BR112021002884A2

BR112021002884A2 - métodos para reduzir a necessidade de revascularização arterial periférica em um sujeito tratado com estatina

Info

Publication number: BR112021002884A2
Application number: BR112021002884-6A
Authority: BR
Inventors: Craig Granowitz; Sephy Philip
Original assignee: Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited
Priority date: 2018-08-17
Filing date: 2019-08-15
Publication date: 2021-05-11
Also published as: JP2021534185A; CL2021003221A1; TN2021000028A1; CA3109774A1; MX2021001906A; CN112912071A; AU2019321568A1; CL2021000400A1; EA202190547A1; US20220362200A1; NI202100009A; PH12021550328A1; EP3836914A1; EP3836914A4; WO2020037153A1; CL2021003222A1; KR20210047312A; SG11202101562UA; IL280643A; MA52680A1

Abstract

MÉTODOS PARA REDUZIR A NECESSIDADE DE REVASCULARIZAÇÃO ARTERIAL PERIFÉRICA EM UM SUJEITO TRATADO COM ESTATINA .Em várias modalidades, a presente divulgação fornece métodos de diagnóstico de uma necessidade de revascularização arterial periférica e/ou redução de uma necessidade de revascularização arterial periférica em um sujeito por meio da administração ao sujeito de uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico de ácido eicosapentaenoico ou um derivado do mesmo.

Description

“MÉTODOS PARA REDUZIR A NECESSIDADE DE REVASCULARIZAÇÃO ARTERIAL PERIFÉRICA EM UM SUJEITO TRATADO COM ESTATINA” REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE

[001]Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório no US 62/719.404 depositado em 17 de agosto de 2018, cujo conteúdo inteiro é incorporado neste documento a título de referência e invocado.

ANTECEDENTES

[002]A doença cardiovascular é uma das principais causas de morte nos Estados Unidos e na maioria dos países europeus. Estima-se que mais de 70 milhões de pessoas só nos Estados Unidos sofrem de uma doença ou distúrbio cardiovascular, incluindo, porém sem limitação, pressão alta, doença cardíaca coronária, dislipidemia, insuficiência cardíaca congestiva e acidente vascular cerebral.

[003]A doença arterial periférica está associada à morbidade e mortalidade cardiovascular. Na Europa, mais de 40 milhões de pessoas têm doença arterial periférica e mais de 200 milhões de pessoas têm doença arterial periférica em todo o mundo. Nos Estados Unidos, pelo menos 6,8 milhões de pessoas têm doença arterial periférica, com mais de 13.000 mortes em 2015 e mais de 100.000 pessoas receberam alta hospitalar em 2015. É necessária uma melhor compreensão da prevalência, da carga de saúde, dos custos de saúde e da utilização de recursos associados à doença arterial periférica.

[004]Lovaza®, um agente regulador de lipídios, é indicado como complemento da dieta para reduzir os níveis de triglicerídeos em pacientes adultos com níveis muito elevados de triglicerídeos. Infelizmente, Lovaza® pode aumentar significativamente os níveis de LDL-C e/ou não-HDL-C em alguns pacientes. Existe uma necessidade de melhores tratamentos para doenças e distúrbios cardiovasculares.

SUMÁRIO

[005]Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece métodos para reduzir uma necessidade de revascularização arterial periférica em um sujeito tratado com estatina, sendo que o método compreende: (a) identificar um sujeito tratado com estatina como tendo um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl, e (b) administrar ao sujeito tratado com estatina uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico de ácido eicosapentaenoico por dia.

[006]Em outros aspectos, a presente divulgação fornece métodos de diagnóstico de um sujeito que tem uma necessidade de revascularização arterial periférica, sendo que o método compreende: (a) identificar o sujeito como estando em uma terapia com estatina; (b) medir um nível de triglicerídeos de avaliação inicial em jejum do sujeito; e (c) determinar a necessidade de revascularização arterial periférica se o sujeito tiver um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl.

[007]Em ainda outros aspectos, a presente divulgação fornece métodos de tratamento de um sujeito em risco de revascularização arterial periférica, que compreende a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica, em que o sujeito foi determinado como estando em risco de revascularização arterial periférica medindo-se um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum do sujeito, e em que o sujeito tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl.

[008]Em algumas modalidades, o sujeito exibe uma redução em um risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, acidente vascular cerebral e/ou infarto do miocárdio.

[009]Em algumas modalidades, a composição é administrada ao sujeito tratado com estatina em 1 a 4 unidades de dosagem por dia.

[010]Em algumas modalidades, o éster etílico de ácido eicosapentaenoico compreende pelo menos cerca de 96% em peso de todos os ácidos graxos ômega-3 na composição farmacêutica.

[011]Em algumas modalidades, o sujeito tratado com estatina tem um ou mais dentre: um valor de avaliação inicial de não HDL-C de cerca de 200 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de avaliação inicial de colesterol total de cerca de 250 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de avaliação inicial de VLDL-C de cerca de 140 mg/dl a cerca de 200 mg/dl; um valor de avaliação inicial de HDL- C de cerca de 10 a cerca de 30 mg/dl; e/ou um valor de avaliação inicial de LDL- C de cerca de 40 a cerca de 100 mg/dl.

[012]Em algumas modalidades, o sujeito está em uma terapia com estatina. Em algumas modalidades, o sujeito tratado com estatina está em uma terapia estável com estatina. Em algumas modalidades, a terapia com estatina compreende administrar ao sujeito tratado com estatina uma estatina e, opcionalmente, ezetimiba.

[013]Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a identificação do sujeito tratado com estatina como tendo controle de LDL.

[014]Em algumas modalidades, o sujeito tratado com estatina tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 200 mg/dl a cerca de 499 mg/dl. Em outras modalidades, o sujeito tratado com estatina tem níveis de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de

1.500 mg/dl.

[015]Em algumas modalidades, o sujeito foi identificado pelo menos cerca de 5 anos do recebimento de pelo menos uma solicitação para a terapia com estatina.

[016]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico de ácido eicosapentaenoico.

[017]Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a realização de uma revascularização arterial periférica.

[018]Essas e outras modalidades da presente divulgação serão divulgadas em mais detalhes abaixo neste documento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[019]A Figura 1 é um esquema do projeto de estudo de acordo com uma modalidade da presente divulgação.

[020]A Figura 2 é um esquema que mostra a disposição de pacientes de acordo com uma modalidade da presente divulgação.

[021]As Figuras 3A e 3B são curvas de eventos Kaplan-Meier representativas para a incidência cumulativa dos endpoints primários de compósitos. As Figuras 3A e 3B indicam uma redução de risco relativo de 25% para o endpoint primário de compósito ao longo de 5 anos.

[022]A Figura 4 é um gráfico de floresta representativo de componentes individuais de endpoints primários analisados como o tempo até o primeiro evento de cada endpoint individual e indica que cada componente, individualmente, foi reduzido.

[023]As Figuras 5A e 5B são curvas de evento Kaplan-Meier representativas para a incidência cumulativa dos principais endpoints secundários de compósitos. As Figuras 5A e 5B indicam que houve um RRR de 26% para o endpoint secundário de compósito principal ao longo de 5 anos.

[024]As Figuras 6 e 7 são gráficos de floresta representativos de desfechos de eficácia primária em subgrupos pré-especificados selecionados. As Figuras 6 e 7 indicam que os níveis de triglicerídeos de avaliação inicial de um sujeito (por exemplo, ≥150 vs. <150 mg/dl ou ≥200 ou <200 mg/dl) não influenciaram os desfechos dos endpoints primários.

[025]As Figuras 8 e 9 são gráficos de floresta representativos de desfechos de eficácia secundária em subgrupos pré-especificados selecionados. As Figuras 8 e 9 indicam que os níveis de triglicerídeos de avaliação inicial de um sujeito (por exemplo, ≥150 vs. <150 mg/dl ou ≥200 ou <200 mg/dl) não influenciaram os desfechos de principais endpoints secundários.

[026]As Figuras 10A e 10B são curvas representativas de Kaplan-Meier de endpoints primários e secundários principais por nível de triglicerídeo alcançado em 1 ano. As Figuras 10A e 10B indicam que os níveis de triglicerídeos do paciente não tiveram influência sobre a eficácia do etil icosapente em comparação com o placebo em relação aos desfechos de endpoints de avaliação primária ou secundária de eficácia.

[027]A Figura 11 é um gráfico de floresta representativo de testes hierárquicos pré-especificados de endpoints e indica que todos os endpoints isquêmicos individuais e compostos foram significativamente reduzidos por etil icosapente (AMR101).

[028]A Figura 12 é um esquema que mostra a disposição de pacientes de acordo com uma modalidade da presente divulgação.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[029]Embora a presente divulgação seja capaz de ser incorporada de várias formas, a descrição de várias modalidades abaixo é feita com o entendimento de que a presente divulgação deve ser considerada como uma exemplificação da invenção e não se destina a limitar a invenção às modalidades específicas ilustradas. Os títulos são fornecidos apenas por conveniência e não devem ser interpretados como limitando a invenção de qualquer maneira. As modalidades ilustradas sob qualquer título podem ser combinadas com modalidades ilustradas sob qualquer outro título.

[030]O uso de valores numéricos nos vários valores quantitativos especificados neste pedido, a menos que expressamente indicado de outra forma, são declarados como aproximações, como se os valores mínimo e máximo dentro dos intervalos declarados fossem precedidos da palavra “cerca de”. Além disso, a divulgação de faixas é pretendida como uma faixa contínua que inclui todos os valores entre os valores mínimo e máximo citados, bem como quaisquer faixas que podem ser formadas por tais valores. Também são divulgadas neste documento todas e quaisquer razões (e faixas de quaisquer dessas razões) que podem ser formadas pela divisão de um valor numérico divulgado em qualquer outro valor numérico divulgado. Consequentemente, o versado na técnica apreciará que muitas dessas razões, faixas e faixas de razões podem ser derivadas de forma inequívoca dos valores numéricos apresentados neste documento e em todos os casos tais razões, faixas e faixas de razões representam várias modalidades da presente divulgação.

[031]Lista de abreviaturas: ANOVA, análise de variância; ASCVD, doença cardiovascular aterosclerótica; IC, intervalo de confiança; CV, cardiovascular; DM, diabetes mellitus; HDL-C, colesterol de lipoproteína de alta densidade; HIV/AIDS, vírus da imunodeficiência humana/síndrome da imunodeficiência adquirida; CID-9, Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão; LDL-C, colesterol de lipoproteína de baixa densidade; IM, infarto do miocárdio; não-HDL-C, não colesterol de lipoproteína de alta densidade; PAD, doença arterial periférica; REDUCE-IT, Redução de Eventos Cardiovasculares com Etil Icosapente – Ensaio de Intervenção; DP, desvio padrão; TG, triglicerídeos; US$, dólares dos Estados Unidos.

COMPOSIÇÕES

[032]Em uma modalidade, uma composição da divulgação é administrada a um sujeito em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose diária de ácido eicosapentaenoico de cerca de 1 mg a cerca de 10.000 mg, 25 cerca de 5.000 mg, cerca de 50 a cerca de 3.000 mg, cerca de 75 mg a cerca de

2.500 mg, ou cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg, por exemplo cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de 450 mg, cerca de 475 mg, cerca de 500 mg, cerca de 525 mg, cerca de 550 mg, cerca de 575 mg, cerca de 600 mg, cerca de 625 mg, cerca de 650 mg, cerca de 675 mg, cerca de 700 mg, cerca de 725 mg, cerca de 750 mg, cerca de 775 mg, cerca de 800 mg, cerca de 825 mg, cerca de 850 mg, cerca de 875 mg, cerca de 900 mg, cerca de 925 mg, cerca de 950 mg, cerca de 975 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 1.025 mg, cerca de 1.050 mg, cerca de

1.075 mg, cerca de 1.100 mg, cerca de 1.025 mg, cerca de 1.050 mg, cerca de

1.075 mg, cerca de 1.200 mg, cerca de 1.225 mg, cerca de 1.250 mg, cerca de

1.275 mg, cerca de 1.300 mg, cerca de 1.325 mg, cerca de 1.350 mg, cerca de

1.375 mg, cerca de 1.400 mg, cerca de 1.425 mg, cerca de 1.450 mg, cerca de

1.475 mg, cerca de 1.500 mg, cerca de 1.525 mg, cerca de 1.550 mg, cerca de

1.575 mg, cerca de 1.600 mg, cerca de 1.625 mg, cerca de 1.650 mg, cerca de

1.675 mg, cerca de 1.700 mg, cerca de 1.725 mg, cerca de 1.750 mg, cerca de

1.775 mg, cerca de 1.800 mg, cerca de 1.825 mg, cerca de 1.850 mg, cerca de

1.875 mg, cerca de 1.900 mg, cerca de 1.925 mg, cerca de 1.950 mg, cerca de

1.975 mg, cerca de 2.000 mg, cerca de 2.025 mg, cerca de 2.050 mg, cerca de

2.075 mg, cerca de 2.100 mg, cerca de 2.125 mg, cerca de 2.150 mg, cerca de

2.175 mg, cerca de 2.200 mg, cerca de 2.225 mg, cerca de 2.250 mg, cerca de

2.275 mg, cerca de 2.300 mg, cerca de 2.325 mg, cerca de 2.350 mg, cerca de

2.375 mg, cerca de 2.400 mg, cerca de 2.425 mg, cerca de 2.450 mg, cerca de

2.475 mg, cerca de 2.500 mg, cerca de 2.525 mg, cerca de 2.550 mg, cerca de

2.575 mg, cerca de 2.600 mg, cerca de 2.625 mg, cerca de 2.650 mg, cerca de

2.675 mg, cerca de 2.700 mg, cerca de 2.725 mg, cerca de 2.750 mg, cerca de

2.775 mg, cerca de 2.800 mg, cerca de 2.825 mg, cerca de 2.850 mg, cerca de

2.875 mg, cerca de 2.900 mg, cerca de 2.925 mg, cerca de 2.950 mg, cerca de

2.975 mg, cerca de 3.000 mg, cerca de 3.025 mg, cerca de 3.050 mg, cerca de

3.075 mg, cerca de 3.100 mg, cerca de 3.125 mg, cerca de 3.150 mg, cerca de

3.175 mg, cerca de 3.200 mg, cerca de 3.225 mg, cerca de 3.250 mg, cerca de

3.275 mg, cerca de 3.300 mg, cerca de 3.325 mg, cerca de 3.350 mg, cerca de

3.375 mg, cerca de 3.400 mg, cerca de 3.425 mg, cerca de 3.450 mg, cerca de

3.475 mg, cerca de 3.500 mg, cerca de 3.525 mg, cerca de 3.550 mg, cerca de

3.575 mg, cerca de 3.600 mg, cerca de 3.625 mg, cerca de 3.650 mg, cerca de

3.675 mg, cerca de 3.700 mg, cerca de 3.725 mg, cerca de 3.750 mg, cerca de

3.775 mg, cerca de 3.800 mg, cerca de 3.825 mg, cerca de 3.850 mg, cerca de

3.875 mg, cerca de 3.900 mg, cerca de 3.925 mg, cerca de 3.950 mg, cerca de

3.975 mg, cerca de 4.000 mg, cerca de 4.025 mg, cerca de 4.050 mg, cerca de

4.075 mg, cerca de 4.100 mg, cerca de 4.125 mg, cerca de 4.150 mg, cerca de

4.175 mg, cerca de 4.200 mg, cerca de 4.225 mg, cerca de 4.250 mg, cerca de

4.275 mg, cerca de 4.300 mg, cerca de 4.325 mg, cerca de 4.350 mg, cerca de

4.375 mg, cerca de 4.400 mg, cerca de 4.425 mg, cerca de 4.450 mg, cerca de

4.475 mg, cerca de 4.500 mg, cerca de 4.525 mg, cerca de 4.550 mg, cerca de

4.575 mg, cerca de 4.600 mg, cerca de 4.625 mg, cerca de 4.650 mg, cerca de

4.675 mg, cerca de 4.700 mg, cerca de 4.725 mg, cerca de 4.750 mg, cerca de

4.775 mg, cerca de 4.800 mg, cerca de 4.825 mg, cerca de 4.850 mg, cerca de

4.875 mg, cerca de 4.900 mg, cerca de 4.925 mg, cerca de 4.950 mg, cerca de

4.975 mg, cerca de 5.000 mg, cerca de 5.025 mg, cerca de 5.050 mg, cerca de

5.075 mg, cerca de 5.100 mg, cerca de 5.125 mg, cerca de 5.150 mg, cerca de

5.175 mg, cerca de 5.200 mg, cerca de 5.225 mg, cerca de 5.250 mg, cerca de

5.275 mg, cerca de 5.300 mg, cerca de 5.325 mg, cerca de 5.350 mg, cerca de

5.375 mg, cerca de 5.400 mg, cerca de 5.425 mg, cerca de 5.450 mg, cerca de

5.475 mg, cerca de 5.500 mg, cerca de 5.525 mg, cerca de 5.550 mg, cerca de

5.575 mg, cerca de 5.600 mg, cerca de 5.625 mg, cerca de 5.650 mg, cerca de

5.675 mg, cerca de 5.700 mg, cerca de 5.725 mg, cerca de 5.750 mg, cerca de

5.775 mg, cerca de 5.800 mg, cerca de 5.825 mg, cerca de 5.850 mg, cerca de

5.875 mg, cerca de 5.900 mg, cerca de 5.925 mg, cerca de 5.950 mg, cerca de

5.975 mg, cerca de 6.000 mg, cerca de 6.025 mg, cerca de 6.050 mg, cerca de

6.075 mg, cerca de 6.100 mg, cerca de 6.125 mg, cerca de 6.150 mg, cerca de

6.175 mg, cerca de 6.200 mg, cerca de 6.225 mg, cerca de 6.250 mg, cerca de

6.275 mg, cerca de 6.300 mg, cerca de 6.325 mg, cerca de 6.350 mg, cerca de

6.375 mg, cerca de 6.400 mg, cerca de 6.425 mg, cerca de 6.450 mg, cerca de

6.475 mg, cerca de 6.500 mg, cerca de 6.525 mg, cerca de 6.550 mg, cerca de

6.575 mg, cerca de 6.600 mg, cerca de 6.625 mg, cerca de 6.650 mg, cerca de

6.675 mg, cerca de 6.700 mg, cerca de 6.725 mg, cerca de 6.750 mg, cerca de

6.775 mg, cerca de 6.800 mg, cerca de 6.825 mg, cerca de 6.850 mg, cerca de

6.875 mg, cerca de 6.900 mg, cerca de 6.925 mg, cerca de 6.950 mg, cerca de

6.975 mg, cerca de 7.000 mg, cerca de 7.025 mg, cerca de 7.050 mg, cerca de

7.075 mg, cerca de 7.100 mg, cerca de 7.125 mg, cerca de 7.150 mg, cerca de

7.175 mg, cerca de 7.200 mg, cerca de 7.225 mg, cerca de 7.250 mg, cerca de

7.275 mg, cerca de 7.300 mg, cerca de 7.325 mg, cerca de 7.350 mg, cerca de

7.375 mg, cerca de 7.400 mg, cerca de 7.425 mg, cerca de 7.450 mg, cerca de

7.475 mg, cerca de 7.500 mg, cerca de 7.525 mg, cerca de 7.550 mg, cerca de

7.575 mg, cerca de 7.600 mg, cerca de 7.625 mg, cerca de 7.650 mg, cerca de

7.675 mg, cerca de 7.700 mg, cerca de 7.725 mg, cerca de 7.750 mg, cerca de

7.775 mg, cerca de 7.800 mg, cerca de 7.825 mg, cerca de 7.850 mg, cerca de

7.875 mg, cerca de 7.900 mg, cerca de 7.925 mg, cerca de 7.950 mg, cerca de

7.975 mg, cerca de 8.000 mg, cerca de 8.025 mg, cerca de 8.050 mg, cerca de

8.075 mg, cerca de 8.100 mg, cerca de 8.125 mg, cerca de 8.150 mg, cerca de

8.175 mg, cerca de 8.200 mg, cerca de 8.225 mg, cerca de 8.250 mg, cerca de

8.275 mg, cerca de 8.300 mg, cerca de 8.325 mg, cerca de 8.350 mg, cerca de

8.375 mg, cerca de 8.400 mg, cerca de 8.425 mg, cerca de 8.450 mg, cerca de

8.475 mg, cerca de 8.500 mg, cerca de 8.525 mg, cerca de 8.550 mg, cerca de

8.575 mg, cerca de 8.600 mg, cerca de 8.625 mg, cerca de 8.650 mg, cerca de

8.675 mg, cerca de 8.700 mg, cerca de 8.725 mg, cerca de 8.750 mg, cerca de

8.775 mg, cerca de 8.800 mg, cerca de 8.825 mg, cerca de 8.850 mg, cerca de

8.875 mg, cerca de 8.900 mg, cerca de 8.925 mg, cerca de 8.950 mg, cerca de

8.975 mg, cerca de 9.000 mg, cerca de 9.025 mg, cerca de 9.050 mg, cerca de

9.075 mg, cerca de 9.100 mg, cerca de 9.125 mg, cerca de 9.150 mg, cerca de

9.175 mg, cerca de 9.200 mg, cerca de 9.225 mg, cerca de 9.250 mg, cerca de

9.275 mg, cerca de 9.300 mg, cerca de 9.325 mg, cerca de 9.350 mg, cerca de

9.375 mg, cerca de 9.400 mg, cerca de 9.425 mg, cerca de 9.450 mg, cerca de

9.475 mg, cerca de 9.500 mg, cerca de 9.525 mg, cerca de 9.550 mg, cerca de

9.575 mg, cerca de 9.600 mg, cerca de 9.625 mg, cerca de 9.650 mg, cerca de

9.675 mg, cerca de 9.700 mg, cerca de 9.725 mg, cerca de 9.750 mg, cerca de

9.775 mg, cerca de 9.800 mg, cerca de 9.825 mg, cerca de 9.850 mg, cerca de

9.875 mg, cerca de 9.900 mg, cerca de 9.925 mg, cerca de 9.950 mg, cerca de

9.975 mg, ou cerca de 10.000 mg.

[033]Em uma modalidade, uma composição para uso em métodos da divulgação compreende ácido eicosapentaenoico, ou um éster farmaceuticamente aceitável, derivado, conjugado ou sal do mesmo, ou misturas de qualquer um dos anteriores, coletivamente referidos neste documento como "EPA". O termo "farmaceuticamente aceitável" no presente contexto significa que a substância em questão não produz toxicidade inaceitável para o sujeito ou interação com outros componentes da composição.

[034]Em outra modalidade, a EPA compreende um éster de ácido eicosapentaenoico. Em outra modalidade, a EPA compreende um C1-C5 alquil éster de ácido eicosapentaenoico. Em outra modalidade, a EPA compreende éster etílico do ácido eicosapentaenoico, éster metílico de ácido eicosapentaenoico, éster propílico de ácido eicosapentaenoico ou éster butílico de ácido eicosapentaenoico.

[035]Em outra modalidade, a EPA está na forma de etil-EPA, lítio EPA, mono-, di- ou triglicerídeo EPA ou qualquer outro éster ou sal de EPA, ou a forma de ácido livre de EPA. A EPA também pode estar na forma de um derivado 2- substituído ou outro derivado que desacelera sua taxa de oxidação, mas de outra forma não altera sua ação biológica em nenhum grau substancial.

[036]Em outra modalidade, o EPA está presente em uma composição útil de acordo com os métodos da divulgação em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 75 mg a cerca de 2.500 mg, ou cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg, por exemplo cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de 450 mg, cerca de 475 mg, cerca de 500 mg, cerca de 525 mg, cerca de 550 mg, cerca de 575 mg, cerca de 600 mg, cerca de 625 mg, cerca de 650 mg, cerca de 675 mg, cerca de 700 mg, cerca de 725 mg, cerca de 750 mg, cerca de 775 mg, cerca de 800 mg, cerca de 825 mg, cerca de 850 mg, cerca de 875 mg, cerca de 900 mg, cerca de 925 mg, cerca de 950 mg, cerca de 975 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 1.025 mg, cerca de 1.050 mg, cerca de 1.075 mg, cerca de 1.100 mg, cerca de 1.025 mg, cerca de 1.050 mg, cerca de 1.075 mg, cerca de 1.200 mg, cerca de 1.225 mg, cerca de 1.250 mg, cerca de 1.275 mg, cerca de 1.300 mg, cerca de 1.325 mg, cerca de 1.350 mg, cerca de 1.375 mg, cerca de 1.400 mg, cerca de 1.425 mg, cerca de 1.450 mg, cerca de 1.475 mg, cerca de 1.500 mg, cerca de 1.525 mg, cerca de 1.550 mg, cerca de 1.575 mg, cerca de 1.600 mg, cerca de 1.625 mg, cerca de 1.650 mg, cerca de 1.675 mg, cerca de 1.700 mg, cerca de 1.725 mg, cerca de 1.750 mg, cerca de 1.775 mg, cerca de 1.800 mg, cerca de 1.825 mg, cerca de 1.850 mg, cerca de 1.875 mg, cerca de 1.900 mg, cerca de 1.925 mg, cerca de 1.950 mg, cerca de 1.975 mg, cerca de 2.000 mg, cerca de 2.025 mg, cerca de 2.050 mg, cerca de 2.075 mg, cerca de 2.100 mg, cerca de 2.125 mg, cerca de 2.150 mg, cerca de 2.175 mg, cerca de 2.200 mg, cerca de 2.225 mg, cerca de 2.250 mg, cerca de 2.275 mg, cerca de 2.300 mg, cerca de 2.325 mg, cerca de 2.350 mg, cerca de 2.375 mg, cerca de 2.400 mg, cerca de 2.425 mg, cerca de 2.450 mg, cerca de 2.475 mg, cerca de 2.500 mg, cerca de 2.525 mg, cerca de 2.550 mg, cerca de 2.575 mg, cerca de 2.600 mg, cerca de 2.625 mg, cerca de 2.650 mg, cerca de 2.675 mg, cerca de 2.700 mg, cerca de 2.725 mg, cerca de 2.750 mg, cerca de 2.775 mg, cerca de 2.800 mg, cerca de 2.825 mg, cerca de 2.850 mg, cerca de 2.875 mg, cerca de 2.900 mg, cerca de 2.925 mg, cerca de 2.950 mg, cerca de 2.975 mg, cerca de 3.000 mg, cerca de 3.025 mg, cerca de 3.050 mg, cerca de 3.075 mg, cerca de 3.100 mg, cerca de 3.125 mg, cerca de 3.150 mg, cerca de 3.175 mg, cerca de 3.200 mg, cerca de 3.225 mg, cerca de 3.250 mg, cerca de 3.275 mg, cerca de 3.300 mg, cerca de 3.325 mg, cerca de 3.350 mg, cerca de 3.375 mg, cerca de 3.400 mg, cerca de 3.425 mg, cerca de 3.450 mg, cerca de 3.475 mg, cerca de 3.500 mg, cerca de 3.525 mg, cerca de 3.550 mg, cerca de 3.575 mg, cerca de 3.600 mg, cerca de 3.625 mg, cerca de 3.650 mg, cerca de 3.675 mg, cerca de 3.700 mg, cerca de 3.725 mg, cerca de 3.750 mg, cerca de 3.775 mg, cerca de 3.800 mg, cerca de 3.825 mg, cerca de 3.850 mg, cerca de 3.875 mg, cerca de 3.900 mg, cerca de 3.925 mg, cerca de 3.950 mg, cerca de 3.975 mg, cerca de 4.000 mg, cerca de 4.025 mg, cerca de 4.050 mg, cerca de 4.075 mg, cerca de 4.100 mg, cerca de 4.125 mg, cerca de 4.150 mg, cerca de 4.175 mg, cerca de 4.200 mg, cerca de 4.225 mg, cerca de 4.250 mg, cerca de 4.275 mg, cerca de 4.300 mg, cerca de 4.325 mg, cerca de 4.350 mg, cerca de 4.375 mg, cerca de 4.400 mg, cerca de 4.425 mg, cerca de 4.450 mg, cerca de 4.475 mg, cerca de 4.500 mg, cerca de 4.525 mg, cerca de 4.550 mg, cerca de 4.575 mg, cerca de 4.600 mg, cerca de 4.625 mg, cerca de 4.650 mg, cerca de 4.675 mg, cerca de 4.700 mg, cerca de 4.725 mg, cerca de 4.750 mg, cerca de 4.775 mg, cerca de 4.800 mg, cerca de 4.825 mg, cerca de 4.850 mg, cerca de 4.875 mg, cerca de 4.900 mg, cerca de 4.925 mg, cerca de 4.950 mg, cerca de 4.975 mg, ou cerca de

5.000 mg.

[037]Em outra modalidade, uma composição útil de acordo com a divulgação contém não mais do que cerca de 10%, não mais do que cerca de 9%, não mais do que cerca de 8%, não mais do que cerca de 7%, não mais do que cerca de 6%, não mais do que cerca de 5%, não mais do que cerca de 4%, não mais do que cerca de 3%, não mais do que cerca de 2%, não mais do que cerca de 1%, ou não mais do que cerca de 0,5%, em peso, ácido docosa- hexaenoico (DHA), caso existam. Em outra modalidade, uma composição da divulgação contém substancialmente nenhum ácido docosa-hexaenoico. Em ainda outra modalidade, uma composição útil na presente divulgação não contém ácido docosa-hexaenoico e/ou derivado do mesmo.

[038]Em outra modalidade, o EPA compreende pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100%, em peso, de todos os ácidos graxos presentes em uma composição que é útil nos métodos da presente divulgação.

[039]Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos 96% em peso de éster etílico de ácido eicosapentaenoico e menos de cerca de 2% em peso de um conservante. Em algumas modalidades, o conservante é um tocoferol, tal como α-tocoferol totalmente racêmico.

[040]Em outra modalidade, uma composição útil de acordo com os métodos da divulgação contém menos de 10%, menos de 9%, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,25%, em peso da composição total ou em peso do teor de ácido graxo total, de qualquer ácido graxo diferente de EPA. Exemplos ilustrativos de um "ácido graxo diferente de EPA" incluem ácido linolênico (LA), ácido araquidônico (AA), ácido docosa- hexaenoico (DHA), ácido alfa-linolênico (ALA), ácido estearadônico (STA), ácido eicosatrienoico (ETA) e/ou ácido docosapentanoico (DPA). Em outra modalidade, uma composição útil de acordo com os métodos da divulgação contém cerca de 0,1% a cerca de 4%, cerca de 0,5% a cerca de 3%, ou cerca de 1% a cerca de 2%, em peso, do total de ácidos graxos diferentes de EPA e/ou DHA.

[041]Em outra modalidade, uma composição útil de acordo com a divulgação tem uma ou mais das seguintes características: (a) éster etílico de ácido eicosapentaenoico representa pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 98%, em peso, de todos os ácidos graxos presentes na composição; (b) a composição contém não mais do que cerca de 4%, não mais do que cerca de 3%, ou não mais do que cerca de 2%, em peso,

de ácidos graxos totais diferentes do éster etílico do ácido eicosapentaenoico; (c) a composição contém não mais do que cerca de 0,6%, não mais do que cerca de 0,5%, ou não mais do que cerca de 0,4% de qualquer ácido graxo individual diferente do éster etílico do ácido eicosapentaenoico; (d) a composição tem um índice de refração (20 °C) de cerca de 1 a cerca de 2, cerca de 1,2 a cerca de 1,8 ou cerca de 1,4 a cerca de 1,5; (e) a composição tem uma gravidade específica (20 °C) de cerca de 0,8 a cerca de 1,0, cerca de 0,85 a cerca de 0,95 ou cerca de 0,9 a cerca de 0,92; (e) a composição contém não mais do que cerca de 20 ppm, não mais do que cerca de 15 ppm ou não mais do que cerca de 10 ppm de metais pesados, (f) a composição contém não mais do que cerca de 5 ppm, não mais do que cerca de 4 ppm, não mais do que cerca de 3 ppm, ou não mais do que cerca de 2 ppm de arsênio, e/ou (g) a composição tem um valor de peróxido de não mais do que cerca de 5 meq/kg, não mais do que cerca de 4 meq/kg, não mais do que cerca de 3 meq/kg, ou não mais do que cerca de 2 meq/kg.

[042]Em outra modalidade, as composições úteis de acordo com os métodos da divulgação podem ser administradas oralmente. Os termos "administrável por via oral" ou "administração oral" neste documento incluem qualquer forma de entrega de um agente terapêutico ou uma composição do mesmo a um sujeito em que o agente ou composição é colocado na boca do sujeito, seja o agente ou composição engolido ou não. Assim, "administração oral" inclui administração bucal e sublingual, bem como esofágica. Em uma modalidade, a composição está presente em uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina mole.

[043]Uma composição para uso de acordo com a divulgação pode ser formulada como uma ou mais unidades de dosagem. Os termos "unidade de dose" e "unidade de dosagem" neste documento se referem a uma porção de uma composição farmacêutica que contém uma quantidade de um agente terapêutico adequado para uma única administração para fornecer um efeito terapêutico. Essas unidades de dosagem podem ser administradas uma até uma pluralidade (isto é, 1 a cerca de 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 2) de vezes por dia, ou quantas vezes forem necessárias para elicitar uma resposta terapêutica.

[044]Em uma modalidade, as composições da divulgação, após armazenamento em um recipiente fechado mantido à temperatura ambiente, temperatura refrigerada (por exemplo, cerca de 5 a cerca de 5 a 10 °C) ou congelada por um período de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses, exibem pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97,5%, ou pelo menos cerca de 99% do ingrediente ativo (ou dos ingredientes ativos) originalmente presente nas mesmas.

MÉTODOS TERAPÊUTICOS

[045]Em uma modalidade, a divulgação fornece um método para tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios cardiovasculares. O termo "doenças e distúrbios cardiovasculares" se refere neste documento a qualquer doença ou distúrbio do coração ou vasos sanguíneos (isto é, artérias e veias) ou qualquer sintoma dos mesmos. Exemplos não limitantes de doenças e distúrbios cardiovasculares incluem hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mista, doença cardíaca coronária, doença vascular, acidente vascular cerebral, aterosclerose, arritmia, hipertensão, enfarte do miocárdio e outros eventos cardiovasculares.

[046]O termo "tratamento" em relação a uma determinada doença ou distúrbio inclui, porém sem limitação, inibir a doença ou distúrbio, por exemplo, interromper o desenvolvimento da doença ou distúrbio; aliviar a doença ou distúrbio, por exemplo, causando a regressão da doença ou distúrbio; ou aliviar uma condição causada por ou resultante da doença ou distúrbio, por exemplo, aliviar, prevenir ou tratar os sintomas da doença ou distúrbio. O termo "prevenção" em relação a uma determinada doença ou distúrbio significa: prevenir o início do desenvolvimento da doença se nada tiver ocorrido, impedir que a doença ou distúrbio ocorra em um sujeito que pode estar predisposto ao distúrbio ou doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo o distúrbio ou doença, e/ou prevenir o desenvolvimento adicional de doença/distúrbio se já estiver presente.

[047]Em várias modalidades, a presente divulgação fornece métodos para reduzir o risco de um evento cardiovascular em um sujeito em terapia com estatinas. Em algumas modalidades, o método compreende (a) identificar um sujeito em terapia com estatinas e ter um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 135 mg/dl a cerca de 500 mg/dl, em que o dito sujeito estabeleceu doença cardiovascular ou tem um alto risco de desenvolver doença cardiovascular; e (b) administrar ao sujeito uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico do ácido eicosapentaenoico por dia, em que a composição não contém substancialmente ácido docosa-hexaenoico.

[048]Em várias modalidades, a presente divulgação fornece métodos para reduzir a necessidade de revascularização arterial periférica em um sujeito tratado com estatina. Em algumas modalidades, o método compreende (a)

identificar um sujeito tratado com estatina como tendo um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl; e (b) administrar ao sujeito tratado com estatina uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico de ácido eicosapentaenoico por dia. Em algumas modalidades, o sujeito tratado com estatina tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 200 mg/dl a cerca de 499 mg/dl. Em algumas modalidades, o sujeito tratado com estatina tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl. Em algumas modalidades, o sujeito tratado com estatina foi ainda identificado como portador de doença arterial periférica. Em algumas modalidades, o sujeito tratado com estatina foi ainda identificado como tendo controle de LDL, em que o controle de LDL significa que não há alterações clínicas adversas nos níveis de LDL durante a terapia. Em outra modalidade, o sujeito exibe uma redução em um risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, acidente vascular cerebral e/ou infarto do miocárdio.

[049]Em várias modalidades, a presente divulgação fornece um método para diagnosticar um sujeito que tem uma necessidade de revascularização arterial periférica. Em algumas modalidades, o método compreende (a) identificar o sujeito como estando em uma terapia com estatinas; (b) medir o nível de triglicerídeos da avaliação inicial em jejum do sujeito; e (c) determinar a necessidade de revascularização arterial periférica se o sujeito tiver um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl. Em algumas modalidades, o sujeito foi identificado pelo menos cerca de 5 anos do recebimento de pelo menos uma solicitação para a terapia com estatina. Em algumas modalidades, o sujeito foi ainda identificado como tendo controle de LDL. Em algumas modalidades, o sujeito tem níveis de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 200 mg/dl a cerca de 499 mg/dl. Em algumas modalidades, o sujeito tem níveis de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl.

[050]Em várias modalidades, a presente divulgação fornece um método de tratamento de um sujeito em risco de revascularização arterial periférica, que compreende a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o sujeito foi previamente determinado como estando em risco de revascularização arterial periférica medindo-se um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum do sujeito, em que o sujeito é considerado em risco de revascularização arterial se o sujeito tiver um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl. Em algumas modalidades, o sujeito está em uma terapia com estatina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico de ácido eicosapentaenoico. Em algumas modalidades, o método de tratamento compreende ainda a realização de uma revascularização arterial periférica no sujeito. Em algumas modalidades, o sujeito tem níveis de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 200 mg/dl a cerca de 499 mg/dl. Em algumas modalidades, o sujeito tem níveis de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl. Em ainda outra modalidade, o sujeito exibe uma redução em um risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, acidente vascular cerebral e/ou infarto do miocárdio.

