BR112019026120A2

BR112019026120A2 - métodos para reduzir ou prevenir eventos cardio-vasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo ii

Info

Publication number: BR112019026120A2
Application number: BR112019026120-6A
Authority: BR
Inventors: Norman R. Rosenthal; Douglas K. Ways
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 2017-06-12
Filing date: 2018-06-11
Publication date: 2020-07-07
Also published as: US20210000792A1; JP2020523408A; UA127987C2; US20180353470A1; AU2018283781A1; IL271100A; KR20200014406A; TW201904584A; AU2018283781B2; TWI835735B; JP2023113644A; CO2019013940A2; MX2019014988A; WO2018229630A1; EA202090028A1; CN110740735A; EP3638250A1; CA3066874A1

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos para reduzir, prevenir ou diminuir a progressão de fatores de risco cardiovascular e/ou doença cardiovascular compreendendo a administração de canagliflozina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO- DOS PARA REDUZIR OU PREVENIR EVENTOS CARDIOVASCU- LARES EM PACIENTES COM DIABETES MELLITUS TIPO II".

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS

[0001] Este pedido reivindica a prioridade para o pedido de paten- te provisório US nº 62/518.547, depositado em 12 de junho de 2017, cuja revelação está aqui incorporada a título de referência em sua tota- lidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se a métodos para reduzir, pre- venir ou diminuir a progressão de fatores de risco cardiovascular e/ou doença cardiovascular, compreendendo a administração de canagliflo- zina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] A doença cardiovascular (DCV) é uma classe de doenças que envolvem o coração ou vaso sanguíneo.

[0004] Há muitas doenças cardiovasculares envolvendo os vasos sanguíneos. Elas são conhecidas como doenças vasculares e incluem: doença das artérias coronárias (também conhecida como doença car- díaca coronariana e doença cardíaca isquêmica e, incluindo, mas não se limitando a, angina, infarto do miocárdio, etc.), doença arterial peri- férica (doença dos vasos sanguíneos que fornecem sangue aos bra- ços e pernas), doença cerebrovascular (doença dos vasos sanguíneos que fornecem sangue ao cérebro, incluindo acidente vascular cerebral ou isquemia), estenose da artéria renal, aneurisma aórtico.

[0005] Há também muitas doenças cardiovasculares que envol- vem o coração incluindo cardiomiopatia, (doenças do músculo cardía- co), doença cardíaca hipertensiva (doenças do coração secundária a pressão arterial elevada ou hipertensão), insuficiência cardíaca (sín- drome clínica causada pela incapacidade do coração em fornecer uma quantidade suficiente de sangue para os tecidos para satisfazer suas necessidades metabólicas), doença cardíaca pulmonar (falha no lado direito do coração com envolvimento do sistema respiratório), disritmi- as cardíacas (anormalidades do ritmo cardíaco), doença cardíaca in- flamatória, endocardite (inflamação da camada interna do coração, o endocárdio, mais comumente envolvendo as válvulas cardíacas), car- diomegalia inflamatória, miocardite (inflamação do miocárdio, a parte muscular do coração), doença cardíaca valvular, doença cardíaca congênita (malformações da estrutura do coração existente no mo- mento do nascimento), cardiopatia reumática (danos aos músculos e válvulas do coração devido à febre reumática).

[0006] Os mecanismos subjacentes variam dependendo da doen- ça e há muitos fatores de risco para doenças cardíacas: idade, sexo, uso de tabaco, inatividade física, consumo excessivo de álcool, alimen- tação pouco saudável, obesidade, predisposição genética e histórico familiar de doença cardiovascular, pressão arterial elevada (hiperten- são), açúcar no sangue elevado (incluindo diabetes mellitus tipo 1), colesterol sanguíneo alto (hiperlipidemia), fatores psicossociais, pobre- za e baixo nível educacional e poluição do ar. Embora a contribuição individual de cada fator de risco varie entre diferentes comunidades ou grupos étnicos, a contribuição global destes fatores de risco é muito consistente. Alguns destes fatores de risco, como idade, sexo ou histó- rico familiar/predisposição genética, são imutáveis; no entanto, fatores de risco cardiovasculares muitos importantes são modificáveis por mu- dança de estilo de vida, mudança social, tratamento medicamentoso (por exemplo, prevenção de hipertensão, hiperlipidemia e diabetes).

[0007] Doença das artérias coronárias, acidente vascular cerebral e doença da artéria periférica envolvem aterosclerose, que por sua vez pode ser causada por pressão arterial alta, tabagismo, diabetes, falta de exercício, obesidade, colesterol sanguíneo alto, dieta pobre e con-

sumo excessivo de álcool, entre outros. A pressão arterial alta resulta em 13% de mortes por DCV, enquanto o tabaco resulta em 9%, diabe- tes em 6%, falta de exercício em 6% e obesidade em 5%.

[0008] Doença cardiovascular existente ou um evento cardiovas- cular anterior, como um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral é o preditor mais forte de um evento cardiovascular futuro. Idade, sexo, tabagismo, pressão sanguínea, lipídios do sangue e diabetes são pre- ditores importantes de doença cardiovascular futura em pessoas que não são conhecidas por terem doença cardiovascular. Estas medidas e, às vezes outras, podem ser combinadas em escores de risco com- pósitos para estimar o risco de doença cardiovascular futura de um indivíduo. Numerosos escores de risco existem embora seus respecti- vos méritos sejam debatidos. Outros testes diagnósticos e biomarca- dores permanecem sob avaliação, mas atualmente estes não têm evi- dência clara para apoiar seu uso rotineiro. Eles incluem histórico fami- liar, escore de calcificação da artéria coronária, sensibilidade alta à proteína C-reativa (hs-CRP), índice de pressão tornozelo-braquial, subclasses de lipoproteína e concentração de partículas, lipoproteí- na(a), apolipoproteínas A-l e B, fibrinogênio, contagem de leucócitos, homocisteína, peptídeo natriurético pro tipo B N-terminal (NT-proBNP) e marcadores da função renal. Alto teor de fósforo sanguíneo também é associado a um risco aumentado.

[0009] Estima-se que 90% das DCV sejam evitáveis. A prevenção da ateroeclerose envolve a melhoria de fatores de risco através de: alimentação saudável, exercício, evitação do fumo de tabaco e limita- ção da ingestão de álcool. Tratamento de fatores de risco, como pres- são arterial alta, lipídios sanguíneos e diabetes também é benéfico. O efeito do uso de aspirina em pessoas que são saudáveis não apresen- ta benefício claro.

[0010] As doenças cardiovasculares são a principal causa de mor-

te em todo o mundo. Isto é verdade em todas as áreas do mundo, ex- ceto na África. Em conjunto, elas resultaram em 17,9 milhões (32,1%) de mortes em 2015 acima dos 12,3 milhões (25,8%) em 1990. A doen- ça arterial coronariana e o acidente vascular cerebral são responsáveis por 80% das mortes por DCV em homens e 75% das mortes por DOV em mulheres. A maioria das doenças cardiovasculares afeta adultos mais idosos. Nos Estados Unidos, 11% das pessoas entre 20 e 40 anos têm DCV, enquanto que 37% entre 40 e 60 anos, 71% das pes- soas entre 50 e 80 anos e 85% das pessoas acima dos 80 anos têm DCV.

[0011] Permanece a necessidade de tratamentos eficazes e segu- ros adicionais para os doentes com diabetes mellitus tipo Il e doença cardiovascular concomitante ou comórbida ou risco de doença cardio- vascular.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0012] A presente invenção se refere a métodos para reduzir ou prevenir um ou mais eventos cardiovasculares compreendendo a ad- ministração a um paciente que esteja precisando de uma quantidade terapeuticamente eficaz de canagliflozina; sendo que o paciente que esteja precisando dela é um pa- ciente diagnosticado com diabetes mellitus tipo Il; e sendo que o paci- ente apresenta adicionalmente sintomas ou é diagnosticado com um ou mais fatores de risco cardiovascular concomitantes ou comórbidos ou doença cardiovascular.

[0013] A presente invenção se refere a métodos para reduzir ou prevenir um ou mais MACE (evento cardiovascular adverso importan- te) compreendendo a administração a um paciente que esteja preci- sando de uma quantidade terapeuticamente eficaz de canagliflozina; sendo que o paciente que está precisando dela é um paci- ente diagnosticado com diabetes mellitus tipo ||; e sendo que o pacien-

te apresenta adicionalmente sintomas ou é diagnosticado com um ou mais fatores de risco cardiovascular concomitantes ou comórbidos ou doença cardiovascular.

[0014] A presente invenção se refere adicionalmente a um método de tratamento de um paciente em maior risco de evento cardiovascular adverso importante (MACE) compreendendo: selecionar para trata- mento um paciente em maior risco de MACE; e administrar ao dito pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de canagliflozina; sen- do que o paciente com maior risco de MACE foi adicionalmente diag- nosticado com diabetes mellitus tipo Il; e sendo que a quantidade tera- peuticamente eficaz de canagliflozina é suficiente para reduzir o dito maior risco de MACE.

[0015] A presente invenção se refere adicionalmente a métodos para reduzir ou prevenir um ou mais eventos cardiovasculares com- preendendo a administração a um paciente que esteja precisando de uma quantidade terapeuticamente eficaz de canagliflozina; sendo que o paciente que está precisando dela é um paci- ente diagnosticado com diabetes mellitus tipo ||; e sendo que o pacien- te apresenta adicionalmente sintomas ou é diagnosticado com um ou mais fatores de risco cardiovascular concomitantes ou comórbidos ou doença cardiovascular.

e sendo que o evento cardiovascular (a ser reduzido ou prevenido) é selecionado do grupo que consiste em hospitalização cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, isquemia não fatal ou acidente vascular cerebral e mortalidade cardiovascular (incluindo, mas não se limitando a, morte cardíaca súbita).

[0016] A presente invenção se refere adicionalmente a métodos para reduzir ou prevenir um ou mais eventos cardiovasculares com- preendendo a administração a um paciente que esteja precisando de uma quantidade terapeuticamente eficaz de canagliflozina;

sendo que o paciente que está precisando dela é um paci- ente diagnosticado com diabetes mellitus tipo Il; sendo que o paciente é diagnosticado adicionalmente com microalbuminúria (ACR > 30 mg/g e < 300 mg/g) ou macroalbuminúria (ACR > 300 mg/g); e sendo que o paciente apresenta adicionalmente sintomas ou é diagnosticado com um ou mais fatores de risco cardiovascular concomitantes ou comórbi- dos ou doença cardiovascular.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0017] A Figura 1 ilustra um fluxograma detalhando o plano de tes- te da hipótese pré-especificada para avaliar os resultados cardiovascu- lares.

[0018] A Figura 2 ilustra o efeito da canagliflozina em a) hemoglo- bina glicada, b) peso corporal, c) pressão arterial sistólica e d) pressão arterial diastólica.

[0019] A Figura 3 ilustra os efeitos da canagliflozina nos resultados e hospitalização e morte cardiovascular e renal.

[0020] As Figuras 4a) a 4h) ilustram o efeito da canagliflozina nos resultados cardiovascular e renal, mais particularmente, 4a) morte car- diovascular, acidente vascular cerebral não fatal ou infarto do miocár- dio não fatal, 4b) morte cardiovascular, 4c) acidente vascular cerebral não fatal, 4d) infarto do miocárdio não fatal, 4€) insuficiência cardíaca com hospitalização, 4f) todas as causas de mortalidade, 49) progres- são de albuminúria e 4h) compósito renal.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0021] A presente invenção se refere a métodos para reduzir ou prevenir um ou mais eventos cardiovasculares compreendendo a ad- ministração a um paciente que esteja precisando de uma quantidade terapeuticamente eficaz de canagliflozina, conforme descrito em deta- lhe na presente invenção.

[0022] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para reduzir ou prevenir um evento cardiovascular, hospitali- zação cardiovascular, infarto não fatal do miocárdio não fatal, eventos isquêmicos não fatais ou acidentes vasculares cerebrais ou mortalida- de cardiovascular. Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para reduzir ou prevenir um ou mais MACEs (evento cardíaco adverso importante).

[0023] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para reduzir ou prevenir uma ou mais hospitalizações devido a sintomas ou eventos cardiovasculares. Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para prevenir ao menos cerca de 2%, 3%, 5%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 22%, 25%, 28% ou 30% das hospitalizações cardiovasculares em doentes com diagnóstico de diabetes mellitus tipo Il e um ou mais fatores de risco cardiovasculares concomitantes ou comórbidos ou de doença cardiovascular.

[0024] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para reduzir ou prevenir infarto do miocárdio não fatal. Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para prevenir ao menos cerca de 2%, 3%, 5%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 22%, 25%, 28% ou 30% dos infartos do miocárdio não fatais em paci- entes diagnosticados com diabetes mellitus tipo |l e um ou mais fatores de risco concomitantes ou comórbidos ou doença cardiovascular.

[0025] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para reduzir ou prevenir eventos isquêmicos ou acidentes vasculares cerebrais não fatais. Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para prevenir ao menos cerca de 2%,

3%, 5%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 22%, 25%, 28% ou 30% dos eventos isquêmicos ou acidentes vasculares cerebrais não fatais em pacientes diagnosticados com diabetes mellitus tipo 1|l e um ou mais fatores de risco cardiovasculares concomitantes ou comórbidos ou do- ença cardiovascular.

[0026] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para reduzir ou prevenir mortalidade cardiovascular. Em cer- tas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para preve- nir ao menos cerca de 2%, 3%, 5%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 22%, 25%, 28% ou 30% da mortalidade cardiovascular em pacientes diag- nosticados com diabetes mellitus tipo Il e um ou mais fatores de risco cardiovascular concomitante ou comórbido ou doença cardiovascular.

