UA127987C2

UA127987C2 - Спосіб зменшення або профілактики серцево-судинних подій у пацієнта із цукровим діабетом ii типу

Info

Publication number: UA127987C2
Application number: UAA202000168A
Authority: UA
Inventors: Норман Р. Розенталь; Дуґлас К. Вейс; Дуглас К. Вэйс
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2017-06-12
Filing date: 2018-06-11
Publication date: 2024-03-06
Also published as: CA3066874A1; EP3638250A1; KR20200014406A; WO2018229630A1; JP2020523408A; US20180353470A1; MX2019014988A; IL271100A; AU2018283781B2; CN110740735A; JP2023113644A; BR112019026120A2; AU2018283781A1; TWI835735B; TW201904584A; CO2019013940A2; EA202090028A1; US20210000792A1

Abstract

Винахід стосується способу зменшення або профілактики серцево-судинного ризику та/або серцево-судинних захворювань, які включають застосування канагліфлозину.

Description

Журі : с о мий тк вк У

Я Овіваідюсвкнння доєхнкіа, КДКА То В, 0ТБ-Я ДЕ Нижню 18-13. ЄВХИ дав не лях афевтнятким Я кОров'я о дувя зерекаая а

АХ шен 16 тий шк 4-4 Ной із-4 ян ж

З о з

Гзішенен З 18 Шан зх полк ВМ М! пи з УМ Я о я й ; Ши -е дих ; щей одне 5- яд з а й - й а- кін

З ААЖААЖЦААКАВАХЬЯ клжкл АЖАКАЖЬАХ Аж лАЖААЖАЮТА мя ля ля (ААМААВААКАААААКАДЬААМААЖАААДАХАХЯ лю я моовгяоооовозбв й В ОООщО ОО О1Я Мб МБО ї85 00 МО ОКО 3 лоВ

Таку З КАТ рун аяН іїкоЯть пацжени

Фіг. 4а

Галузь техніки, до якої належить винахід

Цей винахід стосується способів зменшення, запобігання або уповільнення прогресування факторів серцево-судинного ризику та/або серцево-судинних захворювань, які включають застосування канагліфлозину.

Рівень техніки

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) - це клас захворювань, що вражають серце або кровоносні судини.

Існує багато серцево-судинних захворювань, при яких спостерігаються порушення з боку кровоносних судин. Вони відомі як судинні захворювання та включають: захворювання коронарних артерій (також відоме як "ішемічна хвороба серця" і "коронарна хвороба", яке включає, серед іншого, стенокардію, інфаркт міокарда тощо), захворювання периферичних артерій (захворювання кровоносних судин, які постачають кров до рук і ніг), цереброваскулярне захворювання (захворювання кровоносних судин, які постачають кров до головного мозку, включно з інсультом або ішемію), стеноз ниркової артерії, аневризму аорти.

Існує також багато серцево-судинних захворювань із залученням серця, включаючи кардіоміопатію (захворювання серцевого м'яза), гіпертензивну хворобу серця (захворювання серця, які є вторинними відносно високого артеріального тиску або гіпертензії), серцеву недостатність (клінічний синдром, спричинений нездатністю серця забезпечити адекватне кровопостачання тканин з метою задоволення їхніх метаболічних потреб), легеневу хворобу серця (недостатність правих відділів серця із залученням дихальної системи), серцеві аритмії (порушення серцевого ритму), запальні захворювання серця, ендокардит (запалення внутрішньої оболонки серця, ендокарду, під час якого часто вражаються клапани серця), запальну кардіомегалію, міокардит (запалення міокарда, м'язової частини серця), захворювання клапанів серця, вроджені вади серця (вади будови серця, що існують вже при народженні), ревматичну хворобу серця (пошкодження серцевих м'язів та клапанів, спричинене ревматизмом).

Основні механізми розвитку варіюють залежно від захворювання; крім того, існує багато факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань, зокрема: вік, стать, вживання тютюнових виробів, відсутність фізичної активності, зловживання алкоголем, нездорове

Зо харчування, ожиріння, генетична схильність та сімейний анамнез серцево-судинних захворювань, підвищення артеріального тиску (гіпертензія), підвищення рівня цукру в крові (включно з цукровим діабетом І! типу), підвищення рівня холестерину в крові (гіперліпідемія), психосоціальні фактори, бідність та низький рівень освіти, а також забруднення повітря. Хоча роль кожного окремого фактора ризику у виникненні захворювання різниться залежно від груп населення чи етнічних груп, загальне значення цих факторів ризику є цілком зрозумілим та передбачуваним. На деякі з них, такі як вік, стать або сімейний анамнез/ генетична схильність, неможливо вплинути; однак багато важливих факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань піддаються впливу завдяки зміні способу життя, соціальним змінам, медикаментозному лікуванню (наприклад, профілактиці гіпертензії, гіперліпідемії та цукрового діабету).

Ішемічна хвороба серця, інсульт та захворювання периферичних артерій супроводжуються атеросклерозом, який, у свою чергу, може бути спричинений, серед іншого, високим артеріальним тиском, палінням, цукровим діабетом, недостатнім рівнем фізичної активності, ожирінням, високим рівнем холестерину в крові, неправильним харчуванням та зловживанням алкоголем. Високий артеріальний тиск призводить до смерті через ССЗ у 13 95 випадків, тоді як тютюнопаління -- у 9 95 випадків, цукровий діабет -- у 6 95 випадків, низький рівень фізичної активності -- у 6 95 випадків та ожиріння -- у 5 95 випадків.

Наявність серцево-судинних захворювань або перенесені раніше серцево-судинні події такі як інфаркт міокарда або інсульт, є найсильнішими прогностичними факторами виникнення серцево-судинної події в майбутньому. Вік, стать, паління, рівень артеріального тиску, рівень ліпідів у крові та наявність цукрового діабету є важливими прогностичними факторами виникнення серцево-судинного захворювання у людей, які, як відомо, ще не мали в анамнезі таких захворювань. Ці фактори, а іноді й інші, можуть поєднуватися для визначення композитних оцінок ризику виникнення серцево-судинних захворювань у певної людини в майбутньому. Існують численні шкали для оцінки ризику, хоча їх порівняльні переваги досить спірні. Роль інших діагностичних тестів та біомаркерів ще оцінюється, але наразі відсутні чіткі докази для підтвердження можливості їх рутинного використання. Вони включають сімейний анамнез, показник кальцифікації коронарних артерій, рівень високочутливого С-реактивного білку (п5-СКР), щиколотково-плечовий індекс тиску, концентрацію підкласів та частинок 60 ліпопротеїнів, ліпопротеїну (а), аполіпопротеїнів А-І та В, рівень фібриногену, кількість лейкоцитів, рівень гомоцистеїну, М-кінцевий попередник мозкового натрійуретичного пептиду (МТ-ргооВМР) та маркерів функції нирок. Високий вміст фосфору в крові також пов'язаний із підвищеним ризиком.

За оцінками, у 90 95 випадків виникнення ССЗ можна запобігти. Профілактика атеросклерозу включає зменшення впливу факторів ризику за рахунок: здорового харчування, фізичних вправ, уникнення тютюнового диму та обмеження вживання алкоголю. Також допомагає лікування порушень, які є факторами ризику, таких як високий артеріальний тиск, підвищення рівня ліпідів у крові та цукровий діабет. Ефект від застосування аспірину у людей без інших захворювань не має явної користі.

Серцево-судинні захворювання є провідною причиною смерті в усьому світі. Це стосується всіх регіонів світу, крім Африки. Загалом ці захворювання спричинили 17,9 млн смертей (32,1 95) у 2015 р. порівняно з 12,3 млн смертей (25,8 95) у 1990 р. Ішемічна хвороба серця та інсульт є причиною 80 95 смертей, спричинених ССЗ, у чоловіків та 75 96 смертей, спричинених ССЗ, у жінок. Більшість серцево-судинних захворювань вражає людей старшого віку. У США ССЗ зустрічаються у 11 95 людей віком 20-40 років, тоді як серед людей віком 40-60 років цей показник становить 37 95, серед людей віком 60-80 років -- 71 956, а серед людей старше 80 років -- 85 Об.

Існує потреба в додаткових безпечних та ефективних методах лікування пацієнтів із цукровим діабетом ЇЇ типу та супутніми або коморбідними серцево-судинними захворюваннями або ризиком розвитку серцево-судинних захворювань.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Цей винахід відноситься до способів зменшення або профілактики однієї або більше серцево-судинних подій, які включають введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості канагліфлозину; причому пацієнту, який цього потребує, встановлено діагноз цукрового діабету ІІ типу; і при цьому в пацієнта додатково проявляються симптоми або діагностується один або більше супутніх або коморбідних факторів серцево-судинного ризику або серцево-судинне захворювання.

Цей винахід відноситься до способів зменшення або профілактики однієї або більше

Зо серйозних побічних серцево-судинних подій (МАСЕ), які включають введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості канагліфлозину; причому пацієнту, який цього потребує, встановлено діагноз цукрового діабету ІІ типу; і при цьому в пацієнта додатково проявляються симптоми або діагностується один або більше супутніх або коморбідних факторів серцево-судинного ризику або серцево-судинне захворювання.

Цей винахід додатково відноситься до способу лікування пацієнта з підвищеним ризиком виникнення серйозної побічної серцево-судинної події (МАСЕ), який включає: вибір для лікування пацієнта з підвищеним ризиком МАСЕ; та введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості канагліфлозину; причому пацієнту з підвищеним ризиком розвитку МАСЕ додатково діагностували цукровий діабет ІІ типу; і при цьому терапевтично ефективна кількість канагліфлозину є достатньою для зменшення вказаного підвищеного ризику МАСЕ.

Цей винахід додатково відноситься до способів зменшення або профілактики однієї або більше серцево-судинних подій, які включають введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості канагліфлозину; причому пацієнту, який цього потребує, встановлено діагноз цукрового діабету ІІ типу; і при цьому в пацієнта додатково проявляються симптоми або діагностується один або більше супутніх або коморбідних факторів серцево-судинного ризику або серцево-судинне захворювання. і при цьому серцево-судинна подія (яку потрібно зменшити або попередити) вибирають із групи, що складається 3 госпіталізації з приводу серцево-судинного захворювання, нелетального інфаркту міокарда, нелетальної ішемії або інсульту та смертності через серцево- судинне захворювання (що включає, серед іншого, раптову серцеву смерть).

Цей винахід додатково відноситься до способів зменшення або профілактики однієї або більше серцево-судинних подій, які включають введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості канагліфлозину; причому пацієнту, який цього потребує, встановлено діагноз цукрового діабету ІІ типу; при цьому в пацієнта додатково діагностують мікроальбумінурію (співвідношення альбумін/креатинін (САК) 2 30 мг/г та х 300 мг/г") або макроальбумінурію (САК » 300 мг/г); і при цьому в пацієнта додатково проявляються симптоми або діагностується один або більше супутніх або коморбідних факторів серцево-судинного ризику або серцево-судинне захворювання; і при цьому серцево-судинна подія (яку потрібно зменшити або попередити) вибирають із групи, що складається 3 госпіталізації з приводу серцево-судинного захворювання, нелетального інфаркту міокарда, нелетальної ішемії або інсульту та смертності через серцево- судинне захворювання (що включає, серед іншого, раптову серцеву смерть).

КОРОТКИЙ ОПИС РИСУНКІВ

На фіг. 1 зображено блок-схему з попередньо визначеним планом тестування гіпотез для оцінки серцево-судинних наслідків.

На Фіг. 2 зображено вплив канагліфлозину на а) рівень глікованого гемоглобіну, Б) масу тіла, с) систолічний артеріальний тиск і а) діастолічний артеріальний тиск.

На Фіг. З зображено вплив канагліфлозину на госпіталізацію з приводу серцево-судинних та ниркових захворювань, а також на смертельні наслідки, спричинені цими захворюваннями.

На Фіг. 4а) - 4п) зображено вплив канагліфлозину на наслідки серцево-судинних та ниркових захворювань, зокрема 4а) смертність через серцево-судинні захворювання, нелетальний інсульт або нелетальний інфаркт міокарда, 4Б) смертність через серцево-судинні захворювання, 4с) нелетальний інсульт, 4а) нелетальний інфаркт міокарда, 4е) госпіталізацію з приводу серцевої недостатності, 4ї) смертність від усіх причин, 49) прогресування альбумінурії та 4) композитний нирковий наслідок.

Детальний опис винаходу

Цей винахід відноситься до способів зменшення або профілактики однієї або більше серцево-судинних подій, які включають введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості канагліфлозину, як більш детально описується в цьому документі.

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів зменшення або профілактики серцево-судинної події, госпіталізації з приводу серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда, нелетальних ішемічних подій або інсультів, або смертності через серцево- судинні захворювання. У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів зменшення або профілактики однієї або більше серйозних побічних серцево-судинних подій (МАСЕ).

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів зменшення або профілактики

Зо госпіталізацій з приводу серцево-судинних симптомів або подій. У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів профілактики щонайменше приблизно 2 95, З бо, 5 95, 10 Об, 12 95, 1590, 18 95, 20 95, 22 90, 25 Ус, 28 У або 30 95 госпіталізацій з приводу серцево-судинних захворювань у пацієнтів з діагнозом цукрового діабету ІІ типу та одним або більше супутніми або коморбідними факторами серцево-судинного ризику або серцево-судинним захворюванням.

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів зменшення або профілактики нелетального інфаркту міокарда. У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів профілактики щонайменше приблизно 2 95, З 95, 5 Уо, 10 Фо, 12 905, 15 90, 18 У, 20 Фо, 22 9Ув, 25 Убо, 28 95 або 30 95 нелетальних інфарктів міокарда у пацієнтів з діагнозом цукрового діабету ІЇ типу та одним або більше супутніми або коморбідними факторами серцево-судинного ризику або серцево-судинним захворюванням.

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів зменшення або профілактики нелетальних ішемічних подій або інсультів. У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів профілактики щонайменше приблизно 2 95, З Ус, 5 о, 10905, 12 95, 1595, 18 95, 20 Ор, 22 90, 25 У, 28 Ую або 30 95 нелетальних ішемічних подій або інсультів у пацієнтів з діагнозом цукрового діабету ІІ типу та одним або більше супутніми або коморбідними факторами серцево- судинного ризику або серцево-судинним захворюванням.

У певному варіанті втілення цей винахід стосується способів зменшення або профілактики смертності через серцево-судинне захворювання. У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів профілактики щонайменше приблизно 2 95, З о, 5 90, 10 95, 12 90, 15 95, 1895, 2095, 2295, 2595, 2895 або 30 95 смертності через серцево-судинні захворювання у пацієнтів з діагнозом цукрового діабету ІІ типу та одним або більше супутніми або коморбідними факторами серцево-судинного ризику або серцево-судинним захворюванням.

У певних варіантах втілення цей винахід стосується безпечного та ефективного способу лікування пацієнта з цукровим діабетом ІЇ типу, який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості канагліфлозину.

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способу зниження у пацієнта ризику госпіталізацій з приводу серцево-судинних захворювань, ризику виникнення серцево-судинних подій або ризику смертності через серцево-судинні захворювання, який включає введення 60 вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості канагліфлозину;

причому вказаному пацієнту встановлено діагноз цукрового діабету ІІ типу; і при цьому у вказаного пацієнта додатково діагностовано або проявляються симптоми одного або більше факторів ризику розвитку серцево-судинного захворювання, вибраних із групи, що складається з гіпертензії або високого артеріального тиску (наприклад, підвищеного систолічного артеріального тиску, підвищеного діастолічного артеріального тиску або артеріального тиску вище 140/90 мм рт. ст., переважно вище ніж приблизно 145/95 мм рт. ст.), підвищеного рівня холестерину (гіперліпідемії), підвищеного рівня ліпопротеїнів низької густини (ЛІПНГ), зниженого рівня ліпопротеїнів високої густини (ЛІПВГ), підвищеного рівня тригліцеридів, ожиріння (що визначається як, наприклад, індекс маси тіла (ІМТ) більше 30, переважно морбідного ожиріння, що визначається як ІМТ більше 40), серцево-судинного захворювання (наприклад, попереднього інфаркту міокарда, стенокардії серцевої недостатності, інсульту), мікроальбумінурії (що визначається як, наприклад, САК 2 30 мг/г та х 300 мг/г), макроальбумінурії (що визначається як, наприклад, САК » 300 мг/г), захворювання периферичних судин (наприклад, стенозу сонної артерії, стенозу стегнової артерії), куріння в даний час або в минулому, сімейного анамнезу серцево-судинних захворювань та чоловічої статі.

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів зменшення або профілактики серцево-судинних подій у пацієнта з серцевою недостатністю (включно з серцевою недостатністю І-ІМ класу, переважно 1І-ІМ класу, більш переважно І класу або ІМ класу), де серцева недостатність визначається одним або більше з такого: а) наявність в анамнезі або в цей час симптомів застійної серцевої недостатності; р) поява симптомів серцевої недостатності при мінімальних фізичних навантаженнях; с) госпіталізація пацієнта з приводу серцевої недостатності; а) госпіталізація пацієнта з приводу серцевої недостатності ІМ класу за класифікацією МУНА; е) госпіталізація пацієнта з приводу серцевої недостатності ПІ класу за класифікацією МУНА;

У) госпіталізація пацієнта з приводу серцевої недостатності ІІ класу за класифікацією МУНА; 9) госпіталізація пацієнта з приводу серцевої недостатності І класу за класифікацією МУНА; або

Р) госпіталізація пацієнта з приводу серцевої недостатності з недавньою декомпенсацією,

Зо що потребує госпіталізації або проведення внутрішньовенної терапії з метою лікування серцевої недостатності.