[051]Em várias modalidades, a presente divulgação fornece métodos para melhorar a saúde dos vasos sanguíneos (isto é, reduzir a disfunção endotelial) em um sujeito que tem doença arterial periférica e/ou necessidade de revascularização periférica, que compreendem a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a saúde do vaso sanguíneo é determinada medindo-se a dilatação mediada pelo fluxo da artéria. A dilatação mediada pelo fluxo arterial pode ser medida por qualquer método conhecido por um versado na técnica. Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica, por exemplo, cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico do ácido eicosapentaenoico, aumenta a dilatação mediada pelo fluxo da artéria. Em outra modalidade, o sujeito exibe uma redução em um risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, acidente vascular cerebral e/ou infarto do miocárdio.

[052]Em algumas modalidades, o sujeito tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 135 mg/dl a cerca de 500 mg/dl, por exemplo 135 mg/dl a 500 mg/dl, 150 mg/dl a 500 mg/dl, 200 mg/dl a 499 mg/dl ou 200 mg/dl a <500 mg/dl. Em algumas modalidades, o sujeito ou grupo de sujeitos tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial (ou nível de triglicerídeo de avaliação inicial mediano no caso de um grupo de sujeitos), alimentado ou em jejum de cerca de 135 mg/dl, cerca de 140 mg/dl, cerca de 145 mg/dl, cerca de 150 mg/dl, cerca de 155 mg/dl, cerca de 160 mg/dl, cerca de 165 mg/dl, cerca de 170 mg/dl, cerca de 175 mg/dl, cerca de 180 mg/dl, cerca de 185 mg/dl, cerca de 190 mg/dl, cerca de 195 mg/dl, cerca de 200 mg/dl, cerca de 205 mg/dl, cerca de 210 mg/dl, cerca de 215 mg/dl, cerca de 220 mg/dl, cerca de 225 mg/dl, cerca de 230 mg/dl, cerca de 235 mg/dl, cerca de 240 mg/dl, cerca de 245 mg/dl, cerca de 250 mg/dl, cerca de 255 mg/dl, cerca de 260 mg/dl, cerca de 265 mg/dl, cerca de 270 mg/dl, cerca de 275 mg/dl, cerca de 280 mg/dl, cerca de 285 mg/dl, cerca de 290 mg/dl, cerca de 295 mg/dl, cerca de 300 mg/dl, cerca de 305 mg/dl, cerca de 310 mg/dl, cerca de 315 mg/dl, cerca de 320 mg/dl, cerca de 325 mg/dl, cerca de 330 mg/dl, cerca de 335 mg/dl, cerca de 340 mg/dl, cerca de 345 mg/dl, cerca de 350 mg/dl, cerca de 355 mg/dl, cerca de 360 mg/dl, cerca de 365 mg/dl, cerca de 370 mg/dl, cerca de 375 mg/dl, cerca de 380 mg/dl, cerca de 385 mg/dl, cerca de 390 mg/dl, cerca de 395 mg/dl, cerca de 400 mg/dl, cerca de 405 mg/dl, cerca de 410 mg/dl, cerca de 415 mg/dl, cerca de 420 mg/dl, cerca de 425 mg/dl, cerca de 430 mg/dl, cerca de 435 mg/dl, cerca de 440 mg/dl, cerca de 445 mg/dl, cerca de 450 mg/dl, cerca de 455 mg/dl, cerca de 460 mg/dl, cerca de 465 mg/dl, cerca de 470 mg/dl, cerca de 475 mg/dl, cerca de 480 mg/dl, cerca de 485 mg/dl, cerca de 490 mg/dl, cerca de 495 mg/dl, cerca de 500 mg/dl, cerca de 1.000 mg/dl, cerca de 1.500 mg/dl, cerca de 2.000 mg/dl, cerca de 2.500 mg/dl, cerca de 3.000 mg/dl, cerca de 3.500 mg/dl, cerca de 4.000 mg/dl, cerca de 4.500 mg/dl, cerca de 5.000 mg/dl ou maior que cerca de 5.000 mg/dl. Em algumas modalidades, o sujeito ou grupo de sujeitos tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial (ou nível de triglicerídeo de avaliação inicial mediano no caso de um grupo de sujeitos), alimentado ou em jejum, maior que ou igual a cerca de 150 mg/dl, maior que ou igual a cerca 175 mg/dl, maior que ou igual a cerca de 250 mg/dl, ou maior que igual a cerca de 500 mg/dl, por exemplo, cerca de 200 mg/dl a cerca de 500 mg/dl, cerca de 300 mg/dl a cerca de 1.800 mg/dl, ou cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl.

[053]Em algumas modalidades, o sujeito ou grupo de sujeitos também está em terapia estável com uma estatina (com ou sem ezetimiba). Em algumas modalidades, o sujeito ou grupo de sujeitos também estabeleceu doença cardiovascular ou está em alto risco de estabelecer doença cardiovascular. Em algumas modalidades, a terapia com estatinas do sujeito inclui a administração de uma ou mais estatinas. Por exemplo e sem limitação, a terapia com estatina do sujeito pode incluir um ou mais dentre: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina. Em algumas modalidades, é administrado ao sujeito, adicionalmente, um ou mais dentre: amlodipina, ezetimiba, niacina e sitagliptina. Em algumas modalidades, a terapia com estatina do sujeito inclui a administração de uma estatina e ezetimiba. Em algumas modalidades, a terapia com estatina do sujeito inclui a administração de uma estatina sem ezetimiba.

[054]Em algumas modalidades, a terapia com estatinas do sujeito não inclui a administração de 200 mg ou mais por dia de niacina e/ou fibratos. Em algumas modalidades, o sujeito não está em terapia concomitante com ácidos graxos ômega-3 (por exemplo, não está sendo administrada ou coadministrada uma composição de prescrição e/ou sem receita que compreende um agente ativo de ácido graxo ômega-3). Em algumas modalidades, o sujeito não recebe administração ou não ingere um suplemento dietético que compreende um ácido graxo ômega-3.

[055]Em algumas modalidades, o sujeito estabeleceu doença cardiovascular ("doença CV" ou "CVD"). O estado de um sujeito como tendo doença CV pode ser determinado por qualquer método adequado conhecido pelos versados na técnica. Em algumas modalidades, um sujeito é identificado como tendo doença CV estabelecida pela presença de qualquer um dentre: doença arterial coronariana documentada, doença cerebrovascular documentada, doença carotídea documentada, doença arterial periférica documentada ou combinações das mesmas. Em algumas modalidades, um sujeito é identificado como tendo doença CV se o sujeito tiver pelo menos 45 anos de idade e: (a) tiver uma ou mais estenose maior que 50% em duas artérias coronárias epicárdicas principais; (b) tiver tido um IM anterior documentado; (c) tiver sido hospitalizado por SCASEST de alto risco com evidência objetiva de isquemia (por exemplo, desvio do segmento ST e/ou positividade do biomarcador); (d) tiver um acidente vascular cerebral isquêmico anterior documentado; (e) tiver doença arterial sintomática com pelo menos 50% de estenose arterial carotídea; (f) tiver doença da artéria carótida assintomática com pelo menos 70% de estenose arterial carotídea por angiografia ou ultrassonografia duplex; (g) tiver um índice tornozelo-braquial ("ITB") menor que 0,9 com sintomas de claudicação intermitente; e/ou (h) tiver um histórico de intervenção aorto-ilíaca ou arterial periférica (baseada em cateter ou cirúrgica).

[056]Em algumas modalidades, o sujeito ou grupo de sujeitos sendo tratado de acordo com os métodos da divulgação tem um alto risco de desenvolver doença CV. Por exemplo e sem limitação, um sujeito ou grupo de sujeitos tem um alto risco de desenvolver doença CV se o sujeito ou sujeito em um grupo de sujeitos tiver 50 anos ou mais, tiver diabetes mellitus (Tipo 1 ou Tipo 2), e pelo menos um dentre: (a) for um homem de 55 anos ou mais ou uma mulher de 65 anos ou mais; (b) for fumante de cigarro ou foi fumante que parou há menos de 3 meses; (c) tiver hipertensão (por exemplo, pressão arterial de 140 mmHg sistólica ou mais alta, ou maior que 90 mmHg diastólica); (d) tiver um nível de HDL-C ≤ 40 mg/dl para homens ou ≤ 50 mg/dl para mulheres; (e) tiver um nível de hs-CRP > 3,0 mg/l; (f) tiver disfunção renal (por exemplo, depuração de creatinina ("CrCL") maior que 30 ml/min e menor que 60 ml/min); (g) tiver retinopatia (por exemplo, definida como qualquer um dentre: retinopatia não proliferativa, retinopatia pré-proliferativa, retinopatia proliferativa, maculopatia, doença diabética ocular avançada ou histórico de fotocoagulação); (h) tiver microalbuminúria (por exemplo, um teste micral ou outro teste de tira positivo, uma razão de albumina/creatinina ≥ 2,5 mg/mmol, ou uma taxa de excreção de albumina na coleta programada ≥ 20 mg/min em pelo menos duas ocasiões sucessivas); (i) tiver macroalbuminúria (por exemplo, albumix ou outras evidências de proteinúria grosseira, uma razão de albumina/creatinina ≥ 25 mg/mmol ou uma taxa de excreção de albumina na coleta cronometrada ≥ 200 mg/min em pelo menos duas ocasiões sucessivas); e/ou (j) tiver um índice tornozelo-braço de <0,9 sem sintomas de claudicação intermitente.

[057]Em algumas modalidades, o perfil lipídico de avaliação inicial do sujeito é medido ou determinado antes da administração da composição farmacêutica ao sujeito. As características do perfil lipídico podem ser determinadas por qualquer método adequado conhecido pelos versados na técnica, incluindo, por exemplo, testando-se uma amostra de sangue em jejum ou sem jejum obtida do sujeito com uso de ensaios padrão de perfil lipídico no sangue. Em algumas modalidades, o sujeito tem um ou mais dentre: um valor de avaliação inicial de não HDL-C de cerca de 200 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de avaliação inicial de colesterol total de cerca de 250 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de avaliação inicial de VLDL-C de cerca de 140 mg/dl a cerca de 200 mg/dl; um valor de avaliação inicial de HDL-C de cerca de 10 a cerca de 30 mg/dl; e/ou um valor de avaliação inicial de LDL-C de cerca de 40 a cerca de 100 mg/dl.

[058]Em algumas modalidades, o evento cardiovascular para o qual o risco é reduzido é um ou mais dentre: morte cardiovascular; infarto do miocárdio não fatal; acidente vascular cerebral não fatal; revascularização coronária; angina instável (por exemplo, angina instável determinada como causada por isquemia miocárdica por, por exemplo, teste invasivo ou não invasivo e requerendo hospitalização); parada cardíaca; doença cardiovascular periférica que requer intervenção, angioplastia, cirurgia de bypass ou reparo de aneurisma; morte; e início de nova insuficiência cardíaca congestiva.

[059]Em algumas modalidades, o sujeito tem doença arterial periférica. Em várias modalidades, o sujeito requer intervenção vascular periférica. O termo intervenção vascular periférica na presente divulgação se refere a um procedimento cirúrgico aberto ou baseado em cateter projetado para melhorar o fluxo sanguíneo arterial ou venoso periférico ou de outra forma modificar ou revisar condutos vasculares. Exemplos não limitantes de procedimentos de intervenção vascular periférica incluem angioplastia com balão, colocação de stent, trombectomia, embolectomia, aterectomia, reparo de dissecção, exclusão de aneurisma, tratamento de condutos de diálise, colocação de vários dispositivos, trombólise intravascular ou outras farmacoterapias e bypass cirúrgico aberto ou revisão. Em algumas modalidades, os procedimentos de intervenção vascular periférica são uma intervenção vascular periférica percutânea, que se refere à inserção de um fio-guia em uma artéria ou veia periférica.

[060]Em algumas modalidades, o sujeito requer um procedimento de revascularização, tal como revascularização arterial periférica. O termo revascularização na presente divulgação se refere a qualquer intervenção vascular arterial realizada para tratar isquemia ou prevenir eventos isquêmicos importantes, incluindo intervenção percutânea ou cirúrgica das artérias coronárias, periféricas ou carótidas. Reparos de aneurisma, reparos de dissecção, fístula arterial-venosa ou colocação ou reparos de enxerto, ou intervenção arterial renal para hipertensão ou disfunção renal não constituem um procedimento de revascularização de acordo com a presente divulgação.

[061]Em algumas modalidades, o sujeito é administrado com cerca de 1 g a cerca de 4 g da composição farmacêutica por dia durante cerca de 4 meses, cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 3 anos, cerca de 4 anos, cerca de 5 anos ou mais do que cerca de 5 anos. (a) uma redução nos níveis de triglicerídeos em comparação com a avaliação inicial ou controle; (b) uma redução nos níveis de Apo B em comparação com a avaliação inicial ou controle; (c) um aumento nos níveis de HDL-C em comparação com a avaliação inicial ou controle; (d) nenhum aumento ou aumento nos níveis de LDL-C em comparação com a avaliação inicial ou controle; (e) uma redução nos níveis de LDL-C em comparação com a avaliação inicial; (f) uma redução nos níveis de não-HDL-C em comparação com a avaliação inicial ou controle; (g) um aumento nos níveis não-HDL-C em comparação com a avaliação inicial ou controle;

(h) uma redução nos níveis de VLDL-C em comparação com a avaliação inicial ou controle; (i) uma redução nos níveis de colesterol total em comparação com a avaliação inicial ou controle; (j) uma redução nos níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) em comparação com a avaliação inicial ou controle; (k) uma redução nos níveis de troponina de alta sensibilidade (hsTnT) em comparação com a avaliação inicial ou controle; (l) uma redução em um risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, infarto do miocárdio e/ou acidente vascular cerebral em comparação com a avaliação inicial ou controle; (m) uma redução em um risco de parada cardíaca em comparação com a avaliação inicial ou controle; (n) uma redução no risco de morte súbita em comparação com a avaliação inicial ou controle; (o) uma redução em um primeiro, segundo, terceiro, quarto ou mais evento cardiovascular em comparação com a avaliação inicial ou controle com placebo; (p) uma redução no total de eventos cardiovasculares em comparação com a avaliação inicial ou controle; (q) uma redução em um endpoint de compósito de 3 pontos de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal em comparação com a avaliação inicial ou controle; (r) uma redução em um endpoint de compósito de 5 pontos de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral não fatal, infarto do miocárdio não fatal, revascularização coronária ou angina instável em comparação com a avaliação inicial ou controle; (s) um aumento na fibrilação atrial e/ou flutter em comparação com a avaliação inicial ou controle; (t) um aumento nos sintomas de fibrilação atrial e/ou flutter em comparação com a avaliação inicial ou controle; (u) uma redução da mortalidade total (isto é, morte por qualquer causa) em comparação com a avaliação inicial ou controle; (v) uma redução em um compósito de mortalidade total, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral em comparação com a avaliação inicial ou controle com placebo; (w) uma redução na nova insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ou nova ICC como a principal causa de hospitalização em comparação com a avaliação inicial ou controle; (x) uma redução no ataque isquêmico transitório em comparação com a avaliação inicial ou controle; (y) uma redução em um risco de amputação para doença vascular periférica (PVD) em comparação com a avaliação inicial ou controle; (z) uma redução em um risco de revascularização carotídea em comparação com a avaliação inicial ou controle; (aa) uma redução nas arritmias cardíacas em comparação com a avaliação inicial ou controle; (bb) uma redução na hipertensão em comparação com a avaliação inicial ou controle;

(cc) uma redução na diabetes tipo 1 ou tipo 2 em comparação com a avaliação inicial ou controle; e/ou (dd) uma redução no peso corporal e/ou circunferência de peso em comparação com a avaliação inicial ou controle; e/ou (ee) uma redução no risco de revascularização arterial periférica em comparação com a avaliação inicial ou controle.

[062]Em algumas modalidades, o sujeito exibe um ou mais dentre: (a) uma redução nos níveis de triglicerídeos de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50% ou pelo menos cerca de 55% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (b) uma redução nos níveis de Apo B de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55% ou pelo menos cerca de 75% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (c) um aumento nos níveis de HDL-C de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55% ou pelo menos cerca de 75% em comparação com a avaliação inicial ou controle;

(d) nenhum aumento ou um aumento nos níveis de LDL-C de menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, menos de 5% em comparação com a avaliação inicial ou controle; e/ou (e) uma redução nos níveis de LDL-C de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50% ou pelo menos cerca de 55% em comparação com a avaliação inicial ou controle. (f) uma redução nos níveis de não HDL-C de pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45% ou pelo menos cerca de 50% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (g) um aumento nos níveis de não HDL-C de menos que 30%, menos que 20%, menos que 10%, menos que 5% (% de mudança real ou % de mudança mediana), ou nenhum aumento em níveis de não-HDL-C em comparação com a avaliação inicial ou controle; (h) uma redução nos níveis de VLDL-C de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle;

(i) uma redução nos níveis de colesterol total de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55% ou pelo menos cerca de 75% em comparação com a avaliação inicial ou controle; e/ou (j) uma redução nos níveis de hsCRP de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (k) uma redução nos níveis de troponina de alta sensibilidade (hsTnT) de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (l) uma redução em um risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, infarto do miocárdio e/ou acidente vascular cerebral de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (m) uma redução em um risco de parada cardíaca de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (n) uma redução em um risco de morte súbita cardíaca e/ou morte súbita de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (o) uma redução em um primeiro, segundo, terceiro, quarto ou mais evento cardiovascular experimentado pelo sujeito de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%

ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (p) uma redução no total de eventos cardiovasculares de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (q) uma redução em um endpoint de compósito de 3 pontos de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (r) uma redução em um endpoint de compósito de 5 pontos de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral não fatal, infarto do miocárdio não fatal, revascularização coronária ou angina instável de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%,

pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (s) um aumento na fibrilação atrial e/ou flutter de pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 1,5%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 2,5%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 3,5%, em pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 4,5%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 5,5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 6,5%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 7,5%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 8,5%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 9,5% ou pelo menos cerca de 10% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (t) um aumento nos sintomas de fibrilação atrial e/ou flutter de pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 1,5%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 2,5%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 3,5%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 4,5%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 5,5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 6,5%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 7,5%, em pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 8,5%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 9,5% ou pelo menos cerca de 10% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (u) uma redução da mortalidade total (isto é, morte por qualquer causa) de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (v) uma redução em um compósito de mortalidade total, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, em pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (w) uma redução em ICC nova ou ICC nova como a causa primária de hospitalização de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (x) uma redução no ataque isquêmico transitório de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (y) uma redução em um risco de amputação por PVD de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, em pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (z) uma redução em um risco de revascularização carotídea de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (aa) uma redução nas arritmias cardíacas de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, em pelo menos cerca de

95% ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (bb) uma redução na hipertensão de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (cc) uma redução na diabetes tipo 1 ou tipo 2 de pelo menos pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; (dd) uma redução no peso corporal e/ou circunferência de peso de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle; e/ou

(ee) uma redução em um risco de revascularização arterial periférica de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 100% em comparação com a avaliação inicial ou controle.

[063]Em uma modalidade, o sujeito ou grupo de sujeitos sendo tratado tem um nível de EPA no sangue de avaliação inicial em uma base (% de mol) de menos do que 2,6, menos do que 2,5, menos do que 2,4, menos do que 2,3, menos do que 2,2, menos do que 2,1, menos do que 2, menos do que 1,9, menos do que 1,8, menos do que 1,7, menos do que 1,6, menos do que 1,5, menos do que 1,4, menos do que 1,3, menos do que 1,2, menos do que 1,1 ou menos do que 1.

[064]Em outra modalidade, o sujeito ou grupo de sujeitos a ser tratado tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial (ou nível de triglicerídeo de avaliação inicial mediano no caso de um grupo de sujeito), alimentado ou em jejum, de cerca de 135 mg/dl a cerca de 500 mg/dl. Em algumas modalidades, o sujeito ou grupo de sujeitos sendo tratado de acordo com os métodos da divulgação está em terapia estável com uma estatina (com ou sem ezetimiba). Conforme usado neste documento, a frase "em terapia estável com uma estatina" significa que o sujeito ou grupo de sujeitos recebeu a mesma dose diária da mesma estatina por pelo menos 28 dias e, se aplicável, a mesma dose diária de ezetimiba por pelo menos pelo menos 28 dias. Em algumas modalidades, o sujeito ou grupo de sujeitos em terapia com estatina estável tem um nível de LDL-C de cerca de 40 mg/dl a cerca de 100 mg/dl.

[065]Em algumas modalidades, os testes de laboratório de segurança de amostras de sangue do sujeito incluem um ou mais dentre: hematologia com hemograma completo ("CBC"), que inclui RBC, hemoglobina (Hgb), hematócrito (Hct), contagem de glóbulos brancos (WBC), diferencial de glóbulos brancos e contagem de plaquetas; e painel de bioquímica que inclui proteína total, albumina, fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (ALT/SGPT), aspartato aminotransferase (AST/SGOT), bilirrubina total, glicose, cálcio, eletrólitos, (sódio, potássio, cloreto), nitrogênio ureico no sangue (BUN), creatinina sérica, ácido úrico, creatina quinase e HbA1c.

[066]Em algumas modalidades, um painel de lipídios em jejum associado a um sujeito inclui TG, TC, LDL-C, HDL-C, não HDL-C e VLDL-C. Em algumas modalidades, o LDL-C é calculado com uso da equação de Friedewald ou é medido por ultracentrifugação preparativa (Beta Quant) se o nível de triglicerídeos do sujeito for maior que 400 mg/dl. Em algumas modalidades, o LDL-C é medido por ultracentrifugação (Beta Quant) na randomização e novamente após cerca de um ano após a randomização.

[067]Em algumas modalidades, um ensaio de biomarcador associado ao sangue obtido de um sujeito inclui hs-CRP, Apo B e hsTnT.

[068]Em algumas modalidades, um histórico médico associado a um sujeito inclui histórico familiar, detalhes sobre todas as doenças e alergias que incluem, por exemplo, data (ou datas) de início, estado atual da afecção (ou afecções) e uso de fumo e álcool.

[069]Em algumas modalidades, as informações demográficas associadas a um sujeito incluem dia, mês e ano de nascimento, raça e gênero.

[070]Em algumas modalidades, os sinais vitais associados a um sujeito incluem pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal (por exemplo, temperatura corporal oral).

[071]Em algumas modalidades, um exame físico de um sujeito inclui avaliações da aparência geral do sujeito, pele, cabeça, pescoço, coração, pulmão, abdômen, extremidades e neuromusculatura.

[072]Em algumas modalidades, a altura e o peso do sujeito são medidos. Em algumas modalidades, o peso do sujeito é registrado com o sujeito vestindo roupas para ambientes internos, com os sapatos removidos e com a bexiga do sujeito vazia.

[073]Em algumas modalidades, uma medida de cintura associada ao sujeito é medida. Em algumas modalidades, a medida da cintura é determinada com uma fita métrica na parte superior do osso do quadril do sujeito.

[074]Em algumas modalidades, um eletrocardiograma associado ao sujeito é obtido. Em algumas modalidades, um ECG é obtido a cada ano durante a porção de tratamento/acompanhamento do estudo. Em algumas modalidades, o ECG é um ECG de 12 derivações. Em algumas modalidades, o ECG é analisado para detecção de IM silencioso.

[075]Em algumas modalidades, os sujeitos atribuídos aleatoriamente ao grupo de tratamento recebem 4 g por dia de uma composição que compreende pelo menos 96% em peso de éster etílico de ácido eicosapentaenoico. Em algumas modalidades, a composição é encapsulada em uma cápsula de gelatina. Em algumas modalidades, os sujeitos neste grupo de tratamento continuam a tomar 4 g por dia da composição por cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 3 anos, cerca de 4 anos, cerca de 4,75 anos, cerca de 5 anos, cerca de 6 anos, cerca de 7 anos, cerca de 8 anos, cerca de 9 anos, cerca de 10 anos ou mais que cerca de 10 anos. Em algumas modalidades, uma duração mediana de tratamento é planejada para ser de cerca de 4 anos.

[076]Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em um sujeito. Em algumas modalidades, o método compreende a administração ao sujeito de uma composição que compreende pelo menos 96% em peso de éster etílico de ácido eicosapentaenoico. Em algumas modalidades, é administrada ao sujeito cerca de 1 g a cerca de 4 g da composição por dia.

[077]Em algumas modalidades, o risco reduzido de eventos CV é indicado ou determinado comparando um período de tempo (por exemplo, uma quantidade mediana de tempo) associado a um sujeito ou grupo de sujeitos desde a primeira dosagem até um primeiro evento CV selecionado a partir do grupo que consiste em: morte CV, IM não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária e hospitalização (por exemplo, hospitalização emergente) por angina instável determinada como sendo causada por isquemia miocárdica (por exemplo, por teste invasivo ou não invasivo), por um certo período (por exemplo, uma quantidade mediana de tempo) associada a um sujeito ou grupo de sujeitos tratado com placebo ou não tratado desde a primeira dosagem com um placebo até um primeiro evento CV selecionado a partir do grupo que consiste em: morte CV, IM não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária e hospitalização (por exemplo, hospitalização de emergência) por angina instável determinada como sendo causada por isquemia miocárdica (por exemplo, por teste invasivo ou não invasivo), em que o dito placebo não inclui éster etílico de ácido eicosapentaenoico. Em algumas modalidades, a quantidade de tempo associada ao sujeito ou grupo de sujeitos é comparada à quantidade de tempo associada ao sujeito ou grupo de sujeitos tratado com placebo ou não tratado é comparado com uso de um teste de log- rank. Em algumas modalidades, o teste de log-rank inclui um ou mais fatores de estratificação, tais como Categoria de Risco CV, uso de ezetimiba e/ou região geográfica.

[078]Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método de redução do risco de morte CV em um sujeito em terapia estável com estatinas e que tem doença CV ou em alto risco de desenvolver doença CV, que compreende a administração ao sujeito de uma composição conforme divulgado neste documento.

[079]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para reduzir o risco de infarto do miocárdio não fatal recorrente (incluindo IM silencioso) em um sujeito em terapia com estatina estável e que tem doença CV ou com alto risco de desenvolver doença CV, que compreende a administração ao paciente de uma ou mais composições conforme divulgado neste documento.

[080]Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para reduzir o risco de acidente vascular cerebral não fatal em um sujeito em terapia com estatinas estáveis e que tem doença CV ou em alto risco de desenvolver doença CV, que compreende a administração ao sujeito de uma composição conforme divulgado neste documento.

[081]Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para reduzir o risco de revascularização coronária em um sujeito em terapia com estatinas estáveis e que tem doença CV ou em alto risco de desenvolver doença CV, que compreende a administração ao sujeito de uma composição conforme divulgado neste documento.

[082]Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para reduzir o risco de desenvolver angina instável causada por isquemia miocárdica em um sujeito em terapia com estatinas estáveis e que tem doença CV ou com alto risco de desenvolver doença CV, que compreende a administração ao sujeito de uma composição conforme divulgado neste documento.

[083]Em outra modalidade, qualquer um dos métodos divulgados neste documento é usado no tratamento ou prevenção de um sujeito ou sujeitos que consomem uma dieta ocidental tradicional. Em uma modalidade, os métodos da divulgação incluem uma etapa de identificação de um sujeito como um consumidor de dieta ocidental ou consumidor de dieta prudente e, em seguida, tratar o sujeito se o sujeito for considerado um consumidor de dieta ocidental. O termo “dieta ocidental” neste documento se refere geralmente a uma dieta típica que consiste em, por porcentagem do total de calorias, cerca de 45% a cerca de 50% de carboidratos, cerca de 35% a cerca de 40% de gordura e cerca de 10% a cerca de 15% de proteína. Uma dieta ocidental pode ser alternada ou adicionalmente caracterizada por um consumo relativamente alto de carnes vermelhas e processadas, doces, grãos refinados e sobremesas, por exemplo, mais de 50%, mais de 60% ou mais ou 70% do total de calorias vêm dessas fontes.

[084]Em outra modalidade, uma composição conforme descrita neste documento é administrada a um sujeito uma ou duas vezes por dia. Em outra modalidade, 1, 2, 3 ou 4 cápsulas, cada uma contendo cerca de 1 g de uma composição conforme descrito neste documento, são administradas a um sujeito diariamente. Em outra modalidade, 1 ou 2 cápsulas, cada uma contendo cerca de 1 g de uma composição conforme descrito neste documento, são administradas ao sujeito pela manhã, por exemplo, entre cerca de 5 h e cerca de 11 h, e 1 ou 2 cápsulas, cada uma contendo cerca de 1 g de uma composição conforme descrito neste documento, são administradas ao sujeito à noite, por exemplo, entre cerca de 17 h e cerca de 23 h.

[085]Em algumas modalidades, o risco de um evento cardiovascular em um sujeito é reduzido em comparação com uma população de controle. Em algumas modalidades, uma pluralidade de sujeitos de controle para uma população de controle, em que cada sujeito de controle está em terapia com estatina estável, tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 135 mg/dl a cerca de 500 mg/dl e estabeleceu doença cardiovascular ou um alto risco de desenvolver doença cardiovascular, e em que os indivíduos de controle não são administrados com a composição farmacêutica que compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico de ácido eicosapentaenoico por dia.

[086]Em algumas modalidades, um primeiro intervalo de tempo que começa em (a) uma administração inicial de uma composição conforme divulgado neste documento ao sujeito até (b) um primeiro evento cardiovascular do sujeito é maior ou substancialmente maior do que um primeiro intervalo de tempo de controle que começa em (a′) administração inicial de um placebo aos sujeitos de controle até (b′) um primeiro evento cardiovascular nos sujeitos de controle. Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito é um evento cardiovascular principal selecionado a partir do grupo que consiste em: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária e angina instável causada por isquemia miocárdica.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle é um evento cardiovascular principal selecionado a partir do grupo que consiste em: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária e angina instável causada por isquemia miocárdica.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle é qualquer um dentre: morte (por qualquer causa), infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são qualquer um dentre: morte por causa cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, revascularização coronária, angina instável, doença cardiovascular periférica ou arritmia cardíaca que requer hospitalização.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são qualquer um dentre: morte por causa cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e revascularização coronária, angina instável.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são qualquer um dentre: morte por causa cardiovascular e infarto do miocárdio não fatal.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são a morte (por qualquer causa). Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são qualquer um dentre: infarto do miocárdio fatal e infarto do miocárdio não fatal (opcionalmente incluindo IM silencioso). Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são a revascularização coronária.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são a hospitalização (por exemplo, hospitalização emergente) por angina instável (opcionalmente angina instável causada por isquemia miocárdica). Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são qualquer um dentre: acidente vascular cerebral fatal ou acidente vascular cerebral não fatal.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são qualquer um dentre: nova insuficiência cardíaca coronária, nova insuficiência cardíaca coronária que leva à hospitalização, ataque isquêmico transitório, amputação por doença vascular coronariana e revascularização carotídea.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são qualquer um dentre: revascularização coronária eletiva e revascularização coronária emergente.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são um início de diabetes.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são a arritmia cardíaca que requer hospitalização.

Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular do sujeito e o primeiro evento cardiovascular dos sujeitos de controle são a parada cardíaca.

[087]Em algumas modalidades, um segundo intervalo de tempo que começa em (a) uma administração inicial da composição farmacêutica ao sujeito até (c) um segundo evento cardiovascular do sujeito é maior ou substancialmente maior do que um segundo intervalo de tempo de controle que começa em (a′) administração inicial de um placebo aos indivíduos de controle até (c′) um segundo evento cardiovascular nos indivíduos de controle. Em algumas modalidades, o segundo evento cardiovascular do sujeito e o segundo evento cardiovascular dos sujeitos de controle são um evento cardiovascular principal selecionado a partir do grupo que consiste em: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária e angina instável causada por isquemia miocárdica.

[088]Em algumas modalidades, o sujeito tem diabetes mellitus e cada um dos sujeitos controle tem diabetes mellitus. Em algumas modalidades, o sujeito tem síndrome metabólica e cada um dos sujeitos de controle tem síndrome metabólica.

[089]Em algumas modalidades, o sujeito exibe um ou mais dentre (a) níveis de triglicerídeos reduzidos em comparação com a população de controle; (b) níveis reduzidos de Apo B em comparação com a população de controle; (c) níveis aumentados de HDL-C em comparação com a população de controle; (d) nenhum aumento nos níveis de LDL-C em comparação com a população de controle; (e) uma redução nos níveis de LDL-C em comparação com a população de controle; (f) uma redução nos níveis de não-HDL-C em comparação com a população de controle; (g) uma redução nos níveis de VLDL em comparação com a população de controle; (h) uma redução nos níveis de colesterol total em comparação com a população de controle; (i) uma redução nos níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade (hs-CRP) em comparação com a população de controle; e/ou (j) uma redução nos níveis de troponina de alta sensibilidade (hsTnT) em comparação com a população de controle.

[090]Em algumas modalidades, o peso do sujeito após a administração da composição é menor do que um peso de avaliação inicial determinado antes da administração da composição. Em algumas modalidades, a circunferência da cintura do sujeito após a administração da composição é menor do que uma circunferência da cintura de avaliação inicial determinada antes da administração da composição.

[091]Nos métodos da presente divulgação em que um intervalo de tempo é determinado ou avaliado, o intervalo de tempo pode ser, por exemplo, uma média aritmética de intervalo de tempo, um intervalo de tempo mediano ou um intervalo de tempo médio. Por exemplo, em modalidades em que um primeiro intervalo de tempo de controle está associado a uma pluralidade de sujeitos de controle, o primeiro intervalo de tempo de controle é uma média aritmética, uma mediana ou um valor médio de uma pluralidade de primeiros intervalos de tempo de controle associados a cada sujeito de controle. Da mesma forma, em modalidades em que um segundo intervalo de tempo de controle está associado a uma pluralidade de sujeitos de controle, o segundo intervalo de tempo de controle é uma média aritmética, uma mediana ou um valor médio de uma pluralidade de segundos intervalos de tempo de controle associados a cada sujeito de controle.

[092]Em algumas modalidades, o risco reduzido de eventos cardiovasculares é expresso como uma diferença nas taxas de incidentes entre um grupo de estudo e uma população de controle. Em algumas modalidades, os sujeitos no grupo de estudo experimentam um primeiro evento cardiovascular importante após uma administração inicial de uma composição conforme divulgado neste documento em uma primeira taxa de incidência que é menor do que uma segunda taxa de incidência, em que a segunda taxa de incidência é associada à taxa de eventos cardiovasculares nos indivíduos da população de controle. Em algumas modalidades, o primeiro evento cardiovascular principal é qualquer um dentre: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária e hospitalização por angina instável (opcionalmente determinado como sendo causado por isquemia miocárdica). Em algumas modalidades, a primeira e a segunda taxas de incidência são determinadas por um período de tempo que começa na data da administração inicial e que termina cerca de 4 meses, cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 3 anos, cerca de 4 anos ou cerca de 5 anos após a data da administração inicial.

[093]Em outra modalidade, a divulgação fornece o uso de qualquer composição descrita neste documento para o tratamento de hipertrigliceridemia em um sujeito em necessidade do mesmo, que compreende: fornecer um sujeito que tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 135 mg/dl a cerca de 500 mg/dl e administrar ao sujeito uma composição farmacêutica conforme descrito neste documento. Em uma modalidade, a composição compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico de ácido eicosapentaenoico, em que a composição não contém substancialmente ácido docosa-hexaenoico. EXEMPLO 1

[094]Entre os pacientes com fatores de risco cardiovascular que recebem tratamento para prevenção secundária ou primária, as taxas de eventos cardiovasculares permanecem altas. Mesmo em pacientes que recebem tratamento apropriado com estatinas, um risco cardiovascular residual substancial permanece. Nesses pacientes, um nível elevado de triglicerídeos serve como um marcador independente para aumento do risco isquêmico, conforme demonstrado em estudos epidemiológicos e de randomização mendeliana. Em ensaios randomizados, os medicamentos que reduzem os triglicerídeos, tais como niacina de liberação prolongada e fibratos, não reduziram as taxas de eventos cardiovasculares quando administrados junto com a terapia médica apropriada, incluindo estatinas. Além disso, estudos contemporâneos e meta-análises recentes de produtos de ácidos graxos ômega- 3 não mostraram benefícios em pacientes que recebem terapia com estatinas. Consequentemente, o objetivo do presente estudo foi determinar se e como o etil icosapente (referenciado de forma intercambiável com AMR101 ou VASCEPA®) reduziu eventos cardiovasculares em pacientes com níveis elevados de triglicerídeos em uma terapia com estatinas.

[095]O estudo a seguir, também denominado ensaio clínico REDUCE- IT, foi um grande ensaio de desfecho cardiovascular (CV) projetado para avaliar o benefício da redução do risco CV do tratamento AMR101 (comercialmente conhecido como VASCEPA®) versus placebo no endpoint de compósito primário de 5 pontos: morte CV, acidente vascular cerebral não fatal, infarto do miocárdio (IM) não fatal, revascularizações coronárias ou angina instável que requer hospitalização.

[096]Um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos foi realizado para avaliar o efeito do AMR101 (4 g por dia) na saúde cardiovascular e mortalidade em pacientes hipertrigliceridêmicos com doença cardiovascular ou em alto risco de doença cardiovascular. A indicação expandida pretendida do estudo era o tratamento com AMR101 como um complemento à terapia com estatinas para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com doença cardiovascular clínica ou com múltiplos fatores de risco para doença cardiovascular.

[097]O objetivo principal deste estudo foi, em pacientes com meta de LDL-C enquanto na terapia com estatina, com doença cardiovascular estabelecida (CVD) ou com alto risco de CVD e hipertrigliceridemia (por exemplo, triglicerídeos em jejum (TG) ≥ 200 mg/dl e <500 mg/dl), para avaliar o efeito de 4 g de AMR101 por dia no tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer componente do composto dos seguintes eventos CV principais: morte CV; IM não fatal; (incluindo IM silencioso; eletrocardiogramas (ECGs) foram realizados anualmente para a detecção de IMs silenciosos); acidente vascular cerebral não fatal; revascularização coronária; e angina instável determinada como sendo causada por isquemia miocárdica por testes invasivos/não invasivos e requerendo hospitalização emergencial.