[0027] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um método seguro e eficaz para o tratamento de um paciente com di- abetes mellitus tipo Il que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de canagliflozina.

[0028] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um método para diminuir o risco de hospitalizações cardiovasculares, eventos cardiovasculares ou mortalidade cardiovascular de um pacien- te, compreendendo a administração ao dito paciente de uma quantida- de terapeuticamente eficaz de canagliflozina; sendo que o dito paciente é diagnosticado com diabetes mellitus tipo Il; e sendo que o dito paciente é adicionalmente diagnosti- cado ou apresenta sintomas de um ou mais fatores de risco cardio- vascular selecionados do grupo que consiste em hipertensão ou pres- são arterial alta (por exemplo, pressão arterial sistólica elevada, pres- são arterial diastólica elevada ou pressão arterial mais alta que 140/90 mm Hg, de preferência mais alta que cerca de 145/95 mm Hg), coles- terol elevado (hiperlipidemia), LDL elevado, níveis de HDL diminuídos, triglicerídeos elevados, obesidade (conforme definido por, por exem-

plo, um IMC maior que 30, de preferência, obesidade mórbida definida por um IMC maior que 40), doença cardiovascular (por exemplo, histó- rico de infarte do miocárdio, angina, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral), microalbuminúria (conforme definido por, por exemplo, ACR > 30 mg/g e < 300 mg/g), macroalbuminária (conforme definido por, por exemplo, ACR > 300 mg/g), doença vascular periféri- ca (por exemplo, estenose carótida, estenose arterial femoral, fumante atual ou no passado, histórico familiar de doença cardiovascular e ser do sexo masculino.

[0029] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para prevenir ou reduzir eventos cardiovasculares em um pa- ciente com insuficiência cardíaca (incluindo Classe | a Classe |V, de preferência, Classe |l a Classe IV, com mais preferência Classe Ill ou Classe |V), sendo que a insuficiência cardíaca é indicada por um ou mais dos seguintes: a) histórico ou sintomas atuais de insuficiência cardíaca congestiva; b) sintomas de insuficiência cardíaca com esforço mínimo; c) hospitalização do paciente por insuficiência cardíaca; d) hospitalização do paciente por insuficiência cardíaca Classe IV da NYHA; e) hospitalização do paciente por insuficiência cardíaca Classe Ill da NYHA; f) hospitalização do paciente por insuficiência cardíaca Classe ||! da NYHA; g) hospitalização do paciente por insuficiência cardíaca Classe | da NYHA; ou h) hospitalização do paciente por insuficiência cardíaca com descompensação recente que requer hospitalização ou terapia intravenosa para o tratamento de insuficiência cardíaca.

[0030] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para prevenir ou reduzir eventos cardiovasculares em um pa- ciente com insuficiência cardíaca congestiva, sendo que a insuficiên- cia cardíaca congestiva é: a) insuficiência cardíaca congestiva em uma condição he- modinâmica estável; b) insuficiência cardíaca congestiva definida por uma fra- ção de ejeção ventricular esquerda reduzida inferior a 0,35 em condi- ção hemodinâmica estável; c) insuficiência cardíaca congestiva definida como Classe | da NYHA em uma condição hemodinâmica estável; d) insuficiência cardíaca congestiva definida como Classe Il da NYHA em uma condição hemodinâmica estável; e) insuficiência cardíaca congestiva definida como Classe Ill da NYHA em uma condição hemodinâmica estável; ou f) insuficiência cardíaca congestiva definida como Classe IV da NYHA em uma condição hemodinâmica estável.

[0031] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para prevenir ou reduzir eventos cardiovasculares em um pa- ciente diagnosticado com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência cardí- aca congestiva comórbida (incluindo, por exemplo, Classe IV da NYHA, Classe Ill da NYHA, Classe |l da NYHA e Classe | da NYHA).

[0032] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para prevenir ou reduzir a eventos cardiovasculares em um paciente com insuficiência cardíaca em uma condição hemodinâmica instável, sendo que a insuficiência cardíaca em uma condição he- modinâmica instável pode ser definida por qualquer um dentre: a) agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca em repouso ou com esforço mínimo; b) histórico ou sintomas atuais de insuficiência cardíaca congestiva em repouso; c) sintomas de insuficiência cardíaca com esforço mínimo no último mês, ou seja, o mês antes do início do tratamento ou hospi- talização por insuficiência cardíaca; d) Classe |V da NYHA; e) Classe ll da NYHA; f) Classe ll da NYHA; g) Classe |daNYHA; ou h) descompensação recente necessitando de hospitaliza- ção ou terapia intravenosa para tratamento da insuficiência cardíaca.

[0033] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos que modulam (ou aprimoram) favoravelmente um ou mais indicadores diagnósticos preditivos de um evento cardiovascular adverso importante. Há um grande número de tais indicadores de diagnóstico, que incluem, por exemplo, a pressão arterial, testes de esteira, testes de troponina, volume de fluido, débito cardíaco, fração de ejeção, cardiomiopatia, hipertrofia cardíaca, anomalias no ECG, dependência de oxigênio externo, requisitos diuréticos, hospitalização por insuficiência cardíaca, placa instável, angina, arritmias, intervalo Q a T, triglicerídeos elevados, LDL elevado ou HDL baixo; e similares. Em certas modalidades, tal modulação favorável de um indicador di- agnóstico preditivo de um evento cardiovascular adverso importante em um paciente pode ser uma modulação de pelo menos ou de pelo menos cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%, em relação ao indicador diagnóstico preditivo de um evento cardiovascular adverso importante em um pa- ciente no mesmo nível de risco de MACE, mas que não está receben- do tratamento por administração de canagliflozina, de acordo com os métodos aqui fornecidos.

[0034] Em certas modalidades, os métodos da presente invenção resultam em uma razão de causalidade (RC) (comparando o risco no grupo tratado e o risco no grupo de placebo, de acordo com os pa- drões da indústria) para um evento ou resultado cardiovascular especí- fico, por exemplo, morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral fatal, acidente vascular cerebral não fatal, HDAI (hospitalização devido à angina ins- tável), procedimento de revascularização coronária e/ou todas as cau- sas de mortalidade, em uma faixa de cerca de 1,0 a cerca de 0,50, ou qualquer quantidade ou faixa dentro dela, de preferência na faixa de 0,90 a cerca de 0,60, com mais preferência em uma faixa de cerca de 0,90 a cerca de 0,75, com mais preferência em uma faixa de cerca de 0,85 a cerca de 0,65, por exemplo, menos que cerca de 1,0, 0,99, 0,98, 0,97, 0,96, 0,95, 0,94, 0,93, 0,92, 0,91, 0,90, 0,89, 0,88, 0,87, 0,86, 0,85, 0,84, 0,83, 0,82, 0,81, 0,80, 0,79, 0,78, 0,77, 0,76, 0,75, 0,74, 0,73, 0,72, 0,71, 0,70, 0,69, 0,68, 0,67, 0,66, 0,65, 0,64, 0,63, 0,62, 0,61, 0,60, 0,59, 0,58, 0,57, 0,56, 0,55, 0,54, 0,53, 0,52, 0,51 ou 0,50 ou qualquer faixa definida por quaisquer dois dos valores prece- dentes.

[0035] Em certas modalidades, um ou mais aprimoramentos for- necidos pelos métodos da presente invenção (por exemplo, redução no risco de um ou mais MACE, redução da severidade prevista de um evento cardiovascular adverso, diminuição na mortalidade prevista de um evento cardiovascular adverso, diminuição na progressão de uma doença cardiovascular em um paciente, aumento na expectativa de vida prevista do paciente ou aumento no período de tempo previsto até a próxima ocorrência de um evento cardiovascular adverso, o aumento na eficácia de uma intervenção cardiovascular em um paciente ou mo- dulação favorável em um indicador diagnóstico preditivo de um evento cardiovascular adverso importante), podem continuar por um período de tempo após a descontinuação da administração de canagliflozina.

Em certas modalidades, este período de tempo é, ou é ao menos, cer- ca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses ou 0,5, 1, 2, 3, 4 ou 5 anos ou entre 1 a 6 meses, 1 mês a 1 ano, 4 meses a 2 anos ou 6 meses a 5 anos.

[0036] Em certas modalidades da presente invenção, um ou mais aprimoramentos fornecidos pelos métodos da presente invenção (por exemplo, redução no risco de um ou mais MACE, redução da severi- dade prevista de um evento cardiovascular adverso, diminuição na mortalidade prevista de um evento cardiovascular adverso, diminuição na progressão de uma doença cardiovascular em um paciente, aumen- to na expectativa de vida prevista do paciente ou aumento no período de tempo previsto até a próxima ocorrência de um evento cardiovascu- lar adverso, o aumento na eficácia de uma intervenção cardiovascular em um paciente ou modulação favorável em um indicador diagnóstico preditivo de um evento cardiovascular adverso importante), são vistos em uma população de pacientes tratados em comparação a uma po- pulação de controle, por exemplo, entre pacientes recebendo canagli- flozina e pacientes recebendo placebo. Em certas modalidades, o aprimoramento pode ser observado entre as duas populações de pa- cientes em ou em tão pouco quanto 24 semanas (em, por exemplo, resultados MACE), de preferência em um tempo tão curto quanto cer- ca de 6 a 12 semanas.

[0037] Em certas modalidades da presente invenção, o paciente que está precisando dela é um paciente diagnosticado com diabetes mellitus tipo ||; e apresenta adicionalmente sintomas ou é diagnostica- do com um ou mais fatores de risco cardiovascular concomitantes ou comórbidos ou doença cardiovascular.

[0038] Em certas modalidades da presente invenção, o paciente diagnosticado com diabetes mellitus tipo 1l tem uma medição de HDA1c na faixa de 2 7,0% e < 10,5%.

[0039] Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem mais de 30 anos de idade e tem um histórico de, pelo menos, in- farto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou tem um histórico de doença vascular aterosclerótica sintomática. Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem mais de 50 anos de idade e exibe ou apresenta dois ou mais fatores de risco de doença vascular (incluindo, mas não se limitando a, razão de albumina urinária:creatinina elevada).

[0040] Em certas modalidades da presente invenção, o um ou mais fatores de risco cardiovascular são independentemente selecio- nados dentre o grupo que consiste em pressão arterial alta (por exem- plo, pressão arterial sistólica elevada, pressão arterial diastólica eleva- da ou pressão arterial mais alta que 145/95 mm Hg), colesterol eleva- do (hiperlipidemia), LDL elevado, níveis de HDL diminuídos, triglicerí- deos elevados, obesidade (como definido, por exemplo, por IMC maior que 30, de preferência, obesidade mórbida definida por um IMC maior que 40), doença cardiovascular (por exemplo, histórico de infarto do miocárdio, angina, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral), microalbuminúria (conforme definido, por exemplo, ACR > 30 mg/g e < 300 mg/g), macroalbuminúria (conforme definido por ACR > 300 mg/g), doença vascular periférica (por exemplo, estenose carótida, estenose arterial femoral ou fumante atual ou no passado, histórico de doença cardiovascular ou sexo masculino.

[0041] Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem um eGFR medido maior que cerca de 30 mIs/min/1,73 m?, de pre- ferência maior que cerca de 60 mls/min/1,73 m?. Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem um eGFR medido menor que cer- ca de 90 mls/min/1,73 m? e maior que cerca de 60 mls/min/1,73 m?.

[0042] Em certas modalidades da presente invenção, a doença cardiovascular é selecionada do grupo que consiste em insuficiência cardíaca (incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva), arritmia cardíaca, fibrilação atrial, fibrilação ventricular, taquiarritmia (não taquicardia sinusal), angina (incluindo, mas não se limitando a, angina instável) e hipertensão.

[0043] Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem um histórico de um ou mais dentre ponte ou stent de artéria coro- nária. Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem um histórico de um ou mais dentre evento tromboembólico ou embolia pulmonar. Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem um histórico de um ou mais acidentes vasculares cerebrais não fatais. Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem um histórico de um ou mais infartos do miocárdio não fatais.

[0044] Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem uma ACR > 30 mg/g medida e < 300 mg/g (ou seja, o paciente é diagnosticado com microalbuminúria. Em certas modalidades da pre- sente invenção, o paciente tem uma ACR > 300 mg/g medida (ou seja, o paciente é diagnosticado com macroalbuminúria).

[0045] Em certas modalidades da presente invenção, o paciente que está precisando dela é um paciente diagnosticado com diabetes mellitus tipo Il; ele é adicionalmente diagnosticado com microalbuminú- ria (ACR > 30 mg/g e < 300 mg/g) ou macroalbuminúria (ACR > 300 mg/g); e apresenta adicionalmente sintomas ou é diagnosticado com um ou mais fatores de risco cardiovascular concomitantes ou comórbi- dos ou doença cardiovascular.

[0046] Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem diabetes mellitus tipo |l e tem adicionalmente uma ou mais das seguintes características durante o tratamento: a) doença cardiovascu- lar existente ou alta probabilidade de doença cardiovascular; b) insufi- ciência cardíaca congestiva; c) histórico familiar de doença cardiovas- cular; d) fumante; e) geneticamente predisposto a doenças cardiovas- culares; f) tem ou teve arritmia cardíaca; g) tem ou teve fibrilação atrial,

fibrilação ventricular, ou taquiarritmia; h) não tem taquicardia sinusal; i) tem angina instável; j) tem hipertensão; k) teve um acidente vascular cerebral ou está em risco aumentado de acidente vascular cerebral; |) tem um aneurisma; e/ou m) tem triglicerídeos elevados, LDL elevado e/ou HDL baixo.