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів профілактики або зменшення серцево-судинних подій у пацієнта із застійною серцевою недостатністю, причому застійна серцева недостатність визначається як: а) застійна серцева недостатність у стабільному гемодинамічному стані; р) застійна серцева недостатність, що визначається як зменшенням фракції викиду лівого шлуночка нижче 0,35 у стабільному гемодинамічному стані; с) застійна серцева недостатність, що визначається як серцева недостатність | класу за класифікацією МУНА в стабільному гемодинамічному стані; а) застійна серцева недостатність, що визначається як серцева недостатність ІІ класу за класифікацією МУНА в стабільному гемодинамічному стані; е) застійна серцева недостатність, що визначається як серцева недостатність ІІ! класу за класифікацією МУНА в стабільному гемодинамічному стані; або

І) застійна серцева недостатність, що визначається як серцева недостатність ІМ класу за класифікацією МУНА в стабільному гемодинамічному стані.

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів профілактики або зменшення серцево-судинних подій у пацієнта, якому встановлено діагноз цукрового діабету ІІ типу, та який має супутню або коморбідну застійну серцеву недостатність (включаючи, наприклад, серцеву недостатність ІМ класу МУНА, ІЇ класу МУНА, ІІ класу МУНА та І класу МУНА).

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів профілактики або зменшення серцево-судинних подій у пацієнта з серцевою недостатністю в нестабільному гемодинамічному стані, де серцева недостатність у нестабільному гемодинамічному стані визначається будь- якими такими ознаками: а) погіршення симптомів серцевої недостатності у стані спокою або при мінімальних / фізичних навантаженнях; р) наявність в анамнезі або в цей час симптомів застійної серцевої недостатності у стані спокою; с) наявність симптомів серцевої недостатності при мінімальному фізичному навантаженні протягом останнього місяця, тобто за місяць до початку лікування, або госпіталізація з приводу бо серцевої недостатності;

а) серцева недостатність ІМ класу за класифікацією МУНА; е) серцева недостатність ІІІ класу за класифікацією МУНА;

І) серцева недостатність ІІ класу за класифікацією МУНА; д) серцева недостатність І класу за класифікацією МУНА; або

Р) нещодавня декомпенсація серцевої недостатності, що потребує госпіталізації або проведення внутрішньовенної терапії з метою лікування серцевої недостатності.

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів, які сприятливим чином модулюють (або покращують) один або більше діагностичних показників, які дозволяють спрогнозувати серйозну побічну серцево-судинну подію. Існує велика кількість таких діагностичних показників, до яких належать, наприклад, артеріальний тиск, стрес-тест на біговій доріжці, визначення рівня тропоніну, об'єм циркулюючої рідини, серцевий викид, фракція викиду, кардіоміопатія, гіпертрофія серця, відхилення показників ЕКГ, залежність від кисневої терапії, необхідність застосування сечогінних засобів, госпіталізація з приводу серцевої недостатності, нестабільні атеросклеротичні бляшки, стенокардія, аритмії, зміна тривалості інтервалу ОТ, підвищений рівень тригліцеридів, підвищений рівень ЛІНГ або знижений рівень

ЛАПВГ,; тощо. У певних варіантах втілення така сприятлива модуляція діагностичного показника, який дозволяє спрогнозувати серйозну побічну серцево-судинну подію у пацієнта, може бути модуляцією щонайменше на або щонайменше на приблизно 5 925, 10 95, 15 9, 20 95, 25 У, ЗО 9,

З5 9о, 40 90, 45 90, 50 о, 60 бо, 70 9о, 80 95 або 90 95 порівняно з діагностичним показником, який дозволяє спрогнозувати серйозну побічну серцево-судинну подію у пацієнта з таким же рівнем ризику виникнення МАСЕ, але який не отримує лікування канагліфлозином відповідно до способів, що пропонуються в цьому документі.

У певних варіантах втілення способи цього винаходу призводять до досягнення показника співвідношення ризиків (СР) у пацієнта (порівнюючи ризик у групі, що отримує лікування, та ризик у групі застосування плацебо відповідно до галузевих стандартів) для конкретної серцево-судинної події або наслідку, наприклад, смерті через серцево-судинне захворювання, нелетального інфаркту міокарда, інсульту, летального інсульту, нелетального інсульту, нелетальної НОЗА (госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії), процедури коронарної реваскуляризації та/або смертності від усіх причин, у діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно

Зо 0,50, або будь-якого значення із зазначеного вище діапазону, переважно в діапазоні від приблизно 0,90 до приблизно 0,60, більш переважно в діапазоні від приблизно 0,90 до приблизно 0,75, більш переважно в діапазоні від приблизно 0,85 до приблизно 0,65, наприклад, менше ніж приблизно 1,0, 0,99, 0,98, 0,97, 0,96, 0,95, 0,94, 0,93, 0,92, 0,91, 0,90, 0,89, 0,88, 0,87, 0,86, 0,85, 0,84, 0,83, 0,82, 0,81, 0,80, 0,79, 0,78, 0,77, 0,76, 0,75, 0,74, 0,73, 0,72, 0,71, 0,70, 0,69, 0,68, 0,67, 0,66, 0,65, 0,64, 0,63, 0,62, 0,61, 0,60, 0,59, 0,58, 0,57, 0,56, 0,55, 0,54, 0,53, 0,52, 0,51 або 0,50 або в будь-якому діапазоні, визначеному будь-якими двома зазначеними вище значеннями.

У певних варіантах втілення одне або більше покращень, забезпечених способами цього винаходу (наприклад, зменшення ризику одного або більше МАСЕ, зменшення прогнозованої тяжкості побічної серцево-судинної події, зменшення прогнозованої смертності через побічну серцево-судинну подію, уповільнення прогресування серцево-судинного захворювання у пацієнта, збільшення прогнозованої тривалості життя пацієнта або збільшення прогнозованого періоду часу до наступного виникнення побічної серцево-судинної події, підвищення ефективності серцево-судинного втручання у пацієнта або сприятлива модуляція діагностичного показника, який дозволяє спрогнозувати серйозну побічну серцево-судинну подію), може тривати протягом певного періоду часу після припинення застосування канаглірлозину. У певних варіантах втілення цей період часу становить або становить щонайменше приблизно 1, 2, 3, 4, 5 або 6 місяців, або 0,5, 1, 2, 3, 4 або 5 років, або 1--6 місяців, від 1 місяця до 1 року, від 4 місяців до 2 років, або від 6 місяців до 5 років.

У певних варіантах втілення цього винаходу одне або більше покращень, забезпечених способами цього винаходу (наприклад, зменшення ризику одного або більше МАСЕ, зменшення прогнозованої тяжкості побічної серцево-судинної події, зменшення прогнозованої смертності через побічну серцево-судинну подію, уповільнення прогресування серцево-судинного захворювання у пацієнта, збільшення прогнозованої тривалості життя пацієнта або збільшення прогнозованого періоду часу до наступного виникнення побічної серцево-судинної події, підвищення ефективності серцево-судинного втручання у пацієнта або сприятлива модуляція діагностичного показника, який дозволяє спрогнозувати серйозну побічну серцево-судинну подію) спостерігається в популяції пацієнтів, які отримують лікування, порівняно з контрольною популяцією, наприклад, у пацієнтів, які отримували канагліфлозин, порівняно з пацієнтами, які 60 отримували плацебо. У певних варіантах втілення, покращення порівняно між двома популяціями пацієнтів може спостерігатися вже через приблизно 24 тижні (наприклад, наслідки

МАСЕ), переважно вже через приблизно 6-12 тижнів.

У деяких варіантах втілення цього винаходу, пацієнт, який потребує лікування, є пацієнтом, якому встановлено діагноз цукрового діабету І типу; і в нього додатково проявляються симптоми або діагностується один або більше супутніх або коморбідних факторів серцево- судинного ризику або серцево-судинне захворювання.

У певних варіантах втілення цього винаходу в пацієнта, якому встановлено діагноз цукрового діабету ІЇ типу, вимірюваний рівень НЬБАї1с знаходиться в діапазоні від 2 7,0 95 до х 10,5 Фр.

У певних варіантах втілення цього винаходу вік пацієнта становить більше 30 років, і він має в анамнезі щонайменше нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або симптоматичне атеросклеротичне захворювання судин. У певних варіантах втілення цього винаходу вік пацієнта становить більше 50 років і в нього є два або більше факторів ризику розвитку судинного захворювання (включаючи, серед іншого, підвищене співвідношення альбумін: креатинін у сечі).

У певних варіантах втілення цього винаходу один або більше факторів серцево-судинного ризику незалежно вибрані з групи, що складається з високого артеріального тиску (наприклад, підвищеного систолічного артеріального тиску, підвищеного діастолічного артеріального тиску або артеріального тиску вище ніж приблизно 145/95 мм рт. ст.), підвищеного рівня холестерину (гіперліпідемії), підвищеного рівня ЛІНГ, зниженого рівня ЛПВГ, підвищеного рівня тригліцеридів, ожиріння (що визначається як, наприклад, ІМТ більше 30, переважно, морбідного ожиріння, що визначається як ІМТ більше 40), серцево-судинного захворювання (наприклад, попереднього інфаркту міокарда, стенокардії, серцевої недостатності, інсульту), мікроальбумінурії (що визначається як, наприклад, САК 2 30 мг/г та х 300 мг/г), макроальбумінурії (що визначається як, наприклад, САК » 300 мг/г), захворювання периферичних судин (наприклад, стенозу сонної артерії, стенозу стегнової артерії) або куріння в даний час або в минулому, сімейного анамнезу серцево-судинних захворювань або чоловічої статі.

У певних варіантах втілення цього винаходу вимірювана оцшШКФ у пацієнта становить

Зо більше ніж приблизно 30 мл/хв/1,73 м, переважно більше ніж приблизно 60 мл/хв/1,73 му. У певних варіантах втілення цього винаходу вимірювана оцшШкКФ у пацієнта становить менше ніж приблизно 90 мл/хв/1,73 м та більше ніж приблизно 60 мл/хв/1,73 м.

У певних варіантах втілення цього винаходу серцево-судинне захворювання вибране із групи, що складається з серцевої недостатності (включаючи, серед іншого, застійну серцеву недостатність), серцевої аритмії, фібриляції передсердь, фібриляції шлуночків, тахіаритмії (несинусової тахікардії), стенокардії (включаючи, серед іншого нестабільну стенокардію) та гіпертензії.

У певних варіантах втілення цього винаходу пацієнт має в анамнезі одне або більше втручань з приводу шунтування або стентування коронарних артерій. У певних варіантах втілення цього винаходу пацієнт має в анамнезі одну або більше венозних тромбоемболічних подій або емболію легеневої артерії. У певних варіантах втілення цього винаходу пацієнт має в анамнезі один або більше випадків нелетального інсульту. У певних варіантах втілення цього винаходу пацієнт має в анамнезі один або більше випадків нелетального інфаркту міокарда.

У певних варіантах втілення цього винаходу пацієнт має показник САК від 2 30 мг/г до х 300 мг/г (тобто в пацієнта діагностується мікроальбумінурія). У певних варіантах втілення цього винаходу пацієнт має показник САК о» 300 мг/г (тобто в пацієнта діагностується макроальбумінурія).

У деяких варіантах втілення цього винаходу, пацієнт, який потребує лікування, є пацієнтом, якому встановлено діагноз цукрового діабету ІІ типу; і в нього додатково діагностується мікроальбумінурія (САК 2 30 мг/г та х 300 мг/г) або макроальбумінурія (САК » 300 мг/г); і в нього додатково проявляються симптоми або діагностується один або більше супутніх або коморбідних факторів серцево-судинного ризику або серцево-судинне захворювання.

У певних варіантах втілення цього винаходу пацієнт має цукровий діабет | типу та додатково має на момент початку лікування одну або більше з таких характеристик: а) наявність серцево-судинного захворювання або висока ймовірність виникнення серцево- судинного захворювання; р) застійна серцева недостатність; с) сімейний анамнез серцево- судинного захворювання; 4) поточне тютюнопаління; е) генетична схильність до розвитку серцево-судинних захворювань; ) наявність у цей час або в минулому серцевої аритмії; ад) наявність фібриляції передсердь, фібриляції шлуночків або тахіаритмії; й) відсутність синусової 60 тахікардії; ї) наявність нестабільної стенокардії; )) наявність гіпертензії; К) наявність інсульту або підвищеного ризику виникнення інсульту; І) наявність аневризми; і/або т) підвищений рівень тригліцеридів, підвищений рівень ЛПНГ й/або низький рівень ЛПВГ.

У певних варіантах втілення цього винаходу у пацієнта є або підтверджений діагноз серцево-судинного захворювання, або висока ймовірність виникнення серцево-судинного захворювання, крім того, вказаний пацієнт має щонайменше одне з такого: а) наявність в анамнезі документально підтвердженого інфаркту міокарда; б) наявність в анамнезі реваскуляризації коронарних артерій; с) наявність в анамнезі реваскуляризації сонної або периферичних артерій; а) стенокардія з ішемічними змінами; є) зміни параметрів ЕКГ, виявлені під час тесту зі зростанням навантаження; Її) виявлення відхилень під час візуалізаційного дослідження серця; 9) щиколотково-плечовий індекс тиску « 0,9; або М) » 50 95 стеноз коронарної артерії, сонної артерії або артерії нижньої кінцівки.

У певних варіантах втілення цього винаходу пацієнт мав одне або більше з такого: (а) інфаркт міокарда; (6) наявність в анамнезі стенокардії; (с) наявність в анамнезі цереброваскулярного захворювання; (4) наявність в анамнезі інсульту; (є) наявність в анамнезі тахікардії, крім синусової тахікардії; або (Її) запланована баріатрична хірургія, операція на серці або коронарна ангіопластика.

У певних варіантах втілення описані у цьому документі способи зменшують ризик виникнення серйозних побічних серцево-судинних подій (МАСЕ).

У певних варіантах втілення цього винаходу серйозна побічна серцево-судинна подія являє собою смерть через серцево-судинне захворювання, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт. У певних варіантах втілення цього винаходу серйозна побічна серцево- судинна подія являє собою смерть через серцево-судинне захворювання. У певних варіантах втілення цього винаходу смерть через серцево-судинне захворювання спричинена летальним інфарктом міокарда й/або інсультом. У певних варіантах втілення цього винаходу серйозна побічна серцево-судинна подія являє собою нелетальний інсульт. У певних варіантах втілення цього винаходу серйозна побічна серцево-судинна подія являє собою нелетальний інфаркт міокарда.

У певних варіантах втілення цього винаходу способи зменшують прогнозований ступінь тяжкості побічних серцево-судинних подій. У певних варіантах втілення цього винаходу способи

Зо знижують прогнозований рівень смертності через побічні серцево-судинні події. У певних варіантах втілення цього винаходу способи збільшують прогнозовану тривалість життя суб'єкта.

У певних варіантах втілення цього винаходу способи збільшують прогнозований період часу між побічними серцево-судинними подіями. У певних варіантах втілення цього винаходу способи збільшують ефективність серцево-судинного втручання у суб'єкта. У певних варіантах втілення цього винаходу способи сприятливим чином модулюють діагностичний показник, який дозволяє спрогнозувати серйозну побічну серцево-судинну подію. У певних варіантах втілення цього винаходу способи знижують прогресування серцево-судинного захворювання.

У певних варіантах втілення цього винаходу побічний наслідок являє собою одну або більше подій, вибраних із групи, що складається з: МАСЕ (включаючи смерть через СС захворювання, нелетальний ІМ, інсульт, летальний інсульт, нелетальний інсульт), нелетальної НОБА (госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії), процедури коронарної реваскуляризації та/або смертності з усіх причин.

У певних варіантах втілення цього винаходу способи збільшують період часу до першого виникнення однієї або більше подій, вибраних із групи, що складається з: МАСЕ (включаючи смерть через СС захворювання, нелетальний ІМ, інсульт, летальний інсульт, нелетальний інсульт), нелетальної НОЗА (госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії), процедури коронарної реваскуляризації та/або смертності з усіх причин.

У певних варіантах втілення способи цього винаходу зменшують прогнозований ступінь тяжкості побічних серцево-судинних подій, або зменшують прогнозовану смертність через побічні серцево-судинні події, або зменшують прогресування серцево-судинного захворювання.

У певних варіантах втілення способи цього винаходу збільшують передбачувану тривалість життя суб'єкта, передбачуваний період часу між побічними серцево-судинними подіями або ефективність серцево-судинного втручання у суб'єкта.

У певних варіантах втілення цього винаходу способи зменшують щонайменше одне з: ризику однієї або більше серйозних побічних серцево-судинних подій (МАСЕ) у суб'єкта; прогнозованого ступеня тяжкості побічної серцево-судинної події; прогнозованої смертності через побічну серцево-судинну подію, та їх комбінацій, де зменшення ризику, прогнозованого ступеня тяжкості або прогнозованої смертності є зменшенням щонайменше на або щонайменше приблизно на 2 95, З 95, 5 о, 8 Зо, 10 95, 12 90, 15 90, 20 95, 25 о, ЗО Зо, 35 Зо, 40 Ор, 60 45 95 або 50 95 порівняно з суб'єктом, що має такий же ризик виникнення МАСЕ, прогнозований ступінь тяжкості побічної серцево-судинної події або такий самий прогнозований рівень смертності через побічну серцево-судинну подію, але який не отримує лікування канагліфлозином.

У певних варіантах втілення цього винаходу способи є ефективними в зменшенні прогресування серцево-судинного захворювання у пацієнта, де зменшення прогресування серцево-судинного захворювання являє собою зменшення прогресування серцево-судинного захворювання щонайменше на або щонайменше приблизно на 2 95, З 95, 5 95, 8 Ус, 10 95, 12 Об, 1595, 2095, 255905, З0 90, ЗБ, 4095, 4595 або 5095 порівняно з пацієнтом, у якого спостерігається прогресування серцево-судинного захворювання на тому ж рівні, але який не отримує лікування канагліфлозином.

