CN113613659A - 用于治疗患有慢性肾病的糖尿病患者的卡格列净 - Google Patents

Abstract

本公开提供了用于治疗慢性肾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的卡格列净；其中患者被诊断出II型糖尿病。

Description

用于治疗患有慢性肾病的糖尿病患者的卡格列净

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年3月26日提交的美国临时专利申请62/823,719、2019年3月26日提交的美国临时专利申请62/823,722、2019年3月26日提交的美国临时专利申请62/823,724、2019年4月18日提交的美国临时专利申请62/835,550的优先权，这些文献的公开内容据此全文以引用方式并入。

技术领域

本发明涉及用于治疗患有慢性肾病的受试者的方法。

背景技术

尽管采用当前的护理标准，但患有2型糖尿病和慢性肾病(CKD)的受试者仍处于发展终末期肾病(ESKD)和心血管事件并且具有缩短的预期寿命的高风险。一旦患有糖尿病性肾病的患者发展成终末期肾病，这些个体具有缩短的预期寿命，在美国，接受透析治疗的患者的5年生存率为36％，并且在发展中国家具有甚至更低的百分比。年龄较大和较长持续时间以及大量并存病是已确认患有CKD的患者群体的典型特征，这一群体具有远远未满足的医疗需求。

肾是位于背部中央附近的豆形器官。每个肾内约有一百万个称为肾单位的微小结构，它们能过滤血液。这些肾单位清除废物和多余的水，使之变成尿液。肾单位的损伤是肾病的重要形式。该损伤可使肾无法清除废物。一些损伤，例如与过度滤过相关的损伤最初通常没有明显症状，但可在数年内缓慢发生。

在单个肾单位水平上，据推测过度滤过是从肾小球内高血压引起白蛋白尿并随后引起降低的肾小球滤过率(GFR)的事件链中的早期环节。在此基础上，过度滤过因此代表了后续肾损伤的风险，并可归类为肾病理现象的早期表现，通常称为过度滤过阶段。这种肾过度滤过可引起早期肾小球病变和微量白蛋白尿，微量白蛋白尿本身又可引起大量白蛋白尿和终末期肾病。

肌酸酐是磷酸肌酸在肌肉组织中的分解产物，并且通常在机体中以恒定速率产生。血清肌酸酐是肾健康状况的重要指标，因为它是肌肉代谢的易测副产物，并通过肾稳定不变地分泌。从血液中清除肌酸酐的过程首要由肾负责，肾主要采取肾小球过滤，以及近端肾小管分泌的方式进行该过程。一般很少发生或不会发生肾小管对肌酸酐的重吸收。如果肾中过滤不足，则血液肌酸酐水平会升高。因此，血液和尿液中的肌酸酐水平可用于计算肌酸酐清除率(CrCl)，该值与肾小球滤过率(GFR)相关联。还可单独使用血液肌酸酐水平来估算GFR(eGFR)。

白蛋白尿是尿液中存在白蛋白的病症。健康个体的肾能过滤白蛋白。当肾无法正常地从尿液中过滤大分子(诸如白蛋白)时，白蛋白会分泌到尿液中，并通常是肾损伤或盐摄入量过多的病征。白蛋白尿还可在患有长期糖尿病(I(1)型或II(2)型糖尿病)的患者中发生。尿白蛋白可通过试纸条测量，或作为在24小时期间采集的总尿液体积中分泌的蛋白量而直接测量。

糖尿病性肾病是糖尿病的微血管并发症之一，并且其特征在于白蛋白尿持续存在以及肾功能逐渐衰退。高血糖是糖尿病性肾病发作及进展推进的重要因素。

人们已充分了解患有T1DM(1型糖尿病)的患者中糖尿病性肾病的临床进展的特征。起初，可以观察到过度滤过并伴有肾小球滤过率(GFR)增加以及肾血浆流量升高。元分析发现，患有T1DM的患者若存在过度滤过的病症，则会使微量白蛋白尿或大量白蛋白尿发生的风险增加到两倍以上。该阶段之后出现GFR下降并发生微量白蛋白尿(被定义为≥30mg/天(或20μg/min)且<300mg/24小时(或<200μg/min)的尿白蛋白分泌)，这可伴随血压的升高。之后在疾病进展中，随着GFR继续下降，接着会出现明显的蛋白尿(即，大量白蛋白尿)(被定义为>300mg/天的尿白蛋白分泌)，并且这与高血压加重相关联。最后，ESKD(终末期肾病)进展推进，从而需要肾替代疗法。

对于患有2型糖尿病(T2DM)的患者，临床进展是多变的，主要原因是多发性肾损伤，这不仅包括高血糖，而且包括血管病理，从而导致缺血性肾损伤。然而，其他常见特征可能促使患有T2DM的患者发生肾损伤，并且包括单个肾单位水平的过度滤过、近端肾小管葡萄糖毒性，以及因钠葡萄糖向肾小管细胞中的增强共转运而对肾小管细胞生长的刺激。

白蛋白尿的程度与ESKD的发生以及心血管不良预后呈正相关。为患有T2DM和白蛋白尿的患者使用通过血液动力学机制发挥作用的药剂(即，ACEi和ARB)时，该患者的白蛋白尿因治疗而减轻的现象，与糖尿病性肾病进展及心血管不良预后发生率的降低相关联。因此，通过独特血液动力学机制发挥作用使白蛋白尿减少到超过采用其他抗高血压或抗高血糖药剂时所观察到的程度，并对破坏肾素-血管紧张素系统的药剂起到加和效应的药剂，可发挥肾保护作用并可能减少糖尿病性肾病中的心血管不良预后。

尽管采用当前的护理标准，但患有II型糖尿病和慢性肾病的受试者仍处于发展ESKD和心血管事件并且具有缩短的预期寿命的高风险。所需要的是治疗处于慢性肾病更晚期的患者的方法。

发明内容

在一些方面，本公开涉及治疗患有II型糖尿病和慢性肾病(CKD)的患者。在特定实施方案中，患者患有2期-3期肾病。在其他实施方案中，患者还具有大量白蛋白尿。该方法包括施用治疗有效量的卡格列净。在其他实施方案中，该方法还包括伴随的护理标准，该护理标准包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂。本文所述的方法还被证明是临床安全的和/或临床有效的。

在其他方面，本公开涉及治疗患有慢性肾病的糖尿病患者的方法，该方法包括(a)确定患者是否患有慢性肾病；以及(b)以治疗有效量向患者施用卡格列净以治疗慢性肾病。

在另外的方面，本公开涉及销售包含卡格列净的药物产品的方法，该方法包括销售药物产品，其中药物产品的参比上市药物的药物产品标签包括用于治疗慢性肾病的说明。

在其他方面，本公开涉及包含临床证明安全且临床证明有效量的卡格列净的药物产品。

附图说明

图1是实施例1的主要复合终点的第一次出现的Kaplan-Meier曲线图。

图2是用于筛选eGFR层≥30mL/min/1.73m²至<45mL/min/1.73m²的HbA_1c随时间推移相对于基线的LS平均值变化的线图。

图3是用于筛选eGFR层≥45mL/min/1.73m²至<60mL/min/1.73m²的HbA_1c随时间推移相对于基线的LS平均值变化的线图。

图4是用于筛选eGFR层≥60mL/min/1.73m²至<90mL/min/1.73m²的HbA_1c随时间推移相对于基线的LS平均值变化的线图。

具体实施方式

在本公开中，除非上下文另行明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数含义，并且对具体数值的引用至少包括该具体值。因此，例如，对“材料”的引用是指此类材料中的至少一种，以及本领域的技术人员已知的该材料的等同物等。

当使用描述符“约”或“基本上”将值表示为近似值时，应当理解，该具体值构成了另一个实施方案。一般来讲，术语“约”或“基本上”的使用表示近似值，这些近似值可根据所公开的主题试图获得的期望特性而变化，并且将在使用该近似值的特定上下文中基于其功能进行解释。本领域的技术人员将能够按常规解释这些近似值。在一些情况下，用于特定值的有效数字的数目可以是确定词语“约”或“基本上”的范围的一种非限制性方法。在其他情况下，可以使用一系列值中使用的梯度来为每个值确定可用于术语“约”或“基本上”的预期范围。在存在的情况下，所有范围均包括端值在内并且是可组合的。即，对范围内规定的值的引用包括该范围内的每一个值。

当提供一个列表时，除非另行指出，否则应当理解，该列表中的每个单独元素和该列表的每种组合都被理解为单独的实施方案。例如，作为“A、B或C”呈现的实施方案的列表将被理解为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或者“A、B或C”。

应当理解，为了清楚起见，本发明的某些特征在单独实施方案的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个实施方案中。也就是说，除非明显不相容或被排除在外，否则每个单独实施方案被认为可与任何其他实施方案组合，并且这种组合被视为另一个实施方案。相反地，为简明起见，本发明的各种特征在单个实施方案的上下文中进行阐述，也可单独地或以任何子组合形式提供。还应当注意，权利要求书可制定为排除任何任选的元素。同样地，这一声明旨在当结合权利要求元素的表述“单独地”、“唯一地”等使用此类专用术语时或使用“负”限制时充当先行基础。最终，尽管实施方案可描述为一系列步骤的一部分或更普遍结构的一部分，但每个所述步骤本身也可被视为独立的实施方案。

方法

本公开提供了用于治疗慢性肾病(CKD)的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的卡格列净。在一些方面，患者是糖尿病患者。在另外的方面，患者是患有慢性肾病的糖尿病患者。在其他方面，患者被诊断出II型糖尿病。在其他方面，患者被进一步诊断出有大量白蛋白尿。