[0047] Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem um diagnóstico confirmado de doença cardiovascular ou alta pro- babilidade de doença cardiovascular e, adicionalmente, o dito paciente tem pelo menos um dentre: a) histórico documentado de infarto do mi- ocárdio; b) histórico de revascularização coronária; c) histórico de re- vascularização carótida ou periférica; d) angina com alterações isquê- micas; e) alterações de ECG em um teste de exercício graduado; f) estudo de imageamento cardíaco positivo; g) índice tornozelo-braquial < 0,9; e/ou h) estenose de uma artéria coronária, artéria carótida ou artéria da extremidade inferior > 50%.

[0048] Em certas modalidades da presente invenção, o paciente tem um ou mais dentre: (a) infarto do miocárdio; (b) histórico de angina pectoris; (c) histórico de doença cerebrovascular; (d) histórico de aci- dente vascular cerebral; (e) histórico de taquicardia, exceto taquicardia sinusal; ou (f) cirurgia bariátrica, cirurgia cardíaca ou angioplastia co- ronariana programada.

[0049] Em certas modalidades, os métodos aqui descritos redu- zem o risco de eventos cardiovasculares adversos importantes (MA- CEs).

[0050] Em certas modalidades da presente invenção, o evento cardiovascular adverso importante é morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, arritmia cardíaca ou acidente vascular cerebral não fatal. Em certas modalidades da presente invenção, o evento car- diovascular adverso importante é morte cardiovascular. Em certas mo- dalidades da presente invenção, a morte cardiovascular resulta de in-

farto do miocárdio e/ou acidente vascular cerebral fatal. Em certas mo- dalidades da presente invenção, o evento cardiovascular adverso im- portante é acidente vascular cerebral não fatal. Em certas modalidades da presente invenção o evento cardiovascular adverso importante é infarto do miocárdio não fatal.

[0051] Em certas modalidades da presente invenção, os métodos reduzem a gravidade prevista de um evento cardiovascular adverso. Em certas modalidades da presente invenção, os métodos reduzem a mortalidade prevista de um evento cardiovascular adverso. Em certas modalidades da presente invenção, os métodos aumentam a expecta- tiva de vida prevista de um indivíduo. Em certas modalidades da pre- sente invenção, os métodos aumentam o período de tempo previsto entre eventos cardiovasculares adversos. Em certas modalidades da presente invenção, os métodos aumentam a eficácia de uma interven- ção cardiovascular no indivíduo. Em certas modalidades da presente invenção, os métodos modulam favoravelmente um indicador de diag- nóstico preditivo de um evento cardiovascular adverso importante. Em certas modalidades da presente invenção, os métodos diminuem a progressão de doença cardiovascular.

[0052] Em certas modalidades da presente invenção, o resultado adverso é um ou mais eventos selecionados do grupo que consiste em: MACE (incluindo morte CV, IM não fatal, acidente vascular cere- bral, acidente vascular cerebral fatal, acidente vascular cerebral não fatal), HDAI (hospitalização devido a angina instável), procedimento de revascularização coronariana e/ou todas as causas de mortalidade.

[0053] Em certas modalidades da presente invenção, os métodos aumentam o tempo até a primeira incidência de um ou mais eventos selecionados do grupo que consiste em: MACE (incluindo morte CV, IM não fatal, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral fa- tal, acidente vascular cerebral não fatal), HDAI (hospitalização devido a angina instável), procedimento de revascularização coronariana e/ou todas as causas de mortalidade.

[0054] Em certas modalidades, os métodos da presente invenção reduzem a gravidade prevista de um evento cardiovascular adverso ou diminuem a mortalidade prevista de um evento cardiovascular adverso ou diminuem a progressão da doença cardiovascular.

[0055] Em certas modalidades, os métodos da presente invenção aumentam a expectativa de vida prevista do indivíduo, o período de tempo previsto entre os eventos cardiovasculares adversos ou a eficá- cia de uma intervenção cardiovascular no indivíduo.

[0056] Em certas modalidades da presente invenção, os métodos reduzem pelo menos um dentre: o risco de um ou mais eventos cardi- ovasculares adversos importante (MACE) em um indivíduo; a gravida- de prevista de um evento cardiovascular adverso; a mortalidade de um evento cardiovascular adverso, e combinações deles, sendo que a re- dução do risco, da gravidade prevista ou da mortalidade prevista é uma redução de pelo menos cerca de 2%, 3%, 5%, 8%, 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% em relação a um indi- víduo no mesmo nível de risco de MACE, gravidade prevista ou morta- lidade prevista de um evento cardiovascular adverso, mas que não es- tá recebendo tratamento através da administração de canagliflozina.

[0057] Em certas modalidades da presente invenção, os métodos são eficazes para diminuir a progressão de doença cardiovascular em um paciente, sendo que a diminuição na progressão de doença cardi- ovascular é uma diminuição de ao menos ou ao menos cerca de 2%, 3%, 5%, 8%, 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50%, na progressão de doença cardiovascular, em relação a um paci- ente no mesmo nível de progressão da doença cardiovascular, mas que não recebe o tratamento pela administração de canagliflozina.

[0058] Em certas modalidades da presente invenção, os métodos são eficazes no aumento da expectativa de vida prevista de um paci- ente, ou no aumento do período de tempo previsto até a próxima ocor- rência de um evento cardiovascular adverso, sendo que o aumento é pelo menos ou pelo menos cerca de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses ou 24 meses em relação a um paciente com o mesmo nível de risco de MACE, mas que não está recebendo tratamento pela administração de canagliflozina.

[0059] Em certas modalidades da presente invenção, os métodos aumentam a eficácia de uma intervenção cardiovascular em um paci- ente, sendo que o aumento é de pelo menos ou pelo menos cerca de 2%, 3%, 5%, 8%, 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50%, em relação à eficácia esperada de uma intervenção cardio- vascular em um paciente com o mesmo nível de risco de MACE que está recebendo a mesma intervenção cardiovascular, mas que não está recebendo tratamento através da administração de canagliflozina.

[0060] Em certas modalidades da presente invenção, os métodos modulam favoravelmente um indicador diagnóstico preditivo de um evento cardiovascular adverso importante, sendo que a modulação favorável é de pelo menos ou de pelo menos cerca de 2%, 3%, 5%, 8%, 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% em relação ao indicador diagnóstico preditivo de um evento cardiovascular adverso importante em um paciente no mesmo nível de risco de MA- CE, mas que não está recebendo o tratamento através a administra- ção de canadgliflozina.

[0061] A canagliflozina pode ser administrada em qualquer com- posição e de acordo com qualquer regime de dosagem estabelecido na técnica sempre que o tratamento ou a prevenção, conforme des- crito na presente invenção, for necessário.

[0062] As dosagens ideais (de canagliflozina) a serem administra-

das podem ser prontamente determinadas pelos versados na técnica e podem variar de acordo com, por exemplo, o modo de administração, a potência da preparação e o avanço da condição da doença. Além disso, fatores associados ao paciente particular sendo tratado, incluin- do a idade do paciente, seu peso, sua dieta e o tempo de administra- ção, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.

[0063] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para tratar ou prevenir eventos cardiovasculares, sendo que a canagliflozina é administrada em uma quantidade de dosagem na faixa de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg, de preferência, selecionada do grupo que consiste em cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg e cerca de 500 mg. Definições

[0064] Como usado aqui, exceto quando especificado em contrá- rio, o termo "canagliflozina" significa um composto da fórmula (1I-X) CH;

SOU o OH HO. ; OH õH (Hx) ou uma forma hemi-hidratada cristalina do composto da fórmula (I-X).

[0065] O composto da fórmula (I-X) exibe atividade inibidora contra transportador de glicose dependente de sódio, como, por exemplo, SGLT?2; e pode ser preparado de acordo com o processo conforme reve- lado em Nomura, S. et al., publicação de patente nº US 2005/0233988 A1, publicada em 20 de outubro de 2005, que está aqui incorporada a título de referência.

[0066] Como usado aqui, o termo "canagliflozina" inclui adicional- mente uma mistura de estereoisômeros, ou cada isômero puro ou substancialmente puro. Além disso, o termo "canagliflozina" inclui um sal intramolecular, hidrato, solvato ou polimorfo do mesmo.

[0067] Em uma modalidade, o termo "canagliflozina" significa a forma hemi-hidratada cristalina do composto da fórmula (I-X), confor- me descrito no documento WO 2008/069327, cuja descrição está aqui incorporada a título de referência.

[0068] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, os termos "tratar", "tratamento" e similares, devem in- cluir o manejo e o cuidado de um indivíduo ou paciente (de preferên- cia, mamífero, com mais preferência, ser humano) com o propósito de combater uma doença, uma condição, ou um distúrbio e inclui a admi- nistração de um composto da presente invenção para evitar o início dos sintomas ou complicações, aliviar os sintomas ou complicações, ou eliminar a doença, a condição, ou o distúrbio.

[0069] Como usado aqui, exceto quando especificado em contrá- rio, os termos "atrasar a velocidade de progressão de" e "reduzir a velocidade de progressão de" incluem (a) atrasar ou reduzir o de- senvolvimento de um ou mais sintomas ou complicações da doença, condição ou distúrbio; (b) atrasar ou reduzir a velocidade de progres- são de um ou mais sintomas ou complicações novas/adicionais da do- ença, afecção ou distúrbio; e/ou (c) atrasar ou reduzir a velocidade de progressão da doença, afecção ou distúrbio para um estágio tardio ou forma mais séria da dita doença, afecção ou distúrbio.

[0070] Como usado aqui, exceto quando especificado em contrá- rio, os termos "prevenir" e "prevenção" e similares incluem (a) reduzir a frequência de um ou mais sintomas; (b) reduzir a gravidade de um ou mais sintomas; (c) retardar ou evitar o desenvolvimento de sinto- mas adicionais; e/ou (d) retardar ou evitar o desenvolvimento de um distúrbio ou condição.

[0071] O versado na técnica reconhecerá que quando a presente invenção se refere a métodos de prevenção, um indivíduo que precisa dela (isto é, um indivíduo ou paciente necessitando desse tratamento de prevenção) incluirá qualquer indivíduo ou paciente (de preferência, um mamífero, com mais preferência, um ser humano) que sofreu ou apresentou pelo menos um sintoma do distúrbio, doença ou condição a ser prevenido. Além disso, um indivíduo necessitado pode ser adici- onalmente um indivíduo ou paciente (de preferência um mamífero, com mais preferência um ser humano) que não tenha apresentado ne- nhum sintoma do distúrbio, doença ou condição a ser prevenido, mas que foi considerado por um médico, clínico ou outro profissional médi- co como em risco de desenvolver o dito distúrbio, doença ou condição. Por exemplo, pode-se considerar que o indivíduo ou paciente está em risco de desenvolver um distúrbio, doença ou condição (e, portanto, em necessidade de prevenção ou tratamento preventivo) como uma consequência do histórico médico do indivíduo, incluindo, mas não se limitando ao histórico familiar, pré-disposição, distúrbios ou condições coexistentes (comórbidas), teste genético, e similares.

[0072] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", para uso na presente invenção, significa a quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou de ser humano que estiver sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico, ou por outro profis- sional de saúde, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúr- bio que estiverem sendo tratados.

[0073] O termo "euglicemia" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea em jejum dentro da faixa normal, maior que 70 mg/dl (3,89 mmol/l) e menor que 100 mg/dl (5,6 mmol/l), e uma concentração de glicose pós-prandial de

2 horas menor que 140 mg/dl.

[0074] O termo "hiperglicemia" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea em je- jum acima da faixa normal, maior que 100 mg/dl (5,6 mmol/l).

[0075] O termo "hipoglicemia" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea abaixo da faixa normal, em particular, abaixo de 70 mg/dl (3,89 mmol/l).

[0076] O termo "hiperglicemia pós-prandial" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose séri- ca ou glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas maior que 200 mg/dl (11,11 mmol/l).

[0077] O termo "glicose sanguínea em jejum comprometida" ou "IFG" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma con- centração de glicose sanguínea em jejum ou concentração de glicose sérica em jejum em uma faixa de 100 a 125 mg/dl (isto é, de 5,6 a 6,9 mmol/I). Um indivíduo com "glicose em jejum normal" tem uma concen- tração de glicose em jejum menor que 100 mg/dl, isto é, menor que 5,6 mmol/l.

[0078] O termo "intolerância à glicose" ou "IGT" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose sé- rica ou glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas maior que 140 mg/dl (7,78 mmol/l) e menor que 200 mg/dl (11,11 mmol/I). A tolerância à glicose anormal, isto é, a concentração de glicose sérica ou glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas pode ser medida como o nível de açúcar sanguíneo em mg de glicose por dl de plasma 2 horas após ingerir 75 g de glicose após um jejum. Um indivíduo com "tolerância à glicose normal" tem uma concentração de glicose sérica ou glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas menor que 140 mg/dl (7,78 mmol/l).

[0079] O termo "hiperinsulinemia" é definido como a condição na qual um indivíduo com resistência à insulina, com ou sem euglicemia,

tem concentração de insulina sérica em jejum ou pós-prandial ou plasmática elevada acima daquela de indivíduos magros normais, sem resistência à insulina, que têm uma razão entre cintura e quadril <1,0 (para homens) ou <0,8 (para mulheres).