У певних варіантах втілення цього винаходу способи є ефективними в збільшенні прогнозованої тривалості життя пацієнта або збільшенні прогнозованого періоду часу до виникнення наступної побічної серцево-судинної події, де збільшення становить щонайменше або щонайменше приблизно 1 місяць, 2 місяці, З місяці, 4 місяці, 5 місяців, 6 місяців, 7 місяців, 8 місяців, 9 місяців, 10 місяців, 11 місяців, 12 місяців, 14 місяців, 16 місяців, 18 місяців, 20 місяців або 24 місяці порівняно з пацієнтом з таким самим рівнем ризику виникнення МАСЕ, але який не отримує лікування канагліфлозином.

У певних варіантах втілення цього винаходу способи збільшують ефективність серцево- судинного втручання у пацієнта, де збільшення становить щонайменше на або щонайменше на приблизно, щонайменше на або щонайменше на приблизно 2 95, З 95, 5 95, 8 925, 10 925, 12 95, 1595, 2095, 2595, З0 90, 3595, 40 95, 4595 або 5095 порівняно з очікуваною ефективністю серцево-судинного втручання у пацієнта з таким самим рівнем ризику виникнення МАСЕ, який проходить таке саме серцево-судинне втручання, але який не отримує лікування канагліфлозином.

У певних варіантах втілення цього винаходу способи сприятливим чином модулюють діагностичний показник, який дозволяє спрогнозувати серйозну побічну серцево-судинну подію, де сприятлива модуляція є зміною щонайменше на або щонайменше на приблизно, щонайменше на або щонайменше на приблизно 2 95, З 95, 5 95, 8 95, 10 95, 12 Фо, 15 95, 20 Ор, 2596, 30 Ув, 35 бо, 40 95, 45 95 або 50 95 порівняно з діагностичним показником, який дозволяє

Зо спрогнозувати серйозну побічну серцево-судинну подію у пацієнта з таким же рівнем ризику виникнення МАСЕ, але який не отримує лікування канагліфлозином.

Канаглірфлозин можна вводити в будь-якій композиції та відповідно до будь-якої схеми застосування, встановленої в цій галузі, у випадках необхідності лікування або профілактики, як описано в цьому документі.

Оптимальні дози (канагліфлозину) для введення можуть бути легко визначені фахівцями в цій галузі, і вони будуть змінюватися, наприклад, залежно від способу введення, ефективності препарату й ступеня прогресування захворювання. Крім того, чинники, пов'язані з конкретним пацієнтом, що підлягає лікуванню, які включають вік пацієнта, його масу, режим харчування й час введення, призведуть до необхідності коригування дози.

У певних варіантах втілення цей винахід стосується способів лікування або профілактики серцево-судинних подій, де канагліфлозин вводять у дозовій кількості в діапазоні від приблизно 25 мг до приблизно 500 мг, переважно вибраній з групи, що складається з приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 300 мг і приблизно 500 мг.

Визначення

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "канагліфлозин" означає сполуку формули (-Х)

СНз

Суто / о ХО но у он он (І-Х), або форму кристалічного напівгідрату сполуки формули (1-Х).

Сполука формули (1-Х) проявляє інгібувальну активність щодо натрій-залежного переносника глюкози, такого як, наприклад, 501 12; і може бути отримана згідно зі способом, описаним у публікації патенту США Мо 05 2005/0233988 Ат! авторів Мотига, 5. еї аї., опублікованій 20 жовтня 2005 р., включеній у цей документ шляхом посилання.

У цьому документі термін "канагліфлозин" додатково включає суміш стереоізомерів або будь-який чистий або по суті чистий ізомер. Крім того, термін "канагліфлозин" включає його внутрішньомолекулярну сіль, гідрат, сольват або поліморф.

В одному варіанті втілення термін "канагліфлозин" означає кристалічну форму напівгідрату сполуки формули (І-Х), як описано в М/О 2008/069327, опис якого в повному обсязі включений у цей документ шляхом посилання.

У цьому документі, якщо не вказано інше, терміни "лікувати", "лікування" тощо включають лікування та догляд за суб'єктом або пацієнтом (переважно ссавцем, більш переважно людиною) з метою боротьби з захворюванням, станом або порушенням, і включає введення сполуки цього винаходу, щоб запобігти початку прояву симптомів або ускладнень, полегшити симптоми або ускладнення, усунути захворювання, стан або порушення.

Якщо не вказано інше, у цьому документі терміни "затримка прогресування" й "уповільнення прогресування" включають (а) затримку або уповільнення розвитку одного або більше симптомів або ускладнень захворювання, стану або порушення; (р) затримку або уповільнення розвитку одного або більше нових/додаткових симптомів або ускладнень захворювання, стану або порушення; і/або (с) затримку або уповільнення прогресування захворювання, стану або порушення до пізнішої стадії або серйознішої форми вказаного захворювання, стану або порушення.

Якщо не вказано інше, у цьому документі терміни "профілактика", "запобігання" тощо включають (а) зменшення частоти одного або більше симптомів; (б) зменшення тяжкості одного або більше симптомів; (с) затримку або уникнення розвитку додаткових симптомів; і/або (а) затримку або уникнення розвитку порушення або патологічного стану.

Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що там, де цей винахід відноситься до способів профілактики, суб'єкт, який цього потребує (тобто суб'єкт або пацієнт, який потребує профілактики), включає будь-якого суб'єкта або будь-якого пацієнта (переважно ссавця, більш

Зо переважно людину), який переніс або у якого спостерігався щонайменше один симптом порушення, захворювання або стану, що потребує профілактики. Суб'єкт або пацієнт, який цього потребує, може, крім того, бути суб'єктом або пацієнтом (переважно ссавцем, більш переважно людиною), у якого не спостерігалися будь-які симптоми порушення, захворювання або стану, що потребує профілактики, але які були визнані лікарем, клініцистом або іншим медичним працівником такими, що мають ризик розвитку вказаного порушення, захворювання або стану. Наприклад, може вважатися, що у суб'єкта або пацієнта є ризик розвитку порушення, захворювання або стану (і, отже, він потребує профілактики або профілактичного лікування), що витікає з історії хвороби суб'єкта, включаючи, серед іншого, сімейний анамнез, схильність, існуючі (супутні) порушення або стани, генетичне тестування тощо.

Термін "терапевтично ефективна кількість" у цьому документі означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь у тканинній системі тварини або людини, очікувану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, яка включає полегшення симптомів захворювання або порушення, що лікується.

Термін "еуглікемія" означає стан, в якому концентрація глюкози в крові суб'єкта натщесерце перебуває в межах нормального діапазону, більш ніж 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) і менш ніж 100 мг/дл (5,6 ммоль/л), а концентрація глюкози через 2 год. після прийому їжі становить менш ніж 140 мг/дл.

Термін "гіперглікемія" означає стан, в якому концентрація глюкози в крові суб'єкта натщесерце перевищує межу нормального діапазону, становить більш ніж 100 мг/дл (5,6 ммоль/л).

Термін "гіпоглікемія" означає стан, в якому концентрація глюкози в крові суб'єкта є нижчою, ніж межа нормального діапазону, зокрема нижчою ніж 70 мг/дл (3,89 ммоль/л).

Термін "гіперглікемія після прийому їжі" означає стан, в якому концентрація глюкози в крові або концентрація глюкози в сироватці суб'єкта через 2 години після прийому їжі перевищує 200 мг/дл (11,11 ммоль/л).

Термін "порушений рівень глюкози в крові натщесерце" або "ПГН" означає стан, в якому концентрація глюкози в крові суб'єкта натщесерце або концентрація глюкози в сироватці суб'єкта натщесерце перебуває в діапазоні від 100 до 125 мг/дл (тобто від 5,6 до 6,9 ммоль/л). У суб'єкта з "нормальним рівнем глюкози натщесерце" концентрація глюкози натщесерце бо становить менш ніж 100 мг/дл, тобто менш ніж 5,6 ммоль/л.

Термін "порушення толерантності до глюкози" або "ПТГ" означає стан, в якому концентрація глюкози в крові або концентрація глюкози в сироватці суб'єкта через 2 години після прийому їжі перевищує 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) і становить менш ніж 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальну толерантність до глюкози, тобто концентрацію глюкози в крові або сироватці через 2 години після прийому їжі, можна вимірювати за рівнем цукру в крові в мг глюкози на дл плазми через 2 години після прийому натщесерце 75 г глюкози. У суб'єкта з "нормальною толерантністю до глюкози" концентрація глюкози в крові або концентрація глюкози в сироватці через 2 години після прийому їжі становить менш ніж 140 мг/дл (7,78 ммоль/л).

Термін "гіперінсулінемія" означає стан, в якому в суб'єкта з резистентністю до інсуліну, з еуглікемією або за її відсутності, концентрація інсуліну натщесерце або після прийому їжі в сироватці або плазмі піднімається вище рівня, який спостерігається у нормальних худорлявих індивідуумів без резистентності до інсуліну, в яких співвідношення окружності талії до окружності стегон становить « 1,0 (у чоловіків) або « 0,8 (у жінок.).

Термін "резистентність до інсуліну" означає стан, в якому для збереження еуглікемічного стану необхідна надлишкова кількість циркулюючого в кровотоці інсуліну порівняно з нормальною відповіддю на надходження глюкози (Бога Е 5, еї а. ЗАМА. (2002) 287:356-9).

Способом визначення резистентності до інсуліну є еуглікемічний гіперінсулінемічний клемп- тест. Співвідношення інсуліну й глюкози визначають за допомогою методики спільної інфузії інсуліну й глюкози. Було визначено, що резистентність до інсуліну спостерігається, якщо абсорбція глюкози є нижчою ніж 25-й процентиль у основній досліджуваній популяції (визначення ВООЗ). Менш трудомісткими порівняно з клемп-тестом є способи так званих мінімальних моделей, в яких під час проведення внутрішньовенного тесту толерантності до глюкози концентрацію глюкози й інсуліну в крові вимірюють через постійні інтервали часу й отримані дані використовують для розрахунку показника резистентності до інсуліну. Такий спосіб не дозволяє розрізнити печінкову й периферійну резистентність до інсуліну.

Зазвичай у щоденній клінічній практиці для оцінки резистентності до інсуліну використовують інші параметри. Переважно, наприклад, використовують визначення у пацієнтів концентрації тригліцеридів, оскільки підвищені рівні тригліцеридів значуще корелюють із наявністю резистентності до інсуліну.

Зо Пацієнти, схильні до розвитку ПТГ, або ПГН, або цукрового діабету 2 типу, є пацієнтами, які мають еуглікемію з гіперінсулінемією, і вони за визначенням мають резистентність до інсуліну.

Типовий пацієнт із резистентністю до інсуліну зазвичай має надмірну масу тіла або ожиріння.

Якщо можна виявити резистентність до інсуліну, це є серйозною ознакою наявності переддіабету. Таким чином, для того щоб підтримати гомеостаз глюкози, пацієнту необхідно у 2-3 рази більше інсуліну, ніж здоровій людині, при цьому не спостерігаються жодні клінічні симптоми.

Термін "переддіабет" означає стан, в якому індивідуум має схильність до розвитку цукрового діабету 2 типу. Переддіабет розширяє визначення порушення толерантності до глюкози включенням індивідуумів з рівнем глюкози в крові натщесерце в діапазоні верхньої нормальної межі 100 мг/дл (9. В. Меїдв, еї аІ. Оіабеїе5 2003; 52:1475-1484) і гіперінсулінемією (підвищеною концентрацією інсуліну в плазмі) натщесерце. Наукова й медична основи для визначення переддіабету як серйозної загрози здоров'ю викладені в спільному висновку Американської асоціації діабету й Національного інституту діабету, захворювань травного тракту й нирок під назвою Те Ргемепіюп ог Оєїау ої Туре 2 Оіаресез (Оіарбегез Саге 2002; 25:742-749).

Резистентність до інсуліну ймовірніше спостерігається в індивідуумів, які мають два або більше з таких симптомів: 1) надмірна маса тіла або ожиріння, 2) високий артеріальний тиск, 3) гіперліпідемія, 4) один або більше симптомів 1-го ступеня, пов'язаних із діагнозом ПТГ, або ПГН, або цукрового діабету 2 типу.

Терміни "цукровий діабет 2 типу" та "цукровий діабет ІЇ типу" означають стан, при якому концентрація глюкози в крові суб'єкта або концентрація глюкози в сироватці суб'єкта натщесерце (тобто за відсутності споживання калорій протягом 8 годин) становить більш ніж 125 мг/дл (6,94 ммоль/л) за результатами вимірювання мінімум у двох незалежних випадках.

Вимірювання рівнів глюкози в крові є стандартним способом звичайного лабораторного аналізу.

Цукровий діабет 2 типу також означає стан, в якому під час проведення перорального тесту на толерантність до глюкози (ПТТГ) у суб'єкта рівень НЬАТс дорівнює або перевищує 6,5 95, рівень глюкози в плазмі через дві години дорівнює або перевищує 200 мг/дл (11,1 ммоль/л), або випадкова концентрація глюкози дорівнює або перевищує 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) у поєднанні з класичними симптомами гіперглікемії або гіперглікемічного кризу. За відсутності однозначної гіперглікемії, що характерно для більшості діагностичних тестів, необхідно повторити 60 проведення діагностичного тесту на цукровий діабет, щоб виключити лабораторну помилку.

Оцінку НЬАТс потрібно виконувати з використанням способу, сертифікованого Національною програмою стандартизації досліджень глікованого гемоглобіну (МО5Р) і стандартизованого або такого, що простежується відповідно до еталонного, аналізу дослідження Контролю перебігу цукрового діабету і його ускладнень (ОССТ). Якщо виконують ПТТГ, рівень цукру в крові через 2 години після прийому 75 г глюкози натщесерце при цукровому діабеті перевищуватиме 200 мг глюкози на дл (11,1 ммоль/л) плазми. Під час проведення тесту на толерантність до глюкози пацієнт, якому виконують тест, після утримання від їжі протягом мінімум 8 годин, зазвичай після 10-12 годин, приймає перорально 75 г глюкози, і рівень цукру в крові реєструють безпосередньо перед прийомом глюкози й через 1 і 2 години після її прийому. У здорового суб'єкта рівень цукру в крові перед прийомом глюкози становить від 60 до 110 мг на дл плазми, через 1 годину після прийому глюкози -- менш ніж 200 мг на дл, і через 2 години -- менш ніж 140 мг на дл. Якщо через 2 години показник перебуває в діапазоні від 140 до 200 мг, вважають, що у пацієнта спостерігається аномальна толерантність до глюкози.

Термін "пізня стадія цукрового діабету 2 типу" включає пацієнтів з довготривалим цукровим діабетом, що не піддаються вторинному курсу лікування, яким показана інсулінотерапія й у яких існує потенційна можливість прогресування мікро- і макросудинних ускладнень, наприклад діабетичної нефропатії або ішемічної хвороби серця (ІХС).

Термін "НБАїс" відноситься до продукту неферментативної глікації ланцюга В гемоглобіну.

Його визначення добре відоме фахівцям у цій галузі. Для спостереження за лікуванням цукрового діабету показник НЬАТс має виключно важливе значення. Оскільки його вироблення залежить по суті від рівня цукру в крові й періоду життя еритроцитів, рівень НЬБАТ1с як "пам'ять рівня цукру в крові" відображає середні рівні цукру в крові протягом попередніх 4-6 тижнів.

Пацієнти з цукровим діабетом, у яких рівень НЬБАїс є добре відрегульованим за допомогою інтенсивного лікування діабету (тобто становить « 6,5 95 від загального гемоглобіну в зразку), значно краще захищені від діабетичної мікроангіопатії. Наприклад, монотерапія метформіном забезпечує середнє покращення показника НЬАТс у пацієнта з цукровим діабетом на 1,0-1,5 Об.

Таке зниження показника НЬАїс є недостатнім для всіх пацієнтів з цукровим діабетом для досягнення необхідного цільового діапазону НЬАТс « 6,5 95 і переважно « 6 95.

Терміни "метаболічний синдром", "синдром Х" (якщо використовуються у контексті

Зо метаболічного порушення) і "дисметаболічний синдром" стосуються комплексу синдромів, основною характеристикою якого є резистентність до інсуліну (І аакзопеп О Е, єї а). Ат У

Ерідетіо!ї 2002; 156:1070-7). Відповідно до рекомендацій АТР Ш/МСЕР (Виконавче резюме третього звіту Національної освітньої програми з холестерину (МСЕР) групи експертів з виявлення, оцінки й лікування високого рівня холестерину в крові у дорослих (Група ІІ лікування дорослих) ЧАМА: Уошигпа! ої Ше Атегісап Медіса! Авб5осіайоп (2001) 285:2486-2497), діагноз метаболічного синдрому встановлюють за наявності трьох або більше з таких факторів ризику: 1. абдомінального ожиріння, визначеного як окружність талії більш ніж приблизно 40 дюймів або 102 см у чоловіків і більш ніж приблизно 35 дюймів або 94 см у жінок; 2. рівня тригліцеридів, який дорівнює або перевищує приблизно 150 мг/дл; 3. рівня холестерину ЛІПВГ, нижчого ніж приблизно 40 мг/дл у чоловіків, і нижчого ніж приблизно 50 мг/дл у жінок; 4. артеріального тиску, який дорівнює або перевищує приблизно 130/85 мм рт. ст. (САТ дорівнює або перевищує приблизно 130 або ДАТ дорівнює або перевищує приблизно 85); 5. рівня глюкози в крові натщесерце, який дорівнює або перевищує приблизно 100 мг/дл.