本文所述的方法反映了卡格列净在治疗特定患者亚群(即，患有II型糖尿病(T2DM)和慢性肾病(CKD)的患者)方面的有效性。由于ACE抑制剂(ACEi)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)在超过15年之前就成为预防糖尿病性肾病进展的护理标准，因此本文所公开的方法(通过任何机制)对这些患者的肾结果产生有益效果。本文所述的方法相对于包括ACEi或ARB疗法的当前护理标准将某些主要终点的风险降低约25％。本发明人还发现显著的疗效持续时间和/或并存病减少，并且即使在治疗1年之后，由卡格列净提供的疗效也得以维持。该疗效持续时间在所测试患者的所有亚组中是一致的，因而为饱受折磨的患者提出了一种持久治疗选择。显著地，主要终点的有益效果的发现不仅仅由实验室组成部分(即，血清肌酸酐加倍)驱动，而且通过ESKD的“硬终点”(由判定持续eGFR<15mL/min/1.73m²、慢性透析或肾移植构成)的显著减少而显而易见。

如本文所用，术语“糖尿病”包括1型和2型。在一些实施方案中，糖尿病是指1型糖尿病。在其他实施方案中，糖尿病是指2型糖尿病。本领域的技术人员理解1型和2型糖尿病。在患有1型糖尿病的患者身上，患者的免疫系统攻击并破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞。因此，1型糖尿病患者不产生胰岛素。在患有2型糖尿病的患者身上，患者的身体不能有效地使用胰岛素。因此，2型糖尿病患者对体内产生的胰岛素无反应。

术语“2型糖尿病”和“II型糖尿病”是可互换的并且被定义为如下病症：其中在最少两个独立场合测量时，患者的空腹(即，约8小时内无热量摄入)血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度大于约125mg/dL(约6.94mmol/L)。2型糖尿病也被定义为如下病症：其中患者具有等于或大于约6.5％的HbA_1c、在口服葡萄糖耐量测试(OGTT)期间等于或大于约200mg/dL(约11.1mmol/L)的两小时血浆葡萄糖、或者等于或大于约200mg/dL(约11.1mmol/L)的随机葡萄糖浓度，并伴有高血糖或高血糖危象的经典症状。在没有明确高血糖症状时，与大多数诊断性测试一样，应重复诊断出糖尿病的测试结果以排除实验室误差。

可使用经美国国家糖化血红蛋白标准化计划认证并经糖尿病控制和并发症研究参考测定法标准化或可溯源的方法进行HbA_1c的评估。如果执行OGTT，则在空腹状态下服用约75g葡萄糖之后约2小时，糖尿病的血糖水平将超过约200mg葡萄糖/dL血浆(约11.1mmol/L)。在葡萄糖耐量测试中，在空腹最少约8小时之后、通常在空腹约10小时至约12小时之后给待测试的患者口服施用约75g葡萄糖，并在即将服用葡萄糖之前及服用葡萄糖之后约1小时和约2小时记录血糖水平。对于健康患者，其在服用葡萄糖之前的血糖水平将介于约60mg/dL与约110mg/dL血浆之间，在服用葡萄糖之后约1小时血糖水平将小于约200mg/dL，并且在约2小时之后将小于约140mg/dL。如果在约2小时之后，该值介于约140mg与约200mg之间，这被认为存在葡萄糖耐受性异常。

在一些方面，被诊断出II型糖尿病的患者具有如本文所定义的测量的HbA_1c。术语“HbA_1c”或“血红蛋白A_1c”是指血红蛋白B链的非酶糖化的产物，并且其测定是本领域技术人员所熟知的。在糖尿病治疗的监测过程中，HbA_1c值非常重要。由于HbA_1c的产生主要依赖于血糖水平及红细胞寿命，因此“血糖记忆”意义上的HbA_1c反映了先前约4周至约6周的平均血糖水平。在某些实施方案中，根据本文所述的方法治疗的患者具有在约7％至约10.5％范围内诸如在≥7.0％且≤10.5％范围内的测量的HbA_1c。在其他实施方案中，患者具有约7％、约7.1％、约7.2％、约7.3％、约7.4％、约7.5％、约7.6％、约7.7％、约7.8％、约7.9％、约8％、约8.1％、约8.2％、约8.3％、约8.4％、约8.5％、约8.6％、约8.7％、约8.8％、约8.9％、约9％、约9.1％、约9.2％、约9.3％、约9.4％、约9.5％、约9.6％、约9.7％、约9.8％、约9.9％、约10％、约10.1％、约10.2％、约10.3％、约10.4％或约10.5％的测量的HbA_1c。在其他实施方案中，患者具有约7％至约10％、约7％至约9.5％、约7％至约9％、约7％至约8.5％、约％至约8％、约7.5％至约10.5％、约8％至约10.5％、约8.5％至约10.5％、约9％至约10.5％或约9.5至约10.5％的测量的HbA_1c。

如本文所公开，治疗的患者患有慢性肾病。在一些实施方案中，患者患有2期慢性肾病。在其他实施方案中，患者患有3期慢性肾病。在另外的实施方案中，患者患有2期-3期慢性肾病。

本文所述的方法可包括确定患者患有慢性肾病。通常，该确定由主治医师作出。慢性肾病的诊断或确定可使用本领域技术人员已知的技术来确定。在一些实施方案中，慢性肾病通过血液测试、尿液测试、肾脏成像或肾脏活检中的一种或多种来确定。优选地，慢性肾病通过血液测试来诊断。更优选地，血液测试测量估算的肾小球滤过率。

在一些方面，患有慢性肾病的患者具有约30mL/min/1.73m²至小于约90mL/min/1.73m²的eGFR，诸如≥30mL/min/1.73m²至<90mL/min/1.73m²的eGFR。在一些实施方案中，患者具有约30mL/min/1.73m²、约31mL/min/1.73m²、约32mL/min/1.73m²、约33mL/min/1.73m²、约34mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²、约36mL/min/1.73m²、约37mL/min/1.73m²、约38mL/min/1.73m²、约39mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²、约41mL/min/1.73m²、约42mL/min/1.73m²、约43mL/min/1.73m²、约44mL/min/1.73m²、约45mL/min/1.73m²、约46mL/min/1.73m²、约47mL/min/1.73m²、约48mL/min/1.73m²、约49mL/min/1.73m²、约50mL/min/1.73m²、约51mL/min/1.73m²、约52mL/min/1.73m²、约53mL/min/1.73m²、约54mL/min/1.73m²、约55mL/min/1.73m²、约56mL/min/1.73m²、约57mL/min/1.73m²、约58mL/min/1.73m²、约59mL/min/1.73m²、约60mL/min/1.73m²、约61mL/min/1.73m²、约62mL/min/1.73m²、约63mL/min/1.73m²、约64mL/min/1.73m²、约65mL/min/1.73m²、约66mL/min/1.73m²、约67mL/min/1.73m²、约68mL/min/1.73m²、约69mL/min/1.73m²、约70mL/min/1.73m²、约71mL/min/1.73m²、约72mL/min/1.73m²、约73mL/min/1.73m²、约74mL/min/1.73m²、约75mL/min/1.73m²、约76mL/min/1.73m²、约77mL/min/1.73m²、约78mL/min/1.73m²、约79mL/min/1.73m²、约80mL/min/1.73m²、约81mL/min/1.73m²、约82mL/min/1.73m²、约83mL/min/1.73m²、约84mL/min/1.73m²、约85mL/min/1.73m²、约86mL/min/1.73m²、约87mL/min/1.73m²、约88mL/min/1.73m²或约89mL/min/1.73m²的eGFR。在另外的实施方案中，患者具有约30mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约75mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约70mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约65mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约65mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约60mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约55mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约50mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²至约75mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²至约70mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²至约65mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²至约60mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²至约55mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²至约50mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²至约75mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²至约70mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²至约65mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²至约60mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²至约55mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²至约50mL/min/1.73m²、约40mL/min/1.73m²至约45mL/min/1.73m²、约50mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约50mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²，约50mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约50mL/min/1.73m²至约75mL/min/1.73m²、约50mL/min/1.73m²至约70mL/min/1.73m²、约50mL/min/1.73m²至约65mL/min/1.73m²、约50mL/min/1.73m²至约60mL/min/1.73m²、约50mL/min/1.73m²至约55mL/min/1.73m²、约55mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约55mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约55mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约55mL/min/1.73m²至约75mL/min/1.73m²、约55mL/min/1.73m²至约70mL/min/1.73m²、约55mL/min/1.73m²至约65mL/min/1.73m²、约55mL/min/1.73m²至约60mL/min/1.73m²、约60mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约60mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约60mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约60mL/min/1.73m²至约75mL/min/1.73m²，约60mL/min/1.73m²至约70mL/min/1.73m²、约60mL/min/1.73m²至约65mL/min/1.73m²、约65mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约65mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约65mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约65mL/min/1.73m²至约75mL/min/1.73m²、约65mL/min/1.73m²至约70mL/min/1.73m²、约70mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约70mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约70mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约70mL/min/1.73m²至约75mL/min/1.73m²、约75mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约75mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约75mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约80mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²或约85mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²的eGFR。在其他方面，患者具有约30mL/min/1.73m²至约45mL/min/1.73m²的eGFR，诸如≥30mL/min/1.73m²至<45mL/min/1.73m²的eGFR。在另外的实施方案中，患者具有约30mL/min/1.73m²至约40mL/min/1.73m²、约30mL/min/1.73m²至约35mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²至约45mL/min/1.73m²、约35mL/min/1.73m²至约40mL/min/1.73m²或约40mL/min/1.73m²至约45mL/min/1.73m²的eGFR。在另外的方面，患者具有约45mL/min/1.73m²至约59mL/min/1.73m²的eGFR，诸如≥45mL/min/1.73m²至<60mL/min/1.73m²的eGFR。在某些实施方案中，eGFR为约45mL/min/1.73m²至约59mL/min/1.73m²、约45mL/min/1.73m²至约55mL/min/1.73m²、约45mL/min/1.73m²至约50mL/min/1.73m²、约50mL/min/1.73m²至约59mL/min/1.73m²或约50mL/min/1.73m²至约55mL/min/1.73m²。在其他方面，患者具有约60mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²的eGFR，诸如≥60mL/min/1.73m²至<90mL/min/1.73m²的eGFR。在另外的实施方案中，eGFR具有约60mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约60mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约60mL/min/1.73m²至约75mL/min/1.73m²、约60mL/min/1.73m²至约70mL/min/1.73m²、约65mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约65mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约65mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约65mL/min/1.73m²至约75mL/min/1.73m²、约70mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²、约70mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²、约70mL/min/1.73m²至约80mL/min/1.73m²、约75mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²或约75mL/min/1.73m²至约85mL/min/1.73m²的eGFR。