[098]O principal objetivo secundário deste estudo foi avaliar o efeito de 4 g de AMR101 por dia no tempo desde a randomização até a primeira ocorrência do composto dos seguintes eventos CV principais: morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso) e acidente vascular cerebral não fatal.

[099]Outros objetivos secundários para este estudo foram avaliar o efeito da terapia no tempo desde a randomização até a primeira ocorrência dos seguintes endpoints individuais ou compósitos: compósito de morte CV ou IM não fatal (incluindo IM silencioso); IM fatal ou não fatal (incluindo IM silencioso); revascularização coronariana não eletiva representada como o compósito das classificações de emergência ou urgência; morte CV; angina instável determinada como causada por isquemia miocárdica por teste invasivo/não invasivo e que requer hospitalização emergencial; acidente vascular cerebral fatal ou não fatal; compósito de mortalidade total, IM não fatal (incluindo IM silencioso) ou acidente vascular cerebral não fatal; e mortalidade total.

[0100]Os principais objetivos terciários para este estudo foram avaliar o efeito de 4 g de AMR101 por dia a partir da avaliação inicial e a alteração percentual a partir da avaliação inicial em triglicerídeos em jejum e LDL-C. Outros objetivos terciários para este estudo foram avaliar o efeito da terapia no seguinte, além de apoiar análises de eficácia e segurança: • A análise de eventos CV totais definida como o tempo desde a randomização até a ocorrência do primeiro e de todos os eventos CV principais recorrentes definidos tais como morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso), acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável determinada como sendo causada por isquemia miocárdica por testes invasivos/não invasivos e que requer hospitalização emergencial; • Endpoint primário de compósito no subconjunto de pacientes com diabetes mellitus na avaliação inicial; • Endpoint primário de compósito no subconjunto de pacientes com síndrome metabólica na avaliação inicial, conforme definido com circunferência da cintura de ≥ 88 cm (35 polegadas) para todas as mulheres e homens asiáticos, hispânicos ou latinos e ≥ 102 cm (40 polegadas) para todos os outros homens;

• Endpoint primário de compósito no subconjunto de pacientes com metabolismo da glicose comprometido na avaliação inicial (glicose no sangue em jejum (FBG) da Visita 2 de 100 a 125 mg/dl); • O principal endpoint secundário de compósito no subconjunto de pacientes com metabolismo de glicose comprometido na avaliação inicial (Visita 2 FBG 100 a 125 mg/dl); • Composto de morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso), acidente vascular cerebral não fatal, arritmia cardíaca que requer hospitalização por ≥ 24 horas ou parada cardíaca; • Composto de morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso), revascularizações coronárias não eletivas (definidas como classificações emergentes ou urgentes) ou angina instável determinada como sendo causada por isquemia miocárdica por teste invasivo/não invasivo e que requer hospitalização emergente; • Composto de morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso), revascularizações coronárias não eletivas (definidas como classificações emergentes ou urgentes), angina instável determinada como sendo causada por isquemia miocárdica por teste invasivo/não invasivo e que requer hospitalização emergente, AVC não fatal, ou doença vascular periférica (PVD) que requer intervenção, tal como angioplastia, cirurgia de ponte de safena ou reparo de aneurisma; • Composto de morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso), revascularizações coronárias não eletivas (definidas como classificações emergentes ou urgentes), angina instável determinada a ser causada por isquemia miocárdica por teste invasivo/não invasivo e que requer hospitalização emergente, PVD que requer intervenção ou arritmia cardíaca que requer hospitalização ≥ 24 horas; • Nova insuficiência cardíaca congestiva (ICC); • Nova ICC como causa primária de hospitalização; • Ataque isquêmico transitório (TIA); • Amputação por PVD; • Revascularização carotídea; • Todas as revascularizações coronárias definidas como o compósito emergente, urgente, eletivo ou de resgate; • Revascularizações coronárias emergentes; • Revascularizações coronárias urgentes; • Revascularizações coronárias eletivas; • Revascularizações coronárias de resgate; • Arritmias cardíacas que requerem hospitalização ≥ 24 horas; • Parada cardíaca; • Acidente vascular cerebral isquêmico; • Acidente vascular cerebral hemorrágico; • Acidente vascular cerebral fatal ou não fatal no subgrupo de pacientes com histórico de acidente vascular cerebral antes da avaliação inicial; • Novo início de diabetes, definido como diabetes tipo 2 recém- diagnosticado durante o período de tratamento/acompanhamento; • Novo início de hipertensão, definido como pressão arterial ≥140 mmHg sistólica ou ≥90 mmHg diastólica recém-diagnosticada durante o período de tratamento/acompanhamento;

• Triglicerídeos em jejum (TG), colesterol total (TC), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C), colesterol de lipoproteína não densa (não HDL-C), colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL-C), apolipoproteína B (apo B), proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP e log[hsCRP]), troponina de alta sensibilidade (hsTnT) e colesterol de partículas semelhantes a remanescentes (RLP-C; foram estimados a partir do padrão painel lipídico, RLP- C = TC - HDL-C - LDL-C [Varbo 2014]), (com base em estimativas ITT): ○ Avaliação da relação entre os valores do biomarcador da avaliação inicial e os efeitos do tratamento nos endpoints primários e secundários; ○ Avaliação do efeito de AMR101 em cada marcador; e ○ Avaliação da relação entre os valores do biomarcador pós-avaliação inicial e os efeitos do tratamento nos principais endpoints primários e secundários de compósitos, incluindo valores de biomarcadores pós-avaliação inicial (por exemplo, em 4 meses ou em 1 ano) como uma covariável. • Alteração da avaliação inicial e mudança percentual da avaliação inicial em jejum TG, TC, LDL-C, HDL-C, não HDL-C, VLDL-C, apo B, hsCRP, hsTnT e RLP-C; • Mudança no peso corporal; e • Mudança na circunferência da cintura.

POPULAÇÃO DE ESTUDO

[0101]A população para este estudo foi composta por homens e mulheres ≥ 45 anos de idade com CVD estabelecida, ou homens e mulheres ≥ 50 anos de idade com diabetes em combinação com um fator de risco adicional para CVD. Além disso, todos os pacientes apresentavam dislipidemia aterogênica definida como em tratamento para hipercolesterolemia (mas na meta de tratamento para LDL-C, por tratamento com uma estatina) e hipertrigliceridemia. Mais detalhes sobre a população de pacientes estão listados nos critérios de inclusão abaixo. Os pacientes precisavam fornecer consentimento para participar do estudo e estavam dispostos e eram capazes de cumprir o protocolo e os procedimentos do estudo.

PERÍODOS DE ESTUDO

[0102]Este estudo consistiu nos seguintes períodos de estudo: Período de triagem: Durante o período de triagem, os pacientes foram avaliados quanto aos critérios de inclusão e exclusão.

[0103]Na primeira visita à Unidade de Pesquisa (Visita 1), os procedimentos de estudo foram realizados para avaliação da elegibilidade do paciente no estudo. Nessa visita de triagem, os pacientes assinaram um termo de consentimento informado antes de qualquer procedimento do estudo ser realizado; o termo de consentimento informado cobriu o período de tratamento/acompanhamento. Com base na avaliação da Visita 1, ocorreram as seguintes situações: • Os pacientes que eram elegíveis para participação com base nos procedimentos do estudo na Visita 1 retornaram à Unidade de Pesquisa para a Visita 2 (visita de randomização) para iniciar o tratamento/período de acompanhamento. Este caso incluiu, por exemplo, pacientes na Visita 1 que estavam em uma dose estável de uma estatina, estavam planejando permanecer com a mesma estatina e a mesma dose da estatina e que não precisaram eliminar nenhum medicamento não estatina que altera lipídio.

• Pacientes que não eram elegíveis para participação com base nos procedimentos do estudo na Visita 1 e eram improváveis de se tornarem elegíveis nos próximos 28 dias (por exemplo: improváveis de estabilizar a dose de estatina, incapazes de eliminar os medicamentos não estatina que alteram lipídio, etc.): a triagem desses pacientes falhou após a Visita 1. • Os pacientes que não eram elegíveis para participação no estudo com base nos procedimentos do estudo na Visita 1 poderiam se tornar elegíveis nos próximos 28 dias: Para se tornarem elegíveis, os pacientes retornaram a critério do investigador para uma segunda visita de triagem opcional (Visita 1.1) em que os procedimentos necessários para reavaliar os critérios de inclusão/exclusão previamente reprovados foram repetidos.

Este caso incluiu, por exemplo, pacientes que iniciaram o tratamento com estatina na Visita 1, cuja dose de estatina foi alterada na Visita 1 e/ou necessitaram eliminar os medicamentos não estatina que alteram lipídio.

O seguinte se aplica a esses pacientes: ○ Os pacientes com uma mudança na estatina ou na dose de estatina na Visita 1 precisaram estar em uma dose estável de estatina por pelo menos 28 dias antes das medições de qualificação de lipídios na Visita 1.1. Outros medicamentos concomitantes (terapia antidiabética, por exemplo) podem ter sido otimizados ou estabilizados durante este período. ○ Os pacientes que iniciaram uma eliminação na Visita 1 tiveram um período de eliminação de pelo menos 28 dias (apenas 7 dias para sequestrantes de ácidos biliares) antes das medições de qualificação de lipídios na Visita 1.1.

○ Os pacientes na Visita 1 que estavam em uma dose estável de estatina planejavam permanecer com a mesma estatina na mesma dose, e os que não precisaram de qualquer eliminação de medicação, mas foram solicitados a retornar para a Visita 1.1 para repetir um ou mais dos os outros procedimentos do estudo não relacionados a medicamentos concomitantes. • Os pacientes que se tornaram elegíveis para participação com base nos procedimentos adicionais do estudo na Visita 1.1 retornaram à Unidade de Pesquisa para a Visita 2 (visita de randomização) para iniciar o tratamento/período de acompanhamento.

[0104]No final do período de triagem, os pacientes precisavam atender a todos os critérios de inclusão e exclusão antes de serem randomizados. Os pacientes que não eram elegíveis para participação após o período de triagem (com base nos procedimentos do estudo na Visita 1 e/ou na Visita 1.1) poderiam retornar em uma data posterior para retriagem. Esses pacientes precisaram reiniciar todos os procedimentos, começando com a Visita 1. Isso incluiu pacientes que precisam de mais tempo para estabilizar uma ou mais condições ou terapias (por exemplo: estatina, antidiabético, anti-hipertensivo, hormônio da tireoide, terapia com inibidor da protease do HIV).

[0105]Tratamento/Período de Acompanhamento: No prazo de 42 dias após a primeira visita de triagem (Visita 1) ou dentro de 60 dias após a primeira visita de triagem (Visita 1) para aqueles pacientes que tiveram uma segunda visita de triagem (Visita 1.1), os pacientes elegíveis entraram no período de tratamento/acompanhamento. Durante este período, os pacientes receberam o fármaco de estudo durante as visitas planejadas no Centro de Pesquisa e tomaram o fármaco de estudo enquanto estavam longe do Centro de Pesquisa.

[0106]Durante as visitas, os procedimentos de estudo foram realizados para avaliação da eficácia e segurança.

Uma programação detalhada dos procedimentos é fornecida abaixo na Tabela 1. TABELA 1. PROGRAMAÇÃO DE PROCEDIMENTOS

[1] Inclui procedimentos e amostras de sangue (em jejum) (por exemplo, hsCRP, depuração de creatinina calculada) conforme necessário para determinar a categoria de risco CV (consultar critérios de inclusão).

[2] Visita de triagem para reavaliar os critérios de inclusão/exclusão para pacientes que não eram elegíveis para participação com base nos dados da Visita 1.

[3] Os critérios de inclusão/exclusão foram reavaliados para procedimentos de estudo selecionados que foram realizados na Visita 1.1 porque os pacientes não os cumpriram na Visita 1.

[4] Altura na primeira consulta de triagem apenas.

[5] Sinais vitais, que incluem pressão arterial sistólica e diastólica (mmHg), frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal. Os participantes permaneceram sentados por pelo menos 5 minutos antes da avaliação dos sinais vitais.

[6] Para mulheres com potencial para engravidar.

[7] Os pacientes jejuaram pelo menos 10 horas antes de chegar ao Centro de Pesquisa, quando todas as amostras de sangue em jejum foram obtidas. Após a obtenção das amostras de sangue, os pacientes receberam fármacos com alimentos.

[8] Revisão de adesão ao fármaco de estudo por contagem de cápsulas não usadas, discussão com e aconselhamento dos pacientes sobre a adesão, se necessário; adesão do estudo final na última visita.

[9] Laboratórios de Segurança - Hemograma Completo: incluídos RBC, Hgb, Hct, WBC e diferencial e contagem de plaquetas. A bioquímica inclui proteína total, albumina, fosfatase alcalina, ALT, AST, bilirrubina total, glicose, cálcio, eletrólitos (sódio, potássio, cloreto), nitrogênio ureico no sangue (BUN), creatinina sérica, ácido úrico, creatina quinase, HbA1c. Os laboratórios de segurança foram repetidos conforme considerado necessário pelo Investigador.

[10] TG, TC, HDL-C, LDL-C, não-HDL-C e VLDL-C.

[11] Amostras de sangue em jejum foram armazenadas para testes genéticos futuros a critério do Patrocinador. Esta amostra foi opcional, pois os regulamentos locais podem proibir a coleta ou envio de amostras genéticas para fora do país, ou os pacientes podem não ter consentido.

[12] Usado a critério do Patrocinador para realizar análises repetidas descritas no protocolo ou para realizar outros testes relacionados à saúde cardiovascular.

[13] O pessoal do Centro entrou em contato com cada paciente por telefone entre a Visita 2 e a Visita 3 e entre a Visita 3 e a Visita 4. Após a Visita 4, o contato foi feito a cada 3 meses. O propósito do contato foi coletar informações sobre eventos de eficácia, eventos adversos, medicamentos concomitantes, confirmar o endereço atual do paciente e as informações de contato e lembrar os pacientes sobre tomar a medicação do estudo e a logística para a próxima visita.

[14] As visitas ao consultório continuaram em intervalos de 360 dias e as visitas por telefone em intervalos de 90 dias até a data final do estudo ser determinada.

[15] A última visita (LV) pode ter ocorrido dentro de 30 dias após a data de término do estudo, conforme determinado pelo DMC; a data de término do estudo está provisoriamente programada para o Dia 2.160, mas a data real que foi determinada pelo DMC pode ser diferente.

DURAÇÃO DO ESTUDO

[0107]Os pacientes foram randomizados em momentos diferentes durante o período de inscrição, mas todos terminaram o estudo aproximadamente na mesma data (isto é, na data de término do estudo) e, portanto, a duração do acompanhamento diferiu com base na data de randomização. Foi planejado que todos os pacientes randomizados recebessem a medicação do estudo e fossem acompanhados até a data final do estudo. Esperava-se que um mínimo de aproximadamente 1.612 eventos de endpoint primário fossem necessários durante o estudo. 8.179 pacientes foram randomizados em múltiplos Centros de Pesquisa em todo o mundo durante um período de aproximadamente 4,2 anos. Após a randomização, os pacientes foram tratados e acompanhados até um máximo estimado de 6,5 anos. A data de término do estudo foi determinada quando aproximadamente 1.612 eventos de eficácia primária foram julgados. A Tabela 2 mostra os marcos do estudo desde o primeiro paciente triado até a última visita do paciente e o subsequente bloqueio do banco de dados. TABELA 2. MARCOS DO ESTUDO Marcos do estudo Data Primeiro Paciente Triado 21 de novembro de 2011 Primeiro Paciente Randomizado 28 de novembro de 2011 Último Paciente Randomizado 04 de agosto de 2016 Finalização SAP 08 de julho de 2016 Primeira Análise de Eficácia Provisória do DMC 09 de setembro de 2016 Segunda Análise de Eficácia Provisória do DMC 11 de agosto de 2017 Última Visita do Primeiro Paciente 01 de março de 2018 Última Visita do Último Paciente 31 de maio de 2018 Bloqueio de Banco de Dados 06 de setembro de 2018

GRUPOS DE ESTUDO

[0108]Na Visita 2 (Dia 0), os pacientes elegíveis do estudo foram atribuídos randomicamente aos seguintes grupos de tratamento: • Grupo 1: AMR101 (E-EPA > 96%) 4 g por dia (quatro cápsulas de 1.000 mg por dia) • Grupo 2: placebo (quatro cápsulas por dia)

[0109]As quatro cápsulas de AMR101 ou placebo diariamente foram tomadas na forma de duas cápsulas de manhã e duas cápsulas à noite (regime de dosagem duas vezes por dia).

NÚMERO DE PACIENTES

[0110]Este foi um ensaio orientado por eventos e esperava-se que um mínimo de 1.612 eventos de endpoint de eficácia primária fossem requeridos durante o estudo. Um total de aproximadamente 8.179 pacientes entraram no estudo para receber AMR101 ou placebo (aproximadamente 4.089 pacientes por grupo de tratamento) a fim de observar uma estimativa de 1.612 eventos que constituíram o endpoint primário de compósito para eficácia.

RANDOMIZAÇÃO

[0111]No Dia 0, os pacientes elegíveis foram randomizados para um dos 2 grupos de estudo com uso de um esquema de randomização gerado por computador. Designação de tratamento randomizado para AMR101 ou placebo em uma razão de 1:1 foi fornecida com uso da internet (IWR).

MASCARAMENTO

[0112]Este foi um estudo duplo-cego. Pacientes, investigadores, farmacêuticos e outras equipes de apoio nos Centros de Pesquisa, pessoal e designados do Patrocinador, administradores do estudo e pessoal da organização (ou organizações) e fornecedores que apoiam o estudo não tinham conhecimento do código de randomização (isto é, eles não sabiam quais participantes do estudo estavam recebendo o fármaco experimental e quais estavam recebendo o fármaco placebo). O medicamento do estudo AMR101 e as cápsulas de placebo eram semelhantes em tamanho e aparência para manter o mascaramento.

[0113]Durante o período de tratamento/acompanhamento duplo-cego, todos (pacientes, investigadores, farmacêuticos e outras equipes de apoio nos Centros de Pesquisa, pessoal e designados do Patrocinador, administradores do estudo e pessoal na organização (ou organizações) e fornecedores que gerenciam/apoiam o estudo), com exceção do pessoal do laboratório que realiza a análise, não teve acesso aos resultados individuais das medições laboratoriais de eficácia (incluindo valores de lipídios). Os resultados individuais do perfil lipídico podem ser desmascarados no caso de uma emergência para um paciente.

ESTRATIFICAÇÃO

[0114]Os participantes foram atribuídos a grupos de tratamento estratificados por categoria de risco CV, uso de ezetimiba e por região geográfica (por exemplo, países ocidentais, da Europa Oriental e da Ásia-Pacífico). Havia duas categorias de risco CV: • Categoria de risco CV 1: pacientes com CVD estabelecida, definida nos critérios de inclusão. Pacientes com diabetes e CVD estabelecida foram incluídos nesta categoria. Esses pacientes são definidos como estrato de prevenção secundária, categoria de risco primário e/ou coorte de prevenção secundária. • Categoria de risco CV 2: pacientes com diabetes e pelo menos um fator de risco adicional para CVD, mas sem CVD estabelecida. Esses pacientes são definidos como estrato de prevenção primária, categoria de risco secundário e/ou coorte de prevenção primária.

[0115]A estratificação foi registrada no IWR no momento da inscrição. Aproximadamente 70% dos pacientes randomizados estavam na Categoria de Risco CV 1 e aproximadamente 30% dos pacientes randomizados estavam na Categoria de Risco CV 2. A inscrição com pacientes de uma categoria de risco CV foi interrompida quando o número planejado de pacientes nessa categoria de risco foi atingido.

POPULAÇÃO DE ESTUDO

[0116]Critérios de inclusão. Uma lista detalhada dos critérios de inclusão para este estudo é fornecida nas Tabelas 3 a 5. Especificamente, a Tabela 3 descreve os critérios de inclusão para pacientes neste estudo, enquanto as Tabelas 4 e 5 descrevem ainda mais os critérios de inclusão com base no fato de o paciente fazer parte da categoria de risco de prevenção primária ou da categoria de risco de prevenção secundária de pacientes, respectivamente. TABELA 3. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DE PACIENTES PARA ESTE

ESTUDO Critérios de inclusão do estudo 1 Homens ou mulheres com ≥ 45 anos de idade com CVD estabelecida (isto é, Categoria de Risco de Prevenção Primária; consultar Tabela 4) ou ≥ 50 anos de idade com diabetes em combinação com um fator de risco adicional para CVD (isto é, Categoria de Risco de Prevenção Secundária; consultar Tabela 5). 2 Níveis de TG em jejum ≥ 150 mg/dl (2,26 mmol/l) e <500 mg/dl (5,64 mmol/l). Devido à variabilidade dos triglicerídeos, existia uma permissão de 10% no protocolo inicial, que permitia que os pacientes fossem inscritos com níveis de qualificação de triglicerídeos ≥135 mg/dl. A alteração do protocolo feita em maio de 2013 alterou o limite inferior dos níveis aceitáveis de triglicerídeos de 150 mg/dl para 200 mg/dl, sem permissão de variabilidade. 3 LDL-C > 40 mg/dl e ≤100 mg/dl e em terapia estável com estatina (± ezetimiba) por ≥ 4 semanas antes das medições de qualificação de LDL- C e TG para randomização. 4 Mulheres que não estão grávidas, não amamentam, não planejam engravidar e usam uma forma aceitável de controle de natalidade durante o estudo (se houver potencial para engravidar), a menos que seu parceiro sexual seja (ou seus parceiros sexuais sejam) cirurgicamente estéril (ou estéreis) ou a mulher seja abstinente. Mulheres com potencial para engravidar precisavam de um teste de urina de gravidez negativo antes da randomização. 5 Capaz de fornecer consentimento informado e cumprir as programações de estudo. 6 Concordar em seguir e manter uma dieta recomendada pelo médico durante o estudo.

[0117]A terapia estável foi definida como a mesma dose diária da mesma estatina por pelo menos 28 dias antes das medições de qualificação de lipídios (TG e LDL-C) e, se aplicável, a mesma dose diária de ezetimiba por pelo menos 28 dias antes das medições de qualificação de lipídios (TG e LDL-C). Os pacientes que tiveram sua terapia com estatina ou uso de ezetimiba iniciada na

Visita 1, ou tiveram sua estatina, dose de estatina e/ou dose de ezetimiba alterada na Visita 1, precisaram passar por um período de estabilização de pelo menos 28 dias desde o início/mudança e tiveram suas medições de lipídios de qualificação medidas (TG e LDL-C) após o período de eliminação (na Visita 1.1). As estatinas podem ter sido administradas com ou sem ezetimiba.

[0118]Se os pacientes se qualificaram na primeira visita de qualificação (Visita 1) para TG e LDL-C, e atenderam a todos os outros critérios de inclusão/exclusão, eles foram randomizados na Visita 2. Se os pacientes não se qualificaram na primeira visita de qualificação (Visita 1), uma segunda visita de requalificação (Visita 1.1) foi permitida. Para alguns pacientes, porque eles precisavam estabilizar os medicamentos e/ou precisavam eliminar medicamentos, a segunda visita de requalificação (Visita 1.1) foi necessária após o período de estabilização/eliminação.

[0119]As mulheres não eram consideradas com potencial para engravidar se preenchessem um dos seguintes critérios, conforme documentado pelo investigador: elas foram submetidas a histerectomia, laqueadura tubária ou ooforectomia bilateral antes de assinar o termo de consentimento informado; e/ou estavam na pós-menopausa, definida como ≥ 1 ano desde sua última menstruação ou tinham um nível de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa da menopausa.

[0120]Os pacientes que têm CVD estabelecida (na Categoria de Risco CV 1) foram definidos conforme detalhado na Tabela 4. TABELA 4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA A CATEGORIA DE RISCO DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA (ISTO É, CATEGORIA DE RISCO CV 1) Categoria de Risco de Prevenção Primária (isto é, coorte de Prevenção Secundária)

Definido como homens e mulheres com ≥ 45 anos de idade com um ou mais dentre os seguintes: 1 Doença arterial coronariana documentada (DAC; um ou mais dentre os seguintes critérios primários devem ser satisfeitos): a. DAC multiarterial documentada (estenose ≥50% em pelo menos duas artérias coronárias epicárdicas principais - com ou sem revascularização antecedente). b. IM anterior documentado. c. Hospitalização por síndrome coronariana aguda de alto risco sem supradesnível do segmento ST (SCA-SSST) (com evidência objetiva de isquemia: desvio do segmento ST ou positividade do biomarcador). 2 Doença cerebrovascular ou carótida documentada (um dentre os seguintes critérios primários deve ser satisfeito): a. Acidente vascular cerebral isquêmico prévio documentado. b. Doença da artéria carótida sintomática com estenose da artéria carótida ≥50%. c. Doença da artéria carótida assintomática com estenose arterial carotídea ≥70% por angiografia ou ultrassonografia duplex. d. Histórico de revascularização carotídea (baseada em cateter ou cirúrgica). 3 Doença arterial periférica documentada (DAP; um ou mais dentre os seguintes critérios primários devem ser satisfeitos): a. Índice tornozelo-braquial (ITB) <0,9 com sintomas de claudicação intermitente. b. Histórico de intervenção aorto-ilíaca ou arterial periférica (baseada em cateter ou cirúrgica).

[0121]Pacientes com alto risco de CVD (na Categoria de Risco CV 2) foram definidos conforme detalhado na Tabela 5. TABELA 5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA A CATEGORIA DE RISCO DE PREVENÇÃO SECUNDÁRIA (ISTO É, CATEGORIA DE RISCO CV 2) Categoria de Risco de Prevenção Secundária (isto é, Coorte de Prevenção Primária) Definido como tendo cada um dos seguintes: 1 Diabetes mellitus (tipo 1 ou tipo 2) que requer tratamento com medicamentos. 2 Homens e mulheres com ≥50 anos de idade. 3 Um dentre os seguintes na Visita 1 (fator de risco adicional para CVD): a. Homens com ≥ 55 anos de idade e Mulheres com ≥ 65 anos de idade.

b. Fumante de, ou que parou de fumar, cigarros dentro de 3 meses antes da Visita 1. c. Hipertensão (pressão arterial ≥140 mmHg sistólica OU ≥90 mmHg diastólica) ou em uso de medicação anti-hipertensiva. d. HDL-C ≤40 mg/dl para homens ou ≤50 mg/dl para mulheres. e. HsCRP > 3,00 mg/ (0,3 mg/dl). f. Disfunção renal: depuração de creatinina (CrCL)> 30 e <60 ml/min. g. Retinopatia, definida como qualquer um dentre os seguintes: retinopatia não proliferativa, retinopatia pré-proliferativa, retinopatia proliferativa, maculopatia, doença diabética ocular avançada ou histórico de fotocoagulação. h. Micro ou macroalbuminúria. A microalbuminúria é definida como um teste micral positivo ou outro teste de tira (pode ser obtido de registros médicos), uma razão albumina/creatinina ≥2,5 mg/mmol ou uma taxa de excreção de albumina na coleta programada ≥20 mg/min todos em pelo menos duas ocasiões sucessivas; macroalbuminúria, definida como Albustix ou outra evidência de vareta de proteína bruta, uma razão de albumina/creatinina ≥25 mg/mmol ou uma taxa de excreção de albumina na coleta programada ≥200 mg/min em pelo menos duas ocasiões sucessivas. i. ITB <0,9 sem sintomas de claudicação intermitente (pacientes com ITB <0,9 com sintomas de claudicação intermitente são contados na Categoria de Risco de Prevenção Secundária). Pacientes com diabetes e CVD, conforme definido acima, são elegíveis com base nos requisitos de CVD e serão contados no Estrato de risco CV 1. Apenas os pacientes com diabetes e sem CVD documentada, conforme definido acima, precisaram de pelo menos um fator de risco adicional, conforme listado, e foram contados na Categoria de Risco de Prevenção Primária.

[0122]Critérios de Exclusão: os pacientes que atendiam aos seguintes critérios de exclusão enumerados na Tabela 6 não eram elegíveis para o estudo. TABELA 6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE PACIENTES PARA ESTE

ESTUDO Critérios de Exclusão do Estudo 1 Insuficiência cardíaca grave (classe IV da New York Heart Association [NYHA]). 2 Qualquer doença potencialmente fatal que tenha expectativa de resultar em morte nos próximos 2 anos (exceto CVD). 3 Diagnóstico ou evidência laboratorial de doença hepática grave ativa. 4 Hemoglobina A1c > 10,0% (ou unidades IFCC de 86 mmol/mol) na triagem (Visita 1). Se os pacientes falharam neste critério (unidades de HbA1c> 10,0% ou unidades IFCC de 86 mmol/mol) na Visita 1, eles poderiam ter sua terapia antidiabética otimizada e ser retestados na Visita

1.1. 5 Hipertensão mal controlada: pressão arterial sistólica (PAS) ≥200 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg (apesar da terapia anti- hipertensiva). 6 Intervenção coronária planejada ou qualquer procedimento cirúrgico principal não cardíaco. 7 Deficiência conhecida de lipoproteína lipase familiar (Fredrickson Tipo I), deficiência de apolipoproteína C-II ou disbetalipoproteinemia familiar (Fredrickson Tipo III). 8 Participação em outro ensaio clínico que envolve um agente investigacional dentro de 90 dias antes da triagem (Visita 1). Os pacientes não podiam participar de qualquer outro ensaio de medicamento ou dispositivo médico experimental durante a participação neste estudo (a participação em um registro ou estudo observacional sem uma intervenção terapêutica adicional era permitida). 9 Intolerância ou hipersensibilidade à terapia com estatinas. 10 Hipersensibilidade conhecida a peixes e/ou moluscos, ou ingredientes do produto ou placebo de estudo. 11 História de pancreatite aguda ou crônica. 12 Síndrome de má absorção e/ou diarreia crônica. (Observação: os pacientes submetidos à cirurgia de bypass gástrico/intestinal foram considerados como tendo má absorção, portanto foram excluídos; os pacientes submetidos à banda gástrica foram autorizados a entrar no estudo). 13 Uso de fármacos não relacionados ao medicamento do estudo, não estatinas, que alteram lipídios, suplementos dietéticos ou alimentos durante o período de triagem (após a Visita 1) e/ou planos para uso durante o período de tratamento/acompanhamento, incluindo: a. niacina > 200 mg/dia ou fibratos durante o período de triagem (após a Visita 1) e/ou planejado para uso durante o estudo; pacientes que estavam tomando niacina > 200 mg/dia ou fibratos durante os últimos 28 dias antes da Visita 1 precisaram passar por eliminação de pelo menos 28 dias após seu último uso e ter seus lipídios de qualificação medidos (TG e LDL-C) após o período de eliminação (Visita 1.1). b. quaisquer medicamentos de ácidos graxos ômega-3 (medicamentos de prescrição que contêm EPA e/ou DHA) durante o período de triagem (após a Visita 1) e/ou planejados para uso durante o período de tratamento/acompanhamento do estudo. Para serem elegíveis para participação no estudo, os pacientes que estavam tomando medicamentos de ácidos graxos ômega-3 durante os últimos 28 dias antes da Visita 1 (exceto pacientes na Holanda) precisaram passar por um período de eliminação de pelo menos 28 dias após seu último uso e ter seus lipídios de qualificação medidos (TG e LDL-C) após o período de eliminação (na Visita 1.1). No entanto, para pacientes na Holanda sendo tratados apenas com medicamentos de ácidos graxos ômega-3 que contêm EPA e/ou DHA foram excluídos e nenhuma eliminação foi permitida. c. suplementos dietéticos que contêm ácidos graxos ômega-3 (por exemplo, óleo de linhaça, de peixe, de krill ou de algas) durante o período de triagem (após a Visita 1) e/ou planejado para uso durante o período de tratamento/acompanhamento do estudo.

Para serem elegíveis para participação no estudo, os pacientes que estavam tomando > 300 mg/dia de ácidos graxos ômega-3 (quantidade combinada de EPA e DHA) no prazo de 28 dias antes da Visita 1 (exceto pacientes na Holanda) precisaram passar por um período de eliminação de pelo menos 28 dias desde seu último uso e ter suas medições de lipídios de qualificação medidas (TG e LDL-C) após o período de eliminação (na Visita 1.1). No entanto, para pacientes na Holanda sendo tratados apenas com suplementos dietéticos que contêm ácidos graxos ômega-3 de > 300 mg/dia de EPA e/ou DHA foram excluídos e nenhuma eliminação foi permitida. d. sequestrantes de ácidos biliares durante o período de triagem (após a Visita 1) e/ou planejados para uso durante o período de tratamento/acompanhamento do estudo.

Para serem elegíveis para participação no estudo, os pacientes que estavam tomando sequestrantes de ácido biliar no prazo de 7 dias antes da Visita 1 precisaram passar por um período de eliminação de pelo menos 7 dias desde seu último uso e ter suas medições de lipídios de qualificação medidas (TG e LDL -C) após o período de eliminação (na Visita 1.1). e. inibidores da pró-proteína convertase subtilisina kexina 9 (PCSK9) durante o período de triagem (após a Visita 1) e/ou planejados para uso durante o período de tratamento/acompanhamento do estudo.

Para serem elegíveis para participação no estudo, os pacientes não poderiam ter tomado um inibidor de PCSK9 nos 90 dias anteriores à visita de triagem. 14 Outros medicamentos (não indicados para alteração lipídica): a.

Tamoxifeno, estrogênios, progestinas, terapia com hormônio tireoidiano, corticosteroides sistêmicos (corticosteroides locais, tópicos, inalatórios ou nasais são permitidos), inibidores da protease de HIV que não estiveram estáveis por ≥28 dias antes das medições de lipídios qualificatórias (TG e LDL- C) durante a triagem.

Para serem elegíveis para participação no estudo, os pacientes que não estavam tomando uma dose estável desses medicamentos dentro de 28 dias antes da Visita 1 precisavam passar por um período de estabilização de pelo menos 28 dias desde sua última mudança de dose e ter suas medições de lipídios de qualificação medidas (TG e LDL-C) após o período de eliminação (na Visita 1.1).

b. Ciclofosfamida ou retinoides sistêmicos durante o período de triagem (a menos que ≥28 dia de eliminação) e/ou planos para uso durante o período de tratamento/acompanhamento. Para serem elegíveis para participação no estudo, os pacientes que estavam tomando esses medicamentos no prazo de 28 dias antes da Visita 1 precisaram passar por um período de eliminação de pelo menos 28 dias desde seu último uso e ter suas medições de lipídios de qualificação medidas (TG e LDL- C) após o período de eliminação (na Visita 1.1). 15 AIDS conhecida (pacientes HIV positivos sem AIDS são permitidos). 16 Necessidade de diálise peritoneal ou hemodiálise para insuficiência renal ou depuração de creatinina <30 ml/min (0,50 ml/seg). 17 Concentração de creatina quinase elevada inexplicada > 5 × LSN ou elevação devido a doença muscular conhecida (por exemplo, polimiosite, disfunção mitocondrial) na Visita 1. 18 Qualquer condição ou terapia que, na opinião do investigador, possa representar um risco para o paciente ou fazer com que a participação no estudo não seja do interesse do paciente. 19 Abuso de drogas ou álcool nos últimos 6 meses, e incapacidade/falta de vontade de se abster de abuso de drogas e consumo excessivo de álcool durante o estudo ou beber 5 unidades ou mais para homens ou 4 unidades ou mais para mulheres em qualquer hora (consumo excessivo episódico ou consumo excessivo de álcool). O consumo excessivo de álcool foi em mediana > 2 unidades de álcool por dia. Uma unidade de álcool foi definida como 350 ml (12 onças) de cerveja, 150 ml (5 onças) de vinho ou 45 ml (1,5 onça) com teor alcóolico de 80% para bebidas. 20 Comprometimento mental/psicológico ou qualquer outra razão para esperar dificuldade do paciente em cumprir os requisitos do estudo ou em compreender o objetivo e os riscos potenciais de participar do estudo (avaliados na Visita 1).

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO

[0123]O Período de Triagem para este estudo incluiu duas visitas, Visita 1 e Visita 1.1.

[0124]Visita de triagem (Visita 1): Durante a Visita 1, os pacientes compareceram ao Centro de Pesquisa e foram instruídos a jejuar por pelo menos 10 horas antes de sua visita. Se os pacientes se qualificassem para a randomização com base nos procedimentos na Visita 1, eles precisariam ser randomizados em 42 dias após a Visita 1. Os seguintes procedimentos foram realizados na Visita de triagem 1: • Consentimento informado assinado obtido; • Um número de paciente atribuído ao paciente; • Histórico médico, cirúrgico e familiar obtido; • Dados demográficos registrados; • Altura, peso e índice de massa corporal obtidos; • Sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal) obtidos; • Um eletrocardiograma de 12 derivações obtido; • Critérios de inclusão/exclusão avaliados; • Isso incluiu procedimentos e amostras de sangue (em jejum) (por exemplo, hsCRP, depuração de creatinina calculada) conforme necessário para determinar a categoria de risco CV (consultar critérios de inclusão); • Amostras de sangue em jejum para testes de química e hematologia obtidas; • Uma amostra de sangue em jejum para o perfil lipídico (TG, TC, HDL- C, LDL-C, não HDL-C, VLDL-C) obtida; • Um teste de urina para gravidez em mulheres com potencial para engravidar realizado; • Medicação (ou medicações) concomitante registrada; e • Paciente instruído a jejuar por pelo menos 10 horas antes da próxima visita.