[0080] O termo "resistência à insulina" é definido como um esta- do no qual teores de insulina circulantes acima da resposta normal a uma carga de glicose são necessários para manter o estado euglicê- mico (Ford E S, et al. JAMA. (2002) 287:356 a 359). Um método de determinação de resistência à insulina é o teste de clamp euglicêmico- hiperinsulínico. A razão entre insulina e glicose é determinada dentro do escopo de uma técnica de infusão de insulina e glicose combina- das. Confirma-se a resistência à insulina se a absorção de glicose es- tiver abaixo de 25 por cento da população antecedente investigada (definição da OMS). Um pouco menos trabalhoso que o teste de clamp são os chamados modelos mínimos nos quais, durante um teste de tolerância à glicose intravenoso, as concentrações de insulina e glico- se no sangue são medidas em intervalos fixos de tempo e, a partir dis- So, a resistência à insulina é calculada. Com esse método, não é pos- sível distinguir entre resistência à insulina hepática e periférica.

[0081] Como regra, outros parâmetros são usados na prática clíni- ca diária para avaliar a resistência à insulina. De preferência, é usada a concentração de triglicerídeo do paciente, por exemplo, visto que os níveis de triglicerídeo aumentados se correlacionam com a presença de resistência à insulina.

[0082] Pacientes com uma predisposição ao desenvolvimento de IGT ou IFG ou de diabetes Tipo 2 são aqueles que têm euglicemia com hiperinsulinemia e são, por definição, resistentes à insulina. Um paciente típico com resistência à insulina apresenta, usualmente, so- brepeso ou é obeso. Se a resistência à insulina puder ser detectada, essa é uma indicação particularmente forte da presença de pré-

diabetes. Dessa forma, pode ser que, a fim de manter a homeostase de glicose, um indivíduo precise 2 a 3 vezes mais insulina que um indi- víduo saudável, sem que isso resulte em nenhum sintoma clínico.

[0083] O termo "pré-diabetes" é a condição em que um indivíduo é predisposto ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. O pré-diabetes estende a definição de tolerância deficiente à glicose para incluir indi- víduos com uma glicose sanguínea de jejum dentro da faixa normal alta de 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1.475 a 1.484) e hiperinsulinemia em jejum (concentração de insulina plasmática ele- vada). A base médico-científica para identificar pré-diabetes como uma séria ameaça à saúde se concentra em uma Posição Oficial intitulada "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" emitida pela Associação Americana para a Diabetes e pelo Instituto Nacional de Diabetes e Do- enças Digestivas e Renais (Diabetes Care 2002; 25:742 a 749). Indiví- duos que provavelmente têm resistência à insulina são aqueles que têm dois ou mais dentre os seguintes atributos: 1) sobrepeso ou obe- so, 2) alta pressão sanguínea, 3) hiperlipidemia, 4) uma ou mais rela- ções de 1º grau com um diagnóstico de IGT ou IFG ou diabetes tipo 2.

[0084] O termo "diabetes tipo 2" e "diabetes mellitus tipo 2" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea ou glicose sérica em jejum (isto é, sem ingestão de calorias por 8 horas) maior que 125 mg/dl (6,94 mmol/l), quando medida em duas ocasiões independentes, no mínimo. A medição de valores de glicose sanguínea é um procedimento padrão na análise médica de rotina. Diabetes tipo 2 também é definido como a afecção na qual um indivíduo tem HbA1c igual a, ou maior que 6,5%, uma gli- cose plasmática de 2 horas igual a, ou maior que 200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) ou uma concentração de glicose aleatória igual a, ou maior que 200 mg/dl (11,1 mmol/l) em conjunto com sintomas clássicos de hiperglicemia ou de crises de hiperglicemia. Na ausência de hiperglicemia inequívoca, como na maioria dos testes de diagnóstico, um diagnóstico de resulta- do de teste de diabetes deve ser repetido para excluir o erro laborato- rial. A avaliação de HbA1c deve ser realizada com o uso de um méto- do certificado pelo Programa Nacional de Padronização de Glicohe- moglobina (NGSP) e ensaio de referência do Teste de Controle e Complicações de Diabetes (DCCT) padronizado ou rastreável. Caso se execute um OGTT, o nível de açúcar sanguíneo de um diabético estará em excesso de 200 mg de glicose por dl (11,1 mmol/I) de plas- ma 2 horas após 75 g de glicose terem sido ingeridos em um estôma- go vazio. Em um teste de tolerância à glicose, são administrados 75 g de glicose oralmente ao paciente sendo testado após um mínimo de 8 horas, tipicamente após 10 a 12 horas, de jejum e o nível de açúcar sanguíneo é registrado imediatamente antes de ingerir glicose e 1 e 2 horas após a ingestão. Em um indivíduo saudável, o nível de açúcar sanguíneo antes de ingerir a glicose estará entre 60 e 110 mg por dl de plasma, menos que 200 mg por dl 1 hora após ingerir a glicose e menor que 140 mg por dl após 2 horas. Se, após 2 horas, o valor esti- ver entre 140 e 200 mg, isso é considerado tolerância à glicose anor- mal.

[0085] O termo "diabetes mellitus tipo 2 de estágio tardio" inclui pacientes com uma diabetes de longa duração, falha de fármaco se- cundário, indicação para terapia de insulina e, potencialmente, pro- gressão para complicações micro e macrovasculares, por exemplo, nefropatia diabética ou doença cardíaca coronária (CHD, coronary he- art disease).

[0086] O termo "HbA1c" se refere ao produto de uma glicação não enzimática da cadeia de hemoglobina B. Sua determinação é bem co- nhecida pelo versado na técnica. No monitoramento do tratamento de diabetes mellitus, o valor de HDA1c é de importância excepcional. Vis-

to que sua produção depende essencialmente do nível de açúcar san- guíneo e da vida dos eritrócitos, o HDA1c no sentido de uma "memória de açúcar sanguíneo" reflete os níveis médios de açúcar sanguíneo das 4 a 6 semanas precedentes. Pacientes diabéticos cujo valor de HbA1c é consistentemente bem ajustado por tratamento intensivo de diabetes (isto é, <6,5% da hemoglobina total na amostra), estão signi- ficativamente mais bem protegidos contra microangiopatia diabética. Por exemplo, metformina por si só alcança um aprimoramento médio no valor de HbA1c no diabético na ordem de 1,0 a 1,5%. Essa redução do valor de HDAIC não é suficiente em todos os diabéticos para al- cançar a faixa-alvo desejada de <6,5% e, de preferência, de <6% de HbA1c.

[0087] A "síndrome metabólica", "síndrome X" (quando usado no contexto de um distúrbio metabólico), e "síndrome dismetabólica" é um complexo de síndromes com uma característica cardinal sendo re- sistente à insulina (Laaksonen D E, et al. Am J Epidemiol 2002; 156:1070 a 1077). De acordo com as diretrizes ATP IIV/NCEP (Executi- ve Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Trea- tment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel Ill) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2.486 a

2.497), o diagnóstico da síndrome metabólica é feito quando três ou mais dos seguintes fatores de risco estão presentes:

1. Obesidade abdominal, definida como circunferência da cintura maior que cerca de 102 cm (40 polegadas) em homens, e mai- or que cerca de 94 cm (35 polegadas) em mulheres;

2. Triglicerídeo igual a ou maior que cerca de 150 mg/dl;

3. Colesterol HDL menor que cerca de 40 mg/dl em ho- mens e menor que cerca de 50 em mulheres;

4. Pressão sanguínea igual ou maior que cerca de 130/85 mm Hg (SBP igual ou maior que cerca de 130 ou DBP igual ou maior que cerca de 85);

5. Glicose sanguínea em jejum igual a ou maior que cerca de 100 mg/dl.

[0088] Pretende-se que os pacientes diagnosticados com síndro- me metabólica ou síndrome X sejam incluídos nos métodos da presen- te invenção.

[0089] O termo "índice de massa corporal" ou "IMC" de um paci- ente humano é definido como o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros, de modo que o IMC tenha unidades de kg/m?. O termo "sobrepeso" é definido como a condição em que o indi- víduo adulto de origem europeia tem um IMC igual a ou maior que 25 kg/m? e menor que 30 kg/m?. Em indivíduos de origem asiática, o ter- mo "sobrepeso" é definido como a condição em que o indivíduo adulto tem um IMC igual a ou maior que 23 kg/m? e menor que 25 kg/m?. Os termos "sobrepeso" e "pré-obeso" são usados de forma intercambiá- vel.

[0090] O termo "obesidade" é definido como a condição em que o indivíduo adulto de origem europeia tem um IMC igual a ou maior que kg/m?. De acordo com uma definição da OMS, o termo obesidade pode ser categorizado da seguinte forma: o termo "obesidade classe |" é a afecção em que o IMC é igual a ou maior que 30 kg/m?, mas inferi- or a 35 kg/m?; o termo "obesidade classe Il" é a afecção em que o IMC é igual a ou maior que 35 kg/m?, porém inferior a 40 kg/m?; o termo "obesidade classe Ill" é a afecção em que o IMC é igual a ou maior que 40 kg/m?. Em indivíduos de origem asiática, o termo "obesidade" é definido como a afecção em que o indivíduo adulto tem um IMC igual ou maior que 25 kg/m?. A obesidade em asiáticos pode ser categoriza- da adicionalmente da seguinte forma: o termo "obesidade classe I" é a afecção em que o IMC é igual a ou maior que 25 kg/m?, porém inferior a 30 kg/m?; o termo "obesidade classe Il" é a afecção em que o IMC é igual a ou maior que 30 kg/m?.

[0091] O termo "obesidade visceral" é definido como a condição em que é medida uma razão entre cintura e quadril maior que ou igual a 1,0 em homens e 0,8 em mulheres. Isso define o risco para resistên- cia à insulina e para o desenvolvimento de pré-diabetes. O termo "obesidade abdominal" é geralmente definido como a condição em que a circunferência da cintura é 102 cm em homens e 94 cm em mu- lheres (para faixas normais de populações, consulte o exemplo "Joint scientific statement (IDF, NHLBI, AHA, OMS, IAS, IASO). Circulation 2009; 120:1640 a 1645").

[0092] O termo "obesidade mórbida" é definido aqui como uma condição em que o indivíduo de origem europeia tem um IMC >40 ou tem um IMC >35 e uma comorbidade como diabetes mellitus ou hiper- tensão (consulte Organização Mundial da Saúde. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic: Report on a WHO Consultation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000; 894: i-xii, 1 a 253).

[0093] De acordo com uma definição comumente usada, a hiper- tensão é diagnosticada se a pressão sanguínea sistólica (SBP) exce- der um valor de 140 mm Hg e a pressão sanguínea diastólica (DBP) exceder um valor de 90 mm Hg. Se um paciente estiver sofrendo de diabetes manifestada, é recomendado atualmente que a pressão san- guínea sistólica seja reduzida para um nível abaixo de 130 mm Hg e a pressão sanguínea diastólica seja reduzida para abaixo 80 mm Hg.

[0094] Para uso na presente invenção, exceto quando especifica- do em contrário, o termo "fatores de risco cardiovasculares" inclui, mas não se limita a hipertensão ou pressão arterial alta (por exemplo, pressão arterial sistólica alta, pressão arterial diastólica alta ou uma pressão arterial mais alta que cerca de 145/95 mmHg), níveis elevados de colesterol (hiperlipidemia), LDL alto, HDL reduzido, triglicerídeos altos, obesidade (conforme definido, por exemplo, por um IMC maior que 30, de preferência, obesidade mórbida definida por um IMC maior que 40), doença cardiovascular (incluindo, mas não se limitando a, his- tórico de infarto do miocárdio, angina, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral), microalbuminúria (conforme definido, por exemplo, por ACR > 30 mg/g e < 300 mg/g), macroalbuminúria (conforme defini- do, por exemplo, por ACR > 300 mg/g), doença vascular periférica (in- cluindo, mas não se limitando a, estenose carotídea, estenose arterial femoral, e similares), doença cardíaca estrutural subjacente, fibrilação atrial, taquicardia, doença coronária, doença valvar cardíaca não reu- mática, cardiomiopatia dilatada de origem isquêmica, ablação de fibri- lação atrial ou palpitação (incluindo, mas não se limitando ablação por cateter ou ablação endomiocárdica), taquicardia supraventricular dife- rente de fibrilação atrial ou palpitação, histórico de cirurgia da válvula cardíaca, cardiomiopatia dilatada não isquêmica, cardiomiopatia hiper- trófica, doença valvular reumática, taquicardia ventricular sustentada, cardiopatia congênita, ablação (incluindo mas não se limitando a abla- ção por cateter, para taquicardia exceto para fibrilação atrial ou palpi- tação), fibrilação ventricular, ao menos um dispositivo cardíaco (inclu- indo, mas não se limitando a um estimulador cardíaco, um desfibrilador implantável ("ICD"), e similares), histórico atual ou passado de taba- gismo e sexo masculino.

[0095] Em certas modalidades da presente invenção, os fatores de risco cardiovascular incluem hipertensão ou pressão arterial alta (por exemplo, pressão arterial sistólica elevada, pressão arterial diastó- lica elevada ou pressão arterial mais alta que 145/95 mm Hg), coleste- rol elevado (hiperlipidemia), LDL elevado, níveis de HDL diminuídos, triglicerídeos elevados, obesidade (como definido, por exemplo, por IMC maior que 30, de preferência, obesidade mórbida definida por um IMC maior que 40), doença cardiovascular (incluindo, mas não se limi-

tando a, histórico de infarto do miocárdio, angina, insuficiência cardía- ca, acidente vascular cerebral), microalbuminúria (conforme definido, por exemplo, por ACR > 30 mg/g e < 300 mg/g), e macroalbuminúria (conforme definido por ACR > 300 mg/g).

[0096] Em certas modalidades, o um ou mais fatores de risco car- diovascular são selecionados dentre aqueles identificados na popula- ção de pacientes que completaram o ensaio clínico CANVAS ou CAN- VAS-R aqui detalhado.