在其他方面，患者患有2期慢性肾病。如本文所用，“2期慢性肾病”是指具有约60mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²(诸如≥60mL/min/1.73m²至<90mL/min/1.73m²)的eGFR的患者。患有2期慢性肾病的患者可能不具有症状。就这些患者中存在肾损伤迹象的程度而言，它们包括但不限于尿液中的蛋白质、一个或两个肾的物理损伤或它们的任何组合。在某些实施方案中，患有2期慢性肾病的患者具有现有肾损伤。

在其他方面，患者患有3期慢性肾病。如本文所用，“3期慢性肾病”是指具有约30mL/min/1.73m²至约59mL/min/1.73m²(诸如≥30mL/min/1.73m²至<60mL/min/1.73m²)的eGFR的患者。患有3期慢性肾病的患者可能不具有症状。就这些患者中存在肾损伤迹象的程度而言，它们包括但不限于尿液中的蛋白质、一个或两个肾的物理损伤、手肿和/或脚肿、背痛、多于正常或少于正常的排尿或它们的任何组合。在某些实施方案中，3期慢性肾病患者具有中度肾损伤。在另外的实施方案中，3期慢性肾病可以是eGFR为约45mL/min/1.73m²至约59mL/min/1.73m²的3a期。在其他实施方案中，3期慢性肾病是eGFR为约30mL/min/1.73m²至约44mL/min/1.73m²的3b期。

在另外的方面，患者患有2期-3期慢性肾病。如本文所用，“2期-3期慢性肾病”是指具有约30mL/min/1.73m²至约89mL/min/1.73m²(包括≥30mL/min/1.73m²至<90mL/min/1.73m²)的eGFR的患者。患有2期-3期慢性肾病的患者可能不具有症状。就这些患者中存在肾损伤迹象的程度而言，它们包括但不限于尿液中的蛋白质、一个或两个肾的物理损伤、手肿和/或脚肿、背痛、多于正常或少于正常的排尿或它们的任何组合。在某些实施方案中，2期-3期慢性肾病患者具有可能为中度的现有肾损伤。

术语“肾小球滤过率(GFR)”被定义为每单位时间从肾(肾脏)肾小球毛细血管过滤到鲍氏囊中的流体容量。其指示总体肾功能。可通过测量任何如下化学物质来计算肾小球滤过率(GFR)：该化学物质在血液中具有稳定水平，能被肾自由地滤过，但既不会被肾重吸收，也不会由肾分泌。由此测得的滤过率是源自可计算血液容积的该物质在尿液中的量。可通过将菊粉注入血浆中来测定GFR。由于菊粉在肾小球过滤后既不会被肾重吸收也不会由肾分泌，因此其排泄率与水和溶质经过肾小球滤膜的滤过率成正比。正常GFR值为约90mL/min/1.73m²至约125mL/min/1.73m²，优选地GFR为约100mL/min/1.73m²至约125mL/min/1.73m²。其他测定GFR的原理涉及测量⁵¹Cr-EDTA、[¹²⁵I]碘酞酸盐或碘海醇。GFR通常以单位时间内的体积单位数(例如，每分钟的毫升数)记录，并且可使用下式：

如本文所用，“估算的肾小球滤过率”或“eGFR”被定义为基于例如慢性肾脏疾病流行病学协作组公式、Cockcroft-Gault公式或肾病膳食改良实验公式(这些公式均是本领域已知的)，在从血清肌酸酐值筛选时得出。具有正常肾功能的受试者被定义为具有约90mL/min或更大的eGFR。

除了患有慢性肾病和II型糖尿病之外，患者还可能具有大量白蛋白尿。如本文所用，术语“大量白蛋白尿”是指白蛋白/肌酸酐比率(ACR)大于约300mg/g的患者。在一些实施方案中，有大量白蛋白尿的患者具有约300mg/g至约5000mg/g的ACR。在另外的实施方案中，有大量白蛋白尿的患者具有约300mg/g、约400mg/g、约500mg/g、约750mg/g、约1000mg/g、约1250mg/g、约1500mg/g、约1750mg/g、约2000mg/g、约2250mg/g、约2500mg/g、约2750mg/g、约3000mg/g、约3250mg/g、约3500mg/g、约3750mg/g、约4000mg/g、约4250mg/g、约4500mg/g、约4750mg/g或约5000mg/g的ACR。在其他实施方案中，有大量白蛋白尿的患者具有约300mg/g至约4000mg/g、约300mg/g至约3000mg/g、约300mg/g至约2000mg/g、约300mg/g至约1000mg/g、约1000mg/g至约5000mg/g、约1000mg/g至约4000mg/g、约1000mg/g至约3000mg/g、约1000mg/g至约2000mg/g、约2000mg/g至约5000mg/g、约2000mg/g至约4000mg/g、约2000mg/g至约3000mg/g、约3000mg/g至约5000mg/g、约3000mg/g至约4000mg/g或约4000mg/g至约5000mg/g的ACR。

该方法包括施用治疗有效量的卡格列净。本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人类上引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。在一些实施方案中，卡格列净的治疗有效量为约50mg至约500mg。在另外的实施方案中，卡格列净的治疗有效量为约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg。在其他实施方案中，卡格列净的治疗有效量为约50mg至约450mg、约50mg至约400mg、约50mg至约300mg、约50mg至约250mg、约50mg至约200mg、约50mg至约150mg、约50mg至约100mg、约100mg至约500mg、约100mg至约450mg、约100mg至约400mg、约100mg至约350mg、约100mg至约300mg、约100mg至约250mg、约100mg至约200mg、约150mg至约500mg、约150mg至约450mg、约150mg至约400mg、约150mg至约350mg、约150mg至约300mg、约150mg至约250mg、约200mg至约500mg、约200mg至约450mg、约200mg至约400mg、约200mg至约350mg、约200mg至约300mg、约250mg至约500mg、约300mg至约450mg、约300mg至约400mg、约350mg至约500mg、约350mg至约450mg或约400mg至约500mg。在另外的实施方案中，治疗有效量为约100mg至约300mg。在另外的实施方案中，治疗有效量为约100mg。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“卡格列净”是指式(I)的1,5-无水-1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]}-4-甲基苯基)-葡萄糖醇。

在其他实施方案中，卡格列净是指卡格列净的立体异构体，诸如纯形式或基本上纯形式的对映体和非对映体。卡格列净也指其外消旋的混合物。

在某些实施方案中，“卡格列净”是指1,5-无水-1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇。在其他实施方案中，“卡格列净”是指为式(II)的(1S)-1,5-无水-1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇的化合物：

如本文所用，“卡格列净”还指无定形形式或结晶形式的卡格列净。在一些实施方案中，卡格列净为结晶形式。在其他实施方案中，卡格列净为无定形形式。结晶度可由本领域的技术人员使用一种或多种技术诸如例如单晶x射线衍射、粉末x射线衍射、差示扫描量热法、熔点等来确定。

如本文所用，“卡格列净”包括其无水形式或水合物。在某些实施方案中，卡格列净为无水形式。在其他实施方案中，卡格列净为其水合物。在另外的实施方案中，卡格列净水合物为其半水合物。在其他实施方案中，卡格列净为其一水合物。因此，在一些实施方案中，卡格列净包括式(I)的化合物的半水合物。在其他实施方案中，卡格列净包括式(II)的化合物的半水合物。在另外的实施方案中，卡格列净是指式(I)的化合物的结晶半水合物形式。在另外的实施方案中，卡格列净是指式(II)的化合物的结晶半水合物形式。在某些实施方案中，卡格列净是指国际专利公布WO 2008/069327中描述的化合物的结晶半水合物形式，该文献的公开内容据此全文以引用方式并入。在其他实施方案中，卡格列净包括式(I)的化合物的一水合物。在另外的实施方案中，卡格列净包括式(II)的化合物的一水合物。

如本文所用，“卡格列净”还指其溶剂化物。此类溶剂化物包括通过分子间力或化学键结合到卡格列净分子的一个或多个位置的溶剂的分子。

如本文所用，“卡格列净”也可指其多晶型物。卡格列净的此类多晶型物包括分子的结晶形式，每种多晶型物的晶格具有变化。

术语“卡格列净”还可包括其药学上可接受的盐，其可由本领域的技术人员容易地选择。“药学上可接受的盐”旨在表示卡格列净的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者。参见例如Berge,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19和Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002，这些文献以引用方式并入本文。药学上可接受的盐的示例是那些药理学有效且适于施用于患者而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物(诸如氢溴化物)、氯化物(诸如氢氯化物)、碘化物(诸如氢碘化物)、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

如本领域技术人员所理解的，卡格列净可商购获得。例如，卡格列净以商品名

获得。卡格列净表现出对诸如例如SGLT2的钠依赖型葡萄糖转运蛋白的抑制活性；并且可根据在美国专利申请公布2005/0233988中所公开的方法来制备，该文献以引用方式并入本文。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treating、treatment)”等应包括为对抗疾病、病症或障碍而对患者进行的管理和护理。术语“治疗(treating和treatment)”还包括施用如本文所述的化合物或药物组合物，以(a)减轻疾病、病症或障碍的一种或多种症状或并发症；(b)预防疾病、病症或障碍的一种或多种症状或并发症发病；和/或(c)消除疾病、病症或障碍的一种或多种症状或并发症。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“预防(preventing、prevention)”等应包括(a)降低一种或多种症状的频率；(b)减轻一种或多种症状的严重程度；(c)延迟、减慢或避免另外症状的发展；和/或(d)减慢或避免障碍或病症发展成后续期或更严重的形式。