Передбачається, що пацієнти з діагнозом "метаболічний синдром" або "синдром Х" будуть включені в межи способів цього винаходу.

Термін "індекс маси тіла" або "ІМТ" пацієнта-людини означає масу тіла в кілограмах, розділену на зріст у метрах у квадраті, і одиницями вимірювання ІМТ є кг/м-. Термін "надмірна маса тіла" означає стан, в якому дорослий індивідуум європеоїдного походження має ІМТ, який дорівнює або перевищує 25 кг/м? і є меншим ніж 30 кг/м. У суб'єктів азіатського походження термін "надмірна маса тіла" означає стан, в якому дорослий індивідуум має ІМТ, який дорівнює або перевищує 23 кг/м: і є меншим ніж 25 кг/м". Терміни "надмірна маса тіла" й "передожиріння" використовуються взаємозамінно.

Термін "ожиріння" означає стан, в якому дорослий індивідуум європеоїдного походження має ІМТ, який дорівнює або перевищує 30 кг/м2. Відповідно до визначення ВООЗ термін "ожиріння" класифікують у такий спосіб: термін "ожиріння | класу" означає стан, в якому ІМТ дорівнює або перевищує 30 кг/м-, але є меншим ніж 35 кг/м-; термін "ожиріння ІІ класу" означає стан, в якому ІМТ дорівнює або перевищує 35 кг/м-, але є меншим ніж 40 кг/м-; термін "ожиріння

І класу" означає стан, в якому ІМТ дорівнює або перевищує 40 кг/м. У суб'єктів азіатського бо походження термін "ожиріння" означає стан, в якому дорослий індивідуум має ІМТ, який дорівнює або перевищує 25 кг/м-. Ожиріння у людей азіатського походження додатково класифікують у такий спосіб: термін "ожиріння І класу" означає стан, в якому ІМТ дорівнює або перевищує 25 кг/м7, але є меншим ніж 30 кг/м; термін "ожиріння ІІ класу" означає стан, в якому

ІМТ дорівнює або перевищує 30 кг/м.

Термін "вісцеральне ожиріння" означає стан, в якому співвідношення окружності талії до окружності стегон дорівнює або перевищує 1,0 у чоловіків і 0,8 у жінок. Такий показник означає ризик розвитку резистентності до інсуліну й переддіабету. Термін "абдомінальне ожиріння" зазвичай означає стан, у якому окружність талії становить » 40 дюймів або 102 см у чоловіків і » 35 дюймів або 94 см у жінок (для нормальних діапазонів популяцій, див., наприклад, "Ооїпі зсієпійіс віаїетепі (ІБ, МНІ .ВІ, АНА, МУНО, ІАБ, ІАБО). Сігсцайоп 2009; 120:1640-16457.

Термін "морбідне ожиріння" у цьому документі означає стан, в якому індивідуум європеоїдного походження має ІМТ » 40 або має ІМТ » 35 і супутнє захворювання, таке як цукровий діабет або гіпертензія (див. ММогій Неанйп Огдапігайоп. ОбБрезйу: Ргемепіїпуд апа

Мападіпд Ше Сіобва! Ерідетіс: Верой оп а М/НО Сопзийаїййоп. УУопа Неайй Огдап Тесі Вер 5ег. 2000; 894: і-хії, 1-253).

Відповідно до звичайно використовуваного визначення гіпертензію діагностують, якщо систолічний артеріальний тиск (САТ) перевищує значення 140 мм рт. ст., а діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) перевищує значення 90 мм рт. ст. Якщо пацієнт страждає від проявів цукрового діабету, останнім часом рекомендується знижувати систолічний артеріальний тиск до рівня нижче 130 мм рт. ст., а діастолічний артеріальний тиск рекомендується знижувати до рівня нижче 80 мм рт. ст.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "фактори серцево-судинного ризику" включає, серед іншого, гіпертензію або високий артеріальний тиск (наприклад, підвищений систолічний артеріальний тиск, підвищений діастолічний артеріальний тиск або артеріальний тиск вище ніж приблизно 145/95 мм рт. ст.), підвищений рівень холестерину (гіперліпідемію), підвищений рівень ЛІПІНГ, знижений рівень ЛПВГ, підвищений рівень тригліцеридів, ожиріння (що визначається як, наприклад, ІМТ більше 30, переважно, морбідне ожиріння, визначене як

ЇМТ більше 40), серцево-судинне захворювання (включаючи, серед іншого, попередній інфаркт міокарда, стенокардію, серцеву недостатність, інсульт), мікроальбумінурію (що визначається як,

Зо наприклад, САК 2 30 мг/г та х 300 мг/г) та макроальбумінурію (що визначається як, наприклад,

САК » 300 мг/г), захворювання периферичних судин (включаючи, серед іншого, стеноз сонної артерії, стеноз стегнової артерії тощо), основне структурне захворювання серця, фібриляцію передсердь, тахікардію, ішемічну хворобу серця, неревматичну хворобу клапанів серця, дилатаційну кардіоміопатію ішемічного походження, абляцію з приводу фібриляції або тріпотіння передсердь (включаючи, серед іншого, катетерну абляцію або ендоміокардіальну абляцію), надшлуночкову тахікардію, крім фібриляції або тріпотіння передсердь, наявність в анамнезі хірургічного втручання на клапанах серця, неішемічну дилатаційну кардіоміопатію, гіпертрофічну кардіоміопатію, ревматичне захворювання клапанів, стійку шлуночкову тахікардію, вроджену кардіопатію, абляцію (включаючи, серед іншого, катетерну абляцію з приводу тахікардії, крім фібриляції або тріпотіння передсердь), фібриляцію шлуночків, наявність щонайменше одного серцевого пристрою (включаючи, серед іншого, серцевий стимулятор, імплантований дефібрилятор ("СД") тощо), тютюнопаління у минулому або у цей час та чоловічу стать.

У певних варіантах втілення, термін "серцево-судинний ризик" включає гіпертензію або високий артеріальний тиск (наприклад, підвищений систолічний артеріальний тиск, підвищений діастолічний артеріальний тиск або артеріальний тиск вище ніж приблизно 145/95 мм рт. ст.), підвищений рівень холестерину (гіперліпідемію), підвищений рівень ЛІПНГ, знижений рівень

ЛПВГ, підвищений рівень тригліцеридів, ожиріння (що визначається як, наприклад, ІМТ більше 30, переважно, морбідного ожиріння, що визначається як ІМТ більше 40), серцево-судинного захворювання (включаючи, серед іншого, попередній інфаркт міокарда, стенокардію, серцеву недостатність, інсульт), мікроальбумінурію (що визначається як, наприклад, САК 2 30 мг/г та х 300 мг/г) і макроальбумінурію (що визначається як, наприклад, САК » 300 мг/г).

У певних варіантах втілення один або більше факторів серцево-судинного ризику вибрані з- поміж тих, які були визначені в популяції пацієнтів, що завершили участь у клінічних випробуваннях САММА5 або САММАФЗ-ЕК, які детально описані в цьому документі.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "зменшення серцево-судинного ризику" повинен включати зменшення симптомів або ознак серцево-судинного захворювання, зупинку або уповільнення прогресування серцево-судинного захворювання та/або зупинку, уповільнення прогресування або контроль будь-якого одного або більше факторів ризику, бО // пов'язаних з розвитком серцево-судинного захворювання.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "серцево-судинне захворювання" повинен включати, серед іншого, наявність в анамнезі нелетального інфаркту міокарда, наявність в анамнезі нелетального інсульту (ішемії), захворювання периферичних артерій, гіпертензивну хворобу серця, ішемічну хворобу серця, захворювання коронарних артерій, захворювання периферичних судин, цереброваскулярне захворювання, серцеву аритмію (крім синусової тахікардії), кардіоміопатію, стенокардію (включаючи, серед іншого, нестабільну стенокардію), серцеву недостатність (включаючи, серед іншого, серцеву недостатність, при якій необхідна госпіталізація, застійну серцеву недостатність тощо) та захворювання клапанів серця.

У певних варіантах втілення цього винаходу одне або більше серцево-судинних захворювань вибрані з-поміж тих, які були визначені в популяції пацієнтів, що завершили участь у клінічних випробуваннях САММА5 або САММАФ-Е, які детально описані в цьому документі.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "серйозні серцево-судинні події (МАСЕ)» включає три основні первинні показники: нелетальний інфаркт міокарда (ІМ), нелетальний інсульт та смерть через серцево-судинне захворювання. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що ці основні побічні серцево-судинні події являють собою серйозні ішемічні події та кінцеві точки, які широко використовуються у дослідженнях серцево-судинних наслідків.

У певних варіантах втілення цього винаходу серйозна побічна серцево-судинна подія являє собою смерть через серцево-судинне захворювання. У певних варіантах втілення цього винаходу смерть через серцево-судинне захворювання спричинена летальним інфарктом міокарда й/або летальним інсультом.

У певних варіантах втілення цього винаходу серйозна побічна серцево-судинна подія являє собою нелетальний інсульт. У певних варіантах втілення цього винаходу серйозна побічна серцево-судинна подія являє собою нелетальний інфаркт міокарда. У певних варіантах втілення цього винаходу серйозна побічна серцево-судинна подія являє собою серцеву аритмію. У певних варіантах втілення цього винаходу серйозна побічна серцево-судинна подія додатково являє собою прогресування від нестабільної стенокардії до інфаркту міокарда або смерті.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "серцево-судинна подія" включає, серед іншого, госпіталізацію з приводу серцево-судинного захворювання, нелетальний інфаркт

Зо міокарда, нелетальну ішемію або інсульт та смертність через серцево-судинні захворювання.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "зменшення ризику серцево-судинної події" включає одне або більше з такого зменшення ризику нелетального інфаркту міокарда, зменшення ризику нелетальної ішемічної події або інсульту, зменшення ризику госпіталізації з приводу одного або більше серцевих симптомів або подій; або зменшення ризику смертності через серцево-судинні захворювання.

Термін "госпіталізація з приводу серцево-судинного захворювання" означає госпіталізацію, яка спричинена щонайменше одним з таких патологічних станів (Ноппіозег еї аї., Уоигпаї ої сагаіомазсшіаг єІесігорпузіоіоду, УЧапиагу 2008, мої. 19, Мо. 1, раде5 69-73): атеросклероз, інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія, стабільна стенокардія або атиповий біль у грудній клітці, синкопе, транзиторна ішемічна подія або мозковий інсульт (крім внутрішньочерепного крововиливу), фібриляція передсердь та інші надшлуночкові порушення ритму, нелетальна зупинка серця, шлуночкова аритмія, серцево-судинне хірургічне втручання (за виключенням трансплантації серця), трансплантація серця, імплантація серцевого стимулятора (кардіостимулятора), імплантованого дефібрилятора (ІСД) або іншого серцевого пристрою, черезшкірне коронарне втручання, цереброваскулярне втручання або операція на периферичних судинах, зміни артеріального тиску (гіпотензія, гіпертензія, крім синкопе), інфекційне захворювання серцево-судинної системи, масивні кровотечі/ крововиливи (які потребують двох або більше переливань клітин крові або будь-який внутрішньочерепний крововилив), легенева емболія або тромбоз глибоких вен, погіршення перебігу застійної серцевої недостатності, включаючи гострий набряк легенів або задишку з серцевих причин.

Профілактика госпіталізації з приводу серцево-судинних захворювань повинна додатково включати запобігання госпіталізації з приводу транзиторних ішемічних подій, серцево-судинної ішемії або мозкового інсульту.

У способах цього винаходу профілактику госпіталізації з приводу серцево-судинних захворювань можна розуміти як запобігання госпіталізації з приводу будь-якої однієї або більше згаданих вище серцево-судинних патологічних станів.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "смертність" або "смерть" є еквівалентним і включає смертність від будь-якої причини -- серцево-судинної, не серцево-судинної або невідомої.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "смертність через серцево-судинні захворювання" включає смертність внаслідок будь-якої серцево-судинної причини (будь-яка смерть, за винятком смерті через не серцево-судинну причину), включаючи, наприклад, смертність через: а) розшарування/аневризму аорти; р) тампонаду серця; с) кардіогенний шок; а) застійну серцеву недостатність; е) смерть під час серцево-судинної черезшкірної інтервенційної процедури або серцево- судинного хірургічного втручання;

У інфаркт міокарда або нестабільну стенокардію (включаючи ускладнення інфаркту міокарда, за винятком аритмій); 9) емболію легеневої артерії або периферичних судин;

Р) інсульт (ішемію); її раптову зупинку серця (наприклад, смерть з невідомої причини або задокументована асистолиія);

Ї) шлуночкову аритмію, що належить до підкласу піруетної тахікардії, шлуночкову екстрасистолію, фібриляцію шлуночків, шлуночкову тахікардію (нестійку і стійку шлуночкову тахікардію) або іншу шлуночкову аритмію; і

К) невідому причину.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "раптова смерть" відноситься зазвичай до смерті, що настала в межах однієї години або менше після появи нових симптомів або до несподіваної смерті без будь-яких попередніх проявів.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "ішемічна хвороба" або "ішемічна хвороба серця" відноситься до такого: а) ішемічна хвороба серця: документально підтверджений анамнез гострого інфаркту міокарда, і/або значний (-- 70 95) стеноз коронарної артерії, і/иабо процедура реваскуляризації в анамнезі (черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика, імплантація стента в коронарну артерію, шунтування коронарної артерії тощо), і/або позитивний результат тесту з

Зо фізичним навантаженням, і/або виявлення ішемії під час ядерного сканування серцевої перфузії; і

Юр) ішемічна дилатаційна кардіоміопатія: клінічно значуща дилатація лівого шлуночка, що є вторинною відносно ішемічної хвороби серця.

Однак для фахівця в цій галузі буде очевидно, що "профілактика госпіталізації та/або смертності через серцево-судинні захворювання" призводить до зменшення ризику госпіталізації й/або смертності через серцево-судинне захворювання або до зменшення потреби у госпіталізації з приводу серцево-судинного захворювання й/або зменшення рівня смертності.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "структурне захворювання серця" включає ішемічну хворобу серця, і/або ішемічну дилатаційну кардіоміопатію, і/або неішемічну дилатаційну кардіоміопатію, і/або ревматичну хворобу клапанів серця, і/або неревматичну хворобу клапанів серця, і/або гіпертрофічну кардіоміопатію, і/або фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) « 45 95, або наявність в анамнезі застійної серцевої недостатності, де застійна серцева недостатність може бути визначена, наприклад, як ІП клас за класифікацією

Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (МУНА) або як зменшення фракції викиду лівого шлуночка нижче 0,35.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "ниркові порушення" означає будь-яке порушення, пов'язане з функцією нирок або таке, що впливає на функцію нирок і/або ниркову гіперфільтрацію. Ниркові порушення включають, серед іншого, підвищений рівень альбуміну в сечі, підвищене співвідношення альбумін/креатинін у сироватці, мікроальбумінурію, макроальбумінурію, гіперфільтраційне пошкодження нирок, діабетичну нефропатію (включаючи, серед іншого, гіперфільтраційну діабетичну нефропатію), ниркову гіперфільтрацію, клубочкову гіперфільтрацію, гіперфільтрацію алотрансплантата нирок, компенсаторну гіперфільтрацію, гіперфільтраційне хронічне захворювання нирок, гіперфільтраційну гостру ниркову недостатність і ожиріння.

Відповідно до рекомендацій зі скринінгу й діагностики діабетичного захворювання нирок, створеного Ініці(аативою з покращення результатів лікування захворювань нирок (КОООЇ)

Національного нефрологічного фонду (МКЕ), мікроальбумінурію діагностують у суб'єкта (пацієнта), у якого співвідношення альбумін/креатинін (САК) становить від 30 мг/г до 300 мг/г; а макроальбумінурію діагностують у суб'єкта (пацієнта), у якого співвідношення альбумін/креатинін (САК) перевищує 300 мг/г.

Термін "гіперфільтрація" означає підвищення швидкості фільтрації ниркових клубочків. В одному з аспектів "гіперфільтрація" означає, що за результатами вимірювань із використанням способу, описаного нижче в цьому документі, загальна швидкість фільтрації нирок дорівнює або перевищує приблизно 125 мл/хв/1,73 м7, зокрема дорівнює або перевищує приблизно 140 мл/хв/1,73 м7. Гіперфільтрація також може бути визначена, як пов'язана з абсолютною ШКФ більш ніж приблизно 90-й або приблизно 95-й процентиль у досліджуваній популяції після коригування на стать, вік, масу тіла, зріст і застосування інгібіторів АПФ або БРА (Меїх5от еї аї.

Оіареїез Саге 2011; БОЇ: 10.2337/дс11-0235).

Термін "швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ)» визначається як об'єм рідини, відфільтрований із ниркових клубочкових капілярів у капсулу Боумена за одиницю часу. Цей показник указує на загальну функцію нирок. Швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) можна розрахувати шляхом вимірювання будь-якої хімічної речовини, яка має стійкий рівень у крові й вільно фільтрується, але ані реабсорбується, ані секретується нирками. Виміряна таким чином швидкість являє собою кількість у сечі речовини, яка походить із об'єму крові, що піддається обчисленню. Зазвичай ШКФ реєструють у одиницях об'єму за одиницю часу, наприклад у мілілітрах за хвилину, і для розрахунку можна використовувати наведену нижче формулу: . . ', . пк - (Концентрація в сечі х Об'єм сечі)

Концентрація в плазмі

ШКФ може бути визначена шляхом введення інуліну в плазму. Оскільки інулін ані реабсорбується, ані секретується нирками після фільтрації, швидкість його екскреції прямо пропорційна швидкості фільтрації води й розчинених речовин через клубочковий фільтр.