[0097] Para uso na presente invenção, exceto quando especifica- do em contrário, o termo "redução do risco cardiovascular" deve incluir reduzir os sintomas ou características de doença cardiovascular, interromper ou retardar a progressão de doença cardiovascular e/ou interromper, retardar a progressão ou controlar qualquer um ou mais dos fatores de risco associados à doença cardiovascular.

[0098] Para uso na presente invenção, exceto quando especifica- do em contrário, o termo "doença cardiovascular" deve incluir, mas não se limita a, histórico de infarto do miocárdio não fatal, histórico de acidente vascular cerebral não fatal (isquemia), doença arterial perifé- rica, doença cardíaca hipertensiva, doença cardíaca isquêmica, doen- ça vascular coronária, doença vascular periférica, doença cerebrovas- cular, arritmia cardíaca (exceto taquicardia sinusal), cardiomiopatia, angina (incluindo, mas não se limitando a, angina instável), insuficiên- cia cardíaca (incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca necessitando hospitalização, insuficiência cardíaca congestiva, e simi- lares) e doença da válvula coronária.

[0099] Em certas modalidades da presente invenção, a uma ou mais doenças cardiovasculares são selecionadas dentre aquelas iden- tificadas na população de pacientes que completaram o ensaio clínico CANVAS ou CANVAS-R aqui detalhado.

[00100] Para uso na presente invenção, exceto quando especifica-

do em contrário, o termo "eventos cardiovasculares adversos im- portantes ("MACEs")" deve incluir três medições primárias: infarto do miocárdio não fatal ("IM"), acidente vascular cerebral não fatal e morte cardiovascular. O versado na técnica reconhecerá que esses eventos cardiovasculares adversos importantes representam eventos isquêmi- cos sérios e são amplamente usados como pontos finais do teste em ensaios de resultado cardiovascular.

[00101] Em certas modalidades da presente invenção, o evento cardiovascular adverso importante é morte cardiovascular. Em certas modalidades da presente invenção, a morte cardiovascular compreen- de morte resultante de infarto do miocárdio fatal e/ou acidente vascular cerebral fatal.

[00102] Em certas modalidades da presente invenção, o evento cardiovascular adverso importante é acidente vascular cerebral não fatal. Em certas modalidades da presente invenção o evento cardio- vascular adverso importante é infarto do miocárdio não fatal. Em certas modalidades da presente invenção, o evento cardiovascular adverso principal é arritmia cardíaca. Em certas modalidades da presente in- venção, o evento cardiovascular adverso importante compreende adi- cionalmente progressão de angina instável para infarto do miocárdio ou morte.

[00103] Como usado aqui, exceto quando especificado em contrá- rio, o termo "evento cardiovascular" deve incluir, mas não se limita a, hospitalização cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, isquemia não fatal ou acidente vascular cerebral e mortalidade cardiovascular.

[00104] Como usado aqui, exceto quando especificado em contrá- rio, o termo "reduzir o risco de um evento cardiovascular" deve in- cluir um ou mais dentre os seguintes: reduzir o risco de um infarto do miocárdio não fatal, reduzir o risco de evento isquêmico não fatal ou acidente vascular cerebral, reduzir o risco de hospitalização devido a um ou mais sintomas ou eventos cardíacos; ou reduzir o risco de mor- talidade cardiovascular.

[00105] O termo "hospitalização cardiovascular" significa uma hospitalização que é causada por pelo menos uma das seguintes pato- logias (Hohnloser et al al., Journal of cardiovascular electrophysiology, January 2008, vol. 19, No. 1, páginas 69 a 73): ateroeclerose, infarto do miocárdio ou angina pectoris ins- tável, angina pectoris estável ou dor torácica atípica, síncope, evento isquêmico transiente ou acidente vascular cerebral (exceto hemorragia intracraniana), fibrilação atrial e outros distúrbios do ritmo supraventri- cular, parada cardiorrespiratória não fatal, arritmia ventricular, cirurgia cardiovascular, exceto transplante do coração, implante de um estimu- lador cardíaco (marca-passo), de um desfibrilador implantável ("ICD") ou de outro dispositivo cardíaco, intervenção percutânea, coronária, cerebrovascular ou periférica, variações na pressão arterial (hipoten- são, hipertensão, exceto síncope), infeção cardiovascular, sangramen- to/hemorragia importante (requerendo dois ou mais péletes de células sanguíneas ou qualquer hemorragia intracraniana), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda, piora de insuficiência cardíaca conges- tiva incluindo edema pulmonar agudo ou dispneia devido a causas cardíacas. A prevenção de hospitalização cardiovascular deve incluir adicionalmente prevenção de hospitalização para evento isquêmico transientes, isquemia cardiovascular ou acidente vascular cerebral.

[00106] Nos métodos da presente invenção, a prevenção da hospi- talização cardiovascular pode ser entendida como a prevenção de hospitalização cardiovascular por qualquer uma ou mais das patologi- as mencionadas acima.

[00107] Como usado aqui, exceto quando especificado em contrá- rio, o termo "mortalidade" ou "morte" são equivalentes e incluem mor- talidade devido a qualquer causa, seja cardiovascular ou não cardio-

vascular ou desconhecida.

[00108] Como usado aqui, exceto quando especificado em contrá- rio, o termo "mortalidade cardiovascular" inclui mortalidade devido a qualquer causa cardiovascular (qualquer morte exceto aquelas devido a uma causa não cardiovascular), incluindo mortalidade devido a, por exemplo: a) Dissecção/aneurisma aórtico; b) Tamponamento cardíaco; c) Choque cardiogênico; d) Insuficiência cardíaca congestiva; e) Morte durante um procedimento de intervenção transcu- tâneo cardiovascular ou intervenção cirúrgica cardiovascular; f) Infarto do miocárdio ou angina instável (incluindo com- plicações do infarto do miocárdio, exceto arritmias); g) Embolia pulmonar ou periférica; h) Acidente vascular cerebral (isquemia); i) Morte cardíaca súbita (por exemplo, morte não teste- munhada ou assistolia documentada); j) Arritmia ventricular, subclassificada como torsades de pointes, extra-sístole ventricular, fibrilação ventricular, taquicardia ven- tricular (taquicardia ventricular não sustentada e sustentada), ou outra arritmia ventricular; e k) Causa desconhecida.

[00109] Como usado aqui, exceto quando especificado em contrá- rio, o termo "morte súbita" refere-se, em geral, à morte que ocorre dentro da hora ou menos de uma hora após o aparecimento de novos sintomas ou morte inesperada sem aviso.

[00110] Para uso na presente invenção, exceto quando especifica- do em contrário, o termo "doença coronária" ou "doença cardíaca coronariana" se refere a:

a) doença das artérias coronárias: histórico documentado de infarto agudo do miocárdio e/ou estenose arterial coronária signifi- cativa (-70%) e/ou histórico de um procedimento de revascularização (angioplastia coronariana transluminal percutânea, implantação de stent em uma artéria coronária, ponte de artéria coronária, etc.) e/ou um teste de exercício positivo e/ou varredura nuclear positiva de perfu- são cardíaca; e b) cardiomiopatia dilatada isquêmica: dilatação ventricular esquerda clinicamente significativa secundária à doença da artéria co- ronária.

[00111] O versado na técnica reconhecerá que a "prevenção de hospitalização cardiovascular e/ou mortalidade" resulta na redução do risco de hospitalização e ou mortalidade cardiovasculares ou na redução da necessidade de hospitalização e ou mortalidade cardio- vasculares.

[00112] Para uso na presente invenção, exceto quando especifica- do em contrário, o termo "doença cardíaca estrutural" deve incluir doença cardíaca coronariana e/ou cardiomiopatia dilatada e/ou cardi- omiopatia dilatada não isquêmica e/ou doença cardíaca valvular reu- mática e/ou doença cardíaca valvular não reumática e/ou cardiomiopa- tia hipertrófica e/ou LVEF <45% e/ou histórico de insuficiência cardíaca congestiva sendo que a insuficiência cardíaca congestiva pode ser de- finida, por exemplo, como classe Ill da NYHA (New York Heart Associ- ation) ou por uma fração de ejeção ventricular esquerda reduzida abai- xo de 0,35.

[00113] Como usado aqui, exceto quando especificado em contrá- rio, o termo "distúrbios renais" significa qualquer distúrbio relaciona- do a ou que afeta a função do rim e/ou a hiperfiltração renal. Distúrbios renais incluem, mas não se limitam a, nível elevado de albumina da urina, razão elevada entre albumina e creatinina sérica, microalbumi-

núria, macroalbuminúária, lesão de hiperfiltração renal, nefropatia diabé- tica (incluindo, sem limitação, nefropatia diabética de hiperfiltração), hiperfiltração renal, hiperfiltração glomerular, hiperfiltração de aloenxer- to renal, hiperfiltração compensatória, doença renal crônica de hiperfil- tração, insuficiência renal aguda de hiperfiltração e obesidade.

[00114] De acordo com a Iniciativa de Qualidade de Resultados de Doença Renal (KDOQ!l, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) da Fundação Nacional dos Rins (NKF, National Kidney Foundation), com as Diretrizes para Varredura e Diagnóstico de Doença Renal Diabética, a microalbuminúria é diagnosticada em um indivíduo (paciente) cuja razão entre albumina e creatinina (ACR) é entre 30 mg/g e 300 mg/g; e a macroalbuminúria é diagnosticada em um indivíduo (paciente) cuja razão entre albumina e creatinina (ACR) é maior que 300 mg/g.

[00115] O termo "hiperfiltração" é definido como uma elevação na taxa de filtração dos glomérulos renais. Em um aspecto, a hiperfiltra- ção é definida como uma taxa de filtração do rim inteiro igual a ou mai- or que cerca de 125 ml/min/1,73 m?, especialmente igual a ou maior que cerca de 140 ml/min/1,73 m?, conforme medido com o uso de um método descrito abaixo. A hiperfiltração pode também ser definida co- mo relacionada a uma GFR absoluta maior que cerca do 90º ou cerca do 95º percentil na população estudada após o ajuste para sexo, ida- de, peso, altura e o uso de inibidores de ACE ou ARB (Melsom et al. Diabetes Care 2011; DOI: 10.2337/dc11-0235).

[00116] O termo "taxa de filtração glomerular (GFR)" é definido como o volume de fluido filtrado dos capilares glomerulares renais (rim) para a cápsula de Bowman por tempo unitário. Isso é indicativo de função geral do rim. A taxa de filtração glomerular (GFR) pode ser calculada mediante a medição de qualquer produto químico que tem um nível estável no sangue e é livremente filtrado, mas não é reabsor- vido tampouco secretado pelos rins. A taxa assim medida é a quanti-

dade da substância na urina que se originou de um volume calculável de sangue. A GFR é tipicamente registrada em unidades de volume por tempo, por exemplo, mililitros por minuto, e a fórmula abaixo pode ser usada: GFR = (Concentração de UrinaxVolume de Urina) Concentração Plasmática

[00117] AGFR pode ser determinada mediante a injeção de inulina no plasma. Visto que a inulina não é reabsorvida, tampouco secretada pelo rim após a filtração glomerular, sua taxa de excreção é diretamen- te proporcional à taxa de filtração de água e solutos através do filtro glomerular. Um valor normal é: GFR = 90 a 125 ml/min/1,73 m?, em particular, GFR = 100 a 125 ml/min/1,73 m?. Outros princípios para de- terminar GFR envolvem medir 51Cr-EDTA, iotalamato ou iohexila.

[00118] A"taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)" é defi- nida como derivada na varredura de valores de creatinina sérica com base, por exemplo, na equação de Colaboração de Epidemiologia de Doença Renal Crônica (CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemio- logy Collaboration), na fórmula de Cockcroft-Gault ou na fórmula de Modificação de Dieta na Doença Renal (MDRD, Modification of Diet in Renal Disease), que são bem conhecidas na técnica. Indivíduos com função renal normal são definidos como tendo eGFR igual a ou maior que 90 ml/min. Indivíduos com comprometimento leve de função renal são aqueles conforme definido como eGFR igual a ou maior que 60 e menor que 90 ml/min). Indivíduos com comprometimento moderado são aqueles conforme definido como eGFR igual a ou maior que 30 e menor que 60 ml/min). Indivíduos com comprometimento severo são aqueles conforme definido como eGFR igual a ou maior que 15 e me- nor que 30 ml/min).

[00119] O termo "lesão de hiperfiltração renal" é definido como uma manifestação de dano renal ocasionado predominantemente por hiperfiltração renal, que, frequentemente, é uma ligação precoce na cadeia de eventos com a lesão renal adicional, sabendo que a hiperfil- tração frequentemente funciona em conjunto com outros fatores de risco de doença crônica dos rins na patogênese de lesão renal.

[00120] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não são qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que quando o termo "cerca de" for usado, explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a se referir ao valor real fornecido, destinando- se também a se referir à aproximação desse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido. Adicionalmente, para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção são refe- ridas como uma faixa de aproximadamente uma quantidade X para aproximadamente uma quantidade Y. É entendido que, quando uma faixa é citada, a faixa não se limita aos limites superior e inferior referi- dos, mas sim inclui a faixa total de cerca da quantidade X até cerca da quantidade Y, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso.

[00121] As composições farmacêuticas contendo canagliflozina co- mo ingrediente ativo, podem ser preparadas misturando-se bem o composto ou compostos com um veículo farmacêutico, de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo po- de assumir uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral). Dessa forma, para preparações orais líquidas assim como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, estabilizantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, assim como pós, cápsulas e comprimidos, aditivos e veículos adequados incluem go- mas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, agluti-

nantes, agentes de desintegração e similares. As preparações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias como açúca- res, ou com um revestimento entérico de modo a modular o principal sítio de absorção. Para administração parenteral, o veículo consistirá geralmente em água estéril e outros ingredientes podem ser adiciona- dos para aumentar a solubilidade ou conservação. Suspensões ou so- luções injetáveis podem também ser preparadas utilizando veículos aquosos juntamente com aditivos adequados.