本领域技术人员将认识到，在本公开涉及预防方法的情况下，有需要的患者应包括任何患者或者已经历或表现出待预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的患者。此外，有需要的患者还可以是没有表现出待预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被医师、临床医生或其他医疗专业人员认为具有发展所述障碍、疾病或病症的风险的患者。例如，由于患者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的(共病)障碍或病症、遗传测试等，该患者可被认为具有发展障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。

术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，是指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选地哺乳动物，最优选地人类。优选地，患者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。

本文所述的方法减少或预防患者中一个或多个肾事件的发生。因为本文所述的患者患有慢性肾病，所以他们发生肾事件的风险增加。

如本文所用，术语“肾事件”是指与肾功能和/或肾过度滤过相关的或影响肾功能和/或肾过度滤过的障碍。肾障碍包括但不限于高尿白蛋白水平、高血清肌酸酐、高血清白蛋白/肌酸酐比率(ACR)、肾过度滤过性损伤、糖尿病性肾病(包括但不限于过度滤过糖尿病性肾病)、肾过度滤过、肾小球过度滤过、肾同种异体移植过度滤过、补偿过度滤过、过度滤过慢性肾病、过度滤过急性肾衰竭、肥胖、终末期肾病(ESKD)或肾死亡。

在一些实施方案中，一个或多个肾事件包括血清肌酸酐加倍、终末期肾病或肾死亡或它们的任何组合。在其他实施方案中，一个或多个肾事件包括血清肌酸酐加倍。在其他实施方案中，一个或多个肾事件包括终末期肾病。在另外的实施方案中，一个或多个肾事件包括肾死亡。

术语“终末期肾病”和“第5期肾病”是可互换的，并且是指eGFR小于约15mL/min/1.73m²的患者。患有终末期肾病的患者通常具有严重症状。该期的症状可包括但不限于瘙痒、肌肉痉挛、恶心、呕吐、无食欲、肿胀(通常发生在手和脚上)、疼痛诸如背痛、多于正常或少于正常的排尿、呼吸困难、睡眠困难或它们的任何组合。在某些实施方案中，患有终末期慢性肾病的患者具有接近衰竭或完全衰竭的肾。在其他实施方案中，这些患者正在接受透析、需要肾移植或它们的任何组合。

本文所述的方法还降低或预防患者中一个或多个心血管事件的发生。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“心血管事件”应包括但不限于心血管死亡、非致命心肌梗塞、非致命中风(缺血性)、外周动脉疾病、高血压心脏病、缺血性心脏病、冠状动脉疾病、外周血管疾病、脑血管疾病、心律失常(除窦性心动过速之外)、心肌病、心绞痛(包括但不限于不稳定型心绞痛)、心力衰竭(包括但不限于需要住院的心力衰竭、心力衰竭等)和冠状动脉瓣疾病。在一些实施方案中，心血管事件为心血管死亡、住院心力衰竭、非致命心肌梗塞或非致命中风或它们的任何组合。在其他实施方案中，心血管事件为心血管死亡、非致命心肌梗塞或非致命中风。在另外的实施方案中，心血管或疾病为非致命心肌梗塞。在另外的实施方案中，心血管事件为非致命中风。在其他实施方案中，心血管事件为心血管死亡。在其他实施方案中，心血管事件为住院心力衰竭。

在其他实施方案中，患者也可能被诊断为具有可导致心血管事件的一个或多个心血管风险因素。心血管风险因素可包括但不限于晕厥、短暂性缺血事件或脑中风(颅内出血除外)、心血管手术诸如心脏移植、心脏装置诸如心脏刺激器(起搏器)或去纤颤器(“ICD”)的植入、脑血管或外周干预、肺栓塞或深静脉血栓形成、由于心脏原因导致的急性肺水肿或呼吸困难、稳定型心绞痛或非典型胸痛、室上心律紊乱诸如心房纤颤、动脉压变化(例如低血压、高血压，晕厥除外)、心血管感染、大出血/失血(需要两个或更多个血细胞团块或任何颅内出血)、高胆固醇(高脂血症)诸如高LDL、低HDL、高甘油三酯、肥胖症、微量白蛋白尿、外周血管疾病、底层结构性心脏病、动脉粥样硬化、心房纤颤、心动过速、冠状动脉疾病、非风湿性心脏瓣膜疾病、缺血性起源的扩张心肌病、消融、除心房纤颤或颤动之外的室上心动过速、心脏瓣膜手术病史、非缺血性扩张心肌病、肥大型心肌病、风湿性瓣膜疾病、持续室性心动过速、先天性心脏病、心室纤颤、至少一个心脏装置(包括但不限于心脏刺激器、植入式去纤颤器等)、当前或过去吸烟史、男性性别或它们的任何组合。参见例如Hohnloser等人，Journal of cardiovascular electrophysiology，2008年1月，第19卷第1期，第69-73页，该文献以引用方式并入本文。

该方法还允许施用伴随的护理标准。术语“护理标准”通常是指医师开出的针对所讨论疾病病症的治疗。在一些实施方案中，护理标准包括施用另外的药剂、由施用另外的药剂组成或基本上由施用另外的药剂组成，该另外的药剂为血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂或它们的组合。在一些实施方案中，该方法包括施用血管紧张素转化酶抑制剂。在其他实施方案中，该方法包括施用血管紧张素受体阻滞剂。在另外的实施方案中，该方法包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂。通常，护理标准不包括通过施用卡格列净进行的治疗。护理标准可在卡格列净之前、之后或与其同时施用给患者。在一些实施方案中，在卡格列净之前施用护理标准。在其他实施方案中，在卡格列净之后施用护理标准。在另外的实施方案中，护理标准与卡格列净同时施用。

如本文所用，术语“血管紧张素转化酶抑制剂”、“ACE抑制剂”或“ACEi”是可互换的，并且是指抑制血管紧张素转化酶从而降低血管张力和血容量(即扩张血管)并由此降低血压的药剂。ACE抑制剂可基于其分子结构分成三组：(a)含巯基试剂，包括但不限于阿拉普利、卡托普利

和佐芬普利；(b)含二羧酸酯试剂，包括但不限于依那普利

雷米普利

喹那普利

培哚普利

赖诺普利

贝那普利

咪达普利

佐芬普利

群多普利

莫昔普利

西拉普利、地拉普利、螺普利和替莫普利；和(c)含膦酸酯试剂，包括但不限于福辛普利

在一些实施方案中，ACE抑制剂为贝那普利、卡托普利、依那普利、咪达普利、赖诺普利或雷米普利。在其他实施方案中，ACE抑制剂为依那普利、咪达普利、赖诺普利或雷米普利。在另外的实施方案中，ACE抑制剂为贝那普利、卡托普利、依那普利、咪达普利、赖诺普利、雷米普利或它们的任何组合。本领域的技术人员将容易地认识到，ACE抑制剂的推荐剂量和给药方案可通过查阅适当参考资料诸如药物包装说明书、FDA指南、《医师案头参考(Physician's Desk Reference)》等来确定。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“ARB”、“血管紧张素受体阻滞剂”和“血管紧张素II受体拮抗剂”是可互换的，并且是指调节肾素-血管紧张素-醛固酮体系的药剂。更具体地讲，ARB阻断血管紧张素II AT1受体的活化，这导致血管舒张(血管扩张)、加压素分泌减少以及醛固酮的产生和分泌减少等作用。组合效应降低了血压。ARB的合适示例包括但不限于氯沙坦

厄贝沙坦

奥美沙坦

坎地沙坦

缬沙坦

替米沙坦

阿齐沙坦

和依普沙坦

在一些实施方案中，ARB为坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦或缬沙坦。在其他实施方案中，ARB为厄贝沙坦或氯沙坦。本领域的技术人员将容易地认识到，ARB的推荐剂量和给药方案可通过查阅适当参考资料诸如药物包装说明书、FDA指南、《医师案头参考》等来确定。

在其他实施方案中，相对于包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂的护理标准，降低或预防了一个或多个肾事件和/或心血管事件的发生。例如，相对于以护理标准治疗但未接受通过施用卡格列净进行的治疗的相同疾病进展水平的受试者，该方法降低了本文所述的一个或多个肾事件和/或心血管事件的发生率风险和/或预测严重程度。

在某些方面，本文所述的方法有效降低了血清肌酸酐加倍、ESKD、肾死亡或心血管(CV)死亡或它们的任何组合的相对风险。在一些方面，该方法降低了血清肌酸酐加倍、ESKD、肾死亡或CV死亡的相对风险。在其他方面，该方法降低了血清肌酸酐加倍的相对风险。在另外的方面，该方法降低了ESKD的相对风险。在其他方面，该方法降低了肾死亡的相对风险。在另外的方面，该方法降低了CV死亡的相对风险。

例如，相对于接受护理标准(诸如最大耐受标记日剂量的ACEi和/或ARB)但未接受卡格列净治疗的相同疾病进展水平的患者，本文所述的方法有效地将血清肌酸酐加倍、ESKD、肾死亡或CV死亡或它们的任何组合的风险降低约或至少约10％、12％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在某些方面，降低至少约25％。在其他方面，降低至少约30％。一般来讲，相对于接受护理标准(诸如最大耐受标记日剂量的ACEi和/或ARB)但未接受卡格列净治疗的相同疾病进展水平的患者，血清肌酸酐加倍、ESKD、肾死亡或CV死亡或它们的任何组合的风险降低，降低范围为约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约20％至约30％、约30％至约70％、约30％至约60％、约30％至约50％、约30％至约40％、约40％至约70％、约40％至约60％、约40％至约50％、约50％至约70％、约50％至约60％或约60％至约70％。

在其他实施方案中，相对于接受护理标准(诸如最大耐受标记日剂量的ACEi和/或ARB)但未接受卡格列净治疗的相同疾病进展水平的患者，该方法有效地将血清肌酸酐加倍、ESKD或肾死亡或它们的任何组合的风险降低约或至少约10％、12％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在某些方面，降低至少约25％。在其他方面，降低至少约30％。一般来讲，相对于接受护理标准(诸如最大耐受标记日剂量的ACEi和/或ARB)但未接受卡格列净治疗的相同疾病进展水平的患者，血清肌酸酐加倍、ESKD或肾死亡或它们的任何组合的风险降低，降低范围为约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约20％至约30％、约30％至约70％、约30％至约60％、约30％至约50％、约30％至约40％、约40％至约70％、约40％至约60％、约40％至约50％、约50％至约70％、约50％至约60％或约60％至约70％。