Нормальне значення дорівнює: ШКФ - 90-125 мл/хв/1,73 м", зокрема ШКФ - 100-125 мл/хв/1,73 ме. Інші принципи визначення ШКФ включають вимірювання 51СІ-ЕЮОТА, іогексилу або іоталамату, міченого (1251). "Оцінна швидкість клубочкової фільтрації (оцШКФ)» визначається як отримана під час скринінгу зі значень креатиніну на основі, наприклад, рівняння Асоціації епідеміології хронічних захворювань нирок (СКО-ЕРІ), формули Кокрофта -- Голта або формули МОКО (модифікація раціону харчування під час захворювання нирок), добре відомих у цій галузі. Суб'єкти з

Зо нормальною функцією нирок визначаються як такі, в яких ОЦШКФ дорівнює або перевищує 90 мл/хв. Суб'єкти з незначним порушенням функції нирок визначаються як такі, в яких оцШШКФ дорівнює або перевищує 60 і є меншою ніж 90 мл/хв. Суб'єкти з помірним порушенням визначаються як такі, в яких ОЦШКФ дорівнює або перевищує 30 і є меншою ніж 60 мл/хв.

Суб'єкти з тяжким порушенням визначаються як такі, в яких ОЦШКФ дорівнює або перевищує 15 іє меншою ніж 30 мл/хв.

Термін "гіперфільтраційне пошкодження нирок" означає прояв пошкодження нирок через ниркову гіперфільтрацію, яка часто є ранньою ланкою ланцюга подій, що призводить до подальшого пошкодження нирок, підтверджуючи, що в патогенезі ураження нирок гіперфільтрація часто діє спільно з іншими факторами ризику хронічного захворювання нирок.

Для більш короткого опису деякі з кількісних виразів, представлених у цьому документі, не визначені в поєднанні з терміном "приблизно". Необхідно розуміти, що незалежно від того, чи використовується термін "приблизно" однозначно чи ні, кожна кількість, наведена в цьому описі, означає посилання на фактично наведене значення, і вона також означає наближення до такого наведеного значення, про яке можна зробити висновок на основі звичайної кваліфікації в цій галузі включаючи наближення, отримані з використанням експериментальних умов і/або кількісних визначень такого наведеного значення. Додатково, для більш короткого опису деякі з кількісних виразів, представлених у цьому документі, наводяться в діапазоні від приблизно кількості Х до приблизно кількості У. Необхідно розуміти, що при наведенні діапазону діапазон не обмежується наведеними верхньою і нижньою межами, а включає в себе повний діапазон від

Бо приблизно кількості Х до приблизно кількості У або будь-яку кількість або наведений діапазон.

Фармацевтичні композиції з канагліфлозином, як активним інгредієнтом, можуть бути отримані шляхом ретельного перемішування сполуки або сполук із фармацевтичним носієм відповідно до звичайних методик отримання фармацевтичних препаратів. Носій може перебувати в різноманітних формах залежно від бажаного шляху введення (наприклад, перорального, парентерального). Таким чином, для рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, еліксири й розчини, відповідні носії й допоміжні речовини включають воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, стабілізатори, барвники тощо; для твердих препаратів для перорального введення, таких як порошки, капсули й таблетки, відповідні носії й допоміжні речовини включають крохмалі, цукри, розріджувачі, агенти для гранулювання, ковзні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо. На тверді препарати для перорального введення також можуть бути нанесені покриття з таких речовин, як цукри, або ентеросолюбільні покриття, щоб таким чином модулювати основне місце поглинання. Для парентерального введення носій зазвичай містить стерильну воду, а для підвищення розчинності або зберігання можуть бути додані інші інгредієнти. Суспензії або розчини для ін'єкцій також можна приготувати з використанням водних носіїв разом із відповідними допоміжними речовинами.

Для отримання таких фармацевтичних композицій, канагліфлозин як активний інгредієнт ретельно змішують із фармацевтичним носієм відповідно до звичайних методик отримання фармацевтичних препаратів, причому носій може бути представлений у різних формах залежно від форми препарату, бажаної для введення, наприклад для перорального прийому або для парентерального введення, такого як внутрішньом'язове. Під час отримання композицій у пероральній лікарській формі можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні середовища. Таким чином, для рідких препаратів для перорального введення, таких як, наприклад, суспензії, еліксири й розчини, відповідні носії й допоміжні речовини включають воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники тощо; для твердих препаратів для перорального введення, таких як, наприклад, порошки, капсули, каплети, желатинові капсули й таблетки, відповідні носії й допоміжні речовини включають крохмалі, цукри, розріджувачі, агенти для гранулювання, ковзні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо. Завдяки легкості введення таблетки й капсули являють собою найбільш зручну одиницю пероральної лікарської форми, в якій, очевидно, використовують тверді фармацевтичні носії. За необхідності таблетки можуть бути покриті цукром або ентеросолюбільною оболонкою за допомогою стандартних методик. Носій для парентеральних препаратів зазвичай містить стерильну воду, хоча можуть додаватись інші інгредієнти, наприклад, з метою сприяння розчиненню або для зберігання. Також можна приготувати суспензії для ін'єкцій, у цьому разі можуть бути використані відповідні рідкі носії, агенти для суспендування тощо. Фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, на одну одиницю дози, наприклад таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, чайну ложку тощо, будуть містити деяку кількість активного інгредієнта,

Зо необхідну для доставки ефективної дози, як описано вище. Фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, будуть містити на одиницю дозування, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, розчин для ін'єкцій, супозиторій, чайну ложку тощо від приблизно 25 мг до приблизно 500 мг канаглірлозину або будь-яку його кількість або діапазон (переважно вибраний із групи, що складається з приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг і приблизно 300 мг канагліфлозину). Однак ці дози можуть бути змінені залежно від потреб пацієнтів, тяжкості стану, який лікують, і сполуки, яку застосовують. Можна використовувати щоденне введення або пост-періодичне введення дози.

Переважно ці фармацевтичні композиції перебувають у стандартних лікарських формах, таких як таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозолі або рідкі спреї, краплі, ампули, автоїнжекторні пристрої або супозиторії; для введення пероральним, парентеральним, інтраназальним, сублінгвальним або ректальним шляхом або для введення за допомогою інгаляції або інсуфляції. Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт (наприклад, канагліфлозин) змішують із фармацевтичним носієм, наприклад звичайними інгредієнтами для виготовлення таблеток, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, магнію стеарат, дикальцій фосфат або смоли, а також іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад з водою, з утворенням твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки цього винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах втілення два активні інгредієнти можуть бути введені до складу разом, наприклад до складу двошарової таблетки. Коли ці композиції попереднього складу препарату називають гомогенними, це означає, що активні інгредієнти дисперговані рівномірно по всій композиції таким чином, що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки й капсули. Цю тверду композицію попереднього складу препарату потім розділяють на стандартні лікарські форми описаного вище типу, що містять від приблизно 25 мг до приблизно 500 мг канагліфлозину або будь-яку кількість чи діапазон згідно з цим винаходом. Таблетки або пігулки композиції можуть бути покриті або іншим чином з'єднанні з утворенням лікарської форми, переважно пролонгованої дії.

Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній дозований компонент і зовнішній дозований компонент, причому останній перебуває у формі оболонки для першого.

Рідкі форми, в які можуть вводитися композиції згідно з цим винаходом для перорального введення або для ін'єкції, включають водні розчини, сиропи з покращеним смаком, водні або масляні суспензії та емульсії з покращеним смаком з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири й аналогічні фармацевтичні носії. Відповідні агенти для диспергування або суспендування для водних суспензій включають синтетичні й природні камеді, такі як трагакант, аравійська камедь, альгінат, декстран, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин.

Способи, описані у цьому документі, можна також реалізувати з використанням фармацевтичної композиції, що містить канагліфлозин і фармацевтично прийнятний носій. Носії включають необхідні та інертні фармацевтичні допоміжні речовини, включаючи, серед іншого, зв'язувальні речовини, агенти для суспендування, ковзні речовини, ароматизатори, підсолоджувачі, консерванти, барвники й покриття. Композиції, придатні для прийому всередину, включають тверді форми, такі як пігулки, таблетки, каплети, капсули (зокрема негайного вивільнення, тривалого вивільнення й уповільненого вивільнення), гранули й порошки, і рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії й суспензії. Форми, що використовуються для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії й суспензії.

Переважно канаглірлозин можна вводити як одну добову дозу, або загальну добову дозу можна вводити в розділених дозах двічі, тричі або чотири рази на добу.

Наприклад, для прийому всередину у вигляді таблетки або капсули, активний лікарський компонент (наприклад, канаглірлозин) можна комбінувати з пероральним нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода тощо. Крім того, якщо бажано або необхідно, у суміш також можуть бути включені відповідні зв'язувальні речовини, ковзні речовини, розпушувачі й барвники. Відповідні зв'язувальні речовини включають, серед іншого, крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні й синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант або олеат натрію, стеарат натрію, магнію стеарат, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію тощо. Розпушувачі включають, серед іншого, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт,

З0 ксантанову камедь тощо.

Рідкі форми містять відповідні ароматизовані агенти для суспендування або диспергування, такі як синтетичні й природні камеді, наприклад трагакант, аравійська камедь, метилцелюлоза тощо. Для парентерального введення бажані стерильні суспензії та розчини. Ізотонічні препарати, які зазвичай містять відповідні консерванти, використовують, якщо бажане внутрішньовенне введення.

Для отримання фармацевтичної композиції згідно з цим винаходом канагліфлозин як активний інгредієнт можуть ретельно змішувати з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних методик отримання фармацевтичних препаратів, причому носій може бути представлений у різних формах залежно від форми препарату, бажаної для введення (наприклад, для перорального або парентерального введення). Відповідні фармацевтично прийнятні носії добре відомі в цій галузі. Описи деяких із таких фармацевтично прийнятних носіїв можна знайти в публікації Те Напаброок ої РІагтасецшіїса! Ехсіріепіє5, опублікованій

Американською фармацевтичною асоціацією й Фармацевтичним товариством Великобританії, опис якої включений у цей документ шляхом посилання.

Способи отримання фармацевтичних композицій були описані в численних публікаціях, таких як Ріаптасешіса! Созаде Еогте: Табріеї5, зесопа Еайіоп, Кемізеа апа Ехрапаєд, Моїптев 1-3, еєдітєд Бу Перептанп сеї а; Рпнаптасеціїса! Оозаде Еогтв: Рагепівєга! Меадісаїйоп5, Моїйтевз 1-2, едінейа ру Аміз еї аї; і Рпаппасешіса! бозаде ЕРогтв: Оізрегзе Зузіет5, Моїштев 1-2, едйей ру

Мебрегтап еї аї; опублікованих Магсе! ЮРекККег, Іпс., розкриття яких включені в цей документ шляхом посилання.

Подані нижче приклади наведено для полегшення розуміння винаходу, і вони не призначені й не повинні бути витлумачені як обмежуючі будь-яким чином винахід, викладений у формулі винаходу, яка наведена нижче.

Що стосується наведених нижче клінічних досліджень, то в деяких випадках (наприклад, що стосується первинної кінцевої точки) профілактика "серцево-судинних подій або смертності через серцево-судинні захворювання" називається композитним критерієм або комбінованою кінцевою точкою.

Приклад 1

Клінічні випробування САММА5 та САММАЗ-ВА

Проведено два клінічні випробування, в яких оцінювали безпечність та ефективність канагліфлозину щодо серцево-судинної системи, а також співвідношення потенційних переваг з відомими ризиками препарату. Повні протоколи вказаних випробувань (під назвами САММАФ5 та

САММАБ-К), кожен з яких є протоколом у повному обсязі, можна знайти на веб-сайті мимли. сіїпісайгіа!5. дом (а точніше - за дими посиланнями: пере: //сіїіпісангіа!5.дом/сі2/5пом/МСТ0103262971егт-сапмазагапк-1 та перз//сіїпісайгіа!в.дом/сі2/6пом/МСТ0198975471егпт-сапмаз-гагапк-1, відповідно).

Учасники

Учасниками були чоловіки та жінки з цукровим діабетом 2 типу (з рівнем глікозильованого гемоглобіну » 7,095 та х 10,595) віком 30 років або старше, з наявністю в анамнезі симптоматичного атеросклеротичного серцево-судинного захворювання, або віком 50 років або старше, з наявністю двох або більше з перелічених нижче факторів серцево-судинного ризику: тривалість захворювання цукровим діабетом г 10 років, систолічний артеріальний тиск » 140 мм рт. ст. під час застосування одного або більше антигіпертензивних агентів, поточне тютюнопаління, наявність мікроальбумінурії або макроальбумінурії, рівень холестерину ліпопротеїнів високої густини (/ЛПВГ) « 1 ммоль/л. В учасників мало бути значення оцінної швидкості клубочкової фільтрації на момент включення в дослідження » 30 мл/хв/1,73 м, і вони мали задовольняти критеріям, наведеним у таблиці 1 нижче.

Таблиця 1

Критерії включення та виключення пацієнтів, що беруть участь у дослідженні

Чоловік або жінка з діагнозом цукрового діабету 2 типу з рівнем глікованого гемоглобіну від 2 7,0 90 до х 10,5 95 під час скринінгу, які: або (1) наразі не проходять терапію антигіперглікемічним агентом (АГП), або (2) отримують монотерапію АГП чи комбіновану терапію будь-яким затвердженим класом агентів: наприклад, препаратами Те саме сульфонілсечовини, метформіном, агоністом гамма- рецептора, що активується пероксисомним проліфератором (РРАКУ), інгібітором альфа-глюкозидази, аналогом глюкагоноподібного пептиду-1 (СІ Р-1), інгібітором дипептидилпептидази-4 (ОРР-4) або інсуліном.

Наявність в анамнезі або високий ризик серцево-судинного (СС) захворювання, що визначається на основі будь-чого з такого: - вік» 30 років з документально підтвердженим симптоматичним атеросклеротичним СС захворюванням: включаючи інсульт; інфаркт міокарда (ІМ); госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії; шунтування коронарної артерії; черезшкірне коронарне втручання (зі стентуванням або без); реваскуляризація периферичних судин (ангіопластика або хірургічне втручання); наявність симптомів з документально підтвердженим гемодинамічно значущим захворюванням сонної артерії або Те саме периферичних артерій; або ампутація, що є вторинною відносно захворювання судин; - Вік 2 50 років з 2 або більше з таких факторів ризику, визначених під час скринінгового візиту: тривалість захворювання цукровим діабетом 2 типу -- 10 років або більше, систолічний артеріальний тиск » 140 мм рт. ст. (визначений як середнє значення на основі З вимірювань), що зафіксований під час скринінгу, за умови, що суб'єкт отримує щонайменше один препарат для зниження артеріального тиску, поточне щоденне тютюнопаління, документально підтверджена мікроальбумінурія або макроальбумінурія або зареєстрований рівень певен ГП ммоль/л (« 39 мг/дл).

Жінки повинні бути: - у періоді постменопаузи, який визначається як вік » 45 років з аменореєю протягом щонайменше 18 місяців, або вік » 45 років з аменореєю протягом щонайменше 6 місяців і менше 18 місяців, при цьому рівень фолікулостимулювального гормону (ФСГ) у сироватці крові має становити » 40 МО/мл, або - хірургічно стерилізовані (перенесли гістеректомію, двосторонню оваріектомію або перев'язку маткових труб), або не можуть завагітніти з іншої причини, або - гетеросексуально активними та мають використовувати високоефективний метод контрацепції, включаючи рецептурні пероральні гормональні контрацептиви, контрацептивні ін'єкції, протизаплідний пластир, Те саме внутрішньоматкові засоби, подвійний бар'єрний метод (наприклад, презервативи, діафрагма або шийковий ковпачок зі сперміцидною піною, кремом або гелем), або мають вести статеве життя зі стерилізованими партнерами-чоловіками, що відповідає місцевим нормам щодо використання методів контрацепції для суб'єктів, які беруть участь у клінічних випробуваннях, протягом усього періоду їх участі у дослідженні, або - не бути гетеросексуально активними.

Примітка: суб'єкти, які не є гетеросексуально активними під час скринінгу, повинні погодитися на використання високоефективного методу контрацепції, якщо вони матимуть гетеросексуальні статеві контакти під час участі в дослідженні.

Жінки зі збереженою репродуктивною функцією повинні мати негативний результат тесту на вагітність з визначенням рівня Вр-хоріонічного гонадотропіну людини Те саме (В-ХГУ) у сечі під час скринінгу та на вихідному рівні (перед початком застосування досліджуваного препарату, день 1). обмежень, визначених у цьому протоколі.

Суб'єкти повинні підписати форму інформованої згоди, в якій зазначено, що вони розуміють мету й процедури, необхідні для дослідження, і готові брати участь у дослідженні.

Для участі у необов'язковій фармакогеномній частині цього дослідження суб'єкти повинні підписати форму інформованої згоди на участь у фармакогеномному дослідженні, що вказує на готовність брати участь у н/з фармакогеномній частині дослідження (там, де це дозволяють місцеві нормативні акти). Відмова надати згоду на цю частину дослідження не улоеможливлює участь суб'єкта в клінічному дослідженні.

Щоб мати право на рандомізацію, суб'єкти повинні прийняти 2 80 95 капсул в рамках односторонньо сліпого Те саме періоду дослідження протягом 2-тижневого ввідного періоду до дня 1.

Наявність в анамнезі діабетичного кетоацидозу, цукрового діабету 1 типу, трансплантації підшлункової залози або Те саме бета-клітин, або наявність цукрового діабету, що є вторинним відносно панкреатиту або панкреатектомії.