[0125]Visita de triagem (Visita 1.1): os pacientes que se qualificaram para a participação no estudo após a Visita 1 porque atendem a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão pularam a Visita 1.1 e retornaram ao Centro de Pesquisa para a Visita 2 para serem randomizados e iniciar o período de tratamento/acompanhamento do estudo. Para esses pacientes, a Visita 2 ocorreu logo após a Visita 1. Os pacientes, que não se qualificaram na Visita 1, retornaram ao Centro de Pesquisa para uma segunda visita qualificatória (Visita 1.1) a critério do investigador. Na Visita 1.1, os procedimentos que causaram falha de elegibilidade na Visita 1 foram repetidos. Os pacientes eram elegíveis para randomização após a Visita 1.1 se cumprissem todos os critérios de inclusão e se já não falhassem nos critérios de exclusão. Se os pacientes foram avaliados na Visita 1.1 e qualificados para randomização com base nos procedimentos repetidos na Visita 1.1, eles precisaram ser randomizados dentro de 60 dias após a Visita 1. Para alguns pacientes, a Visita

1.1 foi obrigatória pelo menos 28 dias após a Visita 1 a fim de verificar a elegibilidade. Estes foram pacientes que na Visita 1 iniciaram o tratamento com uma estatina, mudaram suas estatinas, mudaram a dose diária de suas estatinas, começaram a eliminar medicamentos proibidos ou iniciaram um período de estabilização com certos medicamentos (consulte os critérios de inclusão/exclusão acima para detalhes). Qualquer uma dessas mudanças na Visita 1 pode ter afetado os níveis de lipídios de qualificação e, portanto, os pacientes precisaram ter a Visita 1.1 para determinar se eles se qualificaram com base nos requisitos de nível de lipídios (TG e LDL-C) determinados na Visita 1. Outros procedimentos que causaram falha de elegibilidade na Visita 1 também foram repetidos na Visita 1.1. Os seguintes procedimentos foram realizados na Visita de triagem 1.1:

• Sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal) obtidos; • Critérios de inclusão/exclusão; apenas aquelas avaliações que consideraram o paciente não elegível foram repetidas na Visita 1; • Amostras de sangue em jejum para testes de química e hematologia foram obtidos. Foram obtidas apenas as amostras que consideraram o paciente não elegível na Visita 1; • Uma amostra de sangue em jejum para o perfil lipídico (TG, TC, HDL- C, LDL-C, não HDL-C, VLDL-C) foi obtida se o paciente foi considerado não elegível na Visita 1. Isso incluiu pacientes que na Visita 1 iniciaram o tratamento com uma estatina, mudaram suas estatinas, mudaram a dose diária de suas estatinas, começaram a eliminar medicamentos proibidos ou iniciaram um período de estabilização com certos medicamentos (consulte os critérios de inclusão/exclusão para detalhes). Esses pacientes tiveram uma amostra de sangue em jejum coletada na Visita 1.1 para os valores de lipídios de qualificação (TG e LDL-C), e os critérios de inclusão de TG e LDL-C foram avaliados e • Medicação (ou medicações) concomitante registrada. O período de tratamento/acompanhamento para este estudo incluiu a Visita 2, a Visita 3 e as Visitas 4 a 9. Todas as tentativas foram feitas para completar as visitas de acompanhamento durante os períodos de janela definidos.

[0126]Visita de randomização (Visita 2; Dia 0): Pacientes qualificados retornaram ao Centro de Pesquisa para a Visita 2. Os seguintes procedimentos foram realizados na Visita 2: • Exame físico realizado;

• Peso obtido; • Sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal) obtidos; • Circunferência da cintura medida (um dos fatores para diagnosticar a síndrome metabólica); • Um eletrocardiograma de 12 derivações obtido; • Critérios de inclusão/exclusão avaliados; • Amostras de sangue em jejum obtidas para: ○ Testes de química e hematologia; ○ Perfil lipídico (avaliação inicial); ○ Ensaios de biomarcadores (avaliação inicial); ○ Teste genético (amostra de sangue opcional); e ○ Arquivado (em países e locais aprovados pelo IRB/IEC e dependendo dos regulamentos do país). • Um teste de urina para gravidez em mulheres com potencial para engravidar realizado (deve ser negativo para randomização); • Fármaco do estudo dispensado e número de randomização registrado; • Paciente instruído sobre como tomar o fármaco do estudo; • Fármaco do estudo administrado - Observação: o medicamento do estudo foi tomado por via oral com alimentos após a coleta de todas as amostras de sangue em jejum; • Eventos adversos avaliados e registrados; • Medicação (ou medicações) concomitante registrada; e • Paciente instruído a: ○ Trazer todos os materiais de estudo com eles para a próxima visita;

○ Não tomar o fármaco do estudo na manhã da próxima visita; e ○ Jejuar por ≥ 10 horas antes da próxima visita.

[0127]Visita 3 (Dia 120; aproximadamente 4 meses): Os pacientes retornaram ao Centro de Pesquisa para a Visita 3 no Dia 120 ± 10 dias. Os seguintes procedimentos foram realizados: • Exame físico; • Peso obtido; • Sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal) obtidos; • Amostras de sangue em jejum obtidas para: ○ Testes de química e hematologia; e ○ Perfil lipídico. • Adesão ao fármaco do estudo revisada por contagem de cápsulas não utilizadas; discutir e aconselhar os pacientes sobre adesão, se necessário; • Fármaco do estudo administrado - Observação: o medicamento do estudo deve ser tomado por via oral com alimentos após a coleta de todas as amostras de sangue em jejum; • Eventos de eficácia avaliados e registrados; • Eventos adversos avaliados e registrados; • Medicação (ou medicações) concomitante registrada; • Paciente instruído a: ○ Trazer todos os materiais de estudo com eles para a próxima visita; ○ Não tomar o fármaco do estudo na manhã da próxima visita; e ○ Jejuar por ≥10 horas antes da próxima consulta.

[0128]Visitas 4, 5, 6, 7, 8 e 9: Na Visita 4: Dia 360 ± 10; Visita 5: Dia 720 ± 10; Visita 6: Dia 1.080 ± 10; e Visita 7: Dia 1.440 ± 10: Visita 8: Dia 1.800 ± 10, Visita 9: Dia 2.160 ± 10, os seguintes procedimentos foram realizados: • Exame físico; • Peso obtido; • Sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal) obtidos; • Circunferência da cintura medida (coletada apenas na Visita 5); • Um eletrocardiograma de 12 derivações obtido; • Amostras de sangue em jejum obtidas para: ○ Testes de química e hematologia; ○ Perfil lipídico; ○ Ensaios de biomarcadores (coletados apenas na Visita 5); e ○ Arquivado (em países e em locais aprovados pelo conselho de revisão internacional (IRB)/comitê de ética independente (IEC) e dependente dos regulamentos do país); • Adesão ao fármaco do estudo revisada por contagem de cápsulas não utilizadas; discutido e aconselhado os pacientes sobre adesão, se necessário; • Fármaco do estudo administrado - Observação: o medicamento do estudo deve ser tomado por via oral com alimentos após a coleta de todas as amostras de sangue em jejum; • Eventos de eficácia avaliados e registrados; • Eventos adversos avaliados e registrados; • Medicação (ou medicações) concomitante registrada; e • Paciente instruído a:

○ Trazer todos os materiais de estudo com eles para a próxima visita; ○ Não tomar o fármaco do estudo na manhã da próxima visita; e ○ Jejuar por ≥10 horas antes da próxima consulta.

[0129]Visitas Adicionais: A data final do estudo era esperada para o Dia

2.160, mas a data final real dependia da determinação da data final do estudo pelo DMC e quando aproximadamente 1.612 eventos de eficácia primária tivessem ocorrido. Se a data de término real do estudo fosse posterior à data de término esperada, visitas adicionais seriam planejadas entre a Visita 7 e a Última Visita com um máximo de 360 ± 10 dias entre as visitas. Se a data de término real do estudo foi mais cedo do que a data de término esperada, ocorreram menos visitas e a última visita (consulte abaixo, seção intitulada Última Visita - Fim do Estudo) ocorreu mais cedo. Em visitas adicionais, os mesmos procedimentos foram realizados. Independentemente do número de visitas adicionais, após o DMC ter estabelecido a data de término do estudo, houve uma última visita com os procedimentos listados abaixo na seção intitulada Última Visita - Fim do Estudo.

[0130]Ultima visita - Fim do estudo: Todos os pacientes completaram o estudo ao mesmo tempo (dentro de uma janela de 30 dias após a data de término do estudo), independentemente da data em que foram randomizados. A data de término do estudo foi planejada para o Dia 2.160, mas a data de término real dependia da determinação da data de término do estudo pelo DMC quando aproximadamente 1.612 eventos de eficácia primária tivessem ocorrido (ensaio orientado por evento). Para cada paciente, a última visita pode ter ocorrido dentro de 30 dias após a data de término real do estudo, conforme determinado pelo DMC. No entanto, para os endpoints de eficácia com base em eventos CV,

apenas os eventos que ocorrem até e incluindo a data final real programada do estudo foram incluídos nas análises de eficácia.

Uma visita final de acompanhamento foi requerida para todos os pacientes.

Em um caso raro em que uma visita final de acompanhamento não ocorreu dentro do prazo de 30 dias após a data de término do estudo, qualquer tentativa de contato com o paciente era registrada em um formulário de contato especial, até informações apropriadas serem obtidas/a menos que informações apropriadas fossem obtidas.

Na Última Visita, os seguintes procedimentos foram realizados: • Exame físico; • Peso obtido; • Sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal) obtidos; • Circunferência da cintura medida; • Um eletrocardiograma de 12 derivações obtido; • Amostras de sangue em jejum obtidas para: ○ Testes de química e hematologia; ○ Perfil lipídico; ○ Ensaios de biomarcadores; e ○ Arquivado (em países e locais aprovados pelo IRB/IEC e dependendo dos regulamentos do país). • Adesão ao fármaco do estudo determinada por contagem de cápsulas não usadas; • Eventos de eficácia avaliados e registrados; • Eventos adversos avaliados e registrados; e • Medicação (ou medicações) concomitante registrada.

[0131]Contato de acompanhamento telefônico: A equipe do centro entrou em contato com cada paciente por telefone nos seguintes dias de estudo: Dia 60 ± 3 dias; Dia 180 ± 5 dias; Dia 270 ± 5 dias; Dia 450 ± 5 dias; Dia 540 ± 5 dias; Dia 630 ± 5 dias; Dia 810 ± 5 dias; Dia 900 ± 5 dias; Dia 990 ± 5 dias; Dia

1.170 ± 5 dias; Dia 1.260 ± 5 dias; Dia 1.350 ± 5 dias; Dia 1.530 ± 5 dias; Dia

1.620 ± 5 dias; Dia 1.710 ± 5 dias; Dia 1.890 ± 5 dias; Dia 1.980 ± 5 dias; e Dia

2.070 ± 5 dias.

[0132]Se o período de tratamento/acompanhamento do estudo foi estendido além da data de término esperada (Dia 2.160), chamadas telefônicas de acompanhamento adicionais foram feitas a cada 3 meses entre as visitas adicionais ± 5 dias. Se o período de tratamento/acompanhamento do estudo foi mais curto do que a data de término esperada, menos ligações telefônicas de acompanhamento foram necessárias. Todas as tentativas foram feitas para falar com cada paciente dentro deste período de tempo. As seguintes informações foram coletadas do paciente: • Possíveis endpoints de eficácia relacionados a eventos CV. Os pacientes foram solicitados a retornar ao Centro de Pesquisa para avaliar quaisquer endpoints ou eventos identificados; • Eventos adversos; • Medicamentos concomitantes; e • Endereço atual e informações de contato. Os pacientes foram lembrados sobre os seguintes itens: • Tomar a medicação do estudo de acordo com a programação de dosagem atribuído, com alimentos; • Quando retornar ao Centro de Pesquisa para a próxima visita;

• Trazer o medicamento do estudo não usado para a próxima consulta; • Não tomar o fármaco do estudo na manhã da sua próxima consulta; e • Jejuar por pelo menos 10 horas antes da próxima consulta.

PROCEDIMENTOS DE LABORATÓRIO

[0133]Procedimentos e Avaliações de Laboratório Clínico: Todas as determinações de laboratório clínico para triagem e segurança foram realizadas por um laboratório clínico certificado sob a supervisão do Patrocinador ou seu designado. Sempre que possível e apropriado, as amostras para os procedimentos de laboratório clínico foram coletadas após jejum de pelo menos 10 horas. Para os fins deste estudo, jejum foi definido como nada por via oral, exceto água (e quaisquer medicamentos essenciais). O investigador revisou e assinou todos os relatórios de teste de laboratório. Na triagem, os pacientes que tinham valores laboratoriais fora dos limites de exclusão especificados nos critérios de exclusão não foram incluídos no estudo (os pacientes seriam considerados para o estudo se os valores fossem classificados como não clinicamente significativos pelo investigador). Após a randomização, o investigador foi notificado se os valores laboratoriais estivessem fora da faixa normal. Neste caso, o investigador foi solicitado a realizar procedimentos de acompanhamento clinicamente apropriados.

[0134]Testes de Laboratório de Segurança: Os parâmetros de segurança foram analisados por um laboratório clínico certificado na triagem (Visita 1 ou Visita 1.1), visita de Randomização (Visita 2; Dia 0), Visita 3 (Dia 120; aproximadamente 4 meses) e todos as outras visitas de acompanhamento incluindo a Última Visita. Os testes de laboratório de segurança incluíram:

• Hematologia com hemograma completo (CBC), incluindo RBC, hemoglobina (Hgb), hematócrito (Hct), contagem de células brancas (WBC), diferencial de células brancas e contagem de plaquetas; e • Painel de bioquímica incluindo proteína total, albumina, fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (ALT/TGP), aspartato aminotransferase (AST/TGO), bilirrubina total, glicose, cálcio, eletrólitos (sódio, potássio, cloreto), nitrogênio ureico no sangue (BUN), creatinina sérica, ácido úrico, creatina quinase e HbA1c.

[0135]Cada resultado laboratorial foi classificado como baixo (L), normal (N) e alto (H) em cada visita, de acordo com a faixa normal fornecida pelo laboratório. A mudança da avaliação inicial foi apresentada para cada visita pós- avaliação inicial e visitas gerais pós-avaliação inicial. Se várias medições para um parâmetro de teste estivessem disponíveis para uma visita do paciente pós- avaliação inicial, o valor mais extremo era incluído na tabela de mudança. Para mudança da avaliação inicial para visitas pós-avaliação inicial globais, os valores de todas as visitas (incluindo medições não programadas) foram incluídos. A tabela de mudança química incluiu parâmetros de lipídios em jejum. Os valores contínuos de lipídios foram apresentados como parte da análise de eficácia.

[0136]Perfil Lipídico em Jejum: O painel lipídico em jejum incluiu: TG, TC, LDL-C, HDL-C, não HDL-C e VLDL-C. Em todas as visitas, o LDL-C foi calculado pela equação de Friedewald. Na Visita 1 e Visita 1.1, o LDL-C direto foi usado se na mesma visita TG > 400 mg/dl (4,52 mmol/l). Esses valores de LDL-C foram usados para a avaliação do critério de inclusão do LDL-C (medições de qualificação de LDL-C para randomização) e para a avaliação das alterações na terapia com estatinas quando o LDL-C não estava na meta. Em todas as visitas restantes (exceto Visita 2 e Visita 4) o LDL-C foi medido por colesterol LDL direto ou por ultracentrifugação preparativa se na mesma visita TG > 400 mg/dl (4,52 mmol/l). Além disso, independentemente dos níveis de TG, na Visita 2 (0 Meses de Acompanhamento, avaliação inicial) e na Visita 4 (12 meses de acompanhamento), o LDL-C foi medido por ultracentrifugação preparativa. Essas medidas preparativas de ultracentrifugação de LDL-C foram usadas na análise estatística, incluindo o cálculo da mudança percentual da avaliação inicial (1 ano versus avaliação inicial). LDL-C Hopkins foi calculado para cada visita.

[0137]Teste Genético: uma amostra de sangue em jejum foi armazenada para testes genéticos futuros a critério do Patrocinador. As especificações deste teste foram determinadas em uma data posterior. Esta amostra foi opcional, pois os regulamentos locais podem proibir a coleta ou envio de amostras genéticas para fora do país, ou os pacientes podem não ter consentido. Pesquisas sobre testes genéticos procuraram ligações entre genes e certas doenças, incluindo seu tratamento (ou seus tratamentos), tais como medicamentos e cuidados médicos. As amostras de sangue foram coletadas no centro de estudo com os laboratórios regulares exigidos pelo protocolo. Cada tubo de paciente com uma amostra para teste genético foi rotulado apenas com o número do paciente. O centro manteve uma Lista de Identificação de Código de Sujeito para referência cruzada. O número do paciente não continha nenhuma informação identificável (isto é, iniciais do paciente, data de nascimento, etc.). As amostras não analisadas foram armazenadas congeladas pelo Patrocinador por um período de até 2 anos após o final do estudo, momento em que foram destruídas. Se as amostras foram testadas, os resultados não foram relatados ao paciente, pais,

parentes ou médico assistente e não foram registrados no registro médico do paciente. Não houve nenhum contato de acompanhamento com os centros ou pacientes em relação a esta amostra. O sujeito poderia retirar o consentimento para o teste genético a qualquer momento até a análise, mesmo após a obtenção da amostra. O sujeito poderia notificar o centro por escrito que retirou seu consentimento para a parte do teste genético do estudo, e isso era documentado pelo centro no prontuário do sujeito, bem como capturado no CRF. O laboratório foi notificado para retirar a amostra e destruí-la. Potenciais bioensaios genéticos podem ter sido realizados e podem ter sido tão amplos quanto um estudo de associação do genoma completo (GWAS) ou tão limitados quanto uma abordagem de um único gene-alvo; genes alvo potenciais incluem, porém sem limitação, os genes que codificam: Apo C3, Apo A5, CETP, LPL, PCSK9, TNFα, TNFβ, ALOX5, COX2, genes FABP, haptoglobina 1 e haptoglobina 2.

[0138]Ensaios de biomarcadores: Os ensaios de biomarcadores incluíram: hsCRP, Apo B e hsTnT.

[0139]Testes laboratoriais adicionais: Testes laboratoriais adicionais foram realizados e incluíram: • Um teste de gravidez de urina foi administrado a mulheres com potencial para engravidar em determinadas consultas, conforme listado na programação de procedimentos (Tabela 1). Os testes de urina para gravidez foram realizados no Centro de Pesquisa utilizando kits de teste comercializados ou em um laboratório clínico certificado; • Uma amostra de sangue em jejum (10 ml) para arquivamento. Esta amostra foi coletada apenas em centros em países onde permitido pelas regulamentações locais e em centros aprovados pelo IRB ou IEC. O plasma da amostra arquivada foi armazenado congelado em 2 alíquotas iguais separadas e foi usado a critério do Patrocinador para realizar análises repetidas descritas no protocolo ou para realizar outros testes relacionados à saúde cardiovascular; e • Potenciais bioensaios não genéticos foram realizados, incluindo, porém sem limitação: Apo A1, Apo C3, Apo E, perfil lipídico de RMN (tamanho e número de partícula), LDL oxidado, Lp(a), Lp-PLA2, concentrações de ácidos graxos séricos e gama-glutamiltransferase (GGT).

[0140]Mascaramento dos Resultados Laboratoriais: Todos os resultados laboratoriais de eficácia durante o período duplo-cego do ensaio foram mascarados (valores não fornecidos) para pacientes, investigadores, farmacêuticos e outras equipes de apoio nos Centros de Pesquisa, pessoal e designados do Patrocinador, administradores do estudo e pessoal da organização (ou organizações) e fornecedores que gerenciam e/ou apoiam o estudo, com exceção do pessoal do laboratório que conduz os ensaios. Para garantir a segurança do paciente, os valores de hsTnT foram informados ao centro.

[0141]Sinalização de Valores Laboratoriais Críticos: Os valores laboratoriais críticos são valores que podem ter garantido intervenção médica para evitar possíveis danos a um paciente. Os valores laboratoriais críticos foram definidos no Manual do Laboratório para o estudo, e o Centro de Pesquisa foi notificado da ocorrência de um valor laboratorial crítico (alto ou baixo crítico) por uma anotação especial (sinalizador) nos relatórios laboratoriais fornecidos aos Centros de Pesquisa. Embora os valores laboratoriais que faziam parte dos endpoints de eficácia durante o período duplo-cego do estudo não tenham sido fornecidos ao Centro de Pesquisa, os centros foram notificados quando o valor de TG de uma amostra de paciente era > 1.000 mg/dl (11,29 mmol/l) (valor crítico de TG alto) ou se os valores de LDL-C de uma amostra de um paciente eram > 130 mg/dl (3,37 mmol/l) (valor crítico de LDL-C alto). Esses valores altos críticos foram confirmados por uma medição repetida (nova amostra de sangue em jejum) dentro de 7 dias. O valor de TG de > 2.000 mg/dl (22,58 mmol/l) também foi sinalizado, para que a ação médica apropriada pudesse ser tomada pelo investigador o mais rápido possível.

[0142]Se os valores de TG forem confirmados criticamente altos, os pacientes podem ser descontinuados do fármaco de estudo com a opção de permanecer no estudo. O investigador usou o melhor julgamento clínico para cada paciente, que incluiu o uso de medicamentos para redução de TG aprovados após os pacientes terem descontinuado o fármaco em estudo. Se os valores de LDL-C fossem confirmados criticamente altos, o investigador precisava tomar medidas médicas adequadas, que incluíam: reforçar/intensificar as mudanças terapêuticas no estilo de vida (incluindo dieta e atividade física), aumentar a dose atual da terapia com estatina, adicionar ezetimiba ou prescrever uma estatina mais potente para reduzir o LDL-C. O investigador usou o melhor julgamento clínico para cada paciente.

PROCEDIMENTOS MÉDICOS

[0143]Histórico Médico, Cirúrgico e Familiar: Histórico médico, incluindo histórico familiar e detalhes sobre todas as doenças e alergias, data (ou datas) de início, estado da condição atual e uso de álcool e fumo foram coletados de todos os pacientes.

[0144]Dados demográficos: Informações demográficas incluindo dia, mês e ano de nascimento, raça e sexo foram coletadas para todos os pacientes.

[0145]Sinais Vitais e Medições do Paciente: Os sinais vitais incluíram pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal. A pressão arterial foi medida com uso de um processo padronizado: • O paciente permaneceu sentado por ≥5 minutos com os pés apoiados no chão e o braço de medição apoiado de forma que o ponto mediano do manguito do manômetro estivesse no nível do coração; e • Usou um esfigmomanômetro de mercúrio ou dispositivo automático de pressão arterial com um manguito de tamanho adequado com a bexiga centrada sobre a artéria braquial.

[0146]A pressão arterial foi registrada com a aproximação da marca de 2 mmHg no manômetro ou com o número inteiro mais próximo em um aparelho automático. A leitura da pressão arterial foi repetida 1 a 2 minutos depois, e a segunda leitura registrada na marca de 2 mmHg mais próxima.

[0147]As categorias de valor da avaliação inicial e as categorias de valor do ponto final pós-avaliação inicial mostradas na Tabela 6 foram medidas e apresentadas. As definições para valores emergentes do tratamento de sinais vitais potencialmente clinicamente significativos (PCS) são definidas abaixo na Tabela 7. TABELA 6. CATEGORIAS DE VALORES DE SINAIS VITAIS Sinal Vital Baixo Normal Alto Pressão Arterial ≤ 90 mmHg > 90 mmHg a <160 ≥160 mmHg Sistólica mmHg Pressão ≤50 mmHg > 50 mmHg a <100 ≥100 mmHg Sanguínea mmHg Diastólica

Pulso ≤50 > 50 batimentos/min a ≥90 batimentos/min <90 batimentos/min batimentos/min TABELA 7. DEFINIÇÕES DE VALORES DE SINAIS VITAIS

POTENCIALMENTE CLINICAMENTE SIGNIFICATIVOS Sinal Vital PCS Baixo PCS Alto Pressão Arterial ≤90 mmHg E diminuição ≥160 mmHg E aumento Sistólica de ≥20 mmHg; de ≥20 mmHg; ≤90 mmHg; ≥ 160 mmHg; diminuição de ≥20 aumento de ≥20 mmHg mmHg Pressão Sanguínea ≤50 mmHg E diminuição ≥100 mmHg E aumento Diastólica de ≥10 mmHg; de > 10 mmHg; ≤50 mmHg; ≥100 mmHg; diminuição de > 10 aumento de 10 mmHg mmHg Pulso ≤50 batimentos/min E ≥90 batimentos/min E diminuição de ≥15 aumento de ≥15 batimentos/min; batimentos/min; ≤50 batimentos/min; ≥90 batimentos/min; diminuição de ≥15 aumento de ≥15 batimentos/min batimentos/min

[0148]O número (%) de pacientes com quaisquer valores de sinais vitais de PCS pós-avaliação inicial foi resumido por grupo de tratamento. Uma lista de pacientes que atendem aos critérios de limite foi fornecida.

[0149]Exame Físico: um exame físico incluiu documentação de origem da aparência geral, pele e avaliações específicas de cabeça e pescoço, coração, pulmão, abdômen, extremidades e neuromusculares.

[0150]Altura, Peso e Índice de Massa Corporal: altura e peso foram medidos. A aferição do peso foi realizada com a paciente vestida com roupas para ambientes internos, com os sapatos retirados e a bexiga vazia.

[0151]Circunferência da Cintura: a circunferência da cintura foi medida com uma fita métrica, da seguinte forma: comece na parte superior do osso do quadril, em seguida, passe a fita métrica em toda a volta - na altura do umbigo.

Certifique-se de que a fita métrica está justa, mas sem comprimir a pele, e que está paralela ao chão. Os pacientes não deveriam prender a respiração durante a medição da circunferência da cintura.

[0152]Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações: ECGs (padrão de 12 derivações) foram obtidos anualmente. O pessoal do centro fez todas as tentativas para realizar o ECG de um paciente usando o mesmo equipamento em cada visita. ECGs foram revisados pelo centro para a detecção de IM silencioso. IMs silenciosos foram enviados para julgamento do evento. Todos os ECGs pós-randomização (especificados pelo protocolo e outros) foram enviados ao CEC para avaliação de IM silencioso. Os parâmetros de ECG de 12 derivações incluíram frequência cardíaca (bpm), intervalo PR (mseg), intervalo QRS (mseg), intervalo QT (mseg) e intervalo QTc (mseg) foram medidos, e Interpretação Geral e IM Silencioso (Sim/Não) foram resumidos para todos os pacientes na Triagem (Visita 1), Visita de Randomização (Visita 2; Dia 0) e todas as outras visitas de acompanhamento, incluindo a última visita do estudo.

[0153]Um valor alto de PCS emergente do tratamento em qualquer momento foi definido como uma mudança a partir de um valor menor ou igual ao valor de PCS definido na avaliação inicial para um valor alto de PCS em qualquer medição pós-avaliação inicial. Um valor baixo de PCS emergente do tratamento em qualquer momento foi definido como uma mudança de um valor maior ou igual ao valor de PCS mais baixo na avaliação inicial a um valor baixo de PCS em qualquer medição pós-avaliação inicial. A Tabela 8 fornece os valores de ECG de PCS. TABELA 8. DEFINIÇÕES DE VALORES DE ECG POTENCIALMENTE

CLINICAMENTE SIGNIFICATIVOS

Parâmetro ECG PCS Baixo PCS Alto Intervalo PR <120 mseg > 120 mseg e aumento de > 20 mseg da avaliação inicial Intervalo QRS N/A > 110 mseg QTc N/A > 500 mseg

[0154]O número (%) de pacientes com valores de ECG de PCS pós- basal foram apresentados por grupo de tratamento. Uma lista de indivíduos com alterações potencialmente clinicamente significativas nos valores de ECG foi incluída.

TRATAMENTO E PROCEDIMENTOS

[0155]Regime de Tratamento, Dosagem e Duração: os pacientes do estudo elegíveis foram atribuídos randomicamente no Dia 0 a um dos 2 grupos de tratamento. Os pacientes em cada grupo receberam 4 g/dia de AMR101 ou placebo por até 6,5 anos, dependendo da data individual de randomização e da data geral de interrupção do estudo de acordo com a Tabela 9. A dose diária do fármaco em estudo foi de 4 cápsulas por dia tomadas em duas cápsulas tomadas em duas ocasiões por dia (2 cápsulas foram administradas duas vezes ao dia). TABELA 9. CRONOGRAMA DE DOSAGEM DURANTE O PERÍODO DE

TRATAMENTO Grupo de Dose Diária Número de Cápsulas por Dia Tratamento 1 4g 4 cápsulas de 1.000 mg de AMR101 2 Placebo 4 cápsulas de placebo correspondente

[0156]Os pacientes foram instruídos a tomar o fármaco do estudo com alimentos (isto é, com ou no final das refeições da manhã e da noite). Nos dias em que os pacientes foram agendados para as visitas do estudo, a dose diária do fármaco do estudo foi administrada pelo pessoal do centro com alimentos fornecidos pelo centro após a coleta de todas as amostras de sangue em jejum.

Para os fins deste estudo, jejum foi definido como nada por via oral, exceto água (e quaisquer medicamentos essenciais) por pelo menos 10 horas. Avaliação do tratamento

[0157]Número de Identificação: Um número de identificação de paciente exclusivo (número do paciente) foi estabelecido para cada paciente em cada centro. O número do paciente foi usado para identificar o paciente ao longo do estudo e foi incluído em toda a documentação. Se um paciente não fosse elegível para receber tratamento ou se um paciente descontinuasse o estudo, o número do paciente não poderia ser reatribuído a outro paciente. O número do paciente foi usado para atribuir os pacientes a um dos 2 grupos de tratamento de acordo com a programação de randomização.

[0158]Randomização do Fármaco: Apenas os pacientes qualificados que atendem a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão foram randomizados e receberam a medicação do estudo a partir da Visita 2 (Dia 0). Os pacientes elegíveis foram atribuídos aleatoriamente a um dos 2 grupos de tratamento. A randomização foi estratificada por categoria de risco CV, uso de ezetimiba e por região geográfica (países ocidentais, da Europa Oriental e do Pacífico Asiático). Aproximadamente 70% dos pacientes randomizados estavam na Categoria de Risco CV 1, incluindo pacientes com CVD estabelecida, e aproximadamente 30% dos pacientes randomizados estavam na Categoria de Risco CV 2, incluindo pacientes com diabetes e pelo menos um fator de risco adicional, mas sem CVD estabelecida. A inscrição com pacientes de uma categoria de risco CV foi interrompida quando o número planejado de pacientes nessa categoria de risco foi atingido.

[0159]Desmascaramento de Emergência: Em uma emergência, quando o conhecimento da designação de tratamento do paciente era essencial para o gerenciamento clínico ou bem-estar do paciente, o investigador poderia solicitar a designação de tratamento do paciente para desmascaramento. Antes de desmascarar a atribuição de tratamento individual do paciente, o investigador avaliou a relação de um evento adverso com a administração do fármaco do estudo (Sim ou Não). Se o mascaramento foi quebrado por qualquer motivo, o investigador registrou a data e o motivo da quebra do desmascaramento no Formulário de Relato de Caso (CRF) e nos documentos originais.

[0160]Controle de Adesão: A menos que surjam contraindicações claras, os pacientes foram fortemente encorajados a aderir ao seu regime de tratamento com o fármaco do estudo durante o ensaio. Quaisquer interrupções da terapia foram, se possível, breves (por exemplo, <4 semanas) e apenas por razões clinicamente indicadas, tais como eventos adversos. As descontinuidades foram desencorajadas tanto quanto possível. Quaisquer descontinuidades foram baseadas em razões clínicas convincentes. Para cada paciente, uma avaliação da adesão ao regime de tratamento do fármaco em estudo foi obtida em cada visita programada. A medicação do estudo foi dispensada em quantidades que excediam a quantidade requerida para o estudo. Os pacientes foram instruídos a devolver todos os medicamentos do estudo não usados na visita seguinte. A adesão ao regime do fármaco em estudo foi avaliada em cada visita pela contagem das cápsulas não usadas. Discrepâncias foram avaliadas e discutidas com cada paciente para avaliar a adesão. Se a adesão for insatisfatória, o paciente foi aconselhado sobre a importância da adesão ao regime de dosagem.

No final do estudo, a conformidade final com a medicação do estudo foi determinada pela contagem de cápsulas não usadas.

RESTRIÇÕES DE ESTUDO

[0161]Medicamentos Concomitantes durante o Período de Tratamento/Acompanhamento: Todos os medicamentos administrados durante o período do estudo foram documentados no CRF de Medicamentos Concomitantes. Os pacientes não haviam tomado nenhum agente experimental nos 90 dias anteriores à triagem. Os pacientes não puderam participar de qualquer outro ensaio clínico experimental enquanto participavam deste estudo. Os seguintes medicamentos e suplementos não relacionados ao fármaco do estudo, não estatinas, alteradores de lipídios e alimentos foram proibidos durante o estudo (da Visita 1 até após a Última Visita-Fim do Estudo), exceto por razões médicas convincentes em pacientes ODIS: • niacina > 200 mg/dia; • fibratos; • medicamentos de ácido graxo ômega-3 prescritos; • suplementos dietéticos que contêm ácidos graxos ômega-3 (por exemplo, óleo de linhaça, de peixe, de krill ou de algas); • sequestrantes de ácidos biliares; • inibidores de PCSK9; • ciclofosfamida; e • retinoides sistêmicos.

[0162]Se algum desses produtos foi usado durante o período de tratamento/acompanhamento do estudo, foi por razões médicas convincentes em pacientes ODIS e documentado no CRF de Medicação Concomitante. Se o paciente ODIS concordasse em reiniciar a medicação do estudo, o uso da medicação excluída era descontinuado.

Os alimentos enriquecidos com ácidos graxos ômega-3 foram fortemente desencorajados após a Visita 1 durante o estudo (não se aplica apenas à Holanda ou Canadá.

Portanto, todos os centros na Holanda e no Canadá ignoraram este pedido). Os seguintes produtos foram permitidos: estatinas, ezetimiba e produtos fitoterápicos e suplementos dietéticos que não contenham ácidos graxos ômega-3. ESTATINAS: • A mesma estatina na mesma dose foi continuada até o final do estudo, a menos que considerado clinicamente necessário mudar devido a um evento adverso ou falta de eficácia (LOE). Era preferível que, se LOE fosse o fator determinante, a ezetimiba fosse adicionada à dose atual; • A troca entre uma estatina de marca e a versão genérica da mesma estatina foi permitida a qualquer momento durante o estudo; • As estatinas foram administradas com ou sem ezetimiba; • Com base na recomendação do FDA, a sinvastatina 80 mg foi usada apenas em pacientes que tomavam essa dose por 12 meses ou mais e não apresentavam qualquer toxicidade muscular. (Consultar referência: FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury. (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPati entsandProviders/ucm204882.htm); e • A alteração do tipo de estatina ou da dose de estatina durante o período de tratamento/acompanhamento do estudo foi feita apenas por razões médicas convincentes e foi documentada na CRF.

Manter a terapia com estatinas durante todo o estudo foi importante e, na rara circunstância em que se tornou clinicamente obrigatório interromper o uso de estatinas, o paciente poderia permanecer no estudo e na medicação do estudo com a aprovação do Monitor Médico. Sob tais condições, o reinício da terapia com estatinas foi tentado quando/se clinicamente apropriado. • Se o nível de LDL-C excedeu 130 mg/dl (3,37 mmol/L) durante o estudo (medição inicial e confirmada por uma segunda determinação pelo menos 1 semana depois), o investigador aumentou a dose da terapia com estatina atual ou adicionou ezetimiba para diminuir o LDL-C. O investigador usou o melhor julgamento clínico para cada paciente.

[0163]Resgate de LDL-C: Se o nível de LDL-C ultrapassou 130 mg/dl (3,37 mmol/l) durante o estudo (medição inicial e confirmada por uma segunda determinação pelo menos 1 semana depois), o investigador aumentou a dose de apresentar terapia com estatinas ou adição de ezetimiba para diminuir o LDL-C. O investigador usou o melhor julgamento clínico para cada paciente.

[0164]Não há dados disponíveis em relação a potenciais interações entre etil-EPA e contraceptivos orais. Não houve relatórios sugerindo que os ácidos graxos ômega-3, incluindo o etil-EPA, diminuiriam a eficácia dos contraceptivos orais.

[0165]Os medicamentos que foram excluídos se não em uma dose estável por ≥28 dias antes da triagem, poderiam ser iniciados após a randomização se medicamente justificado (isto é, tamoxifeno, estrogênios, progestinas, terapia com hormônio tireoidiano, corticosteroides sistêmicos e inibidores da protease do HIV).

[0166]Restrições do Paciente: começando na consulta de triagem, todos os pacientes foram instruídos a evitar o consumo excessivo de álcool, a seguir uma dieta recomendada pelo médico e mantê-la durante todo o estudo. O consumo excessivo de álcool é em média 2 unidades de álcool por dia ou 5 unidades ou mais para homens ou 4 unidades ou mais para mulheres em uma hora (consumo excessivo episódico ou consumo imoderado de álcool). Uma unidade de álcool é definida como 350 ml (12 onças) de cerveja, 150 ml (5 onças) de vinho ou 45 ml (1,5 onça) com teor alcóolico de 80% para bebidas.

PRODUTO EXPERIMENTAL

[0167]Material de Ensaio Clínico: Os seguintes materiais clínicos foram fornecidos pelo Patrocinador: • AMR101 cápsulas de 1.000 mg • Cápsulas de placebo (para corresponder às cápsulas de 1 g AMR 101)

[0168]O Patrocinador forneceu quantidades suficientes de AMR101 cápsulas de 1.000 mg e cápsulas de placebo para permitir a conclusão do estudo. Os números de lote dos fármacos fornecidos foram registrados no relatório final do estudo. Foram mantidos registros que indicam o recebimento e dispensação de todos os suprimentos de fármaco. Na conclusão do estudo, qualquer fármaco não utilizado em estudo foi destruído.

[0169]Formulações Farmacêuticas: AMR101 de 1.000 mg e cápsulas de placebo (parafina) foram fornecidos em cápsulas de gelatina oblongas cheias com líquido. Cada cápsula foi cheia com um líquido límpido (incolor a amarelo pálido). As cápsulas tinham aproximadamente 25,5 mm de comprimento e um diâmetro de aproximadamente 9,5 mm.