在其他实施方案中，相对于接受护理标准(诸如最大耐受标记日剂量的ACEi和/或ARB)但未接受卡格列净治疗的相同疾病进展水平的患者，本文所述的方法有效地将CV死亡、住院心力衰竭或它们的组合的风险降低约或至少约10％、12％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在某些方面，降低至少约25％。在其他方面，降低至少约30％。一般来讲，相对于接受护理标准(诸如最大耐受标记日剂量的ACEi和/或ARB)但未接受卡格列净治疗的相同疾病进展水平的患者，CV死亡、住院心力衰竭或它们的组合的风险降低，降低范围为约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约20％至约30％、约30％至约70％、约30％至约60％、约30％至约50％、约30％至约40％、约40％至约70％、约40％至约60％、约40％至约50％、约50％至约70％、约50％至约60％或约60％至约70％。

在其他实施方案中，相对于接受护理标准(诸如最大耐受标记日剂量的ACEi和/或ARB)但未接受卡格列净治疗的相同疾病进展水平的患者，本文所述的方法有效地将非致命MI、非致命中风或它们的组合的风险降低约或至少约10％、12％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在某些方面，降低至少约20％。一般来讲，相对于接受护理标准(诸如最大耐受标记日剂量的ACEi和/或ARB)但未接受卡格列净治疗的相同疾病进展水平的患者，非致命MI、非致命中风或它们的组合的风险降低，降低范围为约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约20％至约30％、约30％至约70％、约30％至约60％、约30％至约50％、约30％至约40％、约40％至约70％、约40％至约60％、约40％至约50％、约50％至约70％、约50％至约60％或约60％至约70％。

在其他实施方案中，相对于接受护理标准(诸如最大耐受标记日剂量的ACEi和/或ARB)但未接受卡格列净治疗的相同疾病进展水平的患者，本文所述的方法有效地将住院心力衰竭的风险降低约或至少约10％、12％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在某些方面，降低至少约35％。一般来讲，相对于接受护理标准(诸如最大耐受标记日剂量的ACEi和/或ARB)但未接受卡格列净治疗的相同疾病进展水平的患者，住院心力衰竭的风险降低，降低范围为约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约20％至约30％、约30％至约70％、约30％至约60％、约30％至约50％、约30％至约40％、约40％至约70％、约40％至约60％、约40％至约50％、约50％至约70％、约50％至约60％或约60％至约70％。

在另外的实施方案中，本文所述的方法有效预防血清肌酸酐加倍、终末期肾病(ESKD)、肾死亡或它们的任何组合。在一些方面，该方法有效预防血清肌酸酐加倍。在另外的方面，该方法有效预防ESKD。在其他方面，该方法有效预防肾死亡。

在本文所述的方法中，治疗有效量的卡格列净是安全的、有效的或安全且有效的。如本文所用，除非另有说明，否则术语“安全”应指没有不当的不良副作用(诸如毒性、刺激或过敏反应)，当以本发明的方式使用时，与合理的效险比相称。类似地，除非另有说明，否则术语“有效”意指当以治疗有效剂量给药时，已经证明针对患有慢性肾病的患者的治疗的治疗功效。在某些实施方案中，本文所述的方法是安全的。在其他实施方案中，本文所述的方法是有效的。在另外的实施方案中，本文所述的方法是安全且有效的。在其他实施方案中，治疗有效量的卡格列净是安全的。在另外的实施方案中，治疗有效量的卡格列净是有效的。在其他实施方案中，治疗有效量的卡格列净是安全且有效的。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“临床证明”(独立地使用或修饰术语“安全”和/或“有效”)应指证据已通过III期临床试验证明，该证据足以满足美国食品药品监督管理局的批准标准或EMEA对市场授权的类似研究。优选地，使用足够大小、随机、双盲对照研究来临床证明卡格列净与安慰剂相比的效果，并且通过本文所述的技术来评估患者的病症。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“临床证明有效”意指治疗的功效已通过III期临床试验证明为具有统计意义上的显著性，即临床试验的结果不太可能归因于偶然性，其中α水平低于0.05，或者临床功效结果足以满足美国食品药品监督管理局的批准标准或EMEA对市场授权的类似研究。例如，对于患有慢性肾病的患者的治疗，当以治疗有效剂量给药时，卡格列净因减慢慢性肾病的进展而是临床证明有效的，如本文所述并且如实施例中具体所述。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“临床证明安全”意指已通过III期临床试验证明治疗的安全性，即通过对试验数据和结果的分析确定该治疗没有不当的不良副作用，并且与足以满足美国食品药品监督管理局的批准标准或欧洲、中东和非洲(EMEA)对市场授权的类似研究的具有统计意义上的显著性的临床益处(例如，功效)相当。例如，对于患有慢性肾病的患者的治疗，当以治疗有效剂量给药时，卡格列净是临床证明安全的，如本文所述并且如实施例中具体所述。

在某些方面，还提供了销售包含卡格列净的药物产品的方法。如本文所用，术语“销售(sale或selling)”是指将药物产品例如药物组合物或剂型从销售方转移到买方。因此，该方法包括销售包含卡格列净的药物产品，其中该方法包括销售药物产品。在一些实施方案中，药物产品的参比上市药物的药物产品标签包括用于治疗慢性肾病的说明。该方法还包括许诺销售包含卡格列净的药物产品。如本文所用，术语“许诺销售”是指销售方向买方销售药物产品例如药物组合物或剂型的提议。这些方法包括许诺销售药物产品。

术语“药物产品”是含有活性药物成分的产品，该活性药物成分已获得政府机构(例如美国食品药品监督管理局或其他国家/地区的类似机构)批准上市。在一些实施方案中，药物产品包含卡格列净。

类似地，“标签”或“药物产品标签”是指提供给患者的信息，该信息提供关于药物产品的相关信息。此类信息包括但不限于下列中的一者或多者：药物描述、临床药理学、适应症(药物产品的用途)、禁忌(不应服用药物产品的群体)、警告、预防措施、不良事件(副作用)、药物滥用和依赖、剂量和给药、孕期使用、哺乳期使用、儿童和老年患者使用、药物供应方式、患者的安全信息或它们的任何组合。在某些实施方案中，标签或药物产品标签提供用于在患有II型糖尿病或有大量白蛋白尿的患者中使用的说明。在其他实施方案中，药物产品标签包括相对于护理标准减少一个或多个不良肾事件或心血管事件的数据。在另外的实施方案中，标签或药物产品标签将卡格列净标识为经监管批准的化学实体。在其他实施方案中，标签提供用于在患有慢性肾病的患者中使用的说明。在另外的实施方案中，标签提供慢性肾病的定义，并且指示患者或医师在患者患有慢性肾病的情况下施用卡格列净。

如本文所用，术语“参比上市药物”或“RLD”是指一种药物产品，新的仿制版本将与其进行比较以显示它们是生物等效的。它也是这样的药用产品：已基于完整的卷宗获得欧盟成员国或欧盟委员会的上市许可，即根据指令2001/83/EC的条款8(3)、10a、10b或10c提交质量数据、临床前数据和临床数据，并且通过证实生物等效性(通常通过提交适当的生物利用率研究)来涉及仿制/混合药用产品的上市许可申请。

在美国，寻求批准销售仿制等同物的公司必须在自己的简化新药申请(ANDA)中提及RLD。例如，ANDA申请人依赖FDA的发现，即，先前已获批药物产品即RLD是安全且有效的，并且除了别的以外，还必须证实所提出的仿制药物产品在某些方面与RLD相同。具体地讲，除有限的例外情况之外，提交了ANDA的药物产品除了别的以外还必须具有与RLD相同的活性成分、使用条件、施用途径、剂型、强度和(具有某些允许差异的)标签。RLD是ANDA申请人必须显示自己提出的ANDA药物产品在活性成分、剂型、施用途径、强度、标签和使用条件等其他特性方面与其相同的上市药物。在电子橙皮书中，存在用于RLD的专栏和用于参考标准的专栏。在橙皮书的印刷版本中，RLD和参考标准由特定符号标识。

在欧洲，申请人在其仿制/混合药用产品(与ANDA或补充NDA(sNDA)药物产品相同)的申请表中标识参考药用产品(产品名称、强度、药物形式、上市许可持有人(MAH)、首次授权、成员国/社区)，其与RLD同义，如下所述：

1.在欧洲经济区(EEA)中获得授权或已获得授权的药用产品，用作证明欧洲药品法规中定义的数据保护周期已过期的基础。该参考药用产品出于计算数据保护周期到期的目的而确定，可与仿制/混合药用产品的强度、药剂形式、施用途径或表现不同。

2.在仿制/混合申请中交叉引用其档案的药用产品(产品名称、强度、药物形式、MAH、上市许可号)。出于计算数据保护周期的到期的目的，该参考药用产品可能已通过单独的程序并以与所标识参考药用产品不同的名称授权。该参考药用产品的产品信息将原则上用作针对仿制/混合药用产品的受权利要求书保护的产品信息的基础。

3.用于生物等效性研究的药用产品(产品名称、强度、药物形式、MAH、来源成员国)(在适用情况下)。

依据美国食品、药品和化妆品(FD&C)法案的药物产品的不同简化批准途径是FD&C法案的第505(j)节和第505(b)(2)节(分别是21U.S.C.355(j)和21 U.S.C.23 355(b)(2))中描述的简化批准途径。

根据FDA(“Determining Whether to Submit an ANDA or a 505(b)(2)Application Guidance for Industry”,U.S.Department of Health and HumanServices,2017年10月，第1-14页，其内容以引用方式并入本文)，可将NDA和ANDA分成以下四个类别：