лікування (тобто, лікарські агенти та дози) щонайменше протягом 8 тижнів до скринінгового візиту та під час скринінгу/ ввідного періоду. Примітка: стабільна доза інсуліну визначається як відсутність зміни схеми застосування інсуліну (тобто типу (-ів) інсуліну) та зміна загальної добової дози інсуліну х 15 95 (середнє значення протягом 1 тижня з урахуванням щоденної мінливості рівня

ГЛЮКОЗИ).

Рівень глюкози натще, визначений за допомогою взяття крові з пальця у дослідницькому центрі » 270 мг/дл (? 15 ммоль/л) на вихідному рівні/ у день 1 " Для пацієнтів, які використовують лікарські агенти сульфонілсечовини або інсулін: рівень глюкози натще, визначений за допомогою взяття крові з пальця у дослідницькому центрі, має становити « 110 мг/дл (« 6 ммоль/л) на вихідному рівні/ у день 1

Примітка. На розсуд дослідника, на підставі оцінки останніх самостійно визначених значень рівня глюкози в крові (СВГК), суб'єкти, які відповідають будь-якому з цих критеріїв виключення на основі значень рівня глюкози, : Не включено визначеного шляхом взяття крові з пальця, можуть продовжувати участь у односторонньому сліпому плацебо- контрольованому дослідженні та повертатися у дослідницький центр протягом 14 днів, та можуть проходити рандомізацію, якщо значення рівня глюкози натще, визначене за допомогою взяття крові з пальця, більше не відповідає критерію виключення. У суб'єктів з рівнем глюкози, визначеним шляхом взяття крові з пальця, » 270 мг/дл (» 15 ммоль/л) схему застосування АГП можна коригувати, і вони можуть повторно проходити скринінг після застосування стабільної схеми протягом щонайменше 8 тижнів.

Наявність в анамнезі одного або більше епізодів тяжкої гіпоглікемії у межах 6 місяців до скринінгу. Примітка: епізод Те саме тяжкої гіпоглікемії визначається як подія, яка потребує допомоги іншої людини. галактози або первинної ниркової глюкозурії.

Поточне недостатньо контрольоване порушення функції щитоподібної залози. Примітка. Суб'єкти, які отримують замісну гормональну терапію з приводу порушення функції | Те саме щитовидної залози, повинні отримувати лікування в стабільній дозі щонайменше протягом 6 тижнів до дня 1.

Захворювання нирок, яке потребувало лікування імуносупресивною терапією або наявність в анамнезі діалізу або трансплантації нирок. Примітка. Суб'єкти з Те саме наявністю в анамнезі пролікованого у дитинстві захворювання нирок, без наслідків, можуть брати участь у дослідженні.

ІМ, нестабільна стенокардія, процедура реваскуляризації або порушення мозкового кровообігу протягом З місяців до скринінгу, або запланована процедура реваскуляризації, Те саме або наявність в анамнезі захворювання серця ІМ класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації

МУНА).

Виявлення за допомогою електрокардіограми (ЕКГ) у 12 Виявлення за допомогою ЕКГ відведеннях відхилень, які потребують термінової порушень у межах З місяців до діагностичної оцінки або втручання (наприклад, нова скринінгу, які потребують термінової клінічно значуща аритмія або порушення провідності діагностичної оцінки або втручання серця). (наприклад, нова клінічно значуща ошатне серця).

Наявність в анамнезі позитивного результату аналізу на поверхневий антиген вірусу гепатиту В або на антитіла до вірусу гепатиту С (за винятком випадків, коли при цьому наявні документально підтверджені стабільні/ що Те саме знаходяться у межах діапазону нормальних значень рівні аспартатамінотрансферази ІАСТІ та аланінамінотрансферази |АЛТІ) або іншого клінічно активного захворювання печінки. хірургічне втручання.

Оцінна швидкість клубочкової фільтрації (ОцШКФ) « 30 мл/хв/1,73 м: під час скринінгу (визначена в центральній лабораторії)

Для суб'єктів, які приймають метформін: під час скринінгу рівень креатиніну в сироватці крові має становити 2 1,4 ОЦШКФ « 30 мл/хв/1,73 ме під час мг/дл (124 мкмоль/л) у чоловіків або 2 1,3 мг/дл (115 скринінгового візит ' мкмоль/л) у жінок; відсутність протипоказань до Р У. використання метформіну (включаючи оцшШКФ), зазначених в інструкції для медичного використання препарату в країні, в якій знаходиться дослідницький ентр.

Рівень АЛТ, який у » 2,0 рази перевищує верхню межу норми (ВМН) або рівень загального білірубіну у » 1,5 разу вище ВМН під час скринінгу, крім ситуацій, коли на думку Те саме дослідника та за погодження з медичним інспектором спонсора, результати не вказують на наявність хвороби

Жильбера.

Наявність в анамнезі злоякісного новоутворення в межах 5 років до скринінгу (за винятком плоскоклітинного та базальноклітинного раку шкіри та раку шийки матки іп 5, Те саме або злоякісного новоутворення, яке, на думку дослідника, за погодженням з медичним монітором спонсора, вважається вилікуваним з мінімальним ризиком рецидиву). антитіла до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

У суб'єкта наявне клінічно значуще гематологічне порушення (наприклад, симптоматична анемія, Те саме проліферативне порушення кісткового мозку, тромбоцитопенія).

За оцінкою дослідника прогнозована тривалість життя суб'єкта становить менше 1 року, або у нього є будь-який стан, за наявності якого, на думку дослідника, участь суб'єкта в дослідження не відповідає інтересам суб'єкта Те саме або може перешкоджати, обмежити чи унеможливити визначене протоколом оцінювання безпечності чи ефективності.

Суб'єкт проходив велике хірургічне втручання (тобто таке, проведення якого вимагає загальної анестезії) у межах З місяців до скринінгового візиту або в нього заплановано якесь хірургічне втручання під час очікуваного періоду Те саме участі в дослідженні (крім малого хірургічного втручання; тобто хірургічне втручання в амбулаторних умовах під місцевою анестезією)

Наявність будь-якого стану, який, на думку дослідника, загрожує благополуччю суб'єкта чи заважає йому Те саме дотримуватися або виконувати вимоги дослідження іншому дослідженні канагліфлозину.

співпереносника- 2 глюкози (ЗО 12). застосування інгібітора ЗО Т2. канагліфлозину або його допоміжних речовин.

Поточне застосування кортикостероїдів або імуносупресивних агентів, або ймовірність лікування кортикостероїдами (тривалістю понад 2 тижні) або імуносупресивним агентом. Примітка. У дослідженні Те саме можуть брати участь суб'єкти, які використовують кортикостероїди для інгаляційного, інтраназального, внутрішньосуглобового або місцевого застосування або кортикостероїди в терапевтичних замісних дозах.

Застосування активного досліджуваного препарату (включаючи вакцини) або досліджуваного медичного пристрою в межах 3 місяців до дня 1/ вихідного рівня або |Те ж саме прийом щонайменше однієї дози канагліфлозину в попередньому дослідженні.

Наявність в анамнезі зловживання психотропними лікарськими засобами або алкоголем в межах З років до Те ж саме скринінгу. вагітність чи грудне вигодовування під час дослідження.

Суб'єкт є співробітником дослідника чи членом персоналу дослідницького центру, який безпосередньо бере участь у запропонованому дослідженні чи інших дослідженнях під Те ж саме керівництвом цього дослідника чи дослідницького центру, або є членом сім'ї дослідницького персоналу чи дослідника.

Короткий огляд протоколу дослідження

Усі потенційні учасники завершили 2-тижневий односторонньо сліпий вступний період застосування плацебо. Рандомізація проводилася централізовано за допомогою інтерактивної системи з доступом через Інтернет, з використанням створеного за допомогою комп'ютера графіка рандомізації, підготовленого спонсором дослідження шляхом випадкової зміни порядку блоків. Учасників дослідження САММАЗ випадковим чином розподіляли у співвідношенні 1: 1: 1 для отримання 300 мг канагліфлозину, 100 мг канагліфлозину або плацебо, а учасників дослідження САММА5-К випадковим чином розподіляли у співвідношенні 1: 1 для отримання канагліфлозину або відповідного плацебо в початковій дозі 100 мг на добу з необов'язковим її підвищенням до 300 мг з тижня 13. Для учасників та всього персоналу дослідження інформація щодо розподілу в групи за варіантом лікування до завершення дослідження була замаскована.

Відповідно до передових підходів, встановлених згідно з місцевими рекомендаціями, використовували інші види фонової терапії для лікування глікемії та інші способи контролю факторів ризику, зокрема блокада ренін-ангіотензинової системи (РАС).

Після рандомізації проведення подальшого спостереження шляхом безпосередньої зустрічі з суб'єктом було заплановано на З візитах протягом першого року, а після цього -- з 6- місячними інтервалами, причому здійснення телефонних дзвінків та візитів було заплановано почергово. У кожному випадку подальше спостереження включало оцінку первинних та вторинних результатів подій та серйозних побічних явищ. Співвідношення альбуміну до креатиніну в сечі вимірювали кожні 26 тижнів у дослідженні САММА5-К, а у дослідженні

САММУА5 -- на тижні 12, а потім -- щорічно. Вимірювання рівня креатиніну в сироватці крові з оцінкою швидкості клубочкової фільтрації (ОЦШКФ) проводили щонайменше кожні 26 тижні в обох дослідженнях. Особи, які передчасно припиняли досліджуване лікування, продовжували, за можливості, здійснювати заплановані візити в рамках подальшого спостереження. При цьому під час останнього періоду подальшого спостереження, який тривав з листопада 2016 р. до лютого 2017 р., докладались максимальні зусилля для отримання повних даних про результати лікування всіх суб'єктів.

Результати

Зо Основним результатом була композитна кінцева точка смертності через серцево-судинні захворювання, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Вторинні результати -- загальна смертність; смертність через серцево-судинні захворювання;

прогресування альбумінурії; та композитна кінцева точка смертності через серцево-судинні захворювання та госпіталізації з приводу серцевої недостатності. Прогресування ступеня альбумінурії визначалося як збільшення альбумінурії більш ніж на 3095 та перехід від нормоальбумінурії до мікроальбумінурії або макроальбумінурії, або від мікроальбумінурії до макроальбумінурії. У випадку, якщо під час послідовних обстежень не було виявлено значущих показників, які стосуються вказаних критеріїв, оцінки решти результатів планувалися як пошукові змінні в рамках об'єднаного набору даних.

Попередньо визначеними пошуковими серцево-судинними результатами, які підлягали оцінці, були нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт та госпіталізація з приводу серцевої недостатності а ключовими попередньо визначеними пошуковими нирковими кінцевими точками були регрес альбумінурії (визначений з використанням критеріїв, порівнянних з тими, що застосовуються для оцінки прогресування ступеня альбумінурії) та ниркова композитна кінцева точка, що включає зменшення оцшШкКФ на 40 95 під час щонайменше двох вимірювань поспіль, потреба в замісній нирковій терапії (діаліз або трансплантація) або смерть через ниркову недостатність (що визначається як смерть внаслідок нещодавньої ниркової причини). Також була запланована оцінка загальних госпіталізацій.

Усі серйозні побічні серцево-судинні події, ниркові результати та смерть, а також окремі результати оцінки безпечності були затверджені Комітетами з експертної оцінки кінцевих точок.

Оцінку проміжних маркерів серцево-судинного ризику та вимог щодо застосування антигіперглікемічних агентів здійснювали для того, щоб зрозуміти спостережувані впливи на серцево-судинні та ниркові результати. Аналізи безпечності включали оцінку побічних явищ, які кодувались відповідно до останньої версії словника МеаОНВА. У випадку перелому кістки основний попередньо визначений аналіз стосувався подій, пов'язаних з незначною травмою, але окрім того для усіх переломів також проводили вторинний аналіз. Ампутації оцінювали в цілому, але також реєстрували кількість випадків ампутацій вище і нижче щиколотки.

Критерії, які стосуються серцево-судинних, ниркових результатів та причини смерті, що використовуються в клінічних випробуваннях (включаючи критерії МАСЕ), детально описані в протоколах клінічних випробувань, доступних на веб-сайті м/млму.сіїпісанкгіаІі5.дом, які повністю представлені в цьому документі.

Зо Статистичний аналіз

Тестування первинної гіпотези полягало у доведенні не меншої ефективності всіх доз канагліфлозину порівняно з плацебо щодо досягнення співвідношення ризиків (СР) для первинного результату з граничним значенням 1,3 з використанням для аналізу повного об'єднаного набору даних та вибірки суб'єктів, яким призначене лікування. Безпечність канагліфлозину для серцево-судинної системи порівняно з плацебо відзначали в тому випадку, якщо верхня межа 95 95 довірчого інтервалу (ДІ) для СР становила менше 1,3, а перевагу досліджуваного препарату відзначали тоді, коли верхня межа цього значення також була меншою ніж 1,0. Було заплановано послідовно продовжувати тестування гіпотез, залежно від результатів оцінки первинної гіпотези безпечності, причому були досягнуті результати для проведення кожного наступного тестування гіпотези переваги досліджуваного препарату, як показано на блок-схемі на Фіг. 1 та на основі значень, наведених у таблиці 2, нижче.

Таблиця 2

Співвідношення ризиків, 95 95 ДІ та Р-значення для попередньо визначеного плану послідовного тестування гіпотез

Канагліфлозин на | Плацебо на Співвідношення 1000 пацієнто- |1000пацієнто- | РИЗИКІВ 0000С|Р- років років (95 ую довірчий значення інтервал) ж

А подій часу та смертності, що були зареєстровані до 20 листопада 2012 р. судинне захворювання в шенні 00031011 дослідження САММА5-Н альбумін/креатинін

Смерть через серцево- судинне захворювання або госпіталізація з 15,85 21,91 0,72 (0,55-0,94). | Н/З приводу серцевої недостатності судинне захворювання застосовно, оскільки попереднє Р » 0,05

Окрім формального тестування гіпотези, був визначений додатковий набір пошукових аналізів серцево-судинних результатів, ниркових результатів, смерті та госпіталізації на основі повного об'єднаного набору даних, що включає всіх рандомізованих учасників. Співвідношення ризиків, значення 95 90 ДІ та Р-значення оцінювали за допомогою регресійних моделей Кокса зі стратифікацією за випробуванням та попереднім анамнезом серцево-судинних захворювань для сукупності всіх груп канагліфлозину порівняно з плацебо.

Р-значення для ефективності реєстрували лише у випадку підтвердження гіпотези. Був проведений додатковий аналіз основного результату з використанням підстановки відсутніх даних шляхом методу багатократного заміщення пропущених даних. Послідовне тестування гіпотези для інших результатів не проводили, якщо в першому випадку було зареєстровано несуттєвий результат. Для всіх наступних та пошукових результатів реєстрували лише оцінки

СР та номінальні значення 95 95 ДІ. На основі даних подальшого спостереження розраховували щорічні показники захворюваності на 1000 пацієнто-років та оцінювали надлишкову користь або ризик для результатів із реєстрацією даних, що свідчать про користь чи шкоду. Аналіз альбумінурії грунтувався на даних осіб, у яких спостерігали щонайменше один випадок прогресування або регресу, при цьому для осіб, в яких спостерігали ознаки стійкого прогресування або регресу, проводили аналіз чутливості. Якщо не вказано інше, основним підходом, що застосовувався для оцінювань безпечності, був аналіз під час лікування (що грунтувався на даних пацієнтів, в яких реєстрували результат оцінки безпечності під час застосування досліджуваного препарату або протягом 30 днів після припинення його використання). Виняток становили результати для перелому, ампутації, злоякісних новоутворень та діабетичного кетоацидозу, при яких аналіз включав усі події в будь-який момент часу у всіх пацієнтів, що отримували досліджуваний препарат. Вплив канагліфлозину на постійні результати оцінювали за допомогою змішаних моделей, в яких використовуються всі спостережувані дані поздовжнього дослідження та є припущення про відсутність випадковим чином визначених даних. При проведенні всіх аналізів результатів ми перевіряли однорідність ефектів лікування у двох згаданих вище дослідженнях.

Короткий огляд результатів

Зо Загалом у дослідженнях було зареєстровано 10 142 учасники (4330 у дослідженні САММАЗ і 5812 у дослідженні САММА5Б-К). 9734 з 10 142 учасників (96,0 95) завершили участь у дослідженні (тобто були живими учасниками, у яких оцінювали безпечність і ефективність досліджуваного препарату під час останнього часового проміжку періоду подальшого спостереження, або були учасниками, які померли до цього) Життєвий статус було підтверджено для 10 100 з 10 142 учасників (99,6 95). Середня (медіанна) тривалість подальшого спостереження становила 188,2 (126,1) тижня з порівнянною середньою тривалістю подальшого спостереження за пацієнтами у різних рандомізованих групах, але більша середня тривалість періоду подальшого спостереження була відзначена в дослідженні САММА5 (295,9 тижня) порівняно з дослідженням САММАБ-К (108,0 тижня). 29,2 95 осіб, яким призначили канагліфлозин, і 29,9 95 осіб, які отримували плацебо, передчасно припинили отримувати рандомізоване лікування.

Середній вік учасників становив 63,3 року, причому 35,8 956 учасників були жіночої статі, середня тривалість захворювання цукровим діабетом становила 13,5 року, середня оцшШКФ -- 76,5 мл/хв/1,73 м", а середнє співвідношення альбумін/креатинін у сечі 13,0 мг/ммоль. У 22,6 965 учасників була зареєстрована мікроальбумінурія, у 7,5 95 - макроальбумінурія та у 65,6 95 -- атеросклеротичне серцево-судинне захворювання на вихідному рівні. У 77905 учасників дослідження САММА5Б-К дозу досліджуваного препарату до останнього візиту підвищували до 300 мг. Пацієнти також отримували належне лікування з приводу глікемії та серцево-судинних ризиків. Вихідні характеристики пацієнтів у групах канагліфлозину та плацебо були збалансовані та порівнянні між дослідженнями САММАЗ та САММАФЗ-К, як показано в таблиці З нижче.

