
えた。血液及び尿の試料を定期的に採取して、殊に尿酸
を分析した。被検者個体当りの全尿排泄物を１２時間づ
つの期間で捕集し、鉱油下に保存し、すべての尿酸が溶
液状となるようにｐＨを８より高く調節した５次いで血
漿及び尿中の尿酸濃度を各１２時間の尿捕集の中間時点
で測定した。これらの種々の測定値から、試験物質はプ
ロベネシドと同様な、血漿中尿酸濃度の低減を生じさせ
たことが判明した。これらのデータの一部を下表に例示
する。上記の研究において、毒性またはその他の不都合
な徴候は観察されなかった。

＊血漿中尿酸嬢度： 日数Ｏの数値は第１回目投薬の前１８時間のデータ。

日数１の数値は第１回目投薬後１８時間のデータ。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１の結果を示す棒グラフである。 男性非インスリン依存の男性糖尿病患者における経口投
与「試験物質」（本発明）の血漿中尿酸−度圧対する効
果を示すものである（比較対照としてプラシーボの値が
黒塗りの棒グラフで併記されている）。グラフの縦軸は
血漿中尿酸−度の変化を１ｌｌｐ／ＩＱＯｒｒＬｌの単
位で示すものである。左から第１番目のグラフ群は第３
回目の投与後２４時間、第２番目のグラフ群は第６回目
投与後２４時間、そして第３査目のグラフ群は第６回目
の投与ｆｋ４８時間のそれぞれのデータ（プラシーボ；
ｓｏダ；３００ダ；及び６００〜試験物質）を示す。 （外３名） 手続補正書（、ｔ。 昭和６３年ｇ月３０日 １、事件の表示 昭和６３年特許願第４４０１９号 ２、発明の名称 血中尿酸濃度低減用治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　　　出　願人 住所 名　称　　アイシーアイ・アメリカス・インコーホレー
テッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町
ビル　２０６区 ５、補正命令の日付　　昭和６３年　５月３１日　σ腿
旧）６、補正の対象

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４
   −オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸または医薬
   的に許容しうるその塩からなる血中尿酸濃度低減用治療
   剤。
2. （２）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４
   −オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸の医薬的に
   許容しうる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
   、アルミニウム塩、アンモニウム塩、及びトリエタノー
   ルアミンとの塩のような医薬的に許容しうるカチオンを
   与える有機塩基との塩、から選択されるものである特許
   請求の範囲第１項に記載の剤。
3. （３）温血動物の血中尿酸濃低減用の新規医薬の製造に
   おける３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４
   −オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸または医薬
   的に許容しうるその塩の用途。
4. （４）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４
   −オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸の医薬的に
   許容しうる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
   、アルミニウム塩、アンモニウム塩、及びトリエタノー
   ルアミンとの塩のような医薬的に許容しうるカチオンを
   与える有機塩基との塩、から選択されるものである特許
   請求の範囲第３項に記載の用途。
5. （５）尿酸排泄処置を必要とする温血動物に尿酸排泄に
   有効な量の３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
   −４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸または
   医薬的に許容しうるその塩を投与することからなる、尿
   酸排泄処置を必要とする温血動物において尿酸排泄効果
   を生じさせる方法。
6. （６）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４
   −オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸の医薬的に
   許容しうる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
   、アルミニウム塩、アンモニウム塩、及びトリエタノー
   ルアミンとの塩のような医薬的に許容しうるカチオンを
   与えを有機塩基と、の塩、から選択されるものである特
   許請求の範囲第５項に記載の方法。
7. （７）尿酸排泄剤としての３−（４−ブロモ−２−フル
   オロベンジル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−
   イル酢酸または医薬的に許容しうるその塩。
8. （８）尿酸排泄剤としての３−（４−ブロモ−２−フル
   オロベンジル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−
   イル酢酸ナトリウムまたはカリウム塩。