(1)“独立NDA”是根据FD&C法案第505(b)(1)节提交并根据第505(c)节批准的申请，含有由申请人执行的或为申请人执行的或申请人有权参考或使用的安全和有效性调查的完整报告。

(2)第505(b)(2)节申请是根据FD&C法案第505(b)(1)节提交并根据第505(c)节批准的NDA，含有安全和有效性调查的完整报告，其中批准所需的信息中的至少一些来自不是由申请人执行的或为申请人执行的并且申请人尚无权参考或使用的研究。

(3)ANDA是根据FD&C法案的第505(j)节提交和批准的先前已获批药物产品的复制品的申请。ANDA依赖FDA的发现，即，先前已获批药物产品(即参比上市药物(RLD))是安全且有效的。ANDA通常必须含有信息，以表明所提出的仿制产品(a)在活性成分、使用条件、施用途径、剂型、强度和标签(具有某些允许的差异)方面与RLD相同，并且(b)与RLD是生物等效的。如果需要研究来确定所提出产品的安全性和有效性，则不得提交ANDA。

(4)请愿性ANDA是用于这样一种药物产品的ANDA类型，该药物产品在其剂型、施用途径、强度或活性成分(在具有不止一种活性成分的产品中)方面与RLD不同，并且FDA响应于根据FD&C法案的第505(j)(2)(C)节(适应性请求)提交的请愿裁定不需要研究来确定所提出药物产品的安全性和有效性。

Hatch-Waxman法案的科学前提是，假定根据FD&C法案的第505(j)节在ANDA中批准的药物产品在治疗上等同于其RLD。根据标签上指定的条件施用于患者时，被归类为在治疗上等同的产品可被替代，并且完全预期替代的产品将产生与处方产品相同的临床效果和安全特征。与ANDA相比，第505(b)(2)节申请允许关于所提议产品的特性的更大灵活性。第505(b)(2)节申请将不一定在治疗上被评定为等同于其在批准时所参考的上市药物。

该方法还可包括将卡格列净纳入商业流程中、由其组成或基本上由其组成。在某些实施方案中，卡格列净包括包装说明书，该包装说明书含有使用卡格列净安全且有效地治疗慢性肾病的说明。

在另外的方面，本文描述了销售含有卡格列净的药物组合物的方法，该方法包括将药物组合物纳入商业流程中、由其组成或基本上由其组成。在某些实施方案中，药物组合物包括包装说明书，该包装说明书含有使用卡格列净安全且有效地治疗慢性肾病的说明。

在另外的方面，本文描述了许诺销售卡格列净的方法，该方法包括许诺将卡格列净纳入商业流程中、由其组成或基本上由其组成。在某些实施方案中，卡格列净包括包装说明书，该包装说明书含有使用卡格列净安全且有效地治疗慢性肾病的说明。

制剂/组合物

根据常规的药物配混技术，可通过将一种或多种化合物与药用载体紧密混合来制备含有卡格列净作为活性成分的药物组合物。如本文所用，术语“组合物”和“制剂”可互换使用并且涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品，诸如药物产品。药物组合物的概述可见于以下文献中，例如：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover、John E.、Remington：Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(LippincottWilliams&Wilkins 1999)，这些公开内容以引用方式并入本文。

药物组合物或药学药物产品可通过本领域技术人员确定的多种途径施用。优选地，药物组合物或药物产品通过适用于卡格列净的途径施用。在一些实施方案中，药物组合物或药物产品通过口服、肠胃外或它们的任何组合施用。在其他实施方案中，药物组合物或药物产品口服施用。在另外的实施方案中，药物组合物或药物产品肠胃外施用。

药物组合物或药学药物产品可以适于所选施用途径的形式施用。因此，药物组合物或药学药物产品可作为混悬剂、酏剂、溶液剂、散剂、丸剂诸如胶囊剂、片剂或囊片、锭剂、颗粒剂、糖浆剂、薄膜、糖锭、喷雾剂、糊剂或注射剂施用。在一些实施方案中，药物组合物或药学药物产品作为注射剂施用，诸如皮内注射剂、皮下注射剂、肌内注射剂、骨内注射剂、腹膜内注射剂或静脉内注射剂。在其他实施方案中，药物组合物或药学药物产品作为混悬剂、酏剂、溶液剂、散剂、丸剂诸如胶囊剂(硬或软)、片剂或囊片、锭剂、颗粒剂、糖浆、薄膜、糖锭、喷雾剂或糊剂施用。丸剂可被配制用于吞咽、咀嚼、舌下使用或颊面使用，或者可为在施用之前溶解或分散于水中的泡腾剂。在一些实施方案中，药物产品包括丸剂、片剂、散剂、无菌肠胃外溶液剂或液体喷雾剂。

根据期望的施用途径(例如口服施用、肠胃外施用)，载体可采取多种形式。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可包覆有物质诸如糖或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并可加入其他成分以增加溶解度或防腐性。因此，对于肠胃外施用，药物组合物或药物产品是无菌肠胃外溶液剂。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用水基载体连同合适的添加剂来制备。

为了制备此类药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的卡格列净与药用载体紧密混合，该载体根据施用(例如口服施用或诸如肌内注射的肠胃外施用)所期望的制剂形式而可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何可用的药用介质。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂(诸如例如散剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药学上可接受的载体。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于胃肠外给药，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。本文的药物组合物每剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有递送如上所述有效剂量必需的一定量的活性成分。本文的药物组合物每单位剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每份栓剂、每茶匙等)将含有约25mg至约500mg卡格列净，或者其中的任何量或范围(优选地为约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg或约300mg卡格列净)。然而，根据患者的需要、所治疗的病症的严重程度和所采用的化合物，剂量可以有所不同。可采用每日给药或周期后给药的使用方式。

优选地，药物组合物为单位剂型，诸如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。为制备固体组合物诸如片剂，将主要的活性成分(例如卡格列净)与药用载体(例如常规的制片成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(例如水)混合，以形成含有本公开的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。在某些实施方案中，可将两种活性成分配制在一起，例如配制成双层片剂制剂。当将这些预配制组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂组合物细分成含有约25mg至约500mg或者其中的任何量或范围的卡格列净的上述类型的单位剂型。可将该组合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式配混，以提供具有长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂型组分和外剂型组分，后者为在前者上面的包层的形式。

本公开的组合物可掺入其中以用于口服施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水混悬剂或油混悬剂和用食用油类(诸如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括合成树胶或天然树胶，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

本文所述的方法也可使用包含卡格列净和药学上可接受的载体的药物组合物来进行。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适用于口服的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(分别包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。

有利的是，卡格列净可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分次剂量施用。

例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用，可以将活性药物组分(例如卡格列净)与口服、无毒性的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到该混合物中。合适的粘结剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶(如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

液体形式在经适当矫味的悬浮剂或分散剂中，该悬浮剂或分散剂诸如合成树胶和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于非肠道给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。

为了制备本公开的药物组合物，根据常规的药物配混技术，可将作为活性成分的卡格列净与药用载体紧密混合，该载体根据施用(例如口服施用或肠胃外施用)所期望的制剂形式而可采取多种形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。这些药学上可接受的载体中的一些的描述可见于美国药学会和英国药学会出版的“The Handbook ofPharmaceutical Excipients”中，该文献的公开内容据此以引用方式并入。

配制药物组合物的方法描述于多个出版物，诸如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Second Edition,Revised and Expanded，第1-3卷，由Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1-2卷，由Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems，第1-2卷，由Lieberman等人编辑；由Marcel Dekker,Inc.出版，这些文献的公开内容据此以引用方式并入。

本公开还提供了包含临床证明安全且临床证明有效量的卡格列净的药物产品。通常，药物产品为包装件或已包装好。

在一些实施方案中，包装件包括标签。在某些实施方案中，标签将卡格列净标识为经监管批准的化学实体。在其他实施方案中，标签提供用于在患有慢性肾病的患者中使用的说明。在另外的实施方案中，标签提供慢性肾病的定义，并且指示患者或医师在患者患有慢性肾病的情况下施用卡格列净。在其他实施方案中，标签还包括用于在患有II型糖尿病或有大量白蛋白尿或两者的患者中使用的说明。在另外的实施方案中，标签包括指示相对于护理标准减少一个或多个不良肾事件或心血管事件的数据。

提供以下实施例以举例说明本公开中描述的一些概念。虽然实施例被认为是提供实施方案，但其不应被认为限制本文所述的更一般的实施方案。

在以下实施例中，已努力确保关于所使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。

实施例1

I.研究设计

这是一项随机、双盲、事件驱动的、安慰剂对照的、平行组、2臂、多中心研究，用以评估卡格列净相对于安慰剂对患有2型糖尿病(T2DM)、2期或3期慢性肾病(CKD)和大量白蛋白尿的患者的血清肌酸酐加倍、终末期肾病(ESKD)、肾死亡或心血管(CV)死亡进展的效应，这些患者接受包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的最大耐受标记日剂量的护理标准。主要目标是展示卡格列净相对于安慰剂在降低主要复合终点方面的优越性。安全目标是评估卡格列净的总体安全性和耐受性。

随机化包括卡格列净100mg或匹配安慰剂的1:1比率，通过筛选估算的肾小球滤过率(eGFR)[≥30mL/min/1.73m²至小于45mL/min/1.73m²、≥45mL/min/1.73m²至小于60mL/min/1.73m²、≥60mL/min/1.73m²至小于90mL/min/1.73m²]来分层。主要功效复合终点是血清肌酸酐加倍、ESKD以及肾死亡或CV死亡首次出现的时间。重要次要功效终点(以如下分级顺序测试)包括：

οCV死亡和住院心力衰竭的复合

οCV死亡、非致命MI和非致命中风的复合(即，3点“MACE”)