[0170]Rotulagem e Embalagem: o medicamento do estudo foi embalado em frascos de polietileno de alta densidade. A rotulagem e embalagem foram realizadas de acordo com as diretrizes de GMP e todos os requisitos específicos do país aplicáveis. Os frascos foram numerados para cada paciente com base na programação de randomização. O número de randomização do paciente atribuído por IWR ou um representante do Patrocinador para o estudo (se nenhum sistema IWR foi usado), corresponde ao número nos frascos. O número do frasco para cada paciente foi registrado no sistema Electronic Data Capture (EDC) para o estudo.

PROCEDIMENTOS DE DISTRIBUIÇÃO E CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO

[0171]Procedimentos de Distribuição: Na Visita 2 (Dia 0), aos pacientes foi atribuído um fármaco de estudo de acordo com seu grupo de tratamento determinado pela programação de randomização. Uma vez atribuídos a um grupo de tratamento, os pacientes receberam suprimentos de fármacos em estudo. Em cada visita, os pacientes trouxeram suprimentos de fármacos não usados que foram distribuídos a eles anteriormente. Dos suprimentos de fármacos atribuídos a cada paciente, o pessoal do centro administrou o fármaco enquanto os pacientes estavam no Centro de Pesquisa. O investigador ou pessoa designada encontrou em contato com o sistema IWR ou uma pessoa designada do Patrocinador para o estudo (se nenhum sistema IWR for usado) quando quaisquer substituições não programadas da medicação do estudo foram necessárias. Durante a última visita do período de tratamento, os pacientes trouxeram os suprimentos de fármacos não usados para que o pessoal do centro calculasse a adesão final do medicamento do estudo pela contagem de cápsulas não usadas.

[0172]Condições de Armazenamento: Nos Centros de Pesquisa, os fármacos do estudo foram armazenados em temperatura ambiente, de 20 °C a 25 °C (68 °F a 77 °F). A temperatura de armazenamento não foi abaixo de 15 °C (59 °F) ou acima de 30 °C (86 °F) e o fármaco foi armazenado na embalagem original. Os fármacos do estudo foram armazenados em uma farmácia ou instalação de armazenamento seguro e trancado, acessível apenas aos indivíduos autorizados pelo investigador a distribuir o fármaco. O investigador ou pessoa designada manteve registros de distribuição precisos. Na conclusão do estudo, o pessoal do centro de estudo foi responsável por todos os fármacos usados e não usados em estudo. Qualquer fármaco não usado do estudo foi destruído. O investigador concordou em não distribuir o fármaco do estudo a nenhum paciente, exceto aos pacientes participantes do estudo.

AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA

[0173]Especificação de Variáveis e Procedimentos: O endpoint primário e a maioria dos endpoints secundários e terciários foram baseados em eventos clínicos relacionados a CVD e mortalidade. Todos os eventos ocorridos entre a randomização e a data de término do estudo (inclusivas) foram registrados. Apenas eventos julgados foram incluídos nas análises finais.

[0174]Endpoint de Eficácia Primária: O endpoint de eficácia primária foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência do compósito dos seguintes eventos clínicos: morte CV; IM não fatal (incluindo IM silencioso; ECGs foram realizados anualmente para a detecção de IM silencioso); acidente vascular não fatal; revascularização coronária; e angina instável determinada como sendo causada por isquemia miocárdica por testes invasivos/não invasivos e requerendo hospitalização emergencial. A primeira ocorrência de qualquer um desses eventos vasculares adversos principais durante o período de acompanhamento do estudo foi incluída na incidência.

[0175]Endpoints de Eficácia Secundária: O principal endpoint de eficácia secundária foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência do compósito de morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso) ou acidente vascular cerebral não fatal. Outros endpoints de eficácia secundária foram o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência dos endpoints individuais ou compostos da seguinte forma (testado na ordem listada): • O composto de morte CV ou IM não fatal (incluindo IM silencioso); • IM fatal ou não fatal (incluindo IM silencioso); • Revascularização coronária não eletiva representada como o compósito de classificações de emergência ou urgência; • Morte CV; • Angina instável determinada como causada por isquemia miocárdica por testes invasivos/não invasivos e que requerem hospitalização emergencial; • Acidente vascular cerebral fatal e não fatal; • O composto de mortalidade total, IM não fatal (incluindo IM silencioso) ou AVC não fatal; e/ou • Mortalidade total.

[0176]Para os endpoints secundários que contam um único evento, o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência desse tipo de evento foi contado para cada paciente. Para endpoints de eficácia secundária que eram compostos de dois ou mais tipos de eventos, o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer um dos tipos de eventos incluídos no compósito foi contado para cada paciente.

[0177]Endpoints de Eficácia Terciária: Os seguintes endpoints terciários foram avaliados como suporte às análises de eficácia e segurança. Quando aplicável e a menos que especificado de outra forma, as análises de endpoint foram conduzidas como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência do endpoint individual ou de compósito da seguinte forma: • A análise de eventos CV totais definida como o tempo desde a randomização até a ocorrência do primeiro e de todos os eventos CV principais recorrentes definidos tais como morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso), acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável determinada como sendo causada por isquemia miocárdica por testes invasivos/não invasivos e que requer hospitalização emergencial; • O endpoint primário de compósito em subconjunto de pacientes com diabetes mellitus na avaliação inicial; • O endpoint primário de compósito no subconjunto de pacientes com síndrome metabólica na avaliação inicial com pontos de corte da circunferência da cintura especificamente definidos em ≥ 88 cm (35 polegadas) para todas as mulheres e homens asiáticos, hispânicos ou latinos e ≥ 102 cm (40 polegadas) para todos os outros homens; • Endpoint primário de compósito no subconjunto de pacientes com metabolismo da glicose comprometido na avaliação inicial (FBG da Visita 2 de 100 a 125 mg/dl);

• O principal endpoint secundário de compósito no subconjunto de pacientes com metabolismo de glicose comprometido na avaliação inicial (Visita 2 FBG 100 a 125 mg/dl); • O compósito de morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso), acidente vascular cerebral não fatal, arritmia cardíaca que requer hospitalização por ≥ 24 horas ou parada cardíaca; • O compósito de morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso), revascularizações coronárias não eletivas (definidas como classificações emergentes ou urgentes) ou angina instável determinada como causada por isquemia miocárdica por teste invasivo/não invasivo e que requer hospitalização emergente; • O compósito de morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso), revascularizações coronárias não eletivas (definidas como classificações emergentes ou urgentes), angina instável determinada como causada por isquemia miocárdica por teste invasivo/não invasivo e que requer hospitalização emergente, AVC não fatal, ou PVD que requer intervenção, tal como angioplastia, cirurgia de ponte de safena ou reparo de aneurisma; • O compósito de morte CV, IM não fatal (incluindo IM silencioso), revascularizações coronárias não eletivas (definidas como classificações emergentes ou urgentes), angina instável determinada como causada por isquemia miocárdica por teste invasivo/não invasivo e que requer hospitalização emergente, PVD que requer intervenção ou arritmia cardíaca que requer hospitalização ≥ 24 horas; • ICC nova; • Nova ICC como causa primária de hospitalização;

• Ataque isquêmico transitório (TIA); • Amputação por PVD; • Revascularização carotídea; • Todas as revascularizações coronárias definidas como o compósito emergente, urgente, eletivo ou de resgate; • Revascularizações coronárias emergentes; • Revascularizações coronárias urgentes; • Revascularizações coronárias eletivas; • Revascularizações coronárias de resgate; • Arritmias cardíacas que requerem hospitalização ≥ 24 horas; • Parada cardíaca; • Acidente vascular cerebral isquêmico; • Acidente vascular cerebral hemorrágico; • Acidente vascular cerebral fatal ou não fatal no subgrupo de pacientes com histórico de acidente vascular cerebral antes da avaliação inicial; • Novo início de diabetes, definido como diabetes tipo 2 recém- diagnosticado durante o período de tratamento/acompanhamento; • Novo início de hipertensão, definido como pressão arterial ≥140 mmHg sistólica OU ≥90 mmHg diastólica recém-diagnosticada durante o período de tratamento/acompanhamento; • TG, TC, LDL-C, HDL-C, não-HDL-C, VLDL-C, apo B, hsCRP (hsCRP e log[hsCRP]), hsTnT e RLP-C (a ser estimado a partir do painel lipídico padrão, RLP-C = TC - HDL-C - LDL-C [Varbo 2014]) em jejum, (com base em estimativas ITT):

○ Avaliação da relação entre os valores do biomarcador da avaliação inicial e os efeitos do tratamento nos endpoints primários e secundários de compósitos; ○ Avaliação do efeito de AMR101 em cada marcador; e ○ Avaliação da relação entre os valores do biomarcador pós-avaliação inicial e os efeitos do tratamento nos principais endpoints primários e secundários de compósitos, incluindo valores de biomarcadores pós-avaliação inicial (por exemplo, em 4 meses ou em 1 ano) como uma covariável. • Mudança no peso corporal; e • Mudança na circunferência da cintura.

[0178]Quando aplicável e a menos que especificado de outra forma, para os endpoints terciários que contam um único evento, o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência desse tipo de evento foi contado em cada paciente. Da mesma forma, quando aplicável e a menos que especificado de outra forma, para endpoints terciários que eram compostos de dois ou mais tipos de eventos, o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer um dos tipos de eventos incluídos no composto foi contado em cada paciente.

[0179]Outras análises de sensibilidade, de suporte e exploratórias para o endpoint de eficácia primária foram realizadas, a saber, uma análise durante o tratamento que incluiu o início do evento primário até 0 e 30 dias após a descontinuação permanente do fármaco.

[0180]Os seguintes eventos clínicos que foram julgados positivamente pelo Comitê de Endpoint Clínico foram analisados como endpoints terciários para a população com intenção de tratar (ITT) ITT:

• Composição da mortalidade total ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC); • Composto de morte CV ou ICC nova; • Morte cardíaca súbita; • Doença arterial periférica (DAP); e • Fibrilação atrial ou flutter atrial.

[0181]Os endpoints terciários acima foram analisados de forma similar ao endpoint primário.

[0182]Além disso, os seguintes itens foram analisados como endpoints terciários para a população ITT: • A relação entre a proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) durante o tratamento e os endpoints primários e secundários principais; e • A relação entre o ácido eicosapentaenoico (EPA) sérico durante o tratamento e os endpoints primários e secundários principais.

[0183]Para avaliar a relação entre hsCRP em tratamento e os endpoints primários e secundários principais, as análises de subgrupo foram realizadas como feitas para a população ITT para pacientes agrupados de acordo com valores maiores ou iguais ou menores que 2 mg/dl no início e em 2 anos. Para avaliar a relação entre EPA sérico em tratamento e os endpoints primários e secundários principais, curvas de Kaplan-Meier (KM) foram produzidas para pacientes tratados com AMR101 agrupados em tercis com base em seus valores no ano 1 e foram comparados com os pacientes tratados com placebo.

AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA

[0184]Especificação de Variáveis e Procedimentos: Avaliações de segurança incluíram eventos adversos, medições laboratoriais clínicas (química,

hematologia), ECGs de 12 derivações, sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal), peso, circunferência da cintura e exames físicos de acordo com os procedimentos do estudo na Tabela 1. Um histórico médico, cirúrgico e familiar completo foi concluído na Visita 1. Todos os resultados dos testes laboratoriais foram avaliados pelo investigador quanto ao seu significado clínico. Quaisquer observações em exames físicos ou valores laboratoriais considerados pelo investigador como clinicamente significativos foram considerados um evento adverso.

[0185]Eventos Adversos: Um evento adverso é definido como qualquer ocorrência médica desagradável, que não tem necessariamente uma relação causal com o medicamento sob investigação. Um evento adverso pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e/ou não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento experimental, seja ou não relacionado ao medicamento experimental. Todos os eventos adversos, incluindo problemas observados ou voluntários, reclamações ou sintomas, foram registrados no CRF apropriado. Cada evento adverso foi avaliado quanto à duração, intensidade e relação causal com o medicamento do estudo ou outros fatores.

[0186]Os eventos adversos, que incluíram variáveis de teste de laboratório clínico, foram monitorados desde o momento do consentimento informado até a participação no estudo ser concluída. Os pacientes foram instruídos a relatar qualquer evento adverso que experimentaram ao investigador. Começando com a Visita 2, os investigadores avaliaram os eventos adversos em cada visita e registraram o evento no CRF de evento adverso apropriado.

[0187]Sempre que possível, uma doença ou síndrome específica, em vez de sinais e sintomas associados individuais, foi identificada pelo investigador e registrada no CRF. No entanto, se um sinal ou sintoma observado ou relatado não foi considerado um componente de uma doença ou síndrome específica pelo investigador, ele foi registrado como um evento adverso separado no CRF.

[0188]Qualquer condição médica que estava presente quando um paciente foi triado ou presente na avaliação inicial que não se deteriorou foi relatada como um evento adverso. No entanto, as condições médicas ou sinais ou sintomas presentes na avaliação inicial e que mudaram em gravidade ou seriedade a qualquer momento durante o estudo foram relatados como um evento adverso.

[0189]Achados laboratoriais anormais clinicamente significativos ou outras avaliações anormais que foram detectadas durante o estudo ou estavam presentes na avaliação inicial e pioraram significativamente foram relatados como eventos adversos ou SAEs. O investigador exerceu seu julgamento médico e científico para decidir se um achado laboratorial anormal ou outra avaliação anormal era clinicamente significativa.

[0190]O investigador classificou a gravidade (intensidade) de cada evento adverso como leve, moderado ou grave, e também categorizou cada evento adverso quanto à sua relação potencial com o fármaco do estudo com uso das categorias de Sim ou Não. A gravidade foi definida como: • Leve - Um evento que geralmente é de natureza transitória e geralmente não interfere nas atividades normais.

• Moderado - Um evento que é suficientemente desconfortável para interferir nas atividades normais. • Grave - Um evento que é incapacitante com inabilidade de trabalhar ou fazer atividades usuais ou inabilidade de trabalhar ou realizar atividades diárias normais.

[0191]Avaliação de Causalidade: A relação de um evento adverso com a administração do fármaco do estudo foi avaliada de acordo com as seguintes definições: • Não (não relativo, não relacionado, sem relação) - O intervalo de tempo entre a administração do fármaco do estudo e a ocorrência ou agravamento do evento adverso exclui uma relação causal e outra causa (fármacos concomitantes, terapias, complicações, etc.) é suspeitada. • Sim (relacionado, provavelmente relacionado, possivelmente relacionado) - O intervalo de tempo entre a administração do fármaco do estudo e a ocorrência ou agravamento do evento adverso é consistente com uma relação causal e nenhuma outra causa (fármacos concomitantes, terapias, complicações, etc.) podem ser identificados.

[0192]Os seguintes fatores também foram considerados: • A sequência temporal da administração do medicamento do estudo; • O evento ocorreu após a administração da medicação do estudo. O período de tempo desde a exposição ao medicamento do estudo até o evento foi avaliado no contexto clínico do evento; • Doenças subjacentes concomitantes e intercorrentes; • Cada relatório foi avaliado no contexto da história natural e do curso da doença em tratamento e de qualquer outra doença que o paciente possa ter;

• Medicação concomitante; • Os outros medicamentos que o paciente estava tomando ou o tratamento que recebeu foram examinados para determinar se algum deles poderia ter causado o evento em questão; • Padrão de resposta conhecido para esta classe de medicamento do estudo; • Os dados clínicos e/ou pré-clínicos podem ter indicado se uma resposta particular provavelmente seria um efeito de classe; • Exposição a tensões físicas e/ou mentais; • A exposição ao estresse pode induzir mudanças adversas no paciente e fornecer uma explicação lógica e melhor para o evento; • A farmacologia e farmacocinética do medicamento em estudo; e • As propriedades farmacológicas conhecidas (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) do medicamento do estudo foram consideradas.

[0193]Eventos Adversos Inesperados: Um evento adverso inesperado é um evento adverso não relatado anteriormente ou em que a natureza, seriedade, gravidade ou desfecho não é consistente com a Brochura do Investigador atual.

[0194]Eventos Adversos Sérios: Um evento adverso sério (SAE) é definido como um evento adverso que atende a qualquer um dos seguintes critérios: • Resulta em morte; • Ameaça à vida - O termo “ameaça à vida” na definição de "sério" se refere a um evento em que o paciente estava em risco de morte no momento do evento. Não se refere a um evento que, hipoteticamente, poderia ter causado a morte, se fosse mais grave;

• Requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização existente. Em geral, a hospitalização para tratamento de afecção pré-existente (ou afecções pré-existentes) que não piorou em relação à avaliação inicial não foi considerada eventos adversos e não foi relatada como SAEs; • Resulta em deficiência/incapacidade; • É uma anomalia congênita/defeito de nascença; e • É um evento médico importante. Eventos médicos importantes que podem não resultar em morte, ser fatais ou requerer hospitalização foram considerados um SAE quando, com base no julgamento médico apropriado, eles podem ter comprometido o paciente e podem ter exigido intervenção médica ou cirúrgica para prevenir um dos desfechos listados acima. Exemplos de tais eventos médicos incluíram broncoespasmo alérgico que requer tratamento intensivo em um pronto-socorro ou em casa, discrasias sanguíneas ou convulsões que não resultaram em internações hospitalares ou o desenvolvimento de dependência do fármaco.

[0195]Pelo projeto deste estudo, os SAEs que eram eventos de endpoint foram registrados apenas para a determinação do endpoint e não capturados como SAEs. A intenção era que os eventos de endpoint fossem relatados aos IRBs como SAEs, a menos que o IRB exigisse que eles fossem relatados. Os investigadores informaram especificamente sua instituição/IRB sobre este plano e confirmaram se queriam ou não que os eventos de endpoint fossem relatados. Por acordo com a agência FDA dos EUA, esses endpoints também não foram relatados à agência FDA dos EUA como SAEs; em vez disso, foram relatados como eventos de endpoint. Após o julgamento, se o evento foi determinado como não atendendo aos critérios para um evento, o evento foi avaliado como um SAE começando naquele dia como Dia 0.

[0196]Eventos Adversos de Interesse Especial: Eventos adversos relacionados ao sangramento, controle da glicose (glicose no sangue em jejum e HbA1c) e indicadores de distúrbios hepáticos (por exemplo, aumentos de ALT ou AST> 3 × ULN, aumentos de bilirrubina total de ≥2 × LSN) foram resumidos separadamente e comparados entre os grupos de tratamento. NOTIFICAÇÃO DE EVENTOS ADVERSOS GRAVES -

PROCEDIMENTO PARA INVESTIGADORES

[0197]Relatórios Iniciais: Todos os SAEs que ocorrem desde o momento do consentimento informado até 28 dias após a última administração da medicação do estudo foram relatados ao Patrocinador ou designado dentro de 24 horas do conhecimento da ocorrência (isso se refere a qualquer evento adverso que atenda a qualquer um dos critérios sérios acima mencionados). Os SAEs que o investigador considerou relacionados à medicação do estudo que ocorreram após o período de acompanhamento de 28 dias também foram relatados ao Patrocinador ou designado. O investigador foi requerido a enviar relatórios de SAE ao Comitê de Revisão Institucional (IRB) ou Comitê de Ética Independente (IEC) de acordo com os requisitos locais. Todos os investigadores envolvidos em estudos que usam o mesmo produto medicinal experimental (IMP) receberam qualquer Relatório de Suspeita de Reação Adversa Séria Inesperada (SUSAR) para submissão ao seu IRB local, conforme necessário. Todos os relatórios enviados aos investigadores foram mascarados. Além disso, as agências reguladoras foram notificadas dos SAEs de acordo com os requisitos dos regulamentos e leis de jurisdições regulatórias específicas.

[0198]Relatórios de Acompanhamento: O investigador acompanhou o paciente até que o SAE diminuísse ou até que a condição se tornasse de natureza crônica, se estabilizasse (no caso de deficiência persistente) ou o paciente morresse. Dentro de 24 horas após o recebimento das informações de acompanhamento, o investigador atualizou o formulário SAE eletronicamente no sistema EDC para o estudo e apresentou qualquer documentação de apoio (por exemplo, relatórios de testes laboratoriais, resumo de alta do paciente ou relatórios de autópsia) ao Patrocinador ou designado via fax ou e-mail.

[0199]Relatórios pelo Patrocinador: IRBs e IECs foram informados sobre SUSARs de acordo com os requisitos locais. Os casos foram desmascarados para fins de relatórios, conforme requerido.

[0200]Exposição In Utero Durante os Ensaios Clínicos: Se uma paciente engravidou durante o estudo, o investigador relatou a gravidez ao Patrocinador ou designado dentro de 24 horas após ser notificado. O Patrocinador ou designado encaminhou o formulário de Exposição In Utero ao investigador para conclusão. A paciente foi acompanhada pelo investigador até a conclusão da gravidez. Se a gravidez terminou por qualquer motivo antes da data prevista, o investigador notificou o Patrocinador ou designado. Na conclusão da gravidez, o investigador documentou o desfecho da gravidez. Se o desfecho da gravidez atendeu aos critérios para classificação imediata como SAE (isto é, complicação pós-parto, aborto espontâneo, natimorto, morte neonatal ou anomalia congênita), o investigador seguiu os procedimentos para relatar um SAE. DESCONTINUAÇÃO DO TRATAMENTO/RETIRADA DO PACIENTE

[0201]Os pacientes podiam se retirar do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo. A administração do fármaco em estudo também podia ser descontinuada a qualquer momento, a critério do investigador. Em qualquer caso, o acompanhamento para eficácia e segurança foi continuado em sujeitos que descontinuaram a terapia, mas permaneceram no estudo (isto é, pacientes ODIS).

[0202]Razões para a Descontinuação Precoce do Fármaco do Estudo: a descontinuação do fármaco do estudo foi evitada tanto quanto possível, mas pode ter sido feita por qualquer um dos seguintes motivos: • O paciente retirou o consentimento ou solicitou a descontinuação precoce do estudo por qualquer motivo. Os pacientes foram incentivados a continuar a participar do estudo durante toda a duração do estudo, mesmo que optassem por não tomar mais a medicação do estudo; • Ocorrência de um evento adverso clínico ou laboratorial, sério ou não sério, a critério do investigador. O Patrocinador ou designado foi notificado se um paciente foi descontinuado devido a um evento adverso ou anormalidade laboratorial. Foi recomendado que, a menos que surgissem contraindicações claras, os pacientes fossem fortemente encorajados a aderir ao seu regime de tratamento com o fármaco do estudo na duração do ensaio. Quaisquer interrupções da terapia foram, se possível, breves (por exemplo, <4 semanas) e apenas por razões clinicamente indicadas, tais como eventos adversos. O seguinte foi considerado um motivo para a descontinuação: ○ ALT > 3x ULN e bilirrubina > 1,5x ULN; ○ ALT > 5x ULN; ○ ALT > 3x ULN e aparecimento ou agravamento de hepatite; ○ ALT > 3x ULN persistindo por > 4 semanas; e/ou

○ ALT > 3x ULN e não pode ser monitorado semanalmente por 4 semanas • Qualquer afecção médica ou circunstância pessoal que, na opinião do investigador, expôs o paciente ao risco ao continuar no estudo ou impediu a adesão ao protocolo; • O patrocinador descontinuou o estudo; • Fechamento de centro de investigação, no caso de: ○ Outro centro de investigação não pode acomodar o paciente, ou ○ O paciente não pôde ou não quis viajar para outro centro de investigação; e/ou • Um valor de TG foi sinalizado como criticamente alto, isto é, > 1.000 mg/dl (11,29 mmol/l), e confirmado como criticamente alto por uma medição repetida (nova amostra de sangue em jejum) dentro de 7 dias. Nesse caso, um paciente poderia ser descontinuado do fármaco do estudo (com a opção de permanecer ODIS) e outros medicamentos que alteram os lipídios podem ser (re)iniciados. Se o valor de TG foi sinalizado como > 2.000 mg/dl (22,58 mmol/l), a ação médica apropriada foi tomada pelo investigador o mais rápido possível.

[0203]A ocorrência de um evento de desfecho de acordo com o julgamento do investigador não foi considerada uma razão válida para a descontinuação do fármaco do estudo. Os pacientes cujo tratamento com a medicação do estudo foi descontinuado precocemente e não retiraram o consentimento permaneceram no estudo e foram monitorados até o final do estudo. Os pacientes que continuaram no estudo após ≥ 30 dias de cessação da terapia foram caracterizados como Sem Fármaco em Estudo (ODIS). Os pacientes ODIS foram solicitados a retornar ao centro de estudo para uma visita provisória assim que o paciente tivesse ficado sem o fármaco do estudo por > 30 dias. Os procedimentos nesta visita foram consistentes com os da Visita 5. Se não contraindicado, os pacientes também tiveram a opção de reiniciar a medicação do estudo a qualquer momento, uma vez caracterizados como ODIS. Para pacientes que descontinuaram a medicação do estudo (por exemplo, para um EA que pode ou não ter sido relacionado ao fármaco), uma breve interrupção da terapia poderia ter sido seguida com uma readministração (reiniciar a medicação do estudo) assim que clinicamente apropriado; permitindo assim que um papel causal para o medicamento do estudo seja confirmado ou descartado e continuando um paciente no estudo e no medicamento do estudo, se apropriado. O motivo da descontinuação ou interrupção do fármaco do estudo foi registrado no CRF.

ACOMPANHAMENTO APÓS A DESCONTINUAÇÃO PRECOCE DO FÁRMACO DO ESTUDO/PERDA DE ACOMPANHAMENTO

[0204]Os pacientes que descontinuaram prematuramente o fármaco do estudo não foram substituídos. Todos os pacientes randomizados foram acompanhados até a data de término do estudo ou morte, independentemente de terem descontinuado o fármaco do estudo prematuramente ou não. Qualquer evento ocorrido após a descontinuação precoce do fármaco do estudo foi registrado até a data de término do estudo. A fim de acompanhar o estado médico dos pacientes, especialmente quando descontinuaram o estudo, os pesquisadores foram encorajados a obter informações do profissional da área médica de cuidados primários do paciente (médico ou qualquer outro prestador de cuidados médicos). Os investigadores também foram solicitados a tentar, tanto quanto possível, entrar em contato novamente com esses pacientes no final do ensaio para obter pelo menos seu status vital, bem como seu status em relação ao endpoint primário, evitando assim a perda de acompanhamento para a avaliação da eficácia. Se os pacientes perdessem o acompanhamento, o CRF era concluído até a última visita ou contato.

ESTATÍSTICAS

[0205]População Randomizada: A população randomizada incluiu todos os pacientes que assinaram o termo de consentimento informado e receberam um número de randomização na Visita 2 (Dia 0).

[0206]População com Intenção de Tratar: A população ITT incluiu todos os pacientes que foram randomizados por meio do IRWS (Interactive Web Response System). Todas as análises de eficácia foram realizadas na população ITT. Os pacientes foram analisados de acordo com o tratamento randomizado.

[0207]População com Intenção de Tratar Modificada: A população com Intenção de Tratar Modificada (mITT) incluiu todos os pacientes randomizados que tiveram o fármaco do estudo distribuído após a randomização. Os grupos foram definidos com base no tratamento randomizado.

[0208]População por protocolo: A população por protocolo (PP) incluiu todos os pacientes mITT sem quaisquer desvios importantes do protocolo e que tiveram ≥80% de adesão durante o tratamento. Para ser incluído na população PP, o tempo mínimo de terapia era de 90 dias.

[0209]População de Segurança: Todas as análises de segurança foram conduzidas com base na população de segurança, que é definida como todos os pacientes randomizados. Essa foi a mesma que a população ITT.

[0210]Métodos Estatísticos: As variáveis de segurança e eficácia foram analisadas com uso de métodos estatísticos apropriados que foram descritos em detalhes em um Plano de Análise Estatística (SAP) separado. O SAP foi finalizado antes do desmascaramento do estudo.

[0211]Disposição do Paciente e Características Demográficas/de Avaliação Inicial: O número e a porcentagem de pacientes foram tabulados para cada uma das seguintes categorias para cada grupo de tratamento: • Triado (apenas total); • Retriados e motivos para retriagem (total apenas); • ITT geral e por fatores de estratificação (risco CV, uso de ezetimiba e região geográfica); • População mITT; no geral e por fatores de estratificação (risco CV, uso de ezetimiba e região geográfica); • População PP; no geral e por fatores de estratificação (risco CV, uso de ezetimiba e região geográfica); • População de segurança; • Pacientes que completaram o estudo; • Pacientes que terminaram o estudo precocemente e a razão principal para o término precoce; • Pacientes que terminaram o estudo precocemente antes de ter um evento de endpoint primário confirmado; • Pacientes com acompanhamento completo, definidos como aqueles para os quais todos os componentes do endpoint primário foram determinados durante todo o período de observação (ou até a morte); e • Pacientes que, no momento da conclusão do estudo, foram descontinuados prematuramente do fármaco do estudo, mas continuaram no estudo (isto é, pacientes ODIS), juntamente com o motivo primário.

[0212]Para pacientes randomizados que descontinuaram o tratamento com o fármaco do estudo, o motivo principal para a descontinuação foi listado e resumido por grupo de tratamento. Características demográficas e de avaliação inicial, incluindo idade, sexo, etnia, raça, altura, peso corporal, IMC, diabetes, hipertensão, síndrome metabólica, sobrepeso/obesidade/normal de acordo com o IMC, e diabetes mais obesidade foram resumidas com uso de estatísticas descritivas por grupo de tratamento na população ITT.

[0213]Os dados demográficos e as características de avaliação inicial foram comparados entre os grupos de tratamento para a população ITT e PP. As diferenças nas características demográficas e de avaliação inicial foram testadas com uso de um teste qui-quadrado (para variáveis categóricas) ou teste t (para variáveis contínuas). Os p-valores utilizados foram considerados descritivos, principalmente como uma avaliação do equilíbrio entre os dois grupos. A idade em anos foi calculada com uso da data de randomização (Visita 2) e a data de nascimento.

[0214]Exposição ao Medicamento do Estudo e Adesão: A exposição ao fármaco do estudo foi resumida por grupo de tratamento com uso de estatísticas descritivas para cada ponto de tempo e de maneira geral. A adesão geral ao fármaco do estudo foi calculada como o número de doses que supostamente foram tomadas em relação ao período de dosagem programado da seguinte forma:

[0215]A porcentagem geral de adesão foi calculada por paciente nas populações ITT e ITT Modificada e resumida por grupo de tratamento com uso de estatísticas descritivas.

[0216]Terapias Concomitantes: Os termos literais de medicação/terapia concomitante foram codificados com uso da versão mais recente disponível, anterior ao bloqueio do banco de dados, do Dicionário de Fármacos da Organização Mundial da Saúde e do sistema de classificação Anatomical Therapeutic Chemical. Os números e percentagens de pacientes em cada grupo de tratamento que tomam medicamentos concomitantes foram resumidos. Todas as descrições literais e termos codificados foram listados para todos os medicamentos que não do estudo.

[0217]Análise de Eficácia: Para endpoints de eficácia, incluindo eventos CV, apenas eventos julgados foram incluídos nas análises estatísticas finais.

[0218]Estatísticas Resumidas: as estatísticas resumidas (n, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo) para as medições de avaliação inicial e pós-avaliação inicial, as alterações percentuais ou alterações da avaliação inicial foram apresentadas por grupo de tratamento e por visita para todas as variáveis de eficácia analisadas. As estatísticas resumidas incluíram mudanças no peso corporal e índice de massa corporal desde a avaliação inicial por grupo de tratamento e por visita.

[0219]Análise de Endpoint Primário: A análise do endpoint primário de eficácia foi realizada com uso do teste log-rank comparando os 2 grupos de tratamento (AMR101 e placebo) e incluindo o fator de estratificação "categoria de risco CV", uso de ezetimiba e região geográfica (países do ocidente, leste europeu e da Ásia-Pacífico) (cada um conforme registrado no IWR no momento da inscrição) como covariáveis. O nível alfa bilateral para a análise primária foi reduzido de 0,05 para contabilizar as análises provisórias com base em um projeto sequencial de grupo com limites de O'Brien-Fleming gerados com uso da função de gasto alfa de Lan-DeMets. A taxa de risco (HR) para o grupo de tratamento (AMR101 vs. placebo) de um modelo de risco proporcional de Cox que incluiu o fator de estratificação também foi relatada, juntamente com o intervalo de confiança (IC) de 95% associado. As estimativas de Kaplan-Meier desde a randomização até o tempo para o endpoint de eficácia primário foram plotadas.

[0220]O tamanho e a direção dos efeitos do tratamento dos componentes individuais do endpoint de compósito e sua contribuição relativa para o endpoint de compósito também foram determinados. Todos os dados observados que foram julgados positivamente pelo CEC, incluindo dados após a descontinuação do tratamento do estudo para pacientes que descontinuaram o fármaco do estudo prematuramente, foram incluídos na análise primária. Os pacientes que não experimentaram um evento primário de eficácia antes do final do estudo ou que se retiraram do estudo antes do evento sem um evento primário de eficácia anterior foram censurados na data de sua última visita/contato telefônico. O maior intervalo pré-especificado entre as visitas (no local ou telefone) foi de 90 dias. Tendo em vista o período de monitoramento de até 90 dias para eventos CV, o endpoint primário para pacientes que tiveram uma morte não CV dentro de 90 dias do último contato sem ter tido um evento CV anterior foi censurado no momento da morte. O endpoint primário para pacientes que tiveram uma morte não CV mais de 90 dias após o último contato sem ter tido um evento CV anterior foram censurados no momento do último contato.

[0221]A análise primária supôs que todos os IMs silenciosos ocorreram na data do primeiro rastreamento indicativo de um IM silencioso; uma segunda análise (sensibilidade) supôs que todos os IMs silenciosos ocorreram no dia seguinte ao último ECG normal anterior; e uma terceira análise (sensibilidade) supôs que todos os IMs silenciosos ocorreram no ponto mediano entre o último ECG normal e o ECG com o novo IM. Todas as mortes julgadas causalmente como “indeterminadas” foram combinadas com aquelas julgadas como “mortes CV” para a análise primária. Foi realizada uma análise de sensibilidade da categoria de óbito CV que excluiu a coorte de “causa indeterminada de óbito”.

[0222]A análise de eficácia primária foi realizada na população ITT. Uma análise de sensibilidade foi realizada com uso das populações mITT e PP. Como uma análise de sensibilidade, os pacientes que descontinuaram o fármaco do estudo prematuramente foram censurados para a análise de endpoint de compósito primário na data da descontinuação do fármaco. A análise primária foi repetida com uso desta regra de censura para a população mITT. Como uma análise de suporte, um modelo multivariável e estratificado de riscos proporcionais de Cox foi construído para o endpoint primário para avaliar o ajuste do efeito de tratamento para covariáveis importantes.

[0223]Análises de Endpoint Secundário: A hipótese secundária principal foi testada como parte do processo de confirmação somente se a análise primária foi estatisticamente significativa. Para a análise de endpoints de eficácia secundários, o erro Tipo 1 foi controlado testando cada endpoint sequencialmente, começando com o endpoint principal. O teste foi feito em um nível de significância consistente com aquele usado para o endpoint primário e cessou quando um endpoint secundário foi encontrado para o qual os tratamentos não diferiram significativamente. P-valores foram apresentados para todas as análises, mas foram considerados descritivos após a obtenção do primeiro resultado não significativo. Cada um dos endpoints secundários foram analisados pelos mesmos métodos descritos para o endpoint primário de eficácia. As estimativas de Kaplan-Meier, o teste de log-rank estratificado por fatores de estratificação usados na randomização e o modelo de riscos proporcionais de Cox incluindo os fatores de estratificação conforme especificado acima para o endpoint primário de eficácia foram resumidos por grupo de tratamento. Tendo em vista o período de monitoramento de 90 dias para eventos CV, o endpoint secundário principal para pacientes que tiveram uma morte não CV dentro de 90 dias do último contato sem ter tido um evento CV anterior foi censurado no momento da morte. O endpoint secundário principal para pacientes que tiveram uma morte não CV mais de 90 dias após o último contato sem ter tido um evento CV anterior foi censurado no momento do último contato. Curvas de Kaplan-Meier estratificadas por cada fator de estratificação foram apresentadas. Essas análises foram conduzidas para a população ITT.

[0224]Análises de Endpoints Terciários: Os endpoints terciários de tempo até o evento foram analisados pelos mesmos métodos descritos para o endpoint primário de eficácia. As estimativas de Kaplan-Meier, o teste de log- rank estratificado por fatores de estratificação usados na randomização e o modelo de riscos proporcionais de Cox conforme especificado para o endpoint de eficácia primário foram resumidos por grupo de tratamento. Tendo em vista o período de monitoramento de 90 dias para eventos CV, se aplicável, os endpoints terciários para pacientes que tiveram uma morte não CV dentro de 90 dias do último contato sem ter tido um evento CV anterior foram censurados no momento da morte. Se aplicável, os endpoints terciários para pacientes que tiveram uma morte não CV mais de 90 dias após o último contato sem ter tido um evento CV anterior foram censurados no momento do último contato. Curvas de Kaplan-Meier estratificadas por cada um dos fatores de estratificação foram apresentadas.

[0225]O painel de lipídios em jejum foi testado na Triagem (Visita 1 ou Visita 1.1), visita de Randomização (Visita 2; Dia 0), Visita 3 (Dia 120; aproximadamente 4 Meses) e todas as outras visitas de acompanhamento, incluindo a última visita. Para mudança da avaliação inicial para medições de ultracentrifugação preparativa de 1 ano para LDL-C foram analisadas, a menos que este valor estivesse ausente. Se os valores de ultracentrifugação preparativa de LDL-C estivessem faltando, então outro valor de LDL-C era usado, com priorização dos valores obtidos a partir de medidas diretas de LDL-C, seguido por LDL-C derivado do cálculo de Friedewald (somente para sujeitos com TG <400 mg/dl) e, finalmente, LDL-C derivado com uso do cálculo publicado pelos investigadores da Hopkins University (Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low- density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA. 2013; 310: 2.061 a 2.068.). Além disso, a mudança a partir da avaliação inicial até o dia 120 em LDL-C utilizando os métodos de Friedewald e Hopkins foi analisada, com uso da média aritmética de LDL-C obtida na Visita 2 (Dia 0) e na Visita 1 anterior (ou Visita 1.1). Se um desses valores estivesse faltando, o único valor de LDL-C disponível era usado. O LDL-C de acordo com Hopkins foi calculado em cada visita.