[00122] Para preparar tais composições farmacêuticas, a canagli- flozina como ingrediente ativo é bem misturada a um veículo farma- cêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica conven- cionais, sendo que o veículo pode assumir uma ampla variedade de formas, dependendo do modo de preparação desejado para a adminis- tração, por exemplo, oral ou parenteral, como intramuscular. Na prepa- ração das composições em uma forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser empregado. Dessa forma, para pre- parações orais líquidas, assim como, por exemplo, suspensões, elixi- res e soluções, aditivos e veículos adequados incluem água, glicóis, Óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, assim como pós, cápsulas, pílulas, cápsulas de gel e comprimidos, aditivos e veículos adequados incluem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrifican- tes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares. Tendo em vis- ta sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas re- presentam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos entericamente por técnicas padrão. Para uso parenteral, o veículo compreenderá geralmente água estéril, apesar de que outros ingredientes podem ser incluídos, por exemplo, para propósitos como auxiliar a solubilidade ou para fins de conservação. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas no caso em que veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e similares possam ser empregados. As composições farmacêuticas no presente documento irão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cáp- sula, pó, injeção, colher de chá e similares, uma quantidade do agente ativo necessária para distribuir uma dose eficaz conforme descrito acima. As composições farmacêuticas da presente invenção conterão, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, tablete, cápsula, pó, injeção, supositório, colheres de chá e similares, de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg de canagliflozina ou qualquer quantidade ou faixa da mesma (de preferência, selecionada do grupo que consiste em cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg e cerca de 300 mg de canadgliflozina. As dosagens, entre- tanto, podem ser variadas dependendo da necessidade dos pacientes, da gravidade da condição sendo tratada e do composto sendo empre- gado. O uso da administração diária ou da dosagem pós-periódica po- de ser empregado.

[00123] De preferência, as composições estão em formas de dosa- gem unitária de comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, solu- ções ou suspensões parenterais estéreis, aspersores líquidos ou ae- rossóis medidos, pastilhas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou su- positórios; para administração oral parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Para preparar composições sólidas, como comprimidos, o ingrediente ativo principal (por exemplo, canagliflozina) é misturado com um veículo farmacêuti- co, por exemplo, ingredientes de formação de comprimidos convencio- nais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido es- teárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma compo-

sição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, dois ingredientes ativos podem ser formulados juntos, por exemplo, em uma formulação de comprimido bicamada. Quando há referência a essas composições de pré-formulação como homogêneas, isto significa que os ingredientes ativos são dispersos de maneira uniforme por toda a composição para que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de unidade de dosagem do tipo descrito acima contendo de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg, ou qualquer quantidade ou faixa desta. Os comprimidos ou pílulas da composição podem ser revestidos ou, de outro modo, compostos para fornecer uma forma de dosagem que permita a vantagem de uma ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, o último estando na forma de um enve- lope sobre o primeiro.

[00124] As formas líquidas nas quais as composições da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavoriza- dos, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis, como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos far- macêuticos similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequa- dos para as suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais como tragacanta, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

[00125] Os métodos aqui descritos podem também ser executados com o uso de uma composição farmacêutica compreendendo canadgli-

flozina e um veículo farmaceuticamente aceitável. Os veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não se limitando a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavori- zantes, adoçantes, conservantes, corantes e revestimentos. As com- posições adequadas para administração oral incluem formas sólidas como pílulas, comprimidos, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, liberação temporizada e liberação sustentada) grânulos e pós e formas líquidas, como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas úteis para a administração paren- teral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.

[00126] Vantajosamente, a canagliflozina pode ser administrada em uma única dose diária ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas em duas, três ou quatro vezes diárias.

[00127] Por exemplo, para uma administração oral sob a forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo (por exemplo, canagliflozina) pode ser combinado com um veículo oral iner- te farmaceuticamente aceitável não tóxico, como o etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, agluti- nantes adequados; lubrificantes, agentes de desintegração e agentes corantes podem também ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem, mas não se limitam a, amido, gelatina, açúcares naturais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas na- turais e sintéticas como acácia, tragacanta ou oleato de sódio, esteara- to de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de só- dio, cloreto de sódio e similares. Desintegradores incluem, mas não se limitam a, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e simi- lares.

[00128] As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão adequadamente flavorizados como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similares. Para adminis-

tração parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. As preparações isotônicas que, em geral, contêm conservantes adequa- dos são utilizadas quando a administração intravenosa é desejada.

[00129] Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, canagliflozina, como ingrediente ativo, pode ser bem mistu- rada a um veículo farmacêutico, de acordo com técnicas de composi- ção farmacêutica convencionais, sendo que o veículo pode assumir uma ampla variedade de formas, dependendo do modo de preparação desejado para administração (por exemplo, oral ou parenteral). Veícu- los farmaceuticamente aceitáveis e adequados são bem conhecidos na técnica. As descrições de alguns desses veículos farmaceuticamen- te aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Pharma- ceutical Excipients, publicado pela Associação Farmacêutica America- na (American Pharmaceutical Association) e pela Sociedade Farma- cêutica da Grã-Bretanha (Pharmaceutical Society of Great Britain), cu- ja descrição está aqui incorporada por referência.

[00130] “Métodos para formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações como, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, vo- lumes 1 a 3, editado por Lieberman et ai; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edi- tado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc., cujas des- crições estão aqui incorporadas, por referência.

[00131] Os exemplos a seguir são demonstrados para auxiliar o en- tendimento da invenção, e não têm intenção e não devem ser interpre- tados para limitar em nenhum aspecto a invenção exposta nas reivin- dicações que seguem.

[00132] Em termos de estudos clínicos detalhados abaixo, em cer- tos casos (por exemplo no ponto final do teste primário), a prevenção de "eventos cardiovasculares ou mortalidade cardiovascular" constitu- em os que são referidos como critérios de compósitos ou um ponto final do teste combinado.

[00133] Exemplo1

[00134] Estudos clínicos CANVAS e CANVAS-R

[00135] Dois ensaios clínicos foram concluídos para avaliar a segu- rança cardiovascular e eficácia de canagliflozina e como quaisquer be- nefícios potenciais poderiam equilibrar-se contra riscos conhecidos. Os protocolos completos para tais ensaios, chamados CANVAS e CAN- VAS-R, cujos protocolos estão, cada um, aqui incorporados em sua totalidade, podem ser encontrados em www.clinicaltrials.gov (mais es- pecificamente nas seguintes urls: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 01032629?term=canvas&rank=1 e https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCTO01989754?term=canvas-r&rank=1, respectivamente).

[00136] Participantes

[00137] Os participantes eram homens e mulheres com diabetes tipo 2 (hemoglobina glicada 27,0% e <10,5%) com 30 anos ou mais com um histórico de doença cardiovascular aterosclerótica sintomática ou com 50 anos ou mais com dois ou mais dos seguintes fatores de risco para doença cardiovascular: duração da diabetes 210 anos, pressão sanguínea sistólica >140 mmHg enquanto em um ou mais agentes anti-hipertensivos, fumante, microalbuminúria ou macroalbu- minúria ou colesterol com lipoproteína de alta densidade (HDL) < 1 mmol/l. Os participantes foram obrigados a ter uma taxa de filtração glomerular estimada à entrada de >30 ml/min/1,73 m? e para os crité- rios listados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Critérios de inclusão e exclusão para participação de patente Homem ou mulher com diagnóstico de diabetes tipo 2 | Mesmo com nível de hemoglobina glicada 27,0% a <10,5% na triagem e (1) não estar atualmente em terapia com agente anti-hiperglicêmico (AHA) ou (2) em monotera- pia com AHA ou terapia de combinação com qualquer classe de agentes aprovados: por exemplo, sulfonilu- reia, metformina, agonista gama de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPARy), inibidor de alta-glucosídeo, análogo de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), inibidor de dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) ou insulina.

Histórico ou alto risco de doença cardiovascular (CV) | Mesmo definida com base em uma dentre: - Idade > 30 anos com doença CV aterosclerótica sin- tomática documentada: incluindo acidente vascular cerebral; infarto do miocárdio (IM); Hospitalização devido a angina instável; ponte de artéria coronária; intervenção coronária percutânea (com ou sem colo- cação de stent); revascularização periférica (angio- plastia ou cirurgia); sintomático com doença vascular periférica ou da carótida hemodinamicamente signifi- cativa documentada; ou amputação secundária à do- ença vascular - Idade 2 50 anos com 2 ou mais dos seguintes fatores de risco determinados na visita de triagem: duração do diabetes de tipo 2 de 10 anos ou mais, pressão san- guínea sistólica >140 mmHg (média de 3 leituras) registada na visita de triagem, enquanto o indivíduo está em pelo menos um tratamento para diminuição da pressão sanguínea, fumante de cigarros diariamen- te, microalbuminúria ou macroalbuminúria documen- tada ou colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) documentado < 1 mmol/Il (<39 mg/dl). As mulheres devem ser: Mesmo - Pós-menopausadas, definidas como >45 anos de idade com pelo menos 18 meses de amenorreia ou

>45 anos de idade com amenorreia por pelo menos 6 meses e menos que 18 meses e um nível de hormônio estimulante de folículo sérico (FSH) >40 Ul/ml ou - Cirurgicamente estéreis (tiveram uma histerectomia ou a ooforectomia bilateral, laqueadura) ou, de outro modo, ser incapaz de engravidar ou - Heterossexualmente ativas e utilizando um método contraceptivo altamente eficaz, incluindo contracepti- vos orais de prescrição hormonais, injeções contra- ceptivas, adesivo contraceptivo, dispositivo intrauteri- no, método de barreira dupla (por exemplo, preserva- tivos, diafragma ou tampão cervical com espuma, creme ou gel espermicida) ou esterilização do parcei- ro, consistente com as regulamentações locais quanto ao uso de métodos de controle de natalidade, durante sua participação no estudo ou - não heterossexualmente ativas.

Nota: indivíduos que não são heterossexualmente ativos na triagem devem concordar em utilizar um método contraceptivo altamente eficaz de controle de natalidade caso se tornem heterossexualmente ativos durante sua participação no estudo.

Mulheres em idade fértil devem ter teste de gravidez | Mesmo de urina de gonodotrofina coriônica B-humana (B- hCG) na triagem e linha de base (pré-dose, Dia 1). Dispostos e capazes de aderirem às proibições e res- | Mesmo store re paaa Os indivíduos devem assinar um documento de con- sentimento informado indicando que compreendem os propósitos e os procedimentos necessários para Oo estudo e estão dispostos a participar do estudo.

Para participar do componente farmacogenômico op- | N/A cional deste estudo, os indivíduos precisam ter assi- nado um formulário de consentimento informado para pesquisa farmacogenômica indicando disponibilidade para participar do componente farmacogenômico do estudo (onde os regulamentos locais permitem). À recusa em dar consentimento para esse componente não exclui um Indivíduo da participação no estudo

FE E Os indivíduos precisam ter tomado > 80% de suas | Mesmo cápsulas de placebo cego durante o período inicial de duas semanas no Dia 1 para ser elegível para seleção aleatória. histórico de cetoacidose diabética, diabetes do tipo 1, | Mesmo transplante de células beta ou pâncreas, ou diabetes secundário a pancreatite ou pancreatectomia.

Em um regime AHA e não em um regime estável (isto | N/A é, agentes e doses) durante pelo menos 8 semanas antes da visita de triagem e através do período de triagem/inicial.

Nota: uma dose estável de insulina é definida como nenhuma alteração no regime de insuli- na (ou seja, tipo(s) de insulina) e de < 15% de altera- ção na dose total diária de insulina (média de 1 sema- na para levar em conta a variabilidade diária). Glicose no dedo em jejum no local >270 mg/dl (>15 | Não incluídos mmol/l) na linha de base/Dia 1 * Para pacientes tomando agente sulfonilureia ou insu- lina: glicose no dedo em jejum no local <110 mg/dl (<6 mmol/l) na linha de base/Dia 1 Nota: a critério do investigador, com base em uma avaliação dos valores recentes de glicose sanguínea auto - monitorados (SMBG), os indivíduos que satisfa- çam qualquer um destes critérios de exclusão de glu- cose do dedo podem continuar o placebo cego e voltar ao local de investigação no prazo de 14 dias e podem ser selecionados aleatoriamente se o valor do dedo em jejum repetido não mais satisfizer o critério de exclusão.

Os indivíduos com glicose do dedo >270 mg/dl (>15 mmol/l) podem ter seu regime AHA ajusta- do e serem novamente triados assim que estiverem em um regime estável por pelo menos 8 semanas.

Histórico de um ou mais episódios hipoglicêmicos | Mesmo graves dentro de 6 meses antes da triagem.

Nota: um episódio hipoglicêmico grave é definido como um evento que requer a ajuda de outra pessoa.

Histórico de má absorção de glicose-galactose heredi- | Mesmo anca ema Distúrbio tireoideano contínuo controlado de forma | Mesmo inadequada. Nota: indivíduos em terapia de reposição hormonal da tireoide precisam estar em uma dose estável por pelo menos 6 semanas antes do Dia 1.

Doença Renal que necessitou de tratamento com te- | Mesmo rapia imunossupressora ou histórico de diálise ou transplante renal. Nota: indivíduos com histórico de doença renal tratada na infância, sem sequelas, po- dem participar.