ο住院心力衰竭

ο血清肌酸酐加倍、ESKD和肾死亡的复合

οCV死亡

ο全因死亡

οCV死亡、非致命MI、非致命中风、住院心力衰竭和住院不稳定型心绞痛的复合

在413个主要终点进行计划的期中分析，并且IDMC基于预先指定的停止标准随后建议在早期停止研究以获得功效。

II.统计方法

在意向治疗(ITT)分析集(即，到研究结束时所有随机化受试者)中使用分层Cox比例风险模型进行初步分析，该模型包括治疗作为解释变量并且通过筛选eGFR进行分层。类似地分析次要终点。

主要功效终点和重要次要功效终点的假设测试以预先指定的分级顺序进行，该分级顺序基于先前测试的显著性有条件地前进，并且直到终点失败以显示显著性。由于在期中分析时停止，基于α消耗函数以0.022的双侧显著性水平测试主要终点，而以0.038测试次要终点。

治疗时出现的安全性分析和总结使用治疗中分析集(即，最后剂量之后30天内的所有治疗受试者)来呈现，而截肢、骨折和恶性肿瘤的分析使用研究中分析集(即，到研究结束时所有治疗受试者)来执行。

III.结果

1.受试者和治疗信息

1.1.研究完成/退出信息

ITT分析集中包括总共4,401个随机化受试者，并且由于仅4个受试者未被给药，因此在研究中分析集和治疗中分析集两者中包括总共4397个受试者用于安全性评估。最终生命状态已知和研究完成均非常高。关于表1，如果随访受试者直到全局试验结束日期(GTED)的通知与GTED之间的时间点，或者直到在GTED之前死亡的受试者的死亡时间，受试者才被视为已完成研究，而不论受试者是在服用研究药物还是停止服用研究药物。安慰剂组中止的受试者的比例与卡格列净组相比更大，不良事件被认为是中止治疗的最常见原因(分别为安慰剂组13％和卡格列净组12％)。

1.2.人口统计特征和基线特征

最终生命状态(99.9％)和研究完成(99.1％)均非常高。被认为是提早中止研究药物的最常见原因是不良事件(卡格列净组为12％，并且安慰剂组为13％)。两个治疗组之间在基线人口统计学特征、人体测量特征和糖尿病特征方面没有显著差异。总体而言，平均年龄为63岁；66.1％的受试者为男性，并且大多数为白人(66.6％)。糖尿病的平均持续时间为16年，平均基线HbA_1c为8.27％，其中53.2％的受试者的基线HbA_1c≥8％(平均HbA_1c为8.27％)，并且基线中值尿白蛋白/肌酸酐为927mg/g。在基线处使用的最常见抗高血糖药剂(AHA)药物为胰岛素(65.5％)、双胍(57.8％)和磺酰脲类(28.8％)。几乎所有受试者(99.9％)在随机化时服用ACEi或ARB，并且95％在随机化之后2年时服用ACEi或ARB。约92％的受试者在基线处接受心血管疗法(不包括ACEi/ARB)，其中约60％服用抗血栓形成剂(包括阿司匹林)并且69％服用他汀类药物/高血压药物。

平均基线eGFR为56.2mL/min/1.73m²，并且约60％的群体具有小于60mL/min/1.73m²的基线eGFR。受试者具有约16年的糖尿病平均持续时间。先前患有CV疾病的受试者的比例为50.4％；14.8％具有心力衰竭病史；5.3％具有截肢病史。虽然整个研究群体在基线处具有肾病，但约64％的群体具有至少2种微血管并发症(即，糖尿病性肾病和另一种微血管并发症)。在这些基线特性方面，未注意到治疗组之间的临床相关差异。

具有截肢病史的受试者的比例在各组之间相似(卡格列净组为5.4％，并且安慰剂组为5.2％)。

1.3.暴露和随访的程度

治疗组之间对研究药物的平均暴露是相当的(总共115周)，随访持续时间也是如此(总共136周)。

2.主要终点分析

与安慰剂相比，卡格列净将主要复合终点的风险显著降低了30％[HR：0.70；95％CI：0.59,0.82；p值<0.0001](表2A)，从而成功达成本研究的主要目标。另外，每个单个组成部分与主要复合终点的总体结果一致(表2A)，并且此外，使用治疗中分析集[HR：0.64；95％CI：0.53,0.78]的支持性分析与ITT分析集中的主要功效分析一致。

图1示出了针对第一次出现主要复合终点的时间的Kaplan-Meier曲线图，并且示出初始分离发生在第52周并在整个研究中保持。如表2B和表2C所示，在所有15个子组中证实了主要复合终点的稳健性。上述分析所基于的比例风险假设的评估未得到缺乏比例性的证据(p＝0.3116)。

3.重要次要终点

卡格列净显著降低了以下次要终点的风险(在表3B中以粗体p值示出)：

·CV死亡和住院心力衰竭的复合降低31％[HR：0.69；p＝0.0001；95％CI：0.57,0.83]

·MACE降低20％[HR：0.80；p＝0.0121；95％CI：0.67,0.95]

·心力衰竭住院降低39％[HR：0.61；p＝0.0003；95％CI：0.47,0.80]

·血清肌酸酐加倍、ESKD和肾死亡的复合降低34％[HR：0.66；p<0.0001；95％CI：0.53,0.81]。

虽然剩余的次要终点趋向于有利于卡格列净，但由于分级测试顺序，没有一个是统计意义上显著的。另外，由于卡格列净降低了ESKD、肾死亡和CV死亡的探索性硬复合的风险[HR：0.73；95％CI：0.61,0.87]，因此无论是否包含血清肌酸酐加倍的组成部分，治疗效果都保持一致。关于表3A和表3B，HHF＝住院心力衰竭；DoSC＝血清肌酸酐加倍；NFMI＝非致命MI；NF中风＝非致命中风；HUSA＝住院不稳定型心绞痛。

4.其他功效分析

在治疗结束时，对于用卡格列净治疗的受试者，关于HbA_1c[最小二乘平均差：-0.13％]、体重[最小二乘平均差：-1.72％]和收缩压[最小二乘平均差：-2.81mmHg]，观察到与基线相比统计意义上显著的减去安慰剂的减少(卡格列净减去安慰剂)。假定受试者已经以140mmHg的平均基线收缩压合理良好地控制，在治疗组之间注意到的收缩压差异不太可能对主要功效发现结果具有显著影响(Home,Impact of the UKPDS:an overview,Diabet.Med.,2008,25:2–8；Kazama,Chronic kidney disease and fragility fracture,Clin.Exp.Nephrol.,2017,21(增刊1)：S46–S52；Zoungas,Combined effects of routineblood pressure lowering and intensive glucose control on macrovascular andmicrovascular outcomes in patients with type 2diabetes:New results from theADVANCE trial,2009,Diabetes Care 32:2068–2074)。

5.安全性

使用治疗中分析集(最多至最后剂量之后30天的经治疗的受试者)或研究中分析集(到研究结束时经治疗的受试者)进行安全性分析。如本文所讨论的，截肢发生率[HR1.11；95％CI：0.79至1.56]和判定骨折[HR 0.98；95％CI：0.70至1.37]在本研究中比本领域的其他研究更低。卡格列净组中的总体不良事件以及严重不良事件的发生率与安慰剂相比在数值上更小。

概括地说，卡格列净组中的总体不良事件以及严重不良事件和导致中止的不良事件的发生率与安慰剂相比在数值上更小。高钾血症的不良事件的比率没有增加，并且与血容量缺失相关的不良事件的比率的数值增大。

5.1.所有不良事件的总结

卡格列净组中的总体不良事件以及严重不良事件和导致中止的不良事件的发生率与安慰剂相比在数值上更小(表4)。

5.2.所选择的感兴趣不良事件

5.2.1.下肢截肢

假定在将卡格列净与安慰剂进行比较的风险比的95％置信区间中包括“1.00”，尽管在该群体中无创伤下肢截肢的历史发生率相对较高，但在治疗组之间无创伤下肢截肢风险没有统计学差异，[HR：1.11；95％CI：0.79,1.56](表5)。

5.2.2.骨折

治疗组之间不存在判定骨折风险的统计学差异，其中安慰剂组和卡格列净组分别具有12.09/1000受试者-年和11.80/1000受试者-年的发生率，并且估算的风险比接近1.00[HR：0.98；95％CI：0.70,1.37](表6)。

5.2.3.所选择的恶性肿瘤

肿瘤的总发生率是低的并且在治疗组之间是平衡的。

5.2.3.1.肾细胞恶性肿瘤

安慰剂组中的判定肾细胞癌(RCC)的发生率[5名受试者(0.2％)]与卡格列净组[1名受试者(<0.1％)]相比在数值上更大。具体地讲，经历确诊RCC的受试者的比例较低，并且用卡格列净治疗的受试者中的判定RCC比率相对于安慰剂存在数值减小(安慰剂组和卡格列净组中的发生率分别为0.87/1000患者-年和0.17/1000患者-年)。

5.2.3.2.其他恶性肿瘤

在两个治疗组中，每1,000受试者-年的膀胱癌发生率相似[发生率差值(IRD)：0.16；95％CI：-1.41,1.73]，卡格列净组中女性乳腺癌的发生率与安慰剂相比在数值上更大(安慰剂组和卡格列净组中的发生率分别为1.59/1000患者-年和4.08/1000患者-年)，然而IRD的95％置信区间含有“0”[IRD：2.49；95％CI：-1.25,6.23]。研究中没有报道嗜铬细胞瘤或睾丸细胞癌。关于表7，百分比以每组中的受试者人数作为分母进行计算，发生率基于经历至少一次不良事件的受试者人数而不是事件数量，95％CI基于发生率差值(IRD)的正态近似值，并且对于乳腺癌而言分母限于女性。

5.2.4.肾相关不良事件

卡格列净组中肾相关不良事件的发生率与安慰剂相比更低(分别为57.12/1,000受试者-年与79.12/1,000受试者-年)。两个组的最常报告的优选术语是“血肌酸酐增加”。该发现使该群体在肾不良事件的特定风险方面感到安心，并且进一步增强了卡格列净在所研究群体中降低肾结果风险中的作用。关于表8，百分比以每组中的受试者人数作为分母进行计算，并且发生率基于经历至少一次不良事件的受试者人数而不是事件数量。