[0226]A visita de randomização foi considerada Avaliação Inicial. Se um valor de avaliação inicial não estava disponível na visita de randomização, então o último valor de triagem era usado. Para medições de lipídios, lipoproteínas e marcadores inflamatórios, a mudança e a porcentagem de mudança foram resumidas em cada visita. Uma vez que esses biomarcadores normalmente não são distribuídos normalmente, o teste de soma de postos de Wilcoxon foi usado para comparações de tratamento da mudança percentual da avaliação inicial, e medianas e quartis foram fornecidos para cada grupo de tratamento. As medianas das diferenças entre os grupos de tratamento e ICs de 95% foram estimadas com o método de Hodges-Lehmann. Além disso, as tabelas de turnos foram geradas conforme apropriado.

[0227]Como uma análise exploratória adicional, a relação entre os valores do biomarcador pós-avaliação inicial e os efeitos do tratamento com os endpoints primário e secundário principal foram avaliados adicionando valores do biomarcador (por exemplo, em 4 meses, ou em 1 ano, etc.) como covariáveis dependentes do tempo no modelo de riscos proporcionais de Cox. Plotagens de diagnóstico para a suposição de riscos proporcionais foram avaliadas. O peso foi medido na visita de triagem e em todas as visitas de acompanhamento, incluindo a última visita do estudo. A circunferência da cintura foi medida na visita de randomização (Visita 2; Dia 0), Visita 5 (Dia 720) e na última visita do estudo. As estatísticas descritivas foram apresentadas por visita e grupo de tratamento para a avaliação inicial, alteração pós-tratamento da avaliação inicial e a mudança percentual da avaliação inicial. Métodos de análise para medições repetidas foram usados para comparar a mudança percentual da avaliação inicial entre os tratamentos.

[0228]Os endpoints e análises de eficácia pré-especificados adicionais deste estudo estão listados abaixo. Esses endpoints e análises eram de natureza exploratória e não foram incluídos no esquema de teste original: • As análises de tempo até o evento, conforme feitas para a análise primária, foram realizadas em marcos de 1 e 2 anos para a População ITT; • Para as análises de eventos CV recorrentes com base no MACE de 5 componentes (morte CV, IM não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, angina instável que requer hospitalização ou revascularização coronária), um evento CV total foi realizado com uso de uma análise de Modelo Binomial Negativo; • Uma análise de sensibilidade do tratamento foi realizada incluindo eventos primários com início até 0 e 30 dias após a descontinuação permanente do fármaco do estudo; • Como feito para a análise primária, análises de tempo para evento em marcos de 1 e 2 anos para os principais endpoints secundários para a População ITT; • Uma análise dos seguintes eventos clínicos que são julgados positivamente como endpoints terciários para a População ITT: ○ Composto de mortalidade total ou ICC nova; ○ Composto de morte CV ou ICC nova; ○ Morte cardíaca súbita; ○ Doença arterial periférica (DAP); e ○ Fibrilação atrial ou flutter atrial.

• Uma análise dos seguintes endpoints terciários para a População ITT: ○ Relação entre hsCRP em tratamento e endpoints primários e secundários principais; e ○ Relação entre EPA sérico em tratamento e endpoints primários e secundários principais. • Para avaliar as relações entre hsCRP em tratamento e endpoints primários e secundários principais, análises de subgrupo feitas para a população ITT para pacientes agrupados de acordo com (1) valores maiores que ou iguais a ou (2) menores que 2 mg/dl na avaliação inicial e em 2 anos; • Para avaliar as relações entre o EPA sérico em tratamento e os endpoints primários e secundários principais, curvas Kaplan Meier para pacientes com AMR101 agrupados em tercis com base em valores no ano 1 em comparação com pacientes com placebo; • O seguinte foi adicionado às análises de subgrupo: ○ Valor de HbA1c de avaliação inicial (<6,5%, ≥6,5%); ○ DAP de avaliação inicial; e ○ TG de avaliação inicial ≥ 150mg/dl com HDL-C ≤ 40 mg/dl para homens e ≤ 50 mg/dl para mulheres.

[0229]A lista a seguir apresenta análises de eficácia exploratórias pré- especificadas adicionais que são de particular interesse para a comunidade clínica e científica geral que também foram exploradas neste estudo: • Infarto do miocárdio (IM) não fatal (incluindo manifestação clínica e categorizações IM silenciosas) para a população ITT;

• Avaliação do efeito dos dados EPA ponderados no tempo (ou área sob a curva [AUC]) sobre os endpoints de compósito primários e secundários principais para a População ITT; • Análises de sensibilidade nos endpoints de compósito primários e secundários principais, excluindo revascularizações eletivas da artéria coronária se o início for <3 meses após a randomização; e também excluindo IMs periprocedimentos para a População ITT; • Duas análises de sensibilidade silenciosas de IM (SMI) em endpoints de compósitos primários e secundários principais - População ITT: ○ Contagem de todos os SMIs potenciais identificados pelo revisor de ECG CEC, confirmados no ECG final ou não; e ○ Contagem de apenas SMIs potenciais que têm pelo menos um ECG confirmatório que mostra persistência de ondas Q (mesmo se não estiverem presentes no ECG final). • Análises de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) com uso de NAFLD Fibrosis Score (NFS), avaliando - População ITT: ○ Efeito nos endpoints de compósitos primários e secundários principais por categoria NFS de avaliação inicial; e ○ Efeito do tratamento na mudança da avaliação inicial em NFS em 1 e 5 anos. • Alcance da meta individual e combinada de triglicerídeo (TG) ≤ 150 mg/dl e hsCRP ≤ 2 mg/l em 2 anos e final do estudo para a População ITT; • Análises de função renal adicional (eGFR) - População ITT:

○ Endpoints de compósitos primários e secundários principais para pacientes com disfunção renal na avaliação inicial [eGFR] ≥ 60 e <90 ml/min/1,73 m2; e ○ Efeito do tratamento na mudança a partir da avaliação inicial da função renal (eGRF) em 1 e 5 anos. • Análises de sensibilidade em endpoints compostos primários e secundários principais, excluindo pacientes com valores de LDL-C pós- randomização > 100 mg/dl; e outro para > 70 mg/dl para a População ITT; • Análises de dados de hospitalização (angina instável confirmada que requer hospitalização, insuficiência cardíaca congestiva [ICC] que requer hospitalização e arritmia cardíaca que requer hospitalização agrupados positivamente) para a População ITT; ○ Tempo desde a randomização até a primeira hospitalização; e ○ Análise de eventos recorrentes em hospitalizações. • Análises de subgrupos adicionais (EUA versus Não EUA) nos endpoints de compósitos principais e secundários; também potencialmente outros endpoints para a População ITT; • Análises de subgrupos adicionais para pacientes com doença cardiovascular de risco muito alto (CVD) (definida como eventos cardiovasculares [CV] recorrentes ou eventos CV em mais de um leito vascular, isto é, doença polivascular) nos endpoints de compósitos primários e secundários principais; também potencialmente outros endpoints para a População ITT; • Análises de sensibilidade para apo B para avaliar se o subgrupo (ou os subgrupos) com reduções de apo B da avaliação inicial além de certo limiar (ou certos limiares) têm reduções incrementais correspondentes em eventos de endpoint clínico; • Análises de sensibilidade para infartos do miocárdio, excluindo IMs periprocedimentos (Tipo 4a); ○ Análises adicionais que levam em conta a proximidade de tempo e número de IMs anteriores • Análises de sensibilidade para acidente vascular cerebral, que fatoram para pacientes com histórico de acidente vascular cerebral • Análises de sensibilidade para insuficiência cardíaca, que fatoram para pacientes com histórico de insuficiência cardíaca • Análises de sensibilidade para endpoints compostos de revascularizações coronárias que excluem revascularizações eletivas precoces (por exemplo, dentro de 30 a 90 dias pós-randomização) • Análises de subgrupo de endpoints primários (e potencialmente secundários principais) entre as seguintes coortes: ○ Pacientes de alto risco com “cintura hipertrigliceridêmica” (pacientes obesos com alto risco de CV); ○ Subgrupo de alto risco definido pela avaliação inicial de hsTNT (e potencialmente por NT-proBNP de amostras congeladas arquivadas); e ○ Fenótipos de alto TG/baixo LDL-C; ○ Pacientes de alto risco, conforme definido por seu escore de risco aterotrombótico. • Efeito do tratamento em: ○ Eventos arteriais periféricos (por exemplo, eventos adversos maiores nos membros [MALE]); e

○ Hipertensão, com uso da PA como variável contínua. • Usando amostras biológicas de soro congeladas arquivadas, análises adicionais de níveis de ácidos graxos (e razões), incluindo efeitos de avaliação inicial e durante o tratamento em EPA, DHA, DPA, AA (e razões associadas) e relações entre níveis de ácidos graxos e desfechos cardiovasculares; ○ Relação entre os níveis de ácidos graxos durante o tratamento; ○ Níveis básicos de ácidos graxos; e ○ Estudo da adesão à medicação. • Usando amostras biológicas congeladas arquivadas (por exemplo, soro e sangue total); análises potenciais dos efeitos do tratamento em biomarcadores e marcadores genéticos e associações com desfechos, incluindo, porém sem limitação, o seguinte: ○ LDL-P; ○ RLP-C (medido); ○ LDL-TG; ○ Ox-LDL; ○ Galectina-3; ○ Lp(a) na avaliação inicial, como um preditor do benefício de CVD; ○ LpPLA2; ○ HDL2, HDL3, apo AI, apo A-II, HDL-P, apo C-III (e apo C-III em proteínas contendo apo-B), apo A-V, subtipos de Apo E (2, 3, 4), IL-6, lipase de lipoproteína (LPL); e ○ As análises podem incluir alteração (e alteração percentual) a partir da avaliação inicial, comparações durante o tratamento entre grupos de tratamento com testes como preditores de risco CV.

• Análises exploratórias dos efeitos do tratamento diferencial para o benefício potencial (de relatórios de eventos adversos) de: ○ Alterações oftalmológicas (por exemplo, incidência de degeneração macular relacionada à idade, progressão da retinopatia diabética); ○ Comprometimento cognitivo; ○ Disfunção erétil; e ○ Cardiomiopatia isquêmica (conforme indicado por hospitalização por ICC, colocação de CDI, etc.). • Bioensaios genéticos adicionais, incluindo genes que podem estar relacionados com triglicerídeos, metabolismo de lipídios e CVD; e • Efeitos de mediadores potenciais identificados post hoc em medidas de desfechos primários/principais secundários.

[0230]Neste estudo, o novo início de diabetes foi definido como diabetes tipo 2 recém-diagnosticado durante o período de tratamento/acompanhamento (isto é, pacientes sem histórico de diabetes na randomização). Para os fins deste estudo, um diagnóstico de diabetes foi feito com base na observação de: • HbA1c ≥ 6,5%. O teste foi realizado em um laboratório com uso de um método certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) e padronizado para o ensaio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Na ausência de hiperglicemia inequívoca, HbA1c ≥ 6,5% foi confirmada por testes repetidos; • Glicose plasmática em jejum (FPG) ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l). O jejum foi definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas. Na ausência de hiperglicemia inequívoca, FPG ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) foi confirmado por testes repetidos;

• Glicose plasmática de 2 horas ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante um Teste Oral de Tolerância à Glicose (OGTT). O teste foi realizado conforme descrito pela Organização Mundial da Saúde, com uso de uma carga de glicose que contém o equivalente a 75 g de glicose anidra dissolvida em água. Na ausência de hiperglicemia inequívoca, glicose plasmática de 2 horas ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante um Teste Oral de Tolerância à Glicose (OGTT) foram confirmados por teste repetido; e/ou • Em um paciente com sintomas clássicos de hiperglicemia ou crise hiperglicêmica, uma glicose plasmática randômica ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l).

[0231]Na ausência de hiperglicemia inequívoca, os três primeiros critérios foram confirmados por testes repetidos.

[0232]Análises Exploratórias de Subgrupos: foram realizadas análises dos efeitos que os pacientes fora do fármaco do estudo e retirados do estudo têm no endpoint primário. As análises de subgrupo dos endpoints primários e secundários principais foram realizadas conforme descrito para o endpoint primário. Para cada subgrupo, estimativas de Kaplan-Meier, o teste de log-rank estratificado por fatores de estratificação usados na randomização (exceto quando o subgrupo era um fator de estratificação), e HRs e ICs do modelo de riscos proporcionais de Cox conforme especificado para o endpoint de eficácia primário foram resumidos por grupo de tratamento. Foram explorados os parâmetros demográficos, de doença, de tratamento e de lipídios e lipoproteínas da avaliação inicial.

[0233]Os parâmetros demográficos incluídos: Gênero; idade na avaliação inicial (<65 anos e ≥65 anos); raça (branca e não branca, ou qualquer outro subconjunto com pelo menos 10% do número total de pacientes); região geográfica (países ocidentais, da Europa Oriental e da Ásia-Pacífico); e uso de ezetimiba na avaliação inicial (sim/não).

[0234]Os parâmetros da doença incluíram: categoria de risco CV; a presença/ausência de diabetes na avaliação inicial; e disfunção renal na avaliação inicial (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) com uso da equação de Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) da seguinte forma: eGFR = 141 × min (Scr /, 1)α × max(Scr/, 1)-1,209 × 0,993Idade× 1,018 [se mulher] × 1,159 [se negro] Em que: Scr é a creatinina sérica em mg/dl, é 0,7 para mulheres e 0,9 para homens, α é -0,329 para mulheres e -0,411 para homens, min indica o mínimo de Scr/ ou 1, e max indica o máximo de Scr/ou 1.

[0235]Os Parâmetros de Tratamento incluíram: intensidade da estatina na avaliação inicial (tipo e regime de estatina); e categorias de intensidade de estatina, conforme definido nas Diretrizes de Colesterol ACC/AHA (Stone 2013) e pontuação de risco CV de 10 anos do paciente (Goff 2013).

[0236]Parâmetro de Avaliação Inicial de Lipídios e Lipoproteínas incluiu: LDL-C (por tercil); HDL-C (por tercil e tercil por gênero); TG (por tercil e tercil por gênero); RLP-C (por tercil); TG ≥150 mg/dl e TG <150 mg/dl; TG ≥200 mg/dl e TG <200 mg/dl; TG ≥ mediana, TG < mediana; tercil superior combinado para TG e tercil inferior para HDL-C; tercil superior específico de gênero para TG e tercil inferior para HDL-C; TG ≥ 200 mg/dl com HDL-C ≤ 35 mg/dl; hsCRP (≤3 mg/l e > 3 mg/l) e por gênero; hsCRP (≤2 mg/l e > 2 mg/l) e por gênero; Apo B (por tercil); não-HDL-C (por tercil); valor de avaliação inicial de hemoglobina A1c (Hb1c) (<6,5%, ≥6,5%); DAP de avaliação inicial; e níveis basais de TG ≥150 mg/dl com níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) ≤ 40 mg/dl para homens e ≤50 mg/dl para mulheres.

[0237]Um modelo de risco proporcional de Cox (PH) conforme mencionado acima, mas adicionalmente com TG de avaliação inicial como uma covariável, foi ajustado aos dados em cada provisória. Plotagens de diagnóstico para a suposição de PH foram avaliadas. A consistência dos efeitos do tratamento em subgrupos foi avaliada para os endpoints de eficácia primária e secundária. Para cada variável de subgrupo, um modelo de Cox PH com termos para tratamento, fatores de estratificação (com exceção das variáveis de subgrupo relacionadas aos fatores de estratificação, isto é, categoria de risco CV), subgrupo e interação de tratamento por subgrupo foram realizados. O principal efeito do tratamento foi testado com este modelo. Os P-valores para testar os termos de interação <0,15 foram considerados significativos. Os resultados foram apresentados em um Gráfico de floresta.

[0238]As análises de subgrupo dos endpoints primários e secundários principais foram realizadas conforme descrito para o endpoint primário. Para cada subgrupo, estimativas de Kaplan-Meier, o teste de log-rank estratificado por fatores de estratificação usados na randomização (exceto quando o subgrupo era um fator de estratificação), e HRs e ICs do modelo de riscos proporcionais de Cox conforme especificado para o endpoint de eficácia primário foram resumidos por grupo de tratamento. Todas as análises de subgrupos foram conduzidas para as populações ITT, mITT e PP.

[0239]Análise de Eficácia Provisória: Duas análises provisórias foram planejadas para o endpoint primário de eficácia com uso de eventos julgados quando aproximadamente 60% (967 eventos) e aproximadamente 80% (1.290 eventos) do número total de eventos de endpoint primário planejados (1.612) foram alcançados. As análises intermediárias planejadas foram baseadas em um projeto sequencial de grupo.

[0240]Os resultados intermediários do estudo foram monitorados por um Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) independente. As análises foram realizadas pela equipe de estatística independente, que não sabia da designação do tratamento e relatava apenas ao DMC. Se o estudo foi encerrado logo após a análise provisória, os pacientes foram notificados prontamente e trazidos para sua visita de encerramento final, e as análises finais de eficácia e segurança incluíram todos os dados até sua visita final. Todos os eventos suspeitos foram julgados de forma mascarada pelo CEC. O tempo até o evento foi calculado como o tempo desde a randomização até a data de início do evento (conforme determinado pelo CEC). Os pacientes que não experimentaram nenhum dos eventos acima no momento do corte de dados provisório, mas ainda estavam no ensaio, foram considerados censurados no momento do último contato regular antes do corte de dados provisório.

[0241]Os níveis alfa para as duas análises provisórias pré-especificadas de protocolo e a análise final são baseados em um projeto sequencial de grupo (GSD) com limites de O'Brien-Fleming gerados com uso da função de gasto alfa de Lan-DeMets. Os níveis alfa unilaterais e limites com base em um teste Z e os p-valores alcançados para cada uma das duas análises provisórias e a análise final são dados na Tabela 10.

TABELA 10. LIMITES DOS P-VALORES SEQUENCIAIS DO GRUPO

DE ACORDO COM DUAS FRAÇÕES DE INFORMAÇÕES DE ANÁLISES PROVISÓRIAS REAIS

[0242]Análise de Segurança: Todas as análises de segurança foram conduzidas na população de segurança, que foi definida como todos os pacientes randomizados. A avaliação de segurança foi baseada na frequência de eventos adversos, exames físicos, sinais vitais e testes laboratoriais de segurança. EAs com novo início durante o estudo entre o início do fármaco do estudo e 30 dias após a última dose do fármaco do estudo para cada paciente foram considerados emergentes de tratamento (TEAEs). Isso incluiu qualquer EA com início antes do início do fármaco do estudo e aumento da gravidade após o início do tratamento.

[0243]Os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos por classe de sistema de órgãos e termo preferencial, e por tratamento. Isso incluiu as taxas gerais de incidência (independentemente da gravidade e relação com o fármaco em estudo) e as taxas de incidência de eventos adversos moderados ou graves. Um resumo dos EAGs e eventos adversos que levaram à descontinuação precoce (por ≥30 dias) foram apresentados por meio de listagens de dados. Os pacientes que reiniciaram o fármaco do estudo foram incluídos no resumo dos EAs que levaram à descontinuação. Os testes laboratoriais de segurança e os sinais vitais foram resumidos pela alteração pós-

tratamento da avaliação inicial para cada um dos parâmetros com uso de estatísticas descritivas por grupo de tratamento. Os pacientes com anormalidades laboratoriais significativas foram identificados nas listas de dados. Parâmetros de segurança adicionais foram resumidos nas listas de dados.

[0244]Além das análises de eventos adversos emergentes do tratamento, foram realizadas análises em todos os EAs (graves e não graves) e todos os EAs graves.

[0245]Todos os EAs incluíram: evento adverso emergente do tratamento (TEAE) por termo de grupo de alto nível (HLGT); TEAE por termo de alto nível (HLT); e TEAE por classe de sistema de órgãos (SOC), HLGT, HLT e termo preferencial (PT) (tabela de 4 níveis).

[0246]Todos os SAEs incluíram: SAE emergente do tratamento por HLGT; tratamento emergente SAE por HLT; e SAE emergente do tratamento por SOC, HLGT, HLT e PT (tabela de 4 níveis).

AVALIAÇÃO DE LABORATÓRIO CLÍNICO

[0247]Os critérios para valores laboratoriais potencialmente clinicamente significativos (PCS) são fornecidos na Tabela 11 e Tabela 12. Um alto valor de PCS emergente do tratamento a qualquer momento foi definido como uma mudança de um valor menor que ou igual ao limite de referência superior na avaliação inicial para um valor alto de PCS em qualquer medição pós-avaliação inicial. Um valor baixo de PCS emergente do tratamento em qualquer momento foi definido como uma mudança de um valor maior ou igual ao limite de referência inferior na avaliação inicial para um valor baixo de PCS em qualquer medição pós-avaliação inicial. O número (%) de pacientes com quaisquer valores de laboratório de PCS pós-avaliação inicial foi resumido por grupo de tratamento. Uma lista de pacientes com valores laboratoriais de PCS em qualquer momento, isto é, avaliação inicial ou em qualquer visita pós-avaliação inicial, foi incluída. TABELA 11. VALORES DE QUÍMICA POTENCIALMENTE

CLINICAMENTE SIGNIFICATIVOS Parâmetro PCS Baixo PCS Alto Albumina ≤3,3 g/dl ≥5,8 g/dl > 1x ULN a 2x ULN Fosfato Alcalino Não Aplicável (N/A) > 2x ULN a 3x ULN > 3x ULN > 1x ULN a 2x ULN ALT N/A > 2x ULN a 3x ULN > 3x ULN > 1x ULN a 2x ULN AST N/A > 2x ULN a 3x ULN > 3x ULN > 1x ULN a 2x ULN Bilirrubina N/A > 2x ULN a 3x ULN > 3x ULN > 3x ULN + 2x ULN ALT + Bilirrubina N/A (Bilirrubina) > 3x ULN + 2x ULN AST + Bilirrubina N/A (Bilirrubina) ≥11 g/dl Cálcio ≤7 mg/dl ≤12 mg/dl Cloreto <70 mmol/l > 120 mmol/l > 1,6 mg/dl (mulher) <0,5 mg/dl (mulher) > 2,0 mg/dl (homem); Creatinina <0,65 mg/dl (homem) ≥ 50% de aumento a partir da avaliação inicial > 1x ULN a 5x ULN Creatina Quinase <30 U/l (mulher) > 5x ULN a 10x ULN <0,55 U/l (homem) > 10x ULN ≤36 mg/dl; ≥126 mg/dl; Glicemia (jejum) ≤70 mg/dl ≥130 mg/dl Potássio (K) ≤3,0 mEq/l ≥150 mEq/l Proteína Total <5,0 g/dl ≥9,5 g/dl Nitrogênio da Ureia N/A ≥31 mg/dl (BUN) Ácido Úrico <1,9 mg/dl (mulher) > 7,5 mg/dl (mulher)

<2,5 mg/dl (homem) > 8 mg/dl (homem) TABELA 12. VALORES DE HEMATOLOGIA POTENCIALMENTE

CLINICAMENTE SIGNIFICATIVOS Parâmetro PCS Baixo PCS Alto Glóbulos Vermelhos <3,5 × 106/l (mulher) > 3,5 × 106/l (mulher) (RBC) <3,8 × 106/l (homem) > 3,8 × 106/l (homem) <10,0 g/dl (mulher) > Hemoglobina (Hgb) <10,0 g/dl (homem) > <37% (mulher) > Hematócrito (Hct) <42% (homem) > Células Brancas do <1,5 × 103/l N/A Sangue (WBC) Neutrófilos Neutrófilos segmentados <50% segmentados > 70% Linfócitos <30% Diferencial de Células Linfócitos > 45% Monócitos N/A Brancas Monócitos > 6% Basófilos N/A Basófilos > 1% Eosinófilos N/A Eosinófilos > 3% Contagem de Plaquetas <100 × 103/l >500 × 103/l LESÃO HEPÁTICA INDUZIDA POR FÁRMACO (DILI)

[0248]Os casos de DILI foram investigados através das seguintes análises: • Foi preparado um gráfico de distribuição dos valores de pico da alanina aminotransferase (ALT) versus valores de pico da bilirrubina total (TBL) durante o período de tratamento, com uso de uma escala logarítmica. No gráfico, para cada paciente, o pico de TBL vezes o Limite Superior do Normal (ULN) foram plotados contra o pico de ALT vezes o ULN, em que o pico de TBL e o pico de ALT podem ou não ter ocorrido no mesmo dia do teste de fígado. O gráfico foi dividido em 4 quadrantes com uma linha vertical que corresponde a 3x ULN para ALT e uma linha horizontal que corresponde a 2x ULN para TBL. O quadrante superior direito foi referido como o quadrante potencial da Lei de Hy, incluindo casos potenciais de DILI. • Um gráfico semelhante foi plotado em relação à aspartato aminotransferase (AST). • O perfil individual do paciente dos testes de função hepática (ALT, AST, fosfatase alcalina [ALP] e TBL) ao longo do tempo foi fornecido por meio de um gráfico para todos os pacientes com valor de pico de ALT > 3x LSN e valor de pico de TBL > 2x LSN durante o tratamento período. • O número (%) de pacientes foi fornecido para o seguinte: ○ ALT ou AST > 3x ULN; ○ ALT ou AST > 3x ULN e TBL > 2x ULN; e ○ ALT ou AST > 3x ULN e TBL > 2x ULN e ALP < 2x ULN.

PROJETO DE ESTUDO PROJETO DE ESTUDO

[0249]Este foi um estudo de Fase 3b, multicêntrico, multinacional, prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos. Este também foi um estudo baseado em eventos comparando o efeito de AMR101 vs. placebo em termos do endpoint de compósito listado acima como o endpoint primário. O placebo continha óleo mineral para imitar a cor e a consistência do etil icosapente no AMR101 e foi administrado no mesmo volume de enchimento da cápsula e contagem do AMR101. O estudo acumulou um total de 1.612 eventos de endpoint de eficácia com duas análises provisórias planejadas quando aproximadamente 967 (60%) e 1.290 (80%) dos eventos foram julgados. O estudo incluiu pacientes com CVD estabelecida (Categoria de Risco CV 1) e pacientes ≥50 anos de idade com diabetes e pelo menos um fator de risco adicional para CVD, mas com CVD não estabelecida (Categoria de Risco CV 2). A randomização foi estratificada por estrato de risco cardiovascular que incluiu a coorte de prevenção secundária (isto é, Categoria de Risco CV 1) ou coorte de prevenção primária (isto é, Categoria de Risco CV 2), com a coorte de prevenção primária limitada a 30% da inscrição, uso ou sem uso de ezetimiba e por região geográfica. Os detalhes do projeto do estudo são mostrados na Figura 1.

[0250]O cálculo do tamanho da amostra foi baseado na suposição de perigo constante, taxa de recrutamento assimétrico ao longo do tempo e sem fatoração para desistências. Uma redução de risco correspondente a um HR de 0,85 (AMR101 vs. placebo) foi assumida. 1.612 eventos foram necessários para detectar este HR com poder de aproximadamente 90% com nível alfa unilateral de 2,5% e com duas análises provisórias. As características operacionais deste projeto foram idênticas às de um projeto sequencial de grupo correspondente com um nível alfa bilateral de 0,05.

[0251]O período de recrutamento foi estimado como sendo 4,2 anos, com 20% de recrutamento no primeiro ano, 40% no segundo ano, 20% no terceiro ano, 19% no quarto ano e o restante 1% no último 0,2 ano. A duração máxima estimada do estudo foi de 6,5 anos, a menos que o ensaio fosse encerrado precocemente por questões de eficácia ou segurança. Uma taxa de evento em um ano de 5,2% (risco = 0,053) no braço de controle também foi assumida. Sob essas suposições, o número de pacientes inscritos foi N = 7.990.

[0252]Como se tratava de um ensaio baseado em eventos, o "tamanho da amostra" era o número de eventos e não o número de pacientes. O número de eventos que ocorreram depende principalmente de três fatores: quantos pacientes foram inscritos; a taxa de eventos do grupo combinada; e por quanto tempo os pacientes foram acompanhados. Devido à dificuldade em prever a taxa de eventos combinada, o Patrocinador monitorou a taxa de eventos à medida que o ensaio progredia. Se a taxa de eventos combinada fosse menor do que o previsto, seria necessário aumentar o número de pacientes, estender a duração do acompanhamento ou ajustar os dois fatores para alcançar o tamanho da amostra de 1.612 eventos.

[0253]Na conclusão da inscrição no estudo, o número real de pacientes randomizados pode ter variado do número alvo (original ou revisado) como um resultado do retardo inerente entre a data em que o último paciente começou a triagem e a data em que o último paciente foi randomizado.

CONCLUSÃO DO ESTUDO

[0254]O final do estudo ocorreu no momento da última visita do último paciente durante o período de acompanhamento do estudo. O IRB e o IEC foram notificados sobre o fim do estudo de acordo com os requisitos regulamentares específicos do país.

DEFINIÇÕES PADRONIZADAS PARA OS EVENTOS DE ENDPOINT DE AVALIAÇÃO CARDIOVASCULAR

[0255]Na avaliação de pacientes neste ensaio clínico, foram usadas as seguintes definições:

[0256]Definição de Morte Cardiovascular: Morte cardiovascular inclui morte resultante de infarto agudo do miocárdio, morte cardíaca súbita, morte devido a insuficiência cardíaca congestiva (ICC), morte devido a acidente vascular cerebral, morte devido a procedimentos cardiovasculares (CV), morte devido a hemorragia CV e morte devido a outras causas cardiovasculares.

[0257]Morte por infarto agudo do miocárdio: se refere a uma morte por qualquer mecanismo (por exemplo, arritmia, ICC) dentro de 30 dias após um IM relacionado às consequências imediatas do IM, tal como ICC progressiva ou arritmia recalcitrante. Os eventos de morte que ocorrem após uma "pausa" (por exemplo, um período sem ICC e sem arritmia de pelo menos uma semana) devem ser classificados como morte CV ou não CV e, se classificado como morte CV, deve ser atribuído à causa imediata, embora o IM possa ter aumentado o risco desse evento (por exemplo, o risco de morte arrítmica aumenta por muitos meses após um IM agudo). O IM agudo deve ser verificado na medida do possível pelos critérios de diagnóstico delineados para IM agudo (consultar Definição de IM) ou por achados de autópsia que mostram IM recente ou trombose coronária recente. Morte resultante de um procedimento para tratar um IM (intervenção coronária percutânea (ICP), cirurgia de revascularização miocárdica (CRM)), ou para tratar uma complicação resultante de IM, também deve ser considerada morte devido a IM agudo. A morte resultante de um procedimento coronário eletivo para tratar isquemia miocárdica (isto é, angina estável crônica) ou morte devido a um IM que ocorre como uma consequência direta de uma investigação/procedimento/operação CV deve ser considerada como uma morte devido a um procedimento CV.

[0258]Morte Cardíaca Súbita: se refere a uma morte que ocorre inesperadamente, não dentro de 30 dias de um IM agudo, e inclui as seguintes mortes: morte testemunhada e instantânea sem novos sintomas ou agravamento; morte testemunhada dentro de 60 minutos do início de novos sintomas cardíacos ou agravamento, a menos que os sintomas sugiram um IM agudo; morte testemunhada e atribuída a uma arritmia identificada (por exemplo,

capturada em um registro eletrocardiográfico (ECG), testemunhada em um monitor ou não testemunhada, mas encontrada em revisão de cardioversor- desfibrilador implantável); morte após ressuscitação malsucedida de parada cardíaca; morte após ressuscitação bem-sucedida de parada cardíaca e sem identificação de uma etiologia não cardíaca; e/ou morte sem testemunhas, sem outra causa de morte (informações sobre o estado clínico do paciente antes da morte devem ser fornecidas, se disponíveis)

[0259]Considerações Gerais para Morte Súbita Cardíaca: Um sujeito visto vivo e clinicamente estável 12 a 24 horas antes de ser encontrado morto sem qualquer evidência ou informações de uma causa específica de morte deve ser classificado como tendo “morte súbita cardíaca”. Mortes para as quais não há informação além de “paciente encontrado morto em casa” são classificadas como “morte por outras causas cardiovasculares”. (Consulte Definição de Causa Indeterminada de Morte, para detalhes completos abaixo).

[0260]Morte por Insuficiência Cardíaca Congestiva: se refere a uma morte em associação com sintomas de piora clínica e/ou sinais de insuficiência cardíaca (Consulte Definição de Evento de Insuficiência Cardíaca, para detalhes completos abaixo). Mortes por insuficiência cardíaca podem ter várias etiologias, incluindo infartos do miocárdio únicos ou recorrentes, cardiomiopatia isquêmica ou não isquêmica, hipertensão ou doença valvar.

[0261]Morte Devido a Acidente Vascular Cerebral: se refere à morte após um acidente vascular cerebral que é uma consequência direta do acidente vascular cerebral ou uma complicação do acidente vascular cerebral. O acidente vascular cerebral agudo deve ser verificado na medida do possível pelos critérios de diagnóstico delineados para acidente vascular cerebral (consulte Definição de Ataque Isquêmico Transitório e Acidente Vascular Cerebral, para detalhes completos abaixo).

[0262]Morte devido a Procedimentos Cardiovasculares: se refere à morte causada por complicações imediatas de um procedimento cardíaco.

[0263]Morte devido a Hemorragia Cardiovascular: se refere à morte relacionada à hemorragia, tal como hemorragia intracraniana sem acidente vascular cerebral (consulte Definição de Ataque Isquêmico Transitório e Acidente Vascular Cerebral, para detalhes completos abaixo), ruptura vascular não procedimental ou não traumática (por exemplo, aneurisma aórtico) ou hemorragia que causa tamponamento cardíaco.

[0264]Morte devido a Outras Causas Cardiovasculares: se refere a uma morte CV não incluída nas categorias acima (por exemplo, embolia pulmonar ou doença arterial periférica).

[0265]Definição de Morte Não Cardiovascular: Morte não cardiovascular é definida como qualquer morte que não se pensa ser devido a uma causa cardiovascular. A seguir está uma lista sugerida de causas não cardiovasculares de morte para este ensaio. • Morte não maligna, não cardiovascular: • Pulmonar; • Renal; • Gastrointestinal; • Hepatobiliar; • Pancreática; • Infecção (inclui sepse)

• Não infecciosa (por exemplo, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS)); • Hemorragia que não é cardiovascular nem um acidente vascular cerebral; • Acidental (por exemplo, acidentes físicos ou overdoses de fármaco) ou trauma; • Suicídio; e/ou • Erro de Prescrição de Fármaco (por exemplo, overdose de fármaco prescrito, uso de fármaco impróprio ou interação fármaco-fármaco); e • Processo neurológico que não é um acidente vascular cerebral ou hemorragia. • Malignidade: a malignidade é codificada como causa de morte, se: • A morte resulta diretamente do câncer; ou • A morte resulta de uma doença concomitante que pode ser consequência de um câncer; ou • A morte resulta da retirada de outras terapias devido a preocupações relacionadas ao mau prognóstico associado ao câncer; e • A morte resulta de uma doença que não é consequência de um câncer.

[0266]As mortes por câncer podem surgir de cânceres que estavam presentes antes da randomização ou que se desenvolveram posteriormente. Pode ser útil distinguir esses dois cenários (isto é, piora de malignidade anterior; nova malignidade). A categorização sugerida inclui os seguintes sistemas de órgãos; Pulmão/laringe, mama, leucemia/linfoma, GI superior, melanoma, sistema nervoso central, cólon/reto, renal, bexiga, próstata, outro/não especificado ou desconhecido.

[0267]Definição de Causa Indeterminada de Morte: se refere a uma morte não atribuível a uma das categorias acima de morte cardiovascular ou a uma causa não cardiovascular. A incapacidade de classificar a causa da morte é geralmente devido à falta de informação (por exemplo, a única informação disponível é “paciente faleceu”) ou quando não há informações de apoio ou detalhes suficientes para atribuir a causa da morte. Neste ensaio, quando a causa da morte não foi prontamente aparente (por exemplo, encontrado morto em casa), a causa foi assumida como sendo de origem cardiovascular, a menos que ocorra um dos seguintes cenários: não há informações ou dados disponíveis sobre outras circunstâncias de morte além de que uma morte ocorreu; ou os dados disponíveis são conflitantes sobre se a morte foi cardiovascular ou não cardiovascular.

[0268]Definição de Infarto do Miocárdio: O termo infarto do miocárdio (IM) é usado quando há evidência de necrose do miocárdio em um ambiente clínico consistente com isquemia do miocárdio. Em geral, o diagnóstico de IM requer a combinação de: evidência de necrose miocárdica (alterações nos biomarcadores cardíacos ou achados patológicos pós-morte); e informações de apoio derivadas da apresentação clínica, alterações eletrocardiográficas ou os resultados das imagens do miocárdio ou da artéria coronária.

[0269]A totalidade das informações clínicas, eletrocardiográficas e de biomarcadores cardíacos deve ser considerada para determinar se um IM ocorreu ou não. Especificamente, o tempo e as tendências em biomarcadores cardíacos e informações eletrocardiográficas requerem análise cuidadosa. O julgamento de IM também deve levar em consideração o ambiente clínico em que o evento ocorre. O IM pode ser julgado por um evento que tem características de um IM, mas que não atende à definição estrita porque biomarcadores ou resultados eletrocardiográficos não estão disponíveis.

[0270]Os Critérios para infarto do miocárdio incluem apresentação clínica, avaliação de biomarcadores e alterações de ECG.

[0271]Apresentação Clínica: A apresentação clínica é consistente com o diagnóstico de isquemia miocárdica e infarto. Outros achados que podem apoiar o diagnóstico de IM devem ser levados em consideração porque uma série de condições estão associadas a elevações nos biomarcadores cardíacos (por exemplo, trauma, cirurgia, estimulação, ablação, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia hipertrófica, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar grave, acidente vascular cerebral ou hemorragia subaracnoidea, distúrbios infiltrativos e inflamatórios do músculo cardíaco, toxicidade de fármaco, queimaduras, doença crítica, esforço extremo e doença renal crônica). Informações de suporte também podem ser consideradas a partir de imagens do miocárdio e imagens coronárias. A totalidade dos dados pode ajudar a diferenciar IM agudo do processo de doença anterior.

[0272]Avaliação do Biomarcador: Para biomarcadores cardíacos, os laboratórios devem relatar um limite superior de referência (URL). E se o 99o percentil do limite superior de referência (URL) do respectivo laboratório que realiza o ensaio não estiver disponível, então o URL para necrose miocárdica do laboratório deve ser usado. Se o 99o percentil do URL ou o URL para necrose miocárdica não estiver disponível, o limite de decisão IM para o laboratório particular deve ser usado como o URL. Os laboratórios também podem relatar tanto o 99º percentil do limite de referência superior e o limite de decisão IM. Limites de referência do laboratório que realiza o ensaio são preferenciais em relação aos limites de referência listados pelo fabricante em instruções de uso do ensaio. CK-MB e troponina são preferenciais, mas CK pode ser usado na ausência de CK-MB e troponina. Para subtipos de IM, diferentes elevações de biomarcadores para CK, CK-MB ou troponina foram requeridos. Os critérios específicos foram referenciados ao URL. Neste estudo, os pacientes podem apresentar agudamente aos hospitais que não são centros participantes, não é prático estipular o uso de um único biomarcador ou ensaio, e os resultados disponíveis localmente devem ser usados como base para o julgamento. Uma vez que o significado prognóstico de diferentes tipos de infartos do miocárdio (por exemplo, infarto do miocárdio periprocedimento versus infarto do miocárdio espontâneo) podem ser diferentes, foram feitas considerações de avaliação dos desfechos para esses subconjuntos de pacientes separadamente.

[0273]Alterações de ECG: as alterações de ECG podem ser usadas para apoiar ou confirmar um IM. Evidências relevantes podem ser alterações isquêmicas e as informações confirmatórias podem ser novas ondas Q.

[0274]Os critérios para isquemia miocárdica aguda (na ausência de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e bloqueio de ramo esquerdo (BRE)) incluem: • Elevação de ST: nova elevação de ST no ponto J em duas derivações anatomicamente contíguas com os pontos de corte: ≥ 0,2 mV em homens (> 0,25 mV em homens <40 anos) ou ≥ 0,15 mV em mulheres nas derivações V2 a V3 e/ou ≥ 0,1 mV nas outras derivações. • Depressão ST e alterações da onda T nova depressão ST horizontal ou inclinada para baixo ≥ 0,05 mV em duas derivações contíguas; e/ou nova inversão T ≥ 0,1 mV em duas derivações contíguas.

[0275]Os critérios de ECG acima ilustram padrões consistentes com isquemia miocárdica. Em pacientes com biomarcadores anormais, reconhece- se que anormalidades menores no ECG podem representar uma resposta isquêmica e podem ser aceitas na categoria de achados ECG anormais.

[0276]Os critérios para onda Q patológica incluem: qualquer onda Q nas derivações V2 a V3 ≥ 0,02 segundo ou complexo QS nas derivações V2 e V3; Onda Q ≥ 0,03 segundo e ≥ 0,1 mV de profundidade ou complexo QS nas derivações I, II, aVL, aVF ou V4-V6 em quaisquer duas derivações de um agrupamento de derivações contíguas (I, aVL, V6; V4 a V6; II, III e aVF); e onda R de 0,04 s em V1 a V2 e razão R/S > 1 com uma onda T positiva concordante na ausência de um defeito de condução.

[0277]Os mesmos critérios são usados para as derivações suplementares V7 a V9 e para o agrupamento de derivações do plano frontal Cabrera.

[0278]Os critérios para infarto do miocárdio prévio incluem: ondas Q patológicas, conforme definido acima; e onda R ≥ 0,04 segundo em V1 a V2 e R/S ≥ 1 com uma onda T positiva concordante na ausência de defeito de condução.

[0279]Subtipos de Infarto do Miocárdio: vários subtipos de IM são comumente relatados em investigações clínicas e cada um é definido abaixo:

1. IM Espontâneo: • Detecção de aumento e/ou queda de biomarcadores cardíacos com pelo menos um valor acima do URL com pelo menos um dos seguintes: ○ Apresentação clínica compatível com isquemia; ○ Evidência de ECG de isquemia miocárdica aguda;

○ Novas ondas Q patológicas; ○ Evidência de imagem de nova perda de miocárdio viável ou nova anormalidade de parede regional de movimento; e/ou ○ Evidência de autópsia de IM agudo • Se os biomarcadores forem elevados a partir de um infarto anterior, um infarto do miocárdio espontâneo é definido como um dos seguintes: ○ Apresentação clínica compatível com isquemia; ○ Evidência de ECG de isquemia miocárdica aguda; ○ Novas ondas Q patológicas; ○ Evidência de imagem de nova perda de miocárdio viável ou nova anormalidade de parede regional de movimento; e/ou ○ Evidência de autópsia de IM agudo; e • Ambos dentre os seguintes: ○ Evidência de que os valores do biomarcador cardíaco estavam diminuindo (por exemplo, duas amostras com 3 a 6 horas de intervalo) antes da suspeita de IM (observação: se os biomarcadores estiverem aumentando ou o pico não for alcançado, então um diagnóstico definitivo de IM recorrente geralmente não é possível); e ○ ≥ 20% de aumento (e > URL) na troponina ou CK-MB entre uma medição feita no momento da apresentação inicial e uma nova amostra colhida 3 a 6 horas depois.

2.Infarto do Miocárdio Relacionado à Intervenção Coronária Percutânea: é definido por qualquer um dos seguintes critérios. IM associado com e que ocorre no prazo de 48 horas de ICP, com elevação dos valores dos biomarcadores cardíacos para > 5 x 99o percentil do URL em pacientes com valores de avaliação inicial normais (≤ 99o percentil URL), ou um aumento dos valores de [biomarcadores cardíacos] ≥20% se os valores de avaliação inicial forem elevados e estáveis ou diminuindo. Esta classificação também requer pelo menos 1 dos seguintes: • Sintomas sugestivos de isquemia miocárdica (isto é, isquemia prolongada ≥ 20 min); • Novas alterações isquêmicas no ECG ou novo BRE; • Perda angiográfica de permeabilidade de uma artéria coronária principal ou ramo lateral ou fluxo lento persistente ou nenhum fluxo ou embolização; e/ou • Evidência de imagem de nova perda de miocárdio viável ou nova anormalidade de movimento da parede regional.

3.Infarto do miocárdio relacionado ao enxerto de bypass da artéria coronária (CABG): é definido pelos seguintes critérios. Não foram requeridos sintomas de isquemia cardíaca e os dados foram coletados de forma que as análises que usam ≥ 20% ou ≥ 50% pudessem ser realizadas. • Elevações do biomarcador dentro de 48 horas de CABG: ○ Troponina ou CK-MB (preferencial)> 10 x 99o percentil do URL; e ○ Nenhuma evidência de que os biomarcadores cardíacos estavam elevados antes do procedimento; ou ○ Ambos os seguintes são verdadeiros: ▪ Aumento ≥ 50% no resultado do biomarcador cardíaco; e ▪ Evidência de que os valores dos biomarcadores cardíacos estavam diminuindo (por exemplo, duas amostras com intervalo de 3 a 6 horas) antes da suspeita de IM; e

• Um dentre os seguintes é verdadeiro: ○ Novas ondas Q patológicas persistentes por 30 dias; ○ Novo BRE persistente não relacionado à taxa; ○ Novo enxerto documentado angiograficamente ou oclusão de artéria coronária nativa Outra complicação na sala de cirurgia resultando em perda do miocárdio; ou ○ Evidência de imagem de nova perda de miocárdio viável. • Evidência de autópsia de IM agudo.

4.Infarto do Miocárdio Silencioso: é definido pelo seguinte: • Nenhuma evidência de infarto agudo do miocárdio; e • Qualquer um dentre os seguintes critérios: ○ Novas ondas Q patológicas. Um ECG confirmatório é recomendado se não houver sintomas clínicos ou histórico de infarto do miocárdio; ○ Evidência de imagem de uma região de perda de miocárdio viável que está diluído e não consegue contrair, na ausência de causa não isquêmica; e/ou ○ Evidência de autópsia de um IM curado ou em cura.

[0280]No caso de ondas Q evanescentes, o último ECG determina se ocorreu um infarto silencioso.

[0281]Subclassificação de Infarto do Miocárdio: A definição universal de IM inclui a classificação clínica de diferentes tipos de IM, características eletrocardiográficas e por avaliação de biomarcador, com a definição de cada um fornecida abaixo.

[0282]A Classificação Clínica de Diferentes Tipos de Infarto do Miocárdio inclui o seguinte:

• Tipo 1: Infarto do miocárdio espontâneo relacionado à isquemia devido a um evento coronário primário, tal como erosão e/ou ruptura da placa, fissura ou dissecção; • Tipo 2: Infarto do miocárdio secundário à isquemia devido à demanda de oxigênio aumentada ou ao fornecimento diminuído, por exemplo, espasmo da artéria coronária, embolia coronária, anemia, arritmias, hipertensão ou hipotensão; • Tipo 3: Morte cardíaca súbita inesperada, incluindo parada cardíaca, muitas vezes com sintomas sugestivos de isquemia miocárdica, acompanhada por supostamente nova elevação de ST, ou novo BRE, ou evidência de trombo fresco em uma artéria coronária por angiografia e/ou na autópsia, mas morte ocorrendo antes que as amostras de sangue pudessem ser obtidas, ou em um momento antes do aparecimento de biomarcadores cardíacos no sangue; • Tipo 4a: Infarto do miocárdio associado a Intervenção Coronária Percutânea (ICP); • Tipo 4b: Infarto do miocárdio associado à trombose do stent, conforme documentado por angiografia ou autópsia; • Tipo 4c: Infarto do miocárdio associado à reestenose do stent detectado por angiografia ou autópsia; e • Tipo 5: Infarto do miocárdio associado a CRM.

[0283]Por Recursos Eletrocardiográficos são incluídos: • IM com elevação ST (STEMI). As categorias adicionais de STEMI incluem: onda Q, onda não Q ou desconhecido (nenhum ECG ou ECG não interpretável);

• IM sem elevação ST (NSTEMI). As categorias adicionais de NSTEMI podem incluir: onda Q, onda não Q ou desconhecido (sem ECG ou ECG não interpretável); e • Desconhecido (sem ECG ou ECG não interpretável).

[0284]Todos os eventos julgados como IM foram classificados como STEMI, NSTEMI ou Desconhecido; no entanto, reconhece-se que uma proporção significativa de eventos periprocedimento (ICP ou CRM) pode ter documentação de ECG ausente, inadequada ou não interpretável.

[0285]Por Elevação do Biomarcador (por Definição Universal de IM): A magnitude da elevação do biomarcador cardíaco pode ser calculada como uma razão do valor de pico do biomarcador dividido pelo URL do 99o percentil. A elevação do biomarcador pode ser fornecida para vários subtipos de IM.

[0286]Definição de Hospitalização de Angina Instável: Angina instável que requer hospitalização é definida como: • Desconforto isquêmico (angina ou sintomas considerados equivalentes) ≥ 10 minutos de duração ocorrendo em repouso ou em um padrão de aceleração com episódios frequentes associados à diminuição progressiva da capacidade de exercício; • Solicitando uma hospitalização não programada dentro de 24 horas dos sintomas mais recentes. Hospitalização é definida como uma admissão em uma unidade de internação ou uma visita a um pronto-socorro que resulte em uma internação de pelo menos 24 horas (ou uma mudança de data se o horário de admissão/alta não estiver disponível); e • Pelo menos um dentre os seguintes:

○ Mudanças nas ondas ST ou T novas ou agravadas no ECG em repouso (na ausência de fatores de confusão, tais como BRE ou LVH); ▪ Elevação transitória de ST (duração <20 minutos): Nova elevação de ST no ponto J em duas derivações anatomicamente contíguas com os pontos de corte: ≥0,2 mV em homens (> 0,25 mV em homens <40 anos) ou ≥0,15 mV em mulheres nas derivações V2 a V3 e/ou ≥0,1 mV nas outras derivações ▪ Depressão ST e alterações da onda T: Nova depressão ST horizontal ou inclinada para baixo ≥ 0,05 mV em duas derivações contíguas; e/ou nova inversão T ≥ 0,1 mV em duas derivações contíguas. ○ Evidência definitiva de isquemia miocárdica induzível, conforme demonstrado por: ▪ Um teste de esforço precoce positivo, definido como elevação de ST ou depressão de ST ≥2 mm antes de 5 mets; ou pelo menos um dentre os seguintes: ecocardiografia sob estresse (anormalidade reversível do movimento da parede); cintilografia miocárdica (defeito de perfusão reversível); ou MRI (déficit de perfusão miocárdica sob estresse farmacológico. ○ Evidência angiográfica de lesão nova ou pior ≥70% e/ou trombo em uma artéria coronária epicárdica que se acredita ser responsável pelos sinais/sintomas de isquemia miocárdica; e ○ Necessidade de procedimento de revascularização coronária (ICP ou CRM) para a lesão culpada (ou as lesões culpadas). Esse critério seria atendido se a revascularização fosse realizada durante a internação não programada ou após a transferência para outra instituição sem interceder na alta domiciliar; • Biomarcadores cardíacos negativos e nenhuma evidência de IM agudo.

As Considerações Gerais incluem:

[0287]Aumento da farmacoterapia para isquemia, tal como nitratos intravenosos ou aumento das dosagens de β-bloqueadores, devem ser consideradas como suporte para o diagnóstico de angina instável. No entanto, uma apresentação típica e admissão ao hospital com escalonamento de farmacoterapia, sem nenhum dos achados adicionais listados na categoria 3, seriam insuficientes por si só para apoiar a classificação como hospitalização por angina instável.

[0288]Se os indivíduos foram admitidos com suspeita de angina instável e os testes subsequentes revelaram uma etiologia não cardíaca ou não isquêmica, esse evento não deveria ter sido registrado como hospitalização por angina instável. Os eventos isquêmicos potenciais que atendem aos critérios para infarto do miocárdio não deveriam ser considerados angina instável.

[0289]A hospitalização planejada ou re-hospitalização para realização de uma revascularização eletiva em pacientes que não preenchiam os critérios para angina instável não deveria ser considerada uma hospitalização por angina instável. Por exemplo: a hospitalização de um paciente com angina de esforço estável para angiografia coronária e ICP que é motivada por um teste de esforço ambulatorial positivo não deve ser considerada hospitalização por angina instável; ou a re-hospitalização de um paciente que atende aos critérios para angina instável que foi estabilizado, recebeu alta e posteriormente readmitido para revascularização, não constitui uma segunda hospitalização por angina instável.

[0290]Um paciente que foi submetido a um cateterismo eletivo em que foi encontrada doença arterial coronariana incidental e que posteriormente foi submetido a revascularização coronária não foi considerado como atendendo à hospitalização por endpoint de angina instável.

[0291]Ataque Isquêmico Transitório: O ataque isquêmico transitório (AIT) é definido como um episódio transitório (< 24 horas) de disfunção neurológica causada por cérebro focal, medula espinhal ou isquemia retinal, sem infarto agudo.

[0292]Acidente Vascular Cerebral: Acidente Vascular Cerebral é definido como um episódio agudo de disfunção neurológica causada por lesão cerebral focal ou global, medula espinhal ou vascular da retina.

[0293]Acidente Vascular Cerebral Isquêmico: O acidente vascular cerebral isquêmico é definido como um episódio agudo de disfunção focal cerebral, espinhal ou retiniana causada por um infarto do tecido do sistema nervoso central. A hemorragia pode ser uma consequência de acidente vascular cerebral isquêmico. Nesta situação, o acidente vascular cerebral é um acidente vascular cerebral isquêmico com transformação hemorrágica e não um acidente vascular cerebral hemorrágico.

[0294]Acidente Vascular Cerebral Hemorrágico: Acidente vascular cerebral hemorrágico é definido como um episódio agudo de disfunção cerebral ou espinhal focal ou global causada por hemorragia intraparenquimatosa, intraventricular ou ubaracnoidea não traumática. No entanto, micro-hemorragias observadas em imagens IMR ponderada em T2, hemorragias subdurais e epidurais não são consideradas acidentes vascular cerebral hemorrágico.

[0295]Acidente Vascular Cerebral Indeterminado: acidente vascular cerebral indeterminado é definido como um episódio agudo de disfunção neurológica focal ou global causada por lesão cerebral presumida, medula espinhal ou vascular da retina como resultado de hemorragia ou infarto, mas com informações insuficientes para permitir a classificação como isquêmica ou hemorrágica.

[0296]Incapacidade por Acidente Vascular Cerebral: A incapacidade de acidente vascular cerebral deve ser medida por uma escala confiável e válida em todos os casos, normalmente em cada visita e 90 dias após o evento. Por exemplo, a Escala de Rankin modificada mostrada abaixo na Tabela 13 pode ser usada para atender a este requisito: TABELA 13. ESCALA DE RANKIN USADA PARA AVALIAR A

INCAPACIDADE POR ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL EM PACIENTES Escala Incapacidade 0 Nenhum sintoma. 1 Nenhuma incapacidade significativa, apesar dos sintomas; capaz de realizar todas as tarefas e atividades habituais. 2 Ligeira incapacidade, incapaz de realizar todas as atividades anteriores, mas capaz de cuidar de seus próprios assuntos sem assistência. 3 Incapacidade moderada; que requer alguma ajuda, mas é capaz de andar sem ajuda. 4 Incapacidade moderada, incapaz de andar sem ajuda e incapaz de atender às próprias necessidades corporais sem ajuda. 5 Incapacidade grave, acamado, incontinente e que requer cuidados e atenção constantes. 6 Morto

[0297]Considerações Adicionais: Podem ser observadas evidências de lesão do sistema nervoso central vascular sem que disfunção neurológica seja observada. Os exemplos incluem micro-hemorragia, infarto silencioso e hemorragia silenciosa. Os hematomas subdurais são eventos hemorrágicos intracranianos e não acidentes vasculares cerebrais. A distinção entre um Ataque Isquêmico Transitório e um Acidente Vascular Cerebral Isquêmico é a presença de Infarto. A persistência dos sintomas é um indicador aceitável de infarto agudo.

[0298]Definição de Evento de Insuficiência Cardíaca: é definido como um evento que atende a todos os seguintes critérios: • O paciente é admitido no hospital com diagnóstico primário de IC; • O tempo de permanência do paciente no hospital se estende por pelo menos 24 horas (ou uma mudança na data do calendário se os horários de admissão e alta hospitalares estiverem indisponíveis); • O paciente apresenta sintomas novos ou agravantes documentados devido à IC na apresentação, incluindo pelo menos um dos seguintes: dispneia (dispneia com esforços, dispneia em repouso, ortopneia, dispneia paroxística noturna), tolerância ao exercício diminuída, fadiga ou outros sintomas de agravamento perfusão de órgão-alvo ou sobrecarga de volume (deve ser especificada e descrita pelo protocolo); • O paciente tem evidência objetiva de IC nova ou agravada, que consiste em pelo menos dois achados de exame físico ou um achado de exame físico e pelo menos um critério laboratorial), incluindo: ○ Achados do exame físico considerados devidos a insuficiência cardíaca, incluindo novos ou agravados: edema periférico, aumento da distensão abdominal ou ascite (na ausência de doença hepática primária), galope S3, ganho de peso clinicamente significativo ou rápido que se acredita estar relacionado a retenção de fluidos; ou ○ Evidência laboratorial de IC nova ou agravada, se obtida dentro de 24 horas após a apresentação, incluindo: concentrações aumentadas de peptídeo natriurético tipo B (BNP)/pró-BNP N-terminal (NT-proBNP) consistente com descompensação de insuficiência cardíaca (tal como BNP > 500 pg/ml ou NT- proBNP> 2.000 pg/ml). Em pacientes com peptídeos natriuréticos cronicamente elevados, um aumento significativo deve ser observado acima da avaliação inicial, evidência radiológica de congestão pulmonar ou evidência diagnóstica não invasiva ou invasiva de pressão de enchimento ventricular esquerda ou direita elevada clinicamente significativa ou baixo débito cardíaco. Por exemplo, os critérios ecocardiográficos podem incluir: E/e’ > 15 ou padrão de influxo venoso pulmonar D-dominante, veia cava inferior pletórica com colapso mínimo na inspiração ou distância diminuída de curso e minuto (tempo integral de velocidade [TVI]) de trato de saída do ventrículo esquerdo (LVOT) OU cateterismo cardíaco direito mostrando uma pressão capilar pulmonar (pressão de oclusão da artéria pulmonar) ≥ 18 mmHg, pressão venosa central ≥ 12 mmHg ou índice cardíaco <2,2 l/min/m2. • O paciente recebe iniciação ou intensificação do tratamento especificamente para IC, incluindo pelo menos um dentre os seguintes: aumento significativo na terapia diurética oral, terapia diurética intravenosa, inotrópica ou vasodilatadora ou intervenção mecânica ou cirúrgica. A intervenção mecânica ou cirúrgica, incluindo suporte circulatório mecânico (por exemplo, bomba de balão intra-aórtico, dispositivo de assistência ventricular) e/ou remoção mecânica de fluido (por exemplo, ultrafiltração, hemofiltração, diálise).

[0299]Nova Insuficiência Cardíaca/Insuficiência Cardíaca que Não Requer Hospitalização: é definido como um evento que atende a todos os seguintes: o paciente tem uma visita urgente e não programada ao escritório/consultório ou serviço de emergência para um diagnóstico primário de IC, mas não atende aos critérios para uma hospitalização por IC; todos os sinais e sintomas de hospitalização por IC devem ser atendidos conforme definido em Uma Hospitalização por Insuficiência Cardíaca acima; e o paciente recebe iniciação ou intensificação do tratamento especificamente para IC, conforme detalhado na seção anterior, com exceção da terapia diurética oral, que não foi suficiente.

DEFINIÇÕES DE CARDIOLOGIA INTERVENCIONISTA DEFINIÇÕES CLÍNICAS:

[0300]Revascularização da Lesão Alvo Clinicamente Orientada: A revascularização é clinicamente orientada se a estenose do diâmetro da lesão alvo for > 50% por angiografia coronária quantitativa (QCA) e o sujeito tiver isquemia clínica ou funcional que não pode ser explicada por outra lesão coronária nativa ou enxerto de bypass. A isquemia clínica ou funcional inclui qualquer um dentre os seguintes: um histórico de angina pectoris, presumivelmente relacionado ao vaso-alvo; sinais objetivos de isquemia em repouso (alterações eletrocardiográficas) ou durante teste em exercício (ou equivalente), presumivelmente relacionados ao vaso-alvo; e resultados anormais de qualquer teste de diagnóstico funcional invasivo (por exemplo, reserva de fluxo coronariano [CFR] ou reserva de fluxo fracionada [FFR]).

[0301]Lesão Não Alvo e Revascularização da Lesão Não Alvo: Uma lesão para a qual a revascularização não é tentada ou uma na qual a revascularização é realizada com uso de um dispositivo que não é do estudo, respectivamente.

[0302]Revascularização de Vaso Não Alvo e Vaso Não Alvo: Um vaso para o qual a revascularização não é tentada ou um em que a revascularização é realizada com uso de um dispositivo que não é do estudo, respectivamente.

[0303]O status de Intervenção Coronária Percutânea (ICP) inclui: • Eletivo: O procedimento pode ser realizado em ambulatório ou durante uma hospitalização subsequente, sem risco significativo de infarto do miocárdio (IM) ou morte.

Para pacientes internados estáveis, o procedimento está sendo realizado durante esta hospitalização por conveniência e facilidade de agendamento e NÃO porque a situação clínica do paciente demanda o procedimento antes da alta. • Urgente: O procedimento deve ser realizado em regime de internação e antes da alta, devido a preocupações significativas de que haja risco de isquemia miocárdica, IM e/ou morte.

Pacientes que estão ambulatoriais ou no departamento de emergência no momento em que o cateterismo cardíaco é solicitado podem justificar a internação hospitalar com base em sua apresentação clínica. • Emergência: O procedimento deve ser realizado o mais rápido possível devido a preocupações substanciais de que a isquemia miocárdica contínua e/ou IM possam levar à morte. "Assim que possível" se refere a um paciente que tem acuidade suficiente para cancelar um caso programado para realizar este procedimento imediatamente na próxima sala disponível durante o horário comercial, ou ativar a equipe de plantão caso isso ocorra durante as horas de saída. • Resgate: O procedimento é um último recurso.

O paciente está em choque cardiogênico quando a ICP começa (isto é, o momento em que o primeiro fio-guia ou dispositivo intracoronário é introduzido em uma artéria coronária ou enxerto de bypass para fins de revascularização mecânica) ou dentro dos últimos dez minutos antes do início do caso ou durante a parte diagnóstica do caso, o paciente também recebeu compressões torácicas ou esteve em suporte circulatório inesperado (por exemplo, bomba de balão intra-aórtico, oxigenação mecânica extracorpórea ou suporte cardiopulmonar).

[0304]Intervenção Coronária Percutânea (ICP): Colocação de um fio- guia de angioplastia, balão ou outro dispositivo (por exemplo, stent, cateter de aterectomia, dispositivo de entrega de braquiterapia ou cateter de trombectomia) em uma artéria coronária nativa ou enxerto de bypass da artéria coronária para fins de revascularização coronária mecânica. Na avaliação da gravidade das lesões coronárias com o uso de ultrassom intravascular, CFR ou FFR, a inserção de fio-guia não foi considerada ICP.

[0305]Definições de intervenção vascular periférica: Definição de Intervenção Vascular Periférica: A intervenção vascular periférica é um procedimento cirúrgico baseado em cateter ou aberto projetado para melhorar o fluxo sanguíneo arterial ou venoso periférico ou modificar ou revisar condutos vasculares. Os procedimentos podem incluir, porém sem limitação, angioplastia com balão, colocação de stent, trombectomia, embolectomia, aterectomia, reparo de dissecção, exclusão de aneurisma, tratamento de condutos de diálise, colocação de vários dispositivos, trombólise intravascular ou outras farmacoterapias e bypass cirúrgico aberto ou revisão. Em geral, a intenção de realizar intervenção vascular periférica percutânea é denotada pela inserção de um fio-guia em uma artéria ou veia periférica. O vaso (ou vasos) alvo e o tipo de procedimento de revascularização (por exemplo, ponte cirúrgica, trombectomia, endarterectomia, angioplastia percutânea, colocação de stent, tromboembolectomia e trombólise) devem ser especificados e registrados. Para simplificar, esta definição se aplica à artéria carótida extracraniana e outras artérias e veias não cardíacas e exclui os vasos intracranianos e linfáticos.

[0306]O Status Processual inclui: • Não Eletivo: Os procedimentos não eletivos incluem procedimentos emergentes e urgentes. Um procedimento não eletivo é aquele realizado sem demora, pois há consenso clínico de que o procedimento deve ocorrer em breve. Os procedimentos não eletivos implicam um grau de instabilidade do paciente, urgência da condição médica ou instabilidade da lesão ameaçadora. ○ Emergente: Um procedimento que é realizado imediatamente devido à natureza aguda da condição médica (por exemplo, isquemia aguda do membro, dissecção aguda da aorta) e o aumento da morbidade ou mortalidade associada a um atraso temporal no tratamento. ○ Urgente: Um procedimento urgente é aquele que não é emergencial, mas deve ser realizado em tempo hábil (≤ 24 horas) (por exemplo, um paciente que foi estabilizado após o tratamento inicial de isquemia aguda do membro, e há consenso clínico de que um procedimento deve ocorrer nas próximas 24 horas). • Eletivo: um procedimento eletivo é aquele programado e realizado em um paciente com doença estável ou em quem não há urgência e/ou aumento da morbidade ou mortalidade associada a um procedimento planejado.

[0307]Definição de Qualquer Procedimento de Revascularização: Qualquer revascularização inclui qualquer intervenção vascular arterial feita para tratar isquemia ou prevenir eventos isquêmicos maiores, incluindo intervenção percutânea ou cirúrgica das artérias coronárias, periféricas ou carótidas. Não estão incluídos reparos de aneurisma, reparos de dissecção, fístula arterial-

venosa ou colocação ou reparos de enxerto, ou intervenção arterial renal para hipertensão ou disfunção renal.

[0308]Definição de Arritmia Cardíaca que Requer Hospitalização: uma arritmia que resulta em hospitalização (≥24 horas) durante ou dentro de 24 horas após o término do último episódio para tratamento ou requer hospitalização contínua para tratamento, incluindo qualquer um dentre os seguintes: • Arritmia atrial - fibrilação atrial, flutter atrial, taquicardia supraventricular que requer versão cardio, terapia com fármaco ou é mantida por mais de 1 minuto; • Arritmia ventricular - Taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular que requer versão cardio e/ou antiarrítmico intravenoso; e/ou • Bradiarritmia - Bloqueio AV de alto nível (definido como bloqueio AV de terceiro grau ou bloqueio AV de segundo grau), ritmo de escape ventricular ou de junção ou bradicardia sinusal grave (normalmente com frequência cardíaca <30 bpm). A bradicardia deve exigir ritmo temporário ou permanente.

[0309]Definição de Parada Cardíaca (Morte Cardíaca Súbita): Uma morte súbita e inesperada devido à cessação da atividade mecânica cardíaca, confirmada pela ausência de pulso detectável, falta de resposta e apneia (ou respiração agonizante e ofegante) de etiologia cardíaca presumida. Uma parada é presumida como cardíaca (isto é, relacionada a uma doença cardíaca) se isso for provável, com base nas informações disponíveis, incluindo registros hospitalares e dados de autópsia. A parada cardíaca é ainda subclassificada em: testemunhada, ocorrendo dentro de 60 min do início de novos sintomas, na ausência de uma causa clara além da cardiovascular; ou não testemunhada,

dentro de 24 horas após ter sido observado vivo, na ausência de outras causas pré-existentes de morte não cardiovasculares;

[0310]Causas não cardíacas de parada cardíaca, tais como overdose de drogas, suicídio, afogamento, hipóxia, sangramento, acidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoide ou trauma não devem estar presentes.

[0311]Definição de Parada Cardíaca Ressuscitada: A Parada Cardíaca Ressuscitada está presente quando há restauração de ambos: atividade elétrica organizada e atividade mecânica organizada resultando na restauração da circulação espontânea (definida como a presença documentada de pulso e pressão arterial mensuráveis a qualquer momento após o início dos esforços de ressuscitação).

[0312]Critérios para o Diagnóstico de Síndrome Metabólica: O diagnóstico de síndrome metabólica requer a presença de três dos cinco componentes específicos a seguir com uso dos seguintes critérios com pontos de corte de parâmetros conforme definido na Tabela 1 e listados abaixo, e pontos de corte de circunferência da cintura mais orientados pela Tabela 14. • Uma circunferência da cintura ≥ 88 cm (35 polegadas) para todas as mulheres e homens asiáticos, hispânicos ou latinos e circunferência da cintura ≥ 102 cm (40 polegadas) para todos os outros homens; • TG elevado (TG ≥150 mg/dl); • HDL-C reduzido (HDL-C <40 mg/dl se homem; HDL-C <50 mg/dl se mulher); • Pressão arterial elevada (sistólica ≥130 mmHg e/ou diastólica ≥85 mmHg, ou terapia anti-hipertensiva com histórico médico de hipertensão; e

• Glicose em jejum elevada (glicose em jejum ≥100 mg/dl ou em terapia de fármaco para glicose elevada. TABELA 14. LIMIARES DE CIRCUNFERÊNCIA DA CINTURA

RECOMENDADOS ATUAIS PARA OBESIDADE ABDOMINAL POR ORGANIZAÇÃO E POPULAÇÃO. Limiar da Circunferência da População Cintura Organização (Referência) Mulheres Homens (cm) (cm) IDF (4) Europid ≥ 94 ≥ 80 ≥ 94 (risco ≥ 80 aumentado) OMS (7) Caucasiano ≥ 102 (risco ainda ≥ 88 maior) AHA/NHLBI (ATP III)* E.U.A. ≥ 102 ≥ 88 Health Canada Canadá ≥ 102 ≥ 88 Sociedades Europeu ≥ 102 ≥ 88 Cardiovasculares Europeias Asiática IDF (incluindo ≥ 90 ≥ 80 japonês) OMS Asiática ≥ 90 ≥ 80 Sociedade Japonesa de Japonês ≥ 85 ≥ 90 Obesidade Força Tarefa Cooperativa China ≥ 85 ≥ 80 Mediano Oriente, IDF ≥ 94 ≥ 80 Mediterrâneo África IDF ≥ 94 ≥ 80 Subsaariana América Central e IDF ≥ 90 ≥ 80 do Sul

Limiar da Circunferência da População Cintura Organização (Referência) Mulheres Homens (cm) (cm) IDF = Federação Internacional de Diabetes; OMS = Organização Mundial da Saúde; AHA/NHLBI (ATP III) = American Heart Association/National Heart, Lung e Blood Institute Adult Treatment Panel III; *Diretrizes recentes da AHA/NHLBI para síndrome metabólica reconhecem um risco aumentado de doença cardiovascular e diabetes em limites de circunferência da cintura de ≥ 94 cm em homens e ≥ 80 cm em mulheres e os identifica como pontos de corte opcionais para indivíduos ou populações com resistência à insulina aumentada.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

[0313]Neste estudo conduzido por evento, estimou-se que aproximadamente 1.612 eventos de endpoint primário julgados seriam necessários para fornecer 90% de poder para detectar um risco 15% menor do endpoint de compósito primário no grupo AMR101 do que no grupo de placebo. Isso resultou em um tamanho de amostra estimado de aproximadamente 7.990 pacientes para atingir o número de endpoints primários. A análise de eficácia primária foi baseada no tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer componente do endpoint de compósito primário. Se a redução do risco relativo com a administração de AMR101 no endpoint primário foi significativa (nível alfa bilateral final = 0,0437; determinado a partir dos limites de O'Brien-Fleming gerados usando a função de gasto alfa de Lan-DeMets após contabilizar duas análises de eficácia temporária pré-especificada em protocolo), de forma hierárquica, o endpoint secundário chave e outros endpoints secundários pré-especificados deveriam ser testados no mesmo nível alfa final de 0,0437. Todas as análises de eficácia primária seguiram o princípio de intenção de tratar. HRs e IC de 95% foram gerados usando um modelo de risco proporcional de Cox com tratamento como covariável e estratificado por categoria de risco cardiovascular, região geográfica e uso de ezetimiba. Os P- valores de log-rank foram relatados a partir de uma análise de Kaplan-Meier, estratificada pelos três fatores de randomização, para avaliar o momento dos eventos nos dois grupos de tratamento.

RESULTADOS

[0314]Disposição do Sujeito: A disposição do sujeito por grupo de tratamento é ilustrada na Figura 2. Um total de 19.212 pacientes foram triados, dos quais 8.179 (43%) foram randomizados. No momento do bloqueio do banco de dados, o status vital estava disponível em 99,8%; 152 (1,9%) pacientes não completaram as visitas finais do estudo e 578 (7,1%) pacientes retiraram o consentimento. Características Demográficas e de Avaliação Inicial da Doença: Entre os pacientes que foram submetidos à randomização, 70,7% foram inscritos com base na prevenção secundária (isto é, os pacientes tinham doença cardiovascular estabelecida) e 29,3% para a prevenção primária (isto é, os pacientes tinham diabetes mellitus e pelo menos um fator de risco adicional). A mediana de idade foi de 64 anos, 28,8% eram mulheres e 38,5% eram dos Estados Unidos. Na avaliação inicial, a mediana do colesterol LDL era de 75,0 mg/dl, o colesterol HDL era de 40,0 mg/dl e os triglicerídeos eram de 216,0 mg/dl. As características da avaliação inicial dos pacientes são fornecidas abaixo na Tabela 16. TABELA 16. INFORMAÇÕES DEMOGRÁFICAS E DE

ESTRATIFICAÇÃO DE RANDOMIZAÇÃO DA POPULAÇÃO ITT Etil icosapente Placebo (N=4.089) (N = 4.090) Idade (anos), mediana (Q1-Q3) 64,0 (57,0 a 64,0 (57,0 a 69,0) 69,0) Mulher, (n%) 1.162 (28,4%) 1.195 (29,2%)

Não branco, (n%) 398 (9,7%) 401 (9,8%) Idade ≥65 anos, n (%) 1.857 (45,4%) 1.906 (46,6%) Homem, n (%) 2.927 (71,6%) 2.895 (70,8%) Branco, n (%)[1] 3.691 (90,3%) 3.688 (90,2%) IMC (kg/m2), Mediana (Q1 a Q3) 30,8 (27,8 a 30,8 (27,9 a 34,7) 34,5) IMC ≥30 (kg/M2), n (%) 2.331 (57,0%) 2.362 (57,8%)

Região Geográfica, n (%) Ocidentalizado [2] 2.906 (71,1%) 2.905 (71,0%) Europa Oriental [3] 1.053 (25,8%) 1.053 (25,7%) Ásia-Pacífico [4] 130 (3,2%) 132 (3,2%)

Categoria de risco CV, n (%) Prevenção Secundária 2.892 (70,7%) 2.893 (70,7%) Prevenção Primária 1.197 (29,3%) 1.197 (29,3%)

Uso de Ezetimiba, n (%) 262 (6,4%) 262 (6,4%)

Intensidade da Estatina, n (%) Baixo 254 (6,2%) 267 (6,5%) Moderado 2.533 (61,9%) 2.575 (63,0%) Alto 1.290 (31,5%) 1.226 (30,0%) Ausência 12 (0,3%) 22 (0,5%)

Diabetes, n (%) Diabetes tipo I 27 (0,7%) 30 (0,7%) Diabetes tipo II 2.367 (57,9%) 2.363 (57,8%) Sem Diabetes na Avaliação Inicial 1.695 (41,5%) 1.694 (41,4%) Dados ausentes 0 3 (0,1%)

hsCRP (mg/l), Mediana (Q1-Q3) 2,2 (1,1 a 4,5) 2,1 (1,1 a 4,5) Triglicerídeos (mg/dl), Mediana (Q1 a 216,5 (176,5 216,0 (175,5 a 274,0) Q3) a 272,0) HDL-C (mg/dl), Mediana (Q1 a Q3) 40,0 40,0 (35,0 a 46,0) (34,5 a 46,0) LDL-C (mg/dl), Mediana (Q1 a Q3) 74,0 (61,5 a 76,0 (63,0 a 89,0) 88,0) Categoria de Triglicerídeos <150 mg/dl 412 (10,1%) 429 (10,5%) 150 a <200 mg/dl 1.193 (29,2%) 1.191 (29,1%) ≥ 200 mg/dl 2.481 (60,7%) 2.469 (60,4%)

Triglicerídeos ≥ 200 mg/dl e HDL-C ≤ 823 (20,1%) 794 (19,4%) 35 mg/dl EPA (μg/ml), Mediana (Q1-Q3) 26,1 26,1 (17,1 - 39,9) (17,1 - 40,1) Em geral, o valor da avaliação inicial é definido como a última medição não perdida obtida antes da randomização. O valor da avaliação inicial de LDL-C obtido por Ultracentrifugação Preparativa foi usado, a menos que esse valor estivesse faltando. Caso o valor da Ultracentrifugação Preparativa de LDL-C estivesse faltando, então outro valor de LDL-C era usado, com priorização dos valores obtidos nas medidas de LDL-C Direta, seguido pelo LDL-C derivado do cálculo de Friedewald (somente para pacientes com TG < 400 mg/dl), e finalmente LDL-C derivado usando o cálculo publicado pelos investigadores da Johns Hopkins University.22 Na Visita 1 e Visita 1.1, LDL-C direto foi usado se na mesma visita TG > 400 mg/dl. Em todas as visitas restantes, o LDL-C foi medido por LDL-C Direto ou Ultracentrifugação Preparativa se na mesma visita TG > 400 mg/dl. Para todos os outros parâmetros de marcadores de lipídeos e lipoproteínas, sempre que possível, a avaliação inicial foi derivada como a média aritmética do valor da Visita 2 (Dia 0) e o valor da Visita 1 (ou Visita 1.1) anterior. Se apenas um desses valores estivesse disponível, o único valor disponível era usado como avaliação inicial. A única diferença significativa na avaliação inicial entre os grupos com p <0,05 foi o LDL-C (p = 0,03).