IM, angina instável, procedimento de revascularização | mesmo ou acidente cerebrovascular dentro de 3 meses antes da triagem ou um procedimento de revascularização planejado ou histórico de doença cardíaca Classe |V da New York Heart Association (NYHA).

Descobertas de eletrocardiograma (ECG) de 12 deri- | Descobertas de ECG conheci- vações que necessitaria avaliação diagnóstica ou in- | das dentro de 3 meses que tervenção urgente (por exemplo, nova arritmia clini- | necessitariam de avaliação di- camente importante ou distúrbio de condução). agnóstica ou intervenção urgen- te (por exemplo, nova arritmia clinicamente importante ou dis- túrbio de condução).

Histórico de antígeno de superfície de hepatite B ou | Mesmo anticorpo de hepatite C positivo (a menos que associ- ado com níveis de aspartato aminotransferase persis- tentemente estável/faixa normal documentada e alani- na aminotransferase ) ou outra doença hepática clini- camente ativa.

Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <30 | EGFR<30 mi/min/1,738 m? na ml/min/1,73 m? na triagem (fornecida pelo laboratório | visita de triagem.

central) * Para pacientes tomando metformina: na triagem, creatinina sérica 21,4 mg/dl (124 umol/l) para homens ou 21,3 mg/dl (115 umol/I) para mulheres; ausência de contraindicação para uso de metformina (incluindo eGFR) com base no rótulo do país do local de investi- gação

Níveis de ALT >2,0 vezes o limite superior do normal | Mesmo (ULN) ou bilirrubina total >1,5 vez o ULN na triagem, a menos que na opinião do investigador e conforme acordado pelo diretor médico do patrocinador, as des- cobertas sejam consistentes com a doença de Gilbert.

Histórico de malignidade dentro de 5 anos antes da | Mesmo triagem (exceções: carcinomas de células escamosas e basais da pele e carcinoma do colo do útero in situ, ou uma malignidade que na opinião do investigador, em concordância com o monitor médico do patrocina- dor, é considerada curada com risco mínimo de recor- rência).

Histórico de anticorpo do vírus da imunodeficiência | Mesmo [Dema BO AAA O indivíduo tem um distúrbio hematológico clinicamen- | Mesmo te importante atual (por exemplo, anemia sintomática, distúrbio da medula óssea proliferativa, trombocitope- nia).

Avaliação do investigador que a expectativa de vida | Mesmo do Indivíduo é menor que 1 ano ou qualquer condição que, na opinião do investigador, não tornaria a partici- pação no melhor interesse do Indivíduo ou poderia evitar, limitar ou confundir as avaliações de segurança ou eficácia específicas do protocolo ou avaliações de eficácia.

Cirurgia importante (isto é, que requer anestesia geral) | Mesmo dentro de 3 meses da visita de triagem ou qualquer cirurgia planejada durante a participação esperada do indivíduo no estudo (exceto cirurgia pequena; isto é, cirurgia ambulatorial sob anestesia local) Qualquer condição que, na opinião do investigador, | Mesmo comprometeria o bem-estar do indivíduo ou evitaria que o indivíduo satisfizesse ou desempenhasse os requisitos do estudo.

N/A Participação anterior ou atual em outro estudo com canagliflo- zina.

Uso atual de outro inibidor de cotransportador de gli- | Uso atual ou anterior de um

Alergias, hipersensibilidade ou intolerância conhecidas | Mesmo à canagliflozina ou aos seus excipientes.

Uso atual de uma medicação corticosteroide ou agen- | Mesmo te imunossupressor ou probabilidade de requerer tra- tamento com uma medicação corticosteroide (com duração superior a 2 semanas) ou um agente imunos- supressor. Nota: indivíduos usando corticosteroides inalados, intranasal, intra-articular ou tópico ou corti- costeroides em doses de reposição terapêutica podem participar.

Recebido um fármaco investigacional ativo (incluindo | Mesmo vacinas) ou usado um dispositivo médico investigacio- nal dentro de 3 meses antes do Dia 1/linha de base ou recebido pelo menos uma dose de canagliflozina em um estudo anterior.

Histórico de abuso de drogas ou álcool no prazo de 3 | Mesmo anos antes da triagem.

Grávida ou amamentando ou planejando engravidar | Mesmo ou amamentar durante o estudo.

Funcionários do investigador ou do centro de estudo, | Mesmo com envolvimento direto no estudo proposto ou em outros estudos sob a direção do investigador ou centro de estudo, bem como membros da família dos funcio- nários ou do investigador.

Resumo do protocolo do estudo

[00138] Todos os participantes em potencial concluíram um período iniciai com placebo, cego, por 2 semanas. A seleção aleatória foi feita centralmente através de um sistema interativo de resposta na rede com o uso de um cronograma de seleção aleatória gerado por compu- tador preparado pelo patrocinador do estudo com o uso de blocos permutados aleatoriamente. Os participantes do CANVAS foram de- signados aleatoriamente em uma razão 1:1:1 para canagliflozina 300 mg, canagliflozina 100 mg ou placebo correlacionado e os participan- tes do CANVAS-R foram designados aleatoriamente em uma razão 1:1 para canagliflozina ou placebo correlacionado administrado em uma dose inicial de 100 mg por dia com titulação ascendente para 300 mg a partir da semana 13. As alocações de tratamento individual foram Mmascaradas para os participantes e todo o pessoal do estudo até a conclusão do estudo. O uso de outra terapia de fundo para o tratamen- to glicêmico e outro controle de fator de risco ocorreu de acordo com a melhor prática instituída em linha com as diretrizes locais incluindo o bloqueio Renin Angiotensin System (RAS).

[00139] Após a seleção aleatória, o acompanhamento face-a-face foi agendado para 3 visitas no primeiro ano e em intervalos de 6 me- ses depois disso, com o acompanhamento alternado por telefone entre as avaliações face-a-face. Cada acompanhamento incluiu um questio- nário a respeito dos eventos de resultados primários e secundários e eventos adversos graves. A razão albumina:creatinina urinária foi me- dida a cada 26 semanas o CANVAS-R e na semana 12 e, depois, a cada ano no CANVAS. A medição de creatinina sérica com estimativa da taxa de filtração glomerular (eGFR) foi realizada pelo menos a cada 26 semanas em ambos os ensaios. Indivíduos que interromperam prematuramente o tratamento do estuo continuaram com acompanha- mento programado sempre que possível, com grandes esforços para obter dados completos dos resultados para todos durante a janela de acompanhamento final que foi de novembro de 2016 a fevereiro de

2017. Resultados

[00140] O resultado primário foi um compósito de mortalidade car- diovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cere- bral não fatal. Os resultados secundários foram mortalidade total; mor- talidade cardiovascular; progressão da albuminária; e o compósito de mortalidade cardiovascular e hospitalização para insuficiência cardía- ca. A progressão do grau de albuminúria foi definida como um aumen- to maior do que 30% em albuminúria e uma mudança de normoalbu- minúria para microalbuminúria ou macroalbuminúria ou de microalbu-

minúria para macroalbuminúria. No caso de ensaios sequenciais não serem significativos para todos, então os resultados restantes foram programados para avaliação como variáveis no conjunto de dados in- tegrados.

[00141] Resultados cardiovasculares exploratórios pré-especifica- dos para avaliação foram infarto do miocárdio não fatal, acidente vas- cular cerebral não fatal e hospitalização devido a insuficiência cardíaca e os pontos finais do teste renais exploratórios pré-especificados foram regressão da albuminúria (usando critérios comparáveis aos definidos para progressão de grau) e o compósito renal compreendendo uma redução de 40% em eGFR sustentado por pelo menos duas medições consecutivas, a necessidade de terapia de reposição renal (diálise ou transplante) ou morte renal (definida como morte com uma causa renal próxima). A avaliação de hospitalizações totais também foi pré- especificada.

[00142] Todos os principais eventos cardiovasculares, resultados renais e mortes, além de resultados de segurança selecionados foram ratificados pelos Comitês de Adjudicação do Ponto Final do Teste. Marcadores intermediários do risco cardiovascular e requisitos de agentes anti-hiperglicêmicos foram avaliados para ajudar a entender os efeitos observados nos resultados cardiovasculares e renais. As análises de segurança foram de eventos adversos codificados utilizan- do a versão mais recente do Dicionário MedDRA. Para fratura óssea, a análise pré-especificada primária foi para eventos fratura com trauma baixo, mas a análise secundária de todas as fraturas também foi reali- zada. As amputações foram avaliadas globalmente, mas os números de casos acima e abaixo do tornozelo também foram relatados.

[00143] Critérios cardiovascular, renal e causa de morte aplicados nos estudos clínicos (incluindo critérios MACE) foram conforme deline- ados em detalhes nos protocolos de ensaio clínico, disponíveis em www .clinicaltrials.gov, que estão aqui incorporados em sua totalidade. Análise estatística:

[00144] O teste de hipótese primária foi de não inferioridade para a razão de causalidade (RC) para o resultado principal na margem de 1,3 para todos os usando canadgliflozina versus placebo usando o con- junto total de dados integrados e a abordagem de intenção de trata- mento. A segurança cardiovascular foi demonstrada se, em compara- ção com o placebo, o limite superior do intervalo de Confiança (IC) de 95% do RC foi menor que 1,3 e superioridade se o limite superior tam- bém foi menor que 1,0. O teste de hipótese foi programado para pros- seguir sequencialmente dependendo da hipótese de segurança primá- ria e cada teste subsequente para superioridade foi satisfeito, confor- me mostrado no fluxograma da Figura 1 e com base nos valores lista- dos na Tabela 2, abaixo.

Tabela 2: Razão de causalidade, IC 95% e valores de P para plano de teste de hipótese sequencial pré-especificada Canagliflozina por 1000/Placebo por 1000 Razão de causalidade (intervalo Valor de P tn a pomeramo hismmçãoo Mocmnetoaso Com base na base de dados integrada do CANVAS e CANVAS-R Resultado primário 26,93 31,48 0,86 (0,75 a 0,97) <0,0001*

JD Com base na base de dados integrada do CANVAS e CANVAS-R, mas com a remoção de todos os eventos de tempo e mortalidade do estudo acumulados antes de 20 de novembro de 2012 peteca Tr bre ? | |Eom base mo CANTAR | Albumina: progressão da razão de creati-/99,80 153,01 0,64 (0,57 a 0,73) NA as ss Morte cardiovascular ou hospitalização por/15,85 21,91 0,72 (0,55 a 0,94) NA iam ta vs *Valor P de não inferioridade. *Valor de P de superioridade. NA=Não aplicável devido a P>0,05 anterior

[00145] Além do teste de hipótese formal, um conjunto complemen- tar de análises exploratórias de resultados cardiovasculares, resulta- dos renais, morte e hospitalizações foi pré-especificado com base no conjunto de dados totalmente integrados compreendendo todos os participantes selecionados aleatoriamente. Razões de causalidade, IC 95% e valores de P foram estimados com o uso de modelos de re- gressão de Cox, com estratificação por tentativa e histórico prévio de doença cardiovascular para todos os grupos de canagliflozina combi- nados versus placebo.

[00146] Os valores de P para eficácia foram relatados apenas onde a hipótese foi comprovada. A análise complementar com o uso de im- putação para dados em falta por múltiplas imputações foi feita para o resultado primário. Testes de hipóteses dos outros resultados na se- quência não foi feito além do primeiro não resultado significativo. Para todos os testes subsequentes e exploratórios, o relato foi restrito às estimativas de RC e o IC 95% nominal. As taxas de incidência anuali- zadas por 1000 pacientes-ano de acompanhamento foram calculadas e o excesso de benefício ou risco foi estimado para resultados com descobertas sugestivas de benefício ou danos. As análises da albumi- núria foram baseadas em indivíduos com progressão ou regressão em ao menos uma ocasião com uma análise de sensibilidade realizada para aqueles com evidência de progressão ou regressão sustentada. A menos que especificado de outro modo, a análise durante o trata- mento (com base nos pacientes que experimentaram um resultado de segurança enquanto tomavam o fármaco do estudo ou dentro e 30 di- as da descontinuação do fármaco do estudo) foi a abordagem primária usada para avaliações de segurança. A exceção foi para os resultados de fratura, amputação, malignidade e cetoacidose diabética onde as análises incluíram todos os eventos incluídos em qualquer ponto de tempo em todos os pacientes que receberam as doses. Os efeitos da canagliflozina em resultados contínuos foram avaliados com o uso de modelos mistos que utilizam todos os dados longitudinais observados e assumem faltas aleatoriamente. Para todas as análises de resulta- dos, testamos a homogeneidade dos efeitos do tratamento através dos dois ensaios contribuintes. Sumário de resultados

[00147] Fora 10.142 participantes do ensaio (4330 CANVAS e 5812 CANVAS-R). 9734/10.142 participantes (96,0%) concluíram o estudo (isto é, foram participantes vivos avaliados quanto a resultados de se- gurança e eficácia durante a janela de acompanhamento final ou mor- reram antes disso). O status vital foi confirmado para 10.100/10.142 participantes (99,6%). O acompanhamento médio (mediana) foi de 188,2 (126,1) semanas acompanhamento de paciente médio compa- rável em grupos selecionados aleatoriamente, mas acompanhamento médio maior no CANVAS (295,9 semanas) em comparação com Oo CANVAS-R (108,0 semanas). 29,2% dos indivíduos receberam cana- gliflozina e 29,9% receberam placebo saíram do tratamento seleciona- do aleatoriamente prematuramente.