5.2.5.其他所选择的不良事件

卡格列净组中高钾血症不良事件的发生率与安慰剂相比更低(分别为29.74/1,000受试者-年与36.91/1,000受试者-年)，而卡格列净组中血容量缺失不良事件的发生率与安慰剂相比更高(分别为28.36/1,000受试者-年与23.45/1,000受试者-年)。卡格列净组中每1,000受试者-年的判定糖尿病酮酸症(DKA)的发生率与安慰剂相比更高，其中IRD的95％置信区间不包括“0”[IRD：1.73；95％CI：0.32,3.14]。

6.其他效应

尽管对于用卡格列净治疗的受试者，相对于HbA_1c、体重和收缩压，观察到与基线相比统计意义上显著的减去安慰剂的减少，但治疗效果很小。对血糖的影响随eGFR减小而减少。按eGFR层，对于HbA_1c与基线相比的LS平均值变化的减去安慰剂的差值为0.03(95％CI：-0.128；0.180)(在30-45eGFR层中)、-0.18(-0.328；-0.030)(在45-60层中)和-0.21(95％CI：-0.33；-0.08)(在60至<90eGFR层中)。参见图2至图4，示出了对于eGFR层中的每一个，A_1c与基线相比随时间推移的LS平均值变化。在对体重和收缩压的影响方面观察到类似的趋势。

进行分析以评估调整HbA_1c和收缩压的基线后测量在主要功效分析中的影响。拟合一系列比例风险回归模型，这些模型包括基线后HbA_1c和收缩压测量值作为时变协变量。因为HbA_1c的变化对心血管风险具有延迟的影响，所以构建了若干模型。在每个模型中，首先使用单个一致值、单个滞后值来评估HbA_1c，并且然后将其评估为连续平均值。将单个一致收缩压测量值用于所有分析。

如表9所示，不论用于调整时变HbA_1c和收缩压测量的方法为何，卡格列净对主要复合终点的治疗效果保持稳健。尽管一致HbA_1c未显示出显著影响，但滞后值和连续平均值HbA_1c两者均显示出对主要功效终点的适度但显著的影响，如一致收缩压一样。在调整治疗效果之后，较高的基线后HbA_1c和收缩压两者与经历主要复合终点的风险增加相关联。

这些结果证实，用卡格列净治疗能够对肾功能、ESKD和CV死亡或肾死亡实现有利效果，而在血糖控制方面仅有适度的治疗相关差异。一般来讲，用卡格列净治疗证实了在接受糖尿病以及CV事件和肾事件预防的护理标准治疗(其包括最大标记剂量或耐受剂量的ARB或ACE抑制剂)的患者中肾结果得到改善，而在实现的血糖、血压或脂质控制方面没有显著差异。

7.结果汇总

总之，该实施例示出了在管理患有T2DM和已确认患有CKD的受试者方面的显著进展。尽管当前的护理标准是在超过15年前建立的，但患有T2DM和CKD的受试者仍处于发展ESKD和CV事件以及具有缩短的预期寿命的高风险。卡格列净已被证实可显著降低这些受试者临床上重要的肾事件和CV事件的风险，并且具有可接受的安全特性。

应当理解，虽然已结合本发明的优选具体实施方案描述了本发明，但前面的描述和后续的实施例旨在举例说明而非限制本发明的范围。本领域的技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的前提下，可以进行各种改变并且可以替换等同物，并且另外，其他方面、优点和修改对于本发明所属领域的技术人员将显而易见。除了本文所述的实施方案之外，本发明还设想并要求由本文所引用的本发明特征和所引用的补充本发明特征的现有技术参考文献的特征的组合得到的那些发明的权利。类似地，应当理解，任何所述材料、特征或制品可与任何其他材料、特征或制品组合使用，并且此类组合被认为是在本发明的范围内。

出于所有目的，本文档所引用或描述的每项专利、专利申请和公布的公开内容各自的全文据此以引用方式并入本文。

Claims (53)

1.一种治疗患有慢性肾病的糖尿病患者的方法，包括：

(a)确定所述患者是否患有慢性肾病；以及

(b)向所述患者施用治疗有效量的卡格列净以治疗所述慢性肾病。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是人类。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述慢性肾病通过血液测试、尿液测试、肾脏成像或肾脏活检来确定。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述慢性肾病通过估算肾小球滤过率来确定。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有在≥7.0％且≤10.5％范围内的测量的HbA_1c。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述慢性肾病是2期和/或3期慢性肾病。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有≥30mL/min/1.73m²至<90mL/min/1.73m²的估算的肾小球滤过率(eGFR)。

9.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者具有≥30mL/min/1.73m²至<45mL/min/1.73m²的eGFR。

10.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者具有≥45mL/min/1.73m²至<60mL/min/1.73m²的eGFR。

11.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者具有≥60mL/min/1.73m²至<90mL/min/1.73m²的eGFR。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有大量白蛋白尿。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法预防血清肌酸酐加倍、终末期肾病(ESKD)、肾死亡或它们的任何组合。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法预防心血管死亡、住院心力衰竭、非致命心肌梗塞、非致命中风或它们的任何组合。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括伴随的护理标准。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述护理标准包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于接受护理标准的相同疾病进展水平的患者，血清肌酸酐加倍、ESKD、肾死亡或心血管死亡的风险降低至少约25％，所述护理标准包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂，但不包括用卡格列净进行治疗。

18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于接受护理标准的相同疾病进展水平的患者，心血管死亡或住院心力衰竭的风险降低至少约25％，所述护理标准包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂，但不包括用卡格列净进行治疗。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于接受护理标准的相同疾病进展水平的患者，非致命MI或非致命中风的风险降低至少约20％，所述护理标准包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂，但不包括用卡格列净进行治疗。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于接受护理标准的相同疾病进展水平的患者，住院心力衰竭的风险降低至少约35％，所述护理标准包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂，但不包括用卡格列净进行治疗。

21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中卡格列净的所述治疗有效量为约50mg至约500mg。

22.根据权利要求21所述的方法，其中卡格列净的所述治疗有效量为约100mg至约300mg。

23.根据权利要求22所述的方法，其中卡格列净的所述治疗有效量为约100mg。

24.一种用于治疗慢性肾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的卡格列净，其中所述患者被诊断出II型糖尿病。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述患者具有在≥7.0％且≤10.5％范围内的测量的HbA_1c。

26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述慢性肾病是2期和/或3期慢性肾病。

27.根据权利要求24或26所述的方法，其中所述患者具有≥30mL/min/1.73m²至<90mL/min/1.73m²的估算的肾小球滤过率(eGFR)。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述患者具有≥30ml/min/1.73m²至<45ml/min/1.73m²的eGFR。

29.根据权利要求27所述的方法，其中所述患者具有≥45mL/min/1.73m²至<60mL/min/1.73m²的eGFR。

30.根据权利要求27所述的方法，其中所述患者具有≥60mL/min/1.73m²至<90mL/min/1.73m²的eGFR。

31.根据权利要求24至30中任一项所述的方法，其中所述患者被进一步诊断出有大量白蛋白尿。

32.根据权利要求24至30中任一项所述的方法，其中减少或预防一个或多个肾事件的发生。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述一个或多个肾事件包括血清肌酸酐加倍、终末期肾病(ESKD)、肾死亡或它们的任何组合。

34.根据权利要求24至33中任一项所述的方法，其中减少或预防一个或多个心血管事件的发生。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述一个或多个心血管事件包括心血管死亡、住院心力衰竭、非致命心肌梗塞、非致命中风或它们的任何组合。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述一个或多个心血管事件包括心血管死亡、非致命心肌梗塞或非致命中风。

37.根据权利要求24至36中任一项所述的方法，还包括伴随的护理标准，所述护理标准包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂。

38.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其中相对于护理标准，减少或预防所述一个或多个肾事件和/或心血管事件的发生，所述护理标准包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂，但不包括用卡格列净进行治疗。

39.根据权利要求34至38中任一项所述的方法，其中卡格列净的所述治疗有效量为约50mg至约500mg。

40.根据权利要求39所述的方法，其中卡格列净的所述治疗有效量为约100mg至约300mg。

41.根据权利要求39所述的方法，其中卡格列净的所述治疗有效量为约100mg。

42.一种销售包含卡格列净的药物产品的方法，所述方法包括销售所述药物产品，其中所述药物产品的参比上市药物的药物产品标签包括用于治疗慢性肾病的说明。

43.一种许诺销售包含卡格列净的药物产品的方法，所述方法包括许诺销售此类药物产品，其中此类药物产品的参比上市药物的药物产品标签包括用于治疗慢性肾病的说明。

44.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述药物产品是ANDA药物产品、补充新药申请药物产品或505(b)(2)药物产品。

45.根据权利要求42至44中任一项所述的方法，其中所述标签提供用于在患有II型糖尿病或有大量白蛋白尿的患者中使用的说明。

46.根据权利要求42至45中任一项所述的方法，其中所述药物产品标签包括相对于护理标准减少一个或多个不良肾事件或心血管事件的数据。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述护理标准包括施用血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂，但不包括通过施用卡格列净进行治疗。

48.根据权利要求46或47所述的方法，其中所述一个或多个肾事件包括血清肌酸酐加倍、终末期肾病(ESKD)、肾死亡或它们的任何组合。

49.根据权利要求46或47所述的方法，其中所述一个或多个心血管事件包括心血管死亡、住院心力衰竭、非致命心肌梗塞、非致命中风或它们的任何组合。

50.卡格列净，其用于在根据权利要求1至49中任一项所述的方法中使用。

51.卡格列净和血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂，其用于在根据权利要求16至23或37至41中任一项所述的方法中使用。

52.根据权利要求51所述的卡格列净和血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂，其用于在该权利要求所述的方法中使用，其中所述卡格列净和血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂同时施用、分开施用或依次施用。

53.一种包含卡格列净的药物产品，其用于在根据权利要求42至49中任一项所述的方法中使用。

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