[1] Raça conforme relatado pelos investigadores.

[2] A região ocidentalizada inclui Austrália, Canadá, Holanda, Nova Zelândia, Estados Unidos e África do Sul.

[3] A região do Leste Europeu inclui Polônia, Romênia, Federação Russa e Ucrânia.

[4] A região Ásia-Pacífico inclui a Índia.

[0315]A duração mediana do acompanhamento do ensaio foi de 4,9 anos com um máximo de 6,2 anos. A mudança mediana nos triglicerídeos desde o início até um ano foi 18,3% (39,0 mg/dl) no grupo AMR101 e + 2,2% (4,5 mg/dl) no grupo placebo; a redução mediana da avaliação inicial (conforme estimado com o uso da abordagem de Hodges-Lehmann) foi 19,7% maior no grupo AMR101 do que no grupo placebo (uma redução maior de 44,5 mg/dl [0,50 mmol/L]; P <0,001). A alteração mediana no nível de colesterol LDL desde a avaliação inicial foi um aumento de 3,1% (2,0 mg/dl [0,05 mmol/l]) no grupo

AMR101 e um aumento de 10,2% (7,0 mg/dl [0,18 mmol/l]) no grupo placebo - um aumento menor de 6,6% (5,0 mg/dl [0,13 mmol/l]) com AMR101 do que com placebo (P <0,001). ANÁLISES DO ENDPOINT DE COMPÓSITO PRIMÁRIO:

[0316]Houve um total de 1.606 primeiros eventos de endpoint primário julgados. A Figura 3A mostra as curvas de evento Kaplan-Meier para o endpoint de eficácia primário de tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável no AMR101 e grupos de placebo com a inserção que mostra os dados em um eixo geométrico y expandido. Todos os pacientes foram incluídos na análise e os pacientes que experimentaram mais de um tipo de evento de endpoint foram contados para sua primeira ocorrência em cada tipo de evento. O endpoint primário, conforme mostrado na Figura 3A, ocorreu em 17,2% dos pacientes AMR101 versus em 22,0% dos pacientes com placebo (HR, 0,75; IC 95%, 0,68 a 0,83; P <0,001) para uma redução do risco absoluto (AAR) de 4,8% (IC de 95%, 3,1 a 6,5%) e número necessário para tratar (NNT) de 21 (IC de 95%, 15 a 33) durante o acompanhamento mediano de 4,9 anos. Da mesma forma, a Figura 3B mostra as estimativas de Kaplan-Meier da incidência cumulativa dos endpoints da composição primária ao longo do tempo. Significativamente, a Figura 3B indica uma redução de risco relativo de 25% para o endpoint de compósito primário ao longo de 5 anos.

[0317]A Figura 4 lista os componentes individuais do endpoint primário analisados como tempo até o primeiro evento de cada endpoint individual. Mostrado primeiro na Figura 4 está o HR e IC de 95% para o evento de endpoint de compósito primário (tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável). Mostrados separadamente abaixo da Figura 4 são os HRs e os ICs de 95% para o tempo até a primeira ocorrência de cada tipo de evento de componente de endpoint primário individual, independentemente de contribuir para o evento de endpoint de compósito primário ou não. ANÁLISES DOS PRINCIPAIS ENDPOINTS SECUNDÁRIOS:

[0318]A Figura 5A mostra as curvas de evento Kaplan-Meier para o endpoint principal de eficácia secundário de tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal nos grupos AMR101 e placebo com a inserção que mostram os dados em um eixo geométrico y expandido. Todos os pacientes foram incluídos na análise e os pacientes que experimentaram mais de um tipo de evento de endpoint foram contados para sua primeira ocorrência em cada tipo de evento. O principal endpoint de eficácia secundário, conforme mostrado na Figura 5A, ocorreu em 11,2% dos pacientes AMR101 versus 14,8% dos pacientes com placebo (HR, 0,74, IC 95% 0,65 a 0,83, P <0,001) para uma redução do risco absoluto de 3,6% (IC 95%, 2,1 a 5,0%) e um número necessário para tratar de 28 (IC 95%, 20 a 47) ao longo do acompanhamento mediano de 4,9 anos. Da mesma forma, a Figura 5B mostra as estimativas de Kaplan-Meier da incidência cumulativa dos principais endpoints de compósito secundários ao longo do tempo. Significativamente, a Figura 5B indica uma redução de risco relativo de 26% para o endpoint principal de compósito primário ao longo de 5 anos. ANÁLISE DE SUBGRUPOS PRÉ-ESPECIFICADOS

[0319]Os desfechos de eficácia primária em subgrupos pré- especificados selecionados são mostrados nas Figuras 6 e 7 com HRs correspondentes e ICs de 95% para o endpoint de eficácia primário de tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável a partir de subgrupos selecionados pré-especificados nos grupos AMR101 e placebo. Os principais desfechos de eficácia secundária em subgrupos pré-especificados selecionados são mostrados nas Figuras 8 e 9 com HRs correspondentes e ICs de 95% para o ponto final de eficácia secundária principal de tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável de subgrupos selecionados pré-especificados nos grupos AMR101 e placebo. Significativamente, as Figuras 6 a 9 indicam que os níveis de avaliação inicial de triglicerídeos de um sujeito (por exemplo, ≥150 vs. <150 mg/dl ou ≥200 ou <200 mg/dl) não teve influência nos endpoints de eficácia primária ou secundária.

[0320]Esta conclusão é ainda substanciada pela combinação das Figuras 10A e 10B, que mostram que o alcance de níveis de triglicerídeos em tratamento acima ou abaixo de 150 mg/dl em um ano não influenciou a eficácia de AMR101 versus placebo. Em particular, as Figuras 10A e 10B mostram os endpoints primários e secundários principais pelo nível de triglicerídeo alcançado (por exemplo, acima ou abaixo de 150 mg/dl) em 1 ano (por exemplo, pacientes com um nível de triglicerídeo acima ou abaixo de 150 mg/dl após 1 ano de terem recebido o AMR101). A Figura 10A são as curvas de Kaplan-Meier para o endpoint primário de tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular,

infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável no grupo de tratamento AMR101 para pacientes com triglicerídeos alcançados e o grupo placebo no ano 1. Por outro lado, a Figura 10B são as curvas de evento Kaplan-Meier para o endpoint secundário principal de tempo até a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal no grupo de tratamento AMR101 para pacientes com triglicerídeos alcançados e o grupo de placebo no ano 1. É importante ressaltar que as Figuras 10A e 10B indicam que, independentemente dos níveis de triglicerídeos do sujeito no ano 1, o sujeito experimentou uma redução estatisticamente significativa no tempo até a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável. A obtenção de níveis de triglicerídeos de 150 mg/dl ou mais ou abaixo de 150 mg/dl em 1 ano após a randomização também não tiveram influência sobre a eficácia do AMR101 em comparação com o placebo em relação ao endpoint de eficácia primário ou principal secundário. Em uma análise post hoc, nenhuma diferença substancial no benefício do AMR101 em comparação com o placebo foi observada em relação ao endpoint primário de acordo com se os pacientes que receberam placebo tiveram um aumento nos níveis de colesterol LDL em 1 ano ou não tiveram nenhuma alteração ou uma diminuição dos níveis de colesterol LDL.

[0321]A Figura 11 representa o teste hierárquico pré-especificado dos endpoints; exceto para o último endpoint secundário hierárquico de morte por qualquer causa (também denominado mortalidade total), todos os outros endpoints isquêmicos individuais e compostos foram significativamente reduzidos por AMR101, incluindo morte cardiovascular (4,3% versus 5,2%; HR, 0,80; 95% CI, 0,66 a 0,98; P = 0,03). A mortalidade total foi de 6,7% versus 7,6% (HR, 0,87; IC 95%, 0,74 a 1,02; P = 0,09) nos grupos AMR101 e placebo, respectivamente. Para cada um dos endpoints pré-especificados na Figura 11, 4 g de etil icosapente por dia fornece um RRR de 25% para o endpoint de compósito primário, 26% para o endpoint de compósito secundário, 25% para o endpoint compósito de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio não fatal, 31% para infarto do miocárdio fatal ou não fatal, 35% para revascularização urgente ou emergente, 20% para morte cardiovascular, 32% para hospitalização por angina instável, 28% para acidente vascular cerebral fatal ou não fatal, 23% de redução no compósito de mortalidade total, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal e, por último, uma redução de 13% na mortalidade total.

[0322]Os resultados dos desfechos terciários selecionados são mostrados na Tabela 17. Um endpoint terciário, morte cardíaca súbita julgada foi de 2,1% versus 1,5% (HR, 0,69; IC 95%, 0,50 a 0,96). TABELA 17. PONTOS DE ENDPOINTS TERCIÁRIOS SELECIONADOS JULGADOS PRÉ-ESPECIFICADOS Etil Icosapente Placebo Endpoint Terciário n/N (%) n/N (%) HR (IC 95%) Endpoint Primário 433/2.394 (18,1%)536/2.393 (22,4%) 0,77 (0,68, 0,87) em Pacientes com Diabetes na Avaliação Inicial Nova Insuficiência 169/4.089 (4,1%) 176/4.090 (4,3%) 0,95 (0,77, 1,17) Cardíaca

Etil Icosapente Placebo Endpoint Terciário n/N (%) n/N (%) HR (IC 95%) Nova Insuficiência 141/4.089 (3,4%) 144/4.090 (3,5%) 0,97 (0,77, 1,22) Cardíaca que Requer Hospitalização Ataque Isquêmico 64/4.089 (1,6%) 48/4.090 (1,2%) 1,32 (0,91, 1,92) Transitório Amputação por 22/4.089 (0,5%) 21/4.090 (0,5%) 1,04 (0,57, 1,89)

PVD Revascularização 31/4.089 (0,8%) 26/4.090 (0,6%) 1,18 (0,70, 1,98) Carotídea Revascularização 376/4.089 (9,2%) 544/4.090 (13,3%) 0,66 (0,58, 0,76) Coronária Revascularização 41/4.089 (1,0%) 65/4.090 (1,6%) 0,62 (0,42, 0,92) Emergente Revascularização 181/4.089 (4,4%) 268/4.090 (6,6%) 0,66 (0,54, 0,79) Urgente Revascularização 194/4.089 (4,7%) 278/4.090 (6,8%) 0,68 (0,57, 0,82) Eletiva Revascularização 0/4.089 (0,0%) 2/4.090 (0,0%) 0,00 (0,00, -) de Salvamento Arritmias Cardíacas 188/4.089 (4,6%) 154/4.090 (3,8%) 1,21 (0,97, 1,49) que Requerem Hospitalização de ≥ 24 Horas Parada Cardíaca 22/4.089 (0,5%) 42/4.090 (1,0%) 0,52 (0,31, 0,86) Morte Cardíaca 61/4.089 (1,5%) 87/4.090 (2,1%) 0,69 (0,50, 0,96) Súbita Acidente Vascular 80/4.089 (2,0%) 122/4.090 (3,0%) 0,64 (0,49, 0,85) Cerebral Isquêmico

Etil Icosapente Placebo Endpoint Terciário n/N (%) n/N (%) HR (IC 95%) Acidente Vascular 13/4.089 (0,3%) 10/4.090 (0,2%) 1,28 (0,56, 2,93) Cerebral Hemorrágico Novo Início de 65/1.695 (3,8%) 63/1.697 (3,7%) 1,04 (0,73, 1,47) Diabetes[1]

[1] Pacientes com diabetes no início do estudo são excluídas desta análise de endpoint.

ANÁLISE DE BIOMARCADOR ADICIONAL A PARTIR DA AVALIAÇÃO INICIAL:

[0323]Os efeitos em biomarcadores adicionais para o ano 1 são mostrados na Tabela 18. TABELA 18. EFEITO EM BIOMARCADORES A PARTIR DA AVALIAÇÃO INICIAL AO ANO 1

[0324]Os efeitos sobre os lipídios, lipoproteínas e marcadores inflamatórios ao longo do tempo para a população ITT são mostrados na Tabela

19.

TABELA 19. DADOS DE LIPÍDIOS, LIPOPROTEÍNAS E

MARCADORES INFLAMATÓRIOS AO LONGO DO TEMPO PARA A POPULAÇÃO ITT RESULTADOS DE SEGURANÇA

[0325]Os resultados deste estudo não mostraram efeitos adversos importantes novos ou inesperados e não foram observados na população de segurança para este estudo, conforme mostrado abaixo nas Tabelas 20 e 21. Estas conclusões são consistentes com as conclusões da revisão independente do DMC e com as conclusões da revisão de segurança trimestral. TABELA 20. VISÃO GERAL DE EVENTOS ADVERSOS EMERGENTES

DE TRATAMENTO DA POPULAÇÃO DE SEGURANÇA AMR101 Placebo p-valor[1] (N=4.089) (N = 4.090) Sujeitos com Pelo Menos Um 3.343 (81,8%) 3.326 (81,3%) 0,63 TEAE[2], n (%) TEAE sério 1.252 (30,6%) 1.254 (30,7%) 0,98 TEAE que Leva à Retirada do 321 (7,9%) 335 (8,2%) 0,60 Fármaco do Estudo [3] TEAE Sério que Leva à Retirada 88 (2,2%) 88 (2,2%) 1,00 do Fármaco do Estudo [3] TEAE Sério que Leva à Morte[4] 94 (2,3%) 102 (2,5%) 0,61 Nota: Um evento adverso emergente do tratamento (TEAE) é definido como um evento que ocorre pela primeira vez ou piora em gravidade na data ou após a distribuição do fármaco do estudo e dentro de 30 dias após a conclusão ou retirada do estudo. As porcentagens são baseadas no número de pacientes randomizados para cada grupo de tratamento na população de Segurança (N). Os eventos que foram julgados positivamente como endpoints clínicos não estão incluídos.

[1] P-valor do teste exato de Fisher.

[2] Todos os eventos adversos são codificados com uso do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA Versão 20.1).

[3] A retirada do fármaco do estudo exclui os pacientes que estavam sem o medicamento do estudo (ODIS) por 30 dias ou mais e reiniciaram o uso do fármaco do estudo.

[4] Os TEAEs graves mais comuns que levam à morte por classe de sistema de órgãos foram neoplasmas (1,1%); infecções e infestações (0,4%); distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais (0,2%); distúrbios cardíacos (0,2%); e distúrbios vasculares (0,1%). Nenhum TEAE sério que leva à morte por classe de sistema de órgãos foi estatisticamente significativo entre os grupos de tratamento, exceto para distúrbios cardíacos, que ocorreram em 3 (0,1%) dos pacientes com VASCEPA® e 15 (0,4%) das patentes de placebo (p = 0,008). TABELA 21. EVENTOS ADVERSOS DE SANGRAMENTO GRAVE EMERGENTES DO TRATAMENTO POR TERMO PREFERENCIAL. Etil Icosapente Placebo Termo preferencial (N = 4.089) (N = 4.090) p-valor [1] Distúrbios relacionados 111 (2,7%) 85 (2,1%) 0,06 ao sangramento Sangramento 62 (1,5%) 47 (1,1%) 0,15 gastrointestinal Sangramento do 14 (0,3%) 10 (0,2%) 0,42 sistema nervoso central Outro sangramento 41 (1,0%) 30 (0,7%) 0,19 ______________________________________________________________ Nota: Um evento adverso emergente do tratamento (TEAE) é definido como um evento que ocorre pela primeira vez ou piora em gravidade na data ou após a distribuição do fármaco do estudo e dentro de 30 dias após a conclusão ou retirada do estudo. As porcentagens são baseadas no número de sujeitos randomizados para cada grupo de tratamento na população de Segurança (N). Os eventos que foram julgados positivamente como endpoints clínicos não estão incluídos. Todos os eventos adversos são codificados com uso do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA Versão 20.1).

[1] Teste Exato de Fisher.

[0326]Os eventos adversos que ocorrem em ≥5% são relatados na Tabela 22. Em comparação com o placebo, o AMR101 foi associado a uma taxa significativamente maior de fibrilação atrial (5,3% versus 3,9%) e edema periférico (6,5% vs 5%), mas a uma taxa mais baixa de diarreia (9% vs 11,1%),

anemia (4,7% vs 5,8%) e eventos adversos gastrointestinais (33,0% a 35,1%). Não houve diferença significativa no endpoint terciário pré-especificado de insuficiência cardíaca julgado (4,1% vs 4,3%). O endpoint terciário pré- especificado julgado de fibrilação atrial ou flutter que requer hospitalização foi mais comum com o grupo AMR101 do que com o grupo placebo (3,1% vs 2,1%; P = 0,004). TABELA 22. NÚMERO (%) DE PACIENTES COM EVENTOS ADVERSOS EMERGENTES DE TRATAMENTO MAIS FREQUENTES (≥5%)

EM QUALQUER GRUPO DE TRATAMENTO POR TERMO PREFERENCIAL

PARA A POPULAÇÃO DE SEGURANÇA Etil Icosapente Placebo Termo preferencial (N = 4.089) (N = 4.090) P-valor [1] Diarreia 367 (9,0%) 453 (11,1%) 0,002 Dor nas costas 335 (8,2%) 309 (7,6%) 0,29 Hipertensão 320 (7,8%) 344 (8,4%) 0,35 Nasofaringite 314 (7,7%) 300 (7,3%) 0,56 Artralgia 313 (7,7%) 310 (7,6%) 0,90 Infecção do trato respiratório 312 (7,6%) 320 (7,8%) 0,77 superior Bronquite 306 (7,5%) 300 (7,3%) 0,80 Dor no peito 273 (6,7%) 290 (7,1%) 0,48 Edema periférico 267 (6,5%) 203 (5,0%) 0,002 Pneumonia 263 (6,4%) 277 (6,8%) 0,56 Influenza 263 (6,4%) 271 (6,6%) 0,75 Dispneia 254 (6,2%) 240 (5,9%) 0,52 Infecção do trato urinário 253 (6,2%) 261 (6,4%) 0,75 Tosse 241 (5,9%) 241 (5,9%) 1,00 Osteoartrite 241 (5,9%) 218 (5,3%) 0,27 Vertigem 235 (5,7%) 246 (6,0%) 0,64 Dor nas extremidades 235 (5,7%) 241 (5,9%) 0,81 Catarata 233 (5,7%) 208 (5,1%) 0,22 Fadiga 228 (5,6%) 196 (4,8%) 0,11 Constipação 221 (5,4%) 149 (3,6%) <0,001 Fibrilação atrial 215 (5,3%) 159 (3,9%) 0,003 Angina pectoris 200 (4,9%) 205 (5,0%) 0,84

Etil Icosapente Placebo Termo preferencial (N = 4.089) (N = 4.090) P-valor [1] Anemia 191 (4,7%) 236 (5,8%) 0,03 ______________________________________________________________ Nota: Um evento adverso emergente do tratamento (TEAE) é definido como um evento que ocorre pela primeira vez ou piora em gravidade na data ou após a distribuição do fármaco do estudo e dentro de 30 dias após a conclusão ou retirada do estudo. As porcentagens são baseadas no número de pacientes randomizados para cada grupo de tratamento na população de Segurança (N). Os eventos que foram julgados positivamente como endpoints clínicos não estão incluídos. Todos os eventos adversos são codificados com uso do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA Versão 20.1).

[1] P-valor do Teste Exato de Fisher.

[0327]Os eventos sérios emergentes do tratamento que ocorrem em ≥2% são relatados na Tabela 23. TABELA 23. NÚMERO (%) DE PACIENTES COM EVENTOS SÉRIOS ADVERSOS EMERGENTES DE TRATAMENTO (≥2%) EM QUALQUER GRUPO DE TRATAMENTO) POR TERMO PREFERENCIAL Etil Icosapente Placebo Termo preferencial (N = 4.089) (N = 4.090) p-valor [1] Pneumonia 105 (2,6%) 118 (2,9%) 0,42 ______________________________________________________________ Nota: Um evento adverso emergente do tratamento (TEAE) é definido como um evento que ocorre pela primeira vez ou piora em gravidade na data ou após a distribuição do fármaco do estudo e dentro de 30 dias após a conclusão ou retirada do estudo. As porcentagens são baseadas no número de sujeitos randomizados para cada grupo de tratamento na população de Segurança (N). Os eventos que foram julgados positivamente como endpoints clínicos não estão incluídos. Todos os eventos adversos são codificados com uso do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA Versão 20.1).

[1] Teste Exato de Fisher.

[0328]Os eventos julgados de hospitalização por fibrilação arterial ou flutter atrial são relatados na Tabela 24. TABELA 24. NÚMERO (%) DE PACIENTES COM EVENTOS SÉRIOS ADVERSOS EMERGENTES DE TRATAMENTO (≥2%) EM QUALQUER GRUPO DE TRATAMENTO) POR TERMO PREFERENCIAL

Etil Icosapente Placebo Termo preferencial (N = 4.089) (N = 4.090) p-valor [1] Fibrilação/Flutter Atrial 127 (3,1%) 84 (2,1%) 0,0037 Julgada Positivamente[1] ______________________________________________________________ Nota: Um evento adverso emergente do tratamento (TEAE) é definido como um evento que ocorre pela primeira vez ou piora em gravidade na data ou após a distribuição do fármaco do estudo e dentro de 30 dias após a conclusão ou retirada do estudo. As porcentagens são baseadas no número de sujeitos randomizados para cada grupo de tratamento na população de Segurança (N). Os eventos que foram julgados positivamente como endpoints clínicos não estão incluídos. Todos os eventos adversos são codificados com uso do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA Versão 20.1).

[1] Teste Exato de Fisher.

[0329]A tolerabilidade de TEAS gastrointestinais em qualquer grupo de tratamento é relatada na Tabela 25. TABELA 25. TOLERABILIDADE DE TEAS GASTROINTESTINAIS Classe de Órgão do Sistema Primário Etil Icosapente Placebo Termo Preferencial (N = 4.089) (N = 4.090) P-valor[1] Distúrbios gastrointestinais 1.350 (33,0%) 1.437 (35,1%) 0,04 Diarreia 367 (9,0%) 453 (11,1%) 0,002 Constipação 221 (5,4%) 149 (3,6%) <0,001 Náusea 190 (4,6%) 197 (4,8%) 0,75 Doença do Refluxo 124 (3,0%) 118 (2,9%) 0,70 Gastroesofágico _____________________________________________________________________ Nota: Um evento adverso emergente do tratamento (TEAE) é definido como um evento que ocorre pela primeira vez ou piora em gravidade na data ou após a distribuição do fármaco do estudo e dentro de 30 dias após a conclusão ou retirada do estudo. As porcentagens são baseadas no número de pacientes randomizados para cada grupo de tratamento na população de Segurança (N). Os eventos que foram julgados positivamente como endpoints clínicos não estão incluídos. Todos os eventos adversos são codificados com uso do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA Versão 20.1).

[1] P-Valor do Teste Exato de Fisher.

[0330]Ao agrupar eventos adversos sérios emergentes do tratamento para sangramento, a taxa foi de 2,7% no grupo AMR101 versus 2,1% no grupo placebo (P = 0,06), embora não tenha havido eventos hemorrágicos fatais em nenhum dos grupos e nenhum aumento significativo no acidente vascular cerebral hemorrágico (0,3% vs 0,2%; P = 0,55), sangramento do sistema nervoso central grave (0,3% versus 0,2%; P = 0,42) ou sangramento gastrointestinal (1,5% versus 1,1%; P = 0,15). A Tabela 26 enumera os eventos adversos sérios emergentes do tratamento de sangramento por termo preferencial. TABELA 26. AVALIAÇÃO DE EVENTOS ADVERSOS SÉRIOS DE

SANGRAMENTO EMERGENTES DO TRATAMENTO POR CATEGORIA E POR TERMO PREFERENCIAL. Etil Icosapente Placebo (N = 4.089) (N = 4.090) P-Valor[1] Pacientes com Distúrbios 111 (2,7%) 85 (2,1%) 0,06 Relacionados a Sangramento[2] Por Categoria Sangramento Gastrointestinal[3] 62 (1,5%) 47 (1,1%) 0,15 Sangramento do Sistema 14 (0,3%) 10 (0,2%) 0,42 Nervoso Central[4] Outro Sangramento[5] 41 (1,0%) 30 (0,7%) 0,19 Por Termo Preferencial Hemorragia Gastrointestinal 26 (0,6%) 20 (0,5%) 0,38 Hemorragia Retal 10 (0,2%) 6 (0,1%) 0,33 Hematoma Subdural 9 (0,2%) 5 (0,1%) 0,30 Hematúria 8 (0,2%) 4 (0,1%) 0,27 Epistaxe 7 (0,2%) 4 (0,1%) 0,39 Hemorragia Gastrointestinal 5 (0,1%) 4 (0,1%) 0,75 Inferior Hemorragia Pós-procedimento 5 (0,1%) 3 (0,1%) 0,51 Anemia Hemorrágica 4 (0,1%) 1 (0,0%) 0,22 Hemorragia de Úlcera Gástrica 3 (0,1%) 1 (0,0%) 0,37 Hematêmese 3 (0,1%) 0 (0,0%) 0,12

Hemorragia Hemorroidária 3 (0,1%) 1 (0,0%) 0,37

Melena 3 (0,1%) 4 (0,1%) > 0,99

Hemorragia Gastrointestinal 3 (0,1%) 3 (0,1%) > 0,99 Superior

Divertículo Intestinal 3 (0,1%) 3 (0,1%) > 0,99 Hemorrágico

Choque Hemorrágico 2 (0,0%) 0 (0,0%) 0,25

Cistite Hemorrágica 2 (0,0%) 0 (0,0%) 0,25

Hemorragia Subaracnoidea 2 (0,0%) 1 (0,0%) 0,62

Hemorragia Subdural 2 (0,0%) 1 (0,0%) 0,62

Hematoma Traumático 2 (0,0%) 1 (0,0%) 0,62

Hemorragia de Úlcera 2 (0,0%) 0 (0,0%) 0,25 Duodenal

Ruptura de Aneurisma da Aorta 1 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Equimoses 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Extravasamento de Sangue 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Hemorragia Gástrica 1 (0,0%) 3 (0,1%) 0,62

Angiodisplasia Gastrointestinal 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50 Hemorrágica

Hemorragia Genital 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Hematoquezia 1 (0,0%) 2 (0,0%) > 0,99

Hematoma 1 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Hemoptise 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Acidente Vascular Cerebral de 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50 Transformação Hemorrágica

Hemotórax 1 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Hemorragia Intra-Abdominal 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Hemorragia do Intestino Grosso 1 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Síndrome de Mallory-Weiss 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Menorragia 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Pancreatite Hemorrágica 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Hemorragia de Úlcera Péptica 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Hematoma Pós-Procedimento 1 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Hemorragia Retinal 1 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Hemorragia Retroperitoneal 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Hemorragia de Úlcera 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0,50

Hemorragia da Bexiga Urinária 1 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Hemartrose 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Contusão Cerebral 0 (0,0%) 2 (0,0%) 0,50

Hemorragia Intracraniana 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Púrpura Trombocitopênica 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99 Imune

Hemorragia do Local do Cateter 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99 Hemorragia Bucal 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Hemorragia Esofágica 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Hemorragia Cerebral 0 (0,0%) 2 (0,0%) 0,50

Hemorragia Pericárdica 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99

Hematúria Pós-procedimento 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99 Hemorragia Renal 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99 Hematoma Retroperitoneal 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99 Hemorragia Intracraniana 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99 Traumática Diverticulite Intestinal 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99 Hemorrágica Duodenite Hemorrágica 0 (0,0%) 1 (0,0%) > 0,99 Nota: Um evento adverso emergente do tratamento (TEAE) é definido como um evento que ocorre pela primeira vez ou piora em gravidade na data ou após a distribuição do fármaco do estudo e dentro de 30 dias após a conclusão ou retirada do estudo. As porcentagens são baseadas no número de pacientes randomizados para cada grupo de tratamento na população de Segurança (N). Os eventos que foram julgados positivamente como endpoints clínicos não estão incluídos. Todos os eventos adversos são codificados com uso do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA Versão 20.1). [1] P-Valor do Teste Exato de Fisher.

[2] Os eventos relacionados com sangramento são identificados com uso dos termos de Hemorragia (excluindo os termos laboratoriais), uma Consulta Padrão MedDRA (SMQ).

[3] Eventos hemorrágicos relacionados ao gastrointestinal (GI) são identificados com uso da SMQ de hemorragia gastrointestinal.

[4] Os eventos de sangramento relacionados ao sistema nervoso central (SNC) são identificados com uso das SMQs de hemorragias do Sistema Nervoso Central e doenças cerebrovasculares.

[5] Outros eventos de sangramento são identificados nos termos de hemorragia (excluindo termos laboratoriais) SMQ, excluindo sangramento GI e sangramento do SNC.

[0331]Entre os 8.179 pacientes (70,7% de prevenção secundária) acompanhados por uma mediana de 4,9 anos, o endpoint primário ocorreu em 17,2% dos pacientes AMR101 versus 22,0% do placebo (HR, 0,75; IC 95%, 0,68 a 0,83; P <0,001) e o endpoint secundário principal em 11,2% versus 14,8% (HR, 0,74; IC 95%, 0,65 a 0,83; P <0,001). Endpoints isquêmicos adicionais, avaliados de acordo com um esquema hierárquico pré-especificado, foram significativamente reduzidos, incluindo morte cardiovascular (4,3% versus 5,2%; HR, 0,80; IC de 95%, 0,66 a 0,98; P = 0,03). A fibrilação atrial ou hospitalização por flutter foi mais comum com os pacientes AMR101 do que com os pacientes com placebo (3,1% versus 2,1%; P = 0,004); sangramento sério ocorreu em 2,7% dos pacientes com AMR101 versus 2,1% nos pacientes com placebo (P = 0,06). Não houve diferenças significativas entre os tratamentos na taxa geral de eventos adversos emergentes do tratamento ou eventos adversos sérios que levaram à retirada do fármaco do estudo, conforme mostrado na Tabela 20. O único evento adverso sério que ocorreu com uma frequência ≥2% foi pneumonia em 2,6% no grupo AMR101 versus 2,9% no grupo placebo (P = 0,42).

CONCLUSÃO

[0332]Neste estudo, o risco do endpoint primário de compósito de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária ou angina instável, avaliado em uma análise de tempo até o evento, foi significativamente menor, em 25%, entre os pacientes que receberam 2 g de etil icosapente duas vezes ao dia do que entre aqueles que receberam placebo, correspondendo a uma diferença absoluta entre os grupos de 4,8 pontos percentuais na taxa do endpoint e um número necessário para tratar de 21. O risco do endpoint de compósito secundário principal de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal em uma análise de tempo até o evento também foi significativamente menor, em 26%, em pacientes que receberam 2 g de etil icosapente duas vezes ao dia do que entre aqueles que receberam placebo, correspondendo a uma diferença absoluta entre os grupos de 3,6 pontos percentuais na taxa do endpoint e um número necessário para tratar de 28. O teste hierárquico pré-especificado de outros endpoints secundários revelou que os riscos de uma variedade de eventos isquêmicos fatais e não fatais foram menores no grupo AMR101 do que no grupo placebo, incluindo um risco 20% menor de morte cardiovascular. Os benefícios foram observados em um contexto de uso apropriado de estatina entre pacientes que tinham um nível de colesterol LDL mediano de 75,0 mg/dl na avaliação inicial.

[0333]As taxas gerais de eventos adversos foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Houve eventos adversos numericamente mais graves relacionados ao sangramento, embora as taxas gerais fossem baixas, sem sangramento fatal observado em nenhum dos grupos e nenhum aumento significativo no acidente vascular cerebral hemorrágico ou sangramento grave do sistema nervoso central ou gastrointestinal. Houve uma taxa significativamente maior de hospitalização por fibrilação atrial ou flutter, embora as taxas fossem baixas nos pacientes que receberam 2 g de etil icosapente duas vezes ao dia. As taxas de eventos adversos e eventos adversos sérios que levaram à descontinuação do fármaco do estudo foram semelhantes às do placebo. As taxas de eventos adversos e eventos adversos sérios que levaram à descontinuação do fármaco de ensaio foram semelhantes nos dois grupos.

[0334]Os resultados deste estudo se diferenciam dos achados negativos de vários ensaios recentes de outros agentes que também reduzem os níveis de triglicerídeos, tais como outros ácidos graxos ômega-3, niacina de liberação prolongada, fenofibrato e inibidores da proteína de transferência do éster de colesterol. Não se sabe se a falta de benefício dos ácidos graxos ômega-3 em estudos anteriores pode ser atribuída à baixa dose ou à baixa razão de EPA para DHA. Tanto a formulação (um éster etílico de ácido EPA altamente purificado e estável) quanto a dose (4 gramas por dia) usadas neste estudo são diferentes de todos os ensaios de desfecho de ômega-3 anteriores. Apesar de utilizar uma limitação do projeto PROBE padrão desses ensaios anteriores incluiu um projeto aberto sem placebo, uso de uma estatina de baixa intensidade e conduziu em um único país; em contrapartida ao presente relatório, os pacientes nesses ensaios tiveram níveis de avaliação inicial de LDL-C mais altos (182 mg/dl antes do início da estatina) e valores de triglicerídeos mais baixos (151 mg/dl). Em contrapartida, o presente estudo fornece dados multinacionais robustos que mostram reduções significativas em eventos isquêmicos com a administração de etil icosapente em pacientes com LDL-C bem controlado. Dados metabólicos confirmam que o etil icosapente não aumenta os níveis de colesterol LDL, o que faz as formulações que contêm DHA.

[0335]Um nível de triglicerídeos ≥150 mg/dl foi requerido para inclusão neste estudo, no entanto, devido à permissão inicial para a variabilidade nesses níveis e diferenças entre as medições de qualificação e randomização, 10,3% dos pacientes inscritos tinham triglicerídeos menores que 150 mg/dl na entrada no estudo. Os benefícios cardiovasculares pareceram semelhantes entre os níveis de avaliação inicial de triglicerídeos (por exemplo, 135 a 149, 150 a 199 e 200 mg/dl ou mais). Além disso, a redução robusta em eventos cardiovasculares adversos maiores com a administração de etil icosapente pareceu ocorrer independentemente de um nível de triglicerídeo alcançado acima ou abaixo de 150 mg/dl em um ano, sugerindo que a redução do risco cardiovascular não estava ligada a alcançar um nível de triglicerídeos mais normal (isto é, <150 mg/dl). Essas observações sugerem que pelo menos parte do impacto do etil icosapente na redução dos eventos isquêmicos pode ser explicado por efeitos metabólicos além da redução dos triglicerídeos.

[0336]Os mecanismos responsáveis pelo benefício no presente estudo não são atualmente conhecidos. O tempo de divergência das curvas de eventos de Kaplan-Meier sugere um início tardio para se beneficiar, o que pode refletir o tempo para se beneficiar da redução de triglicerídeos ou outros mecanismos. A taxa modestamente mais alta de sangramento sugere que pode haver um mecanismo de ação antitrombótico. No entanto, é improvável que um efeito antitrombótico reduza a revascularização eletiva. Além disso, se a explicação completa for um efeito antiplaquetário ou anticoagulante, pode-se esperar um grande aumento no sangramento maior, que não foi observado. Potencialmente, os efeitos de estabilização da membrana poderiam explicar parte do benefício. A estabilização e/ou regressão da placa coronária também pode desempenhar um papel. A observação no presente estudo de uma taxa mais baixa de morte cardíaca súbita pode apoiar esse mecanismo, embora esse achado deva ser visto como exploratório. Também é possível que a redução de 40% em hsCRP observada em pacientes deste estudo possa contribuir para o benefício. Amostras (por exemplo, soro e plasma) de pacientes que participaram deste estudo foram armazenadas em bancos para biomarcadores e análises genéticas, que podem fornecer mais informações sobre os mecanismos de ação.

[0337]Em relação às taxas mais altas de diarreia no