Таблиця З

Вихідні характеристики в групах активного лікування та плацебо вітав 333 ОН ООТЬ п-5795 п-4347 М-10 142)" середнє значення (СВ) значення (СВ)

Співвідношення альбумін: креатинін, мг/ммоль,

СВ: стандартне відхилення; СІ Р-1: глюкагоноподібний пептид-1; ОРР-4: дипептидилпептидаза-4; РААС: ренін-ангіотензин-альдостеронова система; АТ: артеріальний тиск; ЛІПВГ: ліпопротеїни високої густини; ЛІПНГ: ліпопротеїни низької густини; ОЦШКФ: оцінна швидкість клубочкової фільтрації. " Один учасник був рандомізований у 2 різних дослідницьких центрах, і до набору даних для аналізу ІТТ включені лише дані, отримані під час першої рандомізації. 1 Включає американських індіанців або вихідців з Аляски, корінних гавайців або інших жителів тихоокеанських островів, представників декількох рас, інших та невідомих рас.

Я У деяких учасників було атеросклеротичне захворювання г 1 типу.

Як визначено в протоколі.

Ї Значення для категорій оцШКФ, обчислені на основі кількості пацієнтів (М) 5794 для групи канагліфлозину, 4346 -- для групи плацебо та 10 140 -- для всієї сукупності учасників. тЗначення для категорій альбумінурії, обчислені на основі кількості пацієнтів (М) 5740 для групи канагліфлозину, 4293 -- для групи плацебо та 10 033 -- для всієї сукупності учасників.

Проміжні маркери серцево-судинного ризику

Вплив канагліфлозину на рівень глікованого гемоглобіну, масу тіла, систолічний та діастолічний артеріальний тиск, визначений на основі сукупних даних клінічних випробувань 5 САММАЗ та САММАЗ-К (п-10 142) був таким, як показано на фіг. 2а)-2а).

Різниця середнього значення глікованого гемоглобіну в групі канагліфлозину порівняно з плацебо становила -0,58 95 (95 95 ДІ від -0,61 95 до -0,56 95), різниця середнього значення маси тіла становила -1,60 кг (95905 ДІ від -1,70 95 до -1,51 кг) та різниця середнього значення систолічного артеріального тиску становила -3,93 мм рт. ст. (95 95 ДІ від -4,30 до -3,56 мм рт. ст.), Р « 0,001 для всіх значень. Використання інших антигіперглікемічних препаратів під час подальшого спостереження було на 9,3 95 нижчим (9595 ДІ від -11,0 95 до -7,6 95) у групі канагліфлозину порівняно з групою плацебо.

Серцево-судинні результати, смерть та госпіталізації

У групі канагліфлозину порівняно з групою плацебо спостерігалось значно менше подій первинного результату (композитна кінцева точка смертності через серцево-судинне захворювання, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту) (26,9 проти 31,5/1000 пацієнто-років, співвідношення ризиків (СР) 0,86, 95 95 ДІ 0,75-0,97; Р « 0,0001 для не меншої ефективності; Р-0,0158 для переваги). При заміщенні відсутніх даних вплив на первинний результат був однаковим (СР 0,85, 9595 ДІ 0,75-0,97). У широкому діапазоні заздалегідь визначених підгруп учасників спостерігались співставні ефекти лікування, за винятком підгруп, визначених на основі застосування або відсутності застосування діуретика на вихідному рівні (Р-0,0001 для однорідності). Для першого вторинного результату (смертність з усіх причин, Р-0,245) у послідовності тестування не було продемонстровано перевагу досліджуваного препарату, і тому тестування гіпотез було припинено. Оцінки номінального ефекту для летальних вторинних результатів -- СР 0,87 (95 95 ДІ 0,74-1,01) для смертності з усіх причин і СР 0,87 (95 Фо ДІ 0,72-1,06) для смерті через серцево-судинне захворювання. Між випробуваннями САММАЗ і САММА5Б-К не було виявлено доказів різниці у впливі лікування на первинні, летальні або пошукові серцево-судинні результати. Вплив канагліфлозину порівняно з плацебо на результати з боку серцево-судинної системи представлено на фіг. 3, Фіг. 4а)-4Н)

З0 (залежно від часу) та в таблиці 4 нижче.

Таблиця 4

Вплив на серцево-судинні результати

Співвідношення

Канагліфлозин Плацебо ризиків п/М п/М (9596 довірчий (| Мачення" інтервал)

САММА5 425/2888 233/1442 | 0,88(0,75-1,033Ї

САММА5-В 160/2907 193/2905 | 0,82(0,66-1,031| Ж

Програма досліджень

САМУ 585/5795 426/4347 | 0,86 (0,75-0,97) 0,5980

САММА5 301/2888 17571442 | 0,84(0,70-,031Ї

САММА5-В 99/2907 1106/2905 | 0,92(0,70-23

Програма досліджень

САМУ 400/5795 281/4347 | 0,87 (0,74-1,01) 0,5675

Смертність через серцево-судинні захворювання

САММА5 207/2888 115/1442 | 088(0,70-091Ї 000000

САММА5-В 61/2907 70/2905 | 086(0,61-і,2231 Ж

Програма досліджень

САМУ 268/5795 185/4347 | 0,87 (0,72-1,06) 0,9387

Смертність через серцево-судинне захворювання або госпіталізація з приводу серцевої недостатності

САММА5 2689/2888 158/1442 | 0,82(0,67-0,999Ї Й...

САММА5-В 95/2907 130/2905 | 0,72(0,55-0,943

Програма досліджень

САМУ 3364/5795 288/4347 | 0,78 (0,67-0,91) 0,4584

Нелетальний інфаркт міокарда

САММА5 152/2888 86/1442 | б85(065-И3|0000000000

САММА5-В 63/2907 73/2905 | 085(061-9|000000000

Програма досліджень

САМУА5 215/5795 159/4347 | 0,85 (0,69-1,05) 0,9777

САММА5 106/2888 531442 | 0,97(0,70-1,353

САММА5-В 52/2907 63/2905 | 082(0,57-И83| 00000000

Програма досліджень

САМУ 1158/5795 116/4347 | 0,90 (0,71-1,15) 04978

САММА5 85/2888 53/1442 | 0,77(0,55-,083| Щщ( (.

САММА5-В 38/2907 67/2905 | 0,56(0,38-0,83)| Щ

Програма досліджень Й о оова

САМУА5 123/5795 120/4347 | 0,67 (0,52-0,87) 0,2359

ТР - значення для однорідності результатів між дослідюеннями САММАЗ та САММА5-В.

Ниркові результати

Прогресування ступеня альбумінурії спостерігалося рідше в учасників, рандомізованих для отримання канагліфлозину порівняно з групою плацебо (89,4 порівняно з 128,7/1000 пацієнто- років), що відповідає СР 0,73 (95 905 ДІ 0,67-0,79) з більшими ефектами у дослідженні САММАЗ-

К (СР 0,64, 95 95 ДІ 0,57-0,73) порівняно з дослідженням САММАБ5 (СР 0,80, 95 95 ДІ 0,72-0,90) (р-значення для однорідності - 0,02). Композитний результат, що включав стійке зниження оЦШКФ на 4095, термінальну стадію ниркової недостатності або смерть через ниркове захворювання, спостерігався рідше серед учасників, рандомізованих для отримання канагліфлозину порівняно з плацебо (5,5 порівняно з 9,0/1000 пацієнто-років), що відповідає СР 0,60 (9595 ДІ 0,47-0,77). Вплив канагліфлозину порівняно з плацебо на ниркові результати представлено у таблиці 5 нижче.

Таблиця 5

Вплив на ниркові результати

Співвідношення

Канагліфлозин Плацебо ризиків . : п/М п/М (9595 довірчий | начення інтервал)

Прогресування альбумінурії

САММА5 895/2655 479/1301 | 0,80(0,72-00903Ї...

САММА5-В 4466/2541 635/2518 | 0,64(0,57-0,733 | Й

Програма досліджень 0,0184

САМУ 1341/5196 1114/3819 | 0,73 (0,67-0,79) 0,87505 нини

Регрес альбумінурії

САММА5 434/786 162/400 | 1,56(1,30-,87| ДЮ

САММА5-В 451/893 283/857 | 1,80(1,55-20959| ДЮ

Програма досліджень

САМУ 885/1679 4445/1257 | 1,70 (1,51-1,91) 0,4587 нииюшининининшиннншннн шити ший

Зниження оцшШКФ на 40 95,7 НЗНТ або смерть через ниркове захворювання""

САММА5 91/2888 78/1442 | 056(041-0075| Й

САММА5Б-В 33/2907 47/2905 | 001045

Програма досліджень

САМУА5 124/5795 125/4347 | 0,60 (0,47-0,77) 0,3868 п

Зниження оцШКФ на 40 95,7 НЗНТ, смерть через ниркове захворювання"" або макроальбумінурія

САМУА5 292/2888 214/1442 | 0,64(0,54-0,76) ЇЙ

САММА5-В 112/2907 2г29/2905 | 0,48(0,58-0,603Ї.....

Програма досліджень

САМУ 404/5795 443/4347 | 0,57 (0,50-0,66) 0,0500

ШИ

Зниження оцШКФ на 40 95," НЗНТ, смерть через ниркове або СС захворювання""

САММА5 286/2888 186/1442 | 0,74(0,62-0,899Ї Й

САММА5-В 93/2907 1114/2905 | 0,82(0,62-1,083|Ї....

Програма досліджень

САМУ 379/5795 3000/4347 | 0,77 (0,66-0,89) 0,5503 х - Вимагалося стійке зниження оцШКФ на 40 95 та збільшення вдвічі рівня креатиніну, що визначалось як підтвердження показника під час щонайменше 2 послідовних вимірювань, які виконували з інтервалом більше 30 днів -х - НЗНТ -- необхідність у замісній нирковій терапії з приводу термінальної стадії ниркової недостатності, визначена як необхідність у діалізі або трансплантації нирки, щонайменше 30 днів тому, і підтверджена комітетом з експертної оцінки. Смерть через ниркове захворювання визначається як смерть, найближчою ймовірною причиною якої було захворювання нирок, на основі критеріїв комітету з експертної оцінки кінцевих точок. Було зареєстровано лише З випадки смерті через ниркові захворювання (усі в групі плацебо).

Результати, в яких зниження оцшШКФ на 40 95 було заміщено збільшенням удвічі рівня креатиніну в сироватці крові, суттєво не відрізнялися. 1Р-значення для однорідності результатів між дослідженнями САММА5 та САММА5-В. зр-значення Гейла -- Сімона.

Хоча наведений опис розкриває принципи цього винаходу на прикладах, призначених для ілюстрації, зрозуміло, що практичне застосування винаходу охоплює всі звичайні варіації, адаптації й/або модифікації, які підпадають під обсяг наведених нижче пунктів формули винаходу та їхніх еквівалентів.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб зменшення або профілактики однієї або більше серйозних побічних серцево-судинних подій (МАСЕ) у пацієнта, який цього потребує, де кожна подія МАСЕ вибрана із групи, яка складається з нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту та смерті через серцево- судинне захворювання, причому спосіб включає пероральне введення пацієнту терапевтично ефективної кількості канагліфлозину в дозі від приблизно 100 до приблизно 300 мг один раз на день;

причому пацієнту, який цього потребує, встановлено діагноз цукрового діабету ІІ типу (Т2ОМ); і при цьому пацієнт додатково має один або більше супутніх або коморбідних факторів серцево- судинного ризику та/або має або мав в анамнезі серцево-судинне захворювання; та де канаглірлозин зменшує частоту виникнення однієї або більше подій МАСЕ, виміряну за допомогою співвідношення ризиків (СР) при значенні в діапазоні від приблизно 0,75 до приблизно 0,97 з 95 95 довірчим інтервалом (ДІ) порівняно з плацебо.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що в пацієнта, якому встановлено діагноз цукрового діабету ІІ типу, вимірюваний рівень НЬАТс знаходиться в діапазоні від 27,0 95 до «10,5 905.

З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що в пацієнта додатково діагностовано мікроальбумінурію або макроальбумінурію.

4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що один або більше супутніх або коморбідних факторів серцево-судинного ризику вибрано з групи, що складається з ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, підвищення рівня тригліцеридів, мікроальбумінурії та макроальбумінурії.

5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що один або більше супутніх або коморбідних факторів серцево-судинного ризику вибрано з групи, що складається з ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії та підвищення рівня тригліцеридів.

6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що серцево-судинне захворювання вибирають із групи, що складається з нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, захворювання периферичних артерій, гіпертензивної хвороби серця, ішемічної хвороби серця, захворювання коронарних судин, захворювання периферичних судин, цереброваскулярного захворювання, серцевої аритмії (крім синусової тахікардії), кардіоміопатії, стенокардії, серцевої недостатності та захворювання клапанів серця.

7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що один або більше супутніх або коморбідних серцево-судинних ризиків або серцево-судинне захворювання є одним або більше вибраними із групи, що складається з серцевої недостатності, захворювання коронарних судин, цереброваскулярного захворювання, захворювання периферичних судин та гіпертензії.

8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що серцево-судинне захворювання вибране із групи, що складається з мікросудинного захворювання або атеросклеротичного судинного захворювання. Зо

9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що канагліфлозин вводять у кількості приблизно 100 мг при кожному введенні.

10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що канагліфлозин вводять у кількості приблизно 300 мг при кожному введенні.

11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на момент початку лікування пацієнт має одну або більше з таких характеристик: а) наявність серцево-судинного захворювання або висока ймовірність виникнення серцево-судинного захворювання; Б) застійна серцева недостатність; с) сімейний анамнез серцево-судинного захворювання; 4) поточне тютюнопаління; є) генетична схильність до розвитку серцево-судинних захворювань; Її) наявність у цей час або в минулому серцевої аритмії; 9) наявність фібриляції передсердь, фібриляції шлуночків або тахіаритмії; М) відсутність синусової тахікардії; ії) наявність нестабільної стенокардії; |) наявність гіпертензії; К) наявність інсульту або підвищеного ризику виникнення інсульту; І) наявність аневризми; і/або т) підвищений рівень тригліцеридів, підвищений рівень ЛПІПНГ та/або низький рівень ЛПВГ.

12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що в пацієнта є або підтверджений діагноз серцево- судинного захворювання або висока ймовірність виникнення серцево-судинного захворювання, крім того, вказаний пацієнт має щонайменше одне з такого: а) наявність в анамнезі документально підтвердженого інфаркту міокарда; Б) наявність в анамнезі реваскуляризації коронарних артерій; с) наявність в анамнезі реваскуляризації сонної або периферичних артерій; а) стенокардія з ішемічними змінами; е) зміни параметрів ЕКГ, виявлені під час тесту зі зростанням навантаження; Ї) виявлення відхилень під час візуалізаційного дослідження серця; 9) щиколотково-плечовий індекс тиску «0,9; і/або Мп) »50 95 - стеноз коронарної артерії, сонної артерії або артерії нижньої кінцівки.

13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що пацієнту додатково призначають одну або більше інших терапій для лікування гіперглікемії талабо супутніх або коморбідних факторів серцево-судинного ризику.

14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що одну або більше інших терапій вибирають з терапій за допомогою антигіперглікемічного агента (АГП), інсуліну, сульфонілсечовини, метформіну, аналога глюкагоноподібного пептиду-1 (СІ Р-1), інгібітора дипептидилпептидази-4 (ООР-4), агоніста гамма-рецептора, що активується пероксисомним проліфератором (РРАК), інгібітора альфа-глюкозидази, статину, антитромботичного агента, антитромбоцитарного агента, інгібітора ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), бета-блокатора або діуретика.

15. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що одну або більше інших терапій вибирають з терати за допомогою сульфонілсечовини, метформіну або ІНСУЛІНУ. нктжннннттнттттн т т тлтнлтлттлаттлттоттн тони ж тот т нта жан жтжчт чат ттототнттаиттааитатнттатитнатиаваивжаВтВаВоатжч чтаТнтнжан атнатчттТтТн жтТтн ж чатнтаТчвТн ТТнтТТТнтчТнТнТтнчнтнчТтТтнноиннн З . унесення : І М маноми мфекти вик щи і Ма кон о вднвк вах уднКх Дестювне САМУДВ ; 1 | приспати МОСЕ з нев й і 1 САМАВК І х ЗО ї КО дня ля ААААЛААА АЛАНА ААнАНАНАНАЯ ? ружа ююттют юю юю : і ; Гера же хмкх ше Оу МаенЯя і І Що І . КІ пляертнктя Я усіх прячки Ко МНедшееубедкої йадя даних дупло СЕМА. і Ех тт ТВ САМА, ов в ватних сх пода гаку тя і 1» ред нннек мтс одне ання Конні нннекннннннннннннмннну 5 ВНЕНІВКт, «ЦІ ук ІБЕнаоронан РО ВКЛ 1: РО Пераязке квнагтюртювие зволю пісфієаеткює смертні 1) ил ше жа Е 1: еВ дахолуківомх : : Е Іо ддсннятяняттняитженаМння няття і Шк поп Н т зак ! : Ї ГХулвив АКОТ КИ ЗИИХ ВКА ро ГяТХ ї Рона даних деснджекня САМУАВ Я ах Б і прегрокування АХ НЕ : )х Кеннет с сстсотестесесстеесннсної З П увткоттт тт тт ре Є пЕреекня как піну вднеух пк ем Кока як 5 і ; Е пвнкуВ що, яка лимнучах хаамть Уа СІ) упуктркакаккя ЕК : і: | КО хоспітамовим з епкиду сормевої недостатності Ї і Е Ши В ОВ В Птн її Гнренихля каменях кА прис плютихи ГЕ ! КЕ, ! «крик чере СО зазводкювних Та ! р» КолнилилналакнАККААКККНКАААКАКАХ КАКАКААКААКААКА АКА КАНА КАНА ' дю ев дслтю те прю че ле зе збе КЕ РЕЖ Я Ро З в Ж т а реле ж я ий ї

Фіг. 1 та» н ку о ож сення мс 5 і екран коеф ово потен окалаюні «ІВ. ж шен де сення та. Шен Канат Сктвх тв» ее СХЛУКТОЄЮ ЕХ СКрЮдЯХ ЗКВМЯННЯ зу. і дн реБНя плхкванухю ек я ' з Ти 5-х х т. т Каке її ї 7 ? І ї ' ' у ї х ї БШихоней века МУ ОО ООе Б НЖжО ЗО Я КМ 0 дО (8 Твянів з камвнту ДК Курькств івент сем: ода? для рас сп дб: гля доб -ах ро дак х ПРИ дрецяв; З! МВ? ЗВО; ЗБ3К ЛЯФЕ ЗАВ: ія ВИ ОБОЄ ЗБ Ох 25 Б Жкевптфпемко ЗВАЯ ЯЗ БМ ЗрВЯ 208 ТУЮ еще І; ее ТР Іде ЯЧ 18К: БЕ тріг. га ен Ї в її ВО - Пон фон . Прецею Спедіхловена середа Ї Е Ж ен кагя лк щої т її 7 я й щі вро в ен ев, -ї х ВВ Какаслюфрканк ж ВО оре тур рт ртруер Зихіовеняни ПІВ ООН М 15 Ме Ж о бМ 8 аа МЕ Тікнів З как рено Мівькштьк паці он Шакспффлеме БО: еМаЖ ЗТ и Я БУ? вок? ЩІ Б о ЗБ ЗТ МУ

Фіг. 26

У ждонх я хе Гірецевю Хор с Злосос Я, - Пр снлюни х . с з ї й ІЗ Несе ЖК - ; - ї53- 3 Сподккований середини вкстенни Те о ятоукалинюй моді. ТА 0 Де ; мет т хни ї ТЕ е ЕТ ї" ТЕ у ї г Й ї ї Що ї ї7 Ї Змхіднюй діввни ЗИ ОО Це ОКХ ОЯЩБО Жабо О5 Од Тижнів з хоманти раяда зе Хікхкнь ям Ганю ОМ АОС жа ЗХ ВМР Не сЗб3В 0 555 ОБ ВО ОН О7І3 у Канеторловм ОБ СО еМЯ БО ЯК Ба 255 Я УЮ ЗОЯ Бе Ще ЗАТВ

Фіг. де ва Н Ї тв-ї т Ж Ж Ї Пенн :ї Же т- ренні Ж ск оканяк сере поточних І У 7 Панно хх - стяртьниЙ тих дим рт. І ; - : вртядетьмий пах ах рт. в 4 й х я й 4 . я Пере ї щ я тай В снчонниф т тА не дрнтис св ї - як ще З к га х : Конвепхркояк КО пафлолкрлнях нина пана Дер р р рр тм рн отри Зкнхідхийліветь ІВ ОО КМО 8 ЖОВ хи 5 Б ВОЗ ОЗ Тихню Е моенту каже Затока о хм пивна ОМ Я МЕ ОМ ЧИМ бен ща В5ч Ва я БЕ З Ух ос Канзєіфлозвя Бе 35 ЩБЯ ва «8 о сб ВОМ дове ЯВНО 1336 178 Ла ООЯВ

Фіг. 24 пеокнннкоонточнкннтвоанкк ніс нова нотоподолесвовнеккннкно : Каігіфноив Пявоова і ах ІВ й КИ і зале Мастога ! пада под гикої . ; хв УЖ за Ка слбвяідюзмання язрюнтороміх Кдемтачртніе певен : ІД і Кмвриюють черех сем накорю аа Кв ТЕ вен ТЕН "НЕ ; НЕХНЕТДТЬНЯКК УЮ: вка рИМ Зк нелегальНХ й МК улех «як ме з У зу її і СМЕрУККтТЬ яоВХ пп К Ка пан п І знан ВИК У

. 5 м и . г тив Нагнвозачнкя й Бефроцнст зві в! ВЕ рен ВВ і Наегетагсняняий Інпулет и Ц В ПЕ ; : у Кк сок пла ікутатвнях во кагкнТатькк Пефект ка НЯ й х вені щу МЕ ї х ад гесогеогоюсвеотеотеоготеоооооосоодовоооого оо гоеогосеооотготоосо есте огеогооогогоотосеодоов гострого огооодевооогосетогоготоотоотососоосеовоєнной я. н ге о СВІ Її екв мтоЯї 1 Датюльную віку непазетяннй надуть В їх ран Б і за зі ЗУХЕ щих п: гове ПКУ У ГесИхвИНаКіяЯ ЗК Дь НЕК ПВЯЧиНИ що 5 -е Ій БМ З песто оте тет оте тет Е КЕКС Е тт те с тетте тестя лек деки плат пет коміх ам асия КІ 51 : 4 ки ЕяаХ уки ка х пра сеї вад ЯЮтІ ще ге Деоотфбнкся 3 Хати і і З КІ і Тлеедтчієть меорвка серцю ідея ехо кін зх ФІ ЖЕ додані ; КВК ЗИ ЕКЛОРАНЯ З ПДХВОДУ ПАФІХКЮ МАДОВТУ КО ж М н вику кт і МОЛ тут откее остео тте сп геттес тот тесе тостер отт тео есте те стер ре тестеєтсс м. г 7 «І г пла ії Еьквртність. З Ух ПАХУ НН цк вне х 5 МИ і 7 7 З ; Я МК їі с деки п ел 7 ки Песхрадваекя вальсу в ША; ві і ВО ї І 7 з Мих : Знияшкня ОЦЕ На МН ка броня БОЮ сво Че арк звхвор ння! і Ще ЩЕ ' феееонвоогсовофроввтововесооя ; Ж Е ав «д тд і Геджешно Перевуу нені КНЕовину КОКО і попе е ЕЕ ТЕТ ТТ Я ТОТОТТОТ ОТТО ТО ТТС С ТОС СОС оС отчет тег АРКА НМА АННА ВТРАТ ТАТІ КТ ТТН РТ ІРО АТ ОСІ РТЕ РТНТКРОІЕОТТО СОТ ово о печатку і Сер кАВаНМя ДМЕ: ЗКИЧаННИ В Ж Я ЦУКАТИ ЛЯ ДО КАК ВЕГО ЯХ КАВИ НА Кох В ота ім За Яков яню ї ЗВ ККУ ДЕЛЕВМ КАН ООМ ОД ВаИ СТЛЕІНМх лахроторо дат сунутьк я во плн дви переюзинчу ПодшізНико а лизе. : ; і РДКИ для харвевум; Р - ТЕ для знання : У МОТ3 укауниук кудкумко ув ку ай мероолпьбу курка ВИХ МУ М. Ї ; ; ; я що му. п -. - що п г т нє з ща сеічкжккні ї Е ззнаяде вия СТ Знианна СІК ко 40, що ВІКУ Зх ДУМОК ВНМЕ ЗИКИЖЧНКЯ ДО ЖК ПОМІЧ ТД ВНАКУЮВІЬ, І ВК ВКАУВЧИК З вра Кл ВІ КВ. : і р ко зи: зу. до 5 "У ж є 3, Е ЕМАНЕ се» гудки у ЛОКАХ МКрхоЯЙ ТЕО Х ум ПЕКИ СТА Я КОУАИВЯ НМХАИУИТНХОТЬ пМонечина Вин ККи ДЕЛІЖ ЕМО тадмоплантвуй ном ЗІкоймі ЗИ лків кову | сколювання Коко З ДКсЛедТх ДНК, і 1 Омерть корму нирок хадналвиакіка пика Кк союзі МЖЕТЕЖНКХ ЗК Кв; ДрУчККь ях (Чо Зазжеуванкикя межею ме Н КЕ КрИТерІ Хоть ЖК ИТКХ СІМ інцаяиа пох. Буг есе стран я» З ВИгеех сере кро; МифИй ду окюаКчя : іде пив ялацеєо і і і НМТ --- зводить у Замконня ккарецнкх терені утеруінякика степ куувовоє знлостетнюті. ЯНВ ян ОМІНІХВ ІХАЖЛЮСТЬ УПУСКУЯЮХКІЇ ФУжьтоя і і і нини ооо ичемочнноовнннннн

Фіг. З рмоогоооовоосовооодос ооо оов осо ооо ооо ооо ово сова оооо ооо ово дров ооо дового вового ововасввснку ї Какзгльфозкно ГМюцеро : і йе--хяр о 0 йЕЯАНІ і І Частота подив 0 СТСтота ! хі пт : : Ї на б п Єпіввідноте- ; і нпацієнта- пашенто- НЯ дизнкІв ! -ку ах кое іш ета А ТТ і ровів " тлоків ТУТ ЯМУ і

КЕ . я бе ЕІ п Ед оте ооо еоертетт тет есее стерти сте рі мертнть ЕВ: серЕВО судинні ІВАНО ДВ, ж ше мч с і нелетольшик шФерит ікра асо нелаегольник шоульх о ; Ки " ; мк шви ї : ц М; й у шт іСжеркшитьстере» сеусево-суднннісххворювиних ЕЕ р-н ВПУ Ме : їж есстйр зі сте ов кет щх НН кл лет ей таб люкт жкакартя с ЦЕ рення їк ММ ! ї лЕТАЛЬКИХХ сглвт - : ' там я ди ; поенЕТаАльниМ ІН ЛЕ : і ря денно МОЦЯ М : федри пп пттт рттт т тет тр тео ТЕ ТТ ОТ од тттттетететНееогннях і Яеталення во нелетальний зкоаркт місарла Но ЩІ фен ВИ і Е : БВ І ЕТВльЬНИиВ йо непеатаьтьнни волі ха цЕ пні зни і ! Летвльний або велетальний шсульт щ р і-й й МІ Шоспітадівнкія з будь-якої притнна ту М ве МЕ ! чні нон тік ноті кі ін нік ті і Кін КН КО і Кі КЕ і Кі іні ні нок і кі Кі кі Кі Кіті ті ІНК і КЕ ОН КО НК і Ко І КОН Кін і Коні і і кі у кі ні КЕ КЕН КЕ КО Кт КО КО Кк іні Кіно нок кі і кі КК кі пок ні ті тні кін КЕастталівапієв пруволустрчевсі недсставності 5 її фол! АЗИ і і похил т Мк ери но недмтианохт де щ С БКІУМІ отв вив со ТЕ дво у н ех Ножеркжсть зерез серпекосудните змлворюваня КЗ ХЕ рей АЖ ТА ФІ збо хасптатіація зриву сере маелостхтноскї ще У . хо их у Нздвмтну ться уст г 174 дЕ і ЕМО уомертих ть ус причини Че ще -- АВНЕНЯНЯ ! Іоанн ВН НІ НН ПН ПН ЛНВ ан нн кН НІ НВ нн нн Канва кмнютаннн є т с хх 7 фа! вм ЗБеогресувкнит альнуютнури! я Ве З і Ему : Дон ПЕ ЕТ ок от тА пня ттн я пат тя тт пот т яп унатттт яп тот поттія ння птя ноти ати Зниженся виЦ ПК Ф хв МКУ НЯНІ во В ЩЕ оовеняо! ННІ ішмерть ерезнирковезахверювання" І І ! І Що вів пе пл і ОО ЗВ : ї І Її - : Ї ітЕревага Перевага : : ханагльрозину планета : ПОМ ни НН нн

Фіг. З т Сокввідновхання рхаоків і качання Я; Х5 ДЕ оБінкваль за жопоогонх пегресвіних моделей Мокса зі спхатяфкаціен ка викросуванням те песвреднія акамнякмя оврцевотуданнях зжехорювань для сукулиоєті ях пхутх ханагледловзкну порівня З яп. Ве ДО дів сере: Р х 0ИЯВ для первжаги Ї У ЩЕ ужаюкинії В псрмавтужнурна збо ккроальктвнурива но вихідному ривні, Ї х Вимагагеют с1мке зниження зцИИе ка Зб З, ЩО визначало кк підтевлцження похазника у час принайнні Х госпдовних химера - як зуконувалм антзрзалом піде ЗУ днів, ї УЗН -- необхідність у злжювій маржі теранії з пришоду тармієатьної суді мире недостат, внаначена як велахіністо Ж і ДеЕУХВЕ Зйо зранспплант вії кирхи прякамнх З нах укау ї скоригована канві З вколеттнем сонхе. і "сного чес МипКОвЕ ЗАХвОорежакня Визначається Як смерти: НЕНОрХЖЧОЮ мову причиною як фуло аахвлоювання нирок, ка ї сонож крютеріе зовмітату з експертної сіни книевнх точок. Було звреєстравник: лише З вийди смерті херез ниркж захворювання Есе в. позі повнаві ! НЗНТ -- необхідність х заеяісня нкрковій терчиз стержнальна стадія мифної недостатності, УВК» --- оцінка схвидкісте клуфумово; фіпуації Зкроздовження)

Фіг. З еп. я - спи лк лом ; ФК Опівоєкччкнях резнкю. Я.Я 5 5 ДВ, ПТМ плям Ї ІВ И: Бк ВЯКИ дик хх мя віки Її ЯКО еВ для перетя ки У і но їв щит 4-4 Я ЗаНя . 3 вини Кагкаглійзтокм кА ай 1 ди ай пацен 18 Ї дит люжам 7 вен і вон в до са В - от рен 4- одне І де я одн І І-Й мн и в и А А втру В ОО МО ОО СЖО В 2 2БО ще ЗБ ЗОВ Таку з мкзаенту рекдукзанії Хілють пами Тваню РИ СВ ЯЗ ОБР МИ БОБ 103 ЗИ? ВУ ЗІБ РВОБЮО 83 6 Жажкинтнсякн ПУЛ БВ АВЕ 057 ЯЗ о АВ оБІ3 сао шБЗ са Р ВВ ОЕ

Фіг. 4а Я о с пазівді т ля дв ве суБавідношечія раомкія, КУ М ДЯ ; М Ллацяса і -Е і ей МЕ ей я - 7 ї рей е ! рення - : й з - Гецжжник З Е - дет Хвча рн лодее ТБІ т рі і ролети дян і Дан си ж зд рай Її й щей і панянки ! Р дин лі акт ж шт ет : ше я Ши г йо дддикюи У Ї В х ї ї т Н 1 у У ї ї Та з можентх ззидемеії Зігаеіть нулів. Пожеде ЯЗаТ ВВ Ома ще ЗБ ТЯМ ІЗ Ме жа БУ Зоо 1 Не о58 ЖХачаткаинеки УК УА Тра яп 4 Ще СТВІ КІВ стіп ся и Б БО ЗДО

Фіг. 465

ЩЕ В З ОНЕУ ЩхнИВ ке АКаІКХВ, П.ВО 5 ВІ ВІВ тя ШУ у і Мр в т З ' і е я я Я Голд і С дорентттттях вені і зятя НК БЕК кі рено я Каиахезютк У вілжни ой , дей дження - й дк долину 2 еооджктитнк і одн і ее ши : ДИТ нт, не ДАК рн рн птнтукттт рен тр р пр рр рт Ї ї т вот Т ї й ОО точне ЗО ОО ХО 2 о СВО? я Тиха еаюнту пунсюяня Кивлють песня Межою» 4347 «070 07 03 3008 165? Фо7я Зоб СРДО дб Р Ра ВоФф о 23

Фіг. 4с ЩЕ Свевреюихуник режнк, ВО ВВС ЛЕ ОКХ ї її щ п- 1 Паша ; шення а-4 сут - рий ни БЕ ї - ви -4 я дити Ї Яни Хангуліфавая пек я- 3 шт шен лодян БД т рей нет і кі «і Кожни ха дн Є ї й й : дкттннния 2-ї днини і Ши 7 1-4 м рт прут ранка рання й ОО Та 164 8 се дО ОМ Бк ще З Тижнів З Мокуют; Ден Кольвуть паці Пляцече ЖИ ЯеШЕ МН ЯМУ Я ЗБЯ М ІБЯ5 ЩО НІВ НЯЄ ТБ ОМ в Канштирясзки ОБУ БУМ КЕ З Я ЕВ ОО УЮ ОБ ЛВ в ше ЗВ НА

Фіг. 44 8- теки ци прищ ВЕР МІ о кот І СКеевЦКойнкчня Дяанкх, ВР ВЕ Зо ДІ, ОСТІ і ; я: -ї і т де ЗМАУМ, укеннннння в яи-я У ї ву Укцених З 4 ї ди подівк ЇХ Щ. дн т пткжх Н шк й денний Ши " : нь ни Т й ї яки пак. 2-4 дню сонне КХанягкфлазни ї ее плкнжккнтккня тек : т ркленнятктеннтя і-А пит щі 1 шт дини Год жиня ї дюни й ефе рат рату рок т ун утро треку дрож й ро несу ТОМ 3 5 зва Я Я ЖЕО ЗНЕ я З98 Тижнів З нкозвету ПАВЛИК КЯЦіЇ Жісямть нацянт І Плацето МО де ЯЩ ятеа ЖІ М за7а ЗА Хв сема ТУ ЩО5 ой Хлаястнжк ОБУ РІ ВАЯ З5ВЯА даЗт ЗОБУ Уйля БЮ 5я БР РАН І: УК? Я фіг. 4е