[00148] Média de idade dos participantes foi de 63,3 anos, 35,8% eram do sexo feminino, a duração média de diabetes foi de 13,5 anos, a média de eGFR foi de 76,5 ml/min/1,73 m? e UACR média foi de 13,0 mg/mmol. 22,6% tiveram microalbuminária, 7,5% macroalbuminú- ria e 65,6% com histórico de doença cardiovascular aterosclerótica na linha de base. 77% dos participantes do CANVAS-R foram titulados para cima, para a dose de 300 mg até a última visita do estudo. Os pacientes foram bem tratados com outras terapias para o tratamento da glicemia e riscos cardiovasculares. As características da linha de base foram equilibradas na canagliflozina em comparação ao placebo e diretamente comparáveis entre os grupos do CANVAS e CANVAS-R, conforme mostrado na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Características da linha de base nos grupos ativos vs place- bo

Canagliflozina Placebo Total a ra Tso tar Histórico da insuficiência cardíaca, n/803 (13,9) 658 (15,1) [1461 (14,4) o Cs SS SO US SS) Duração da diabetes, anos, média/13,5 (7,7) 13,7 (71,8) /13,5(7,8) ar CP css ra BR na ESTIENNE | ndice de massa corporal, kg/m?, mé-/31,9 (5,9) 32,0 (6,0) [132,0 (5,9) Ps su Razão de colesterol LDL/HDL, média/2,0 (0,9) 2,0 (0,9) 2,0 (0,9) Ps Razão albumina:creatinina, mg/mmol, [12,3 (49,0) 14,0 (51,0) 113,0 (49,9) sta O DP = Desvio padrão GLP-1 - peptídeo semelhante ao glucagon 1; DPP-A4, dipeptidil-peptidase-4; RAAS, sistema renina angiotensina al- dosterona; PA, pressão arterial HDL, lipoproteína de alta densidade; LDL, lipoproteína de baixa densidade; eGFR, taxa de filtração glomeru- lar estimada. *Um participante foi selecionado aleatoriamente em 2 locais diferentes e apenas o primeiro a seleção aleatória está incluída no conjunto de análise ITT.

Tinclui índio americano ou nativo do Alasca, nativo do Havaí ou outro ilhéu do Pacífico, múltiplos, outros ou desconhecidos. tAlguns participantes tinham 2 tipo 1 de doença aterosclerótica.

S$Conforme definido no protocolo. l|lvalores para categorias de eEGFR calculados com base em N de 5794 para canagliflozina, 4346 para placebo e 10140 para população total.

[00149] Valores para categorias de albuminúria calculados com ba- se em N de 5740 para canadgliflozina, 4293 para placebo e 10033 para a população total. Marcadores intermediários do risco cardiovascular

[00150] O efeito de canagliflozina em hemoglobina glicada, peso corporal, pressão arterial sistólica e diastólica na combinação dos en- saios clínicos CANVAS e CANVAS-R (n=10.142) foi conforme mostra- do nas Figuras 2a) a 2d).

[00151] Para a canagliflozina em comparação com o placebo, a di- ferença média na hemoglobina glicada foi de -0,58% (IC 95% -0,61 a - 0,56%), a diferença média no peso corporal foi de -1,60 kg (IC 95% - 1,70 a -1,51 kg) e a diferença média na pressão arterial sistólica foi - 3,93 mmHg (IC 95% -4,30 a -3,56 mmHg) todos P<0,001. A utilização de outros agentes anti-hiperglicêmicos durante o acompanhamento foi 9,3% mais baixo (IC 95% -11,0% a -7,6%) na canagliflozina em com- paração ao grupo placebo. Resultados cardiovasculares, morte e hospitalizações

[00152] Significativamente menos eventos de resultados primários (o compósito de mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal) ocorreram no grupo ca- nagliflozina do que o grupo placebo (26,9 vs. 31,5/1000 pacientes- anos, RC (razão de causalidade) 0,86, IC 95% 0,75 a 0,97; P<0,0001 para não inferioridade; P=0,0158 para superioridade). Os efeitos sobre o resultado primário foram os mesmo quando imputação para eventos faltantes foi realizada (RC 0,85, IC 95% 0,75 a 0,97). Houve efeitos amplamente consistentes por uma ampla gama de subgrupos pré- especificados, exceto para subconjuntos definidos pelo uso basal de diurético ou não (P=0,0001 para homogeneidade). A superioridade não foi demonstrada para o primeiro resultado secundário na sequência de testes (todas as causas de mortalidade, P=0,245) e testes de hipóte- ses foram interrompidos.

As estimativas do efeito nominal para os re- sultados secundários fatais são RC 0,87 (IC 95% 0,74 a 1,01) para to- das as causas de mortalidade e RC 0,87 (IC 95% 0,72 a 1,06) para morte cardiovascular.

Não houve evidência de diferenças entre os en- saios CANVAS e CANVAS-R para os resultados cardiovasculares pri- mários, fatais ou exploratórios.

Efeito da canagliflozina versus placebo nos resultados cardiovasculares foram conforme mostrado nas Figura 3, Figura 4a) a 4h) (como uma função de tempo) e na Tabela 4, abai- xo.

Tabela 4: Efeito nos resultados cardiovasculares Canagliflozina Placebo Razão de causalidade (inter-

A EEE emo razao ER e fes barensto EEE emo mz eee To ER br om barirmatz EEE az parati ER e roms baietatz EE we az peer

FER Er rosas TOSA EE sm eme puto FER br res Bessa EE e me promeiss — ] FER ro Ee RESTAR ? Emo emo me messi FER ir ómems BSamtRe

ÍValor de P para homogeneidade CANVAS e CANVAS-R

Resultados renais

[00153] A progressão de grau albuminúria ocorreu menos frequen- temente em participantes selecionados aleatoriamente para canagliflo- zina do que para o placebo (89,4 vs 128,7/1000 pacientes-ano) cor- respondendo a RC de 0,73 (IC 95% 0,67 a 0,79) com maiores efeitos no CANVAS-R (RC 0,64, IC 95% 0,57 a 0,73) em comparação com o CANVAS (RC 0,80, IC 95% 0,72 a 0,90) (p de homogeneidade=0,02). O resultado compósito da redução sustentada de 40% na eGFR, do- ença renal terminal ou morte renal ocorreu menos frequentemente en- tre os participantes selecionados aleatoriamente para canagliflozina em comparação com placebo (5,5 vs 9,0/1000 pacientes-ano) corres- pondendo a uma RC de 0,60 (IC 95% 0,47 a 0,77). Efeito de canagli- flozina versus placebo em resultados renais foi conforme mostrado na Tabela 5 abaixo. Tabela 5: Efeito nos resultados renais | eme preinacanto ICanagliflozina Placebo (intervalo de confiançaValor n/N n/N de 95%) de P* [eanvvas — poses — fronmaonhantozasaso | | [canvasR ——>—ha62541 ——&Bas/2518p.64(057a073) =| = Programa CANVAS 1341/5196 1114/381 0,73 (0,67 a 0,79) 0,0184 oemecams os memo xo, RN [| | Regressão da albuminária UU da albuminúria — — [eannvas — amas — peaaoo psscananam | | [canvasR ——>—hsveos ——>bestest neo(tssazos) =| | Po dj [| | Redução de 40% em eGFR, * RRT ou morte renaft? UU de 40% em eGFR, * RRT A = [eanvvas — prasss — parnae pssíataor | | [canvasR ==> 532007 —— =r/2oos brilasati») =| | pj

[eanvvas — uu ponasss — pramaazpestassanta | — | [eanvasR aee prszanspasíosaneo — | | Lo dj [| (canvas ===>>> besaess ——Besrasbraçeaaçae) | = [eanvasR — sara — frazanspazezanos) | | *Reduções de - 40% de eGFR e duplicação da creatinina foram ne- cessárias para serem sustentadas, definidas como estando presentes em pelo menos 2 medições consecutivas com mais de 30 dias de in- tervalo **- RRT - necessidade de terapia de reposição renal devido à doença renal em fase terminal definida como uma necessidade de diálise ou transplante por pelo menos 30 dias e julgada por um comitê de peritos. A morte renal foi definida como morte, onde a causa aproximada era renal, conforme definido pelo comitê de adjudicação de ponto final do teste. Houve apenas 3 mortes renais, todas no grupo placebo.

[00154] Os resultados onde 40% de redução em eGFR foram subs- tituídos pela duplicação da creatinina sérica não foram substancial- mente diferentes. Ítvalor de P para homogeneidade de CANVAS e CANVAS-R Svalor de P Gail-Simon.

[00155] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos forneci- dos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modifica- ções usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para reduzir ou prevenir um ou mais eventos cardiovasculares, caracterizado por compreender a administração a um paciente que esteja precisando de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de canadgliflozina; sendo que o paciente que esteja precisando dela é um pa- ciente diagnosticado com diabetes mellitus tipo Il; e sendo que o paci- ente apresenta adicionalmente sintomas de ou é diagnosticado com um ou mais fatores de risco cardiovascular concomitantes ou comórbi- dos ou doença cardiovascular.

2. Método para reduzir ou prevenir um ou mais eventos cardíacos adversos importantes (MACE), caracterizado por compreen- der a administração a um paciente que esteja precisando de uma quantidade terapeuticamente eficaz de canagliflozina; sendo que o paciente que esteja precisando dela é um pa- ciente diagnosticado com diabetes mellitus tipo Il; e sendo que o paci- ente apresenta adicionalmente sintomas ou é diagnosticado com um ou mais fatores de risco cardiovascular concomitantes ou comórbidos ou doença cardiovascular.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado por o paciente diagnosticado com diabetes mellitus tipo |l ter me- dição de HbA1c na faixa de 2 7,0% e < 10,5%.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado por o paciente ser adicionalmente diagnosticado com microalbuminúria ou macroalbuminúária.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o um ou mais fatores de risco cardiovascular serem selecionados a partir do grupo que consiste em obesidade, hi- pertensão, hiperlipidemia, triglicerídeos elevados, microalbuminária e macroalbuminúria.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o um ou mais fatores de risco cardiovascular serem selecionados a partir do grupo que consiste em obesidade, hi- pertensão, hiperlipidemia e triglicerídeos elevados.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a doença cardiovascular ser selecionada do grupo que consiste em histórico de infarto do miocárdio não fatal, his- tórico de acidente vascular cerebral não fatal, doença arterial periféri- ca, doença cardíaca hipertensiva, doença cardíaca isquêmica, doença vascular coronária, doença vascular periférica, doença cerebrovascu- lar, arritmia cardíaca (exceto taquicardia sinusal), cardiomiopatia, angi- na, insuficiência cardíaca e doença da válvula coronariana.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o risco cardiovascular ou de uma doença car- diovascular ser um ou mais selecionado do grupo que consiste em in- suficiência cardíaca, doença vascular coronária, doença cerebrovascu- lar, doença vascular periférica e hipertensão.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o evento cardiovascular ser selecionado do grupo que consiste em hospitalização cardiovascular, infarto do mio- cárdio não fatal, isquemia ou acidente vascular cerebral não fatal e mortalidade cardiovascular.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado por a canagliflozina ser administrada em uma quantidade na faixa de cerca de 50 a cerca de 500 mg.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado por a canagliflozina ser administrada em uma quantidade na faixa de cerca de 100 a cerca de 300 mg.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 2, caracterizado por ser seguro e eficaz.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado por reduzir uma razão de causalidade (RC) do paciente de um evento cardiovascular selecionado do grupo que consiste em hospitalização cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte cardiovascular, para um valor na faixa de cerca de 0,95 a cerca de 0,60.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado por reduzir a gravidade prevista de um even- to cardiovascular adverso ou diminuir a mortalidade prevista de um evento cardiovascular adverso ou diminuir a progressão da doença cardiovascular.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado por aumentar a expectativa de vida prevista do indivíduo, o período de tempo previsto entre os eventos cardiovas- culares adversos ou a eficácia de uma intervenção cardiovascular no indivíduo.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado por aumentar o tempo até a primeira incidên- cia de um ou mais eventos selecionados do grupo que consiste em morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização não fatal e mortalidade cardiovascular.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado por o paciente ter uma ou mais das seguintes características durante o tratamento: a) doença cardiovascular existente ou alta pro- babilidade de doença cardiovascular; b) insuficiência cardíaca conges- tiva; c) histórico familiar de doença cardiovascular; d) ser fumante; e) geneticamente predisposto a doenças cardiovasculares; f) tem ou teve arritmia cardíaca; g) tem ou teve fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquiarritmia; h) não tem taquicardia sinusal; i) tem angina instável;

j) tem hipertensão; k) teve um acidente vascular cerebral ou está em risco aumentado de acidente vascular cerebral; |) tem um aneurisma; e/ou m) tem triglicerídeos elevados, LDL elevado e/ou HDL baixo.

18. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado por o paciente ter um diagnóstico confirmado de doença cardio- vascular ou alta probabilidade de doença cardiovascular e, adicional- mente, por o dito paciente ter pelo menos um dentre: a) histórico do- cumentado de infarto do miocárdio; b) histórico de revascularização coronária; c) histórico de revascularização carótida ou periférica; d) angina com alterações isquêmicas; e) alterações de ECG em um teste de exercício graduado; f) estudo de imageamento cardíaco positivo; g) índice tornozelo-braquial < 0,9; e/ou h) estenose de uma artéria coro- nária, artéria carótida ou artéria da extremidade inferior > 50%.

19. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado por o paciente ter tido um ou mais dentre: (a) infarto do miocár- dio; (b) histórico de angina pectoris; (c) histórico de doença cerebro- vascular; (d) histórico de acidente vascular cerebral; (e) histórico de taquicardia exceto taquicardia sinusal; ou (f) cirurgia bariátrica, cirurgia cardíaca ou angioplastia coronariana programadas.

20. Método de tratamento, caracterizado por ser conforme descrito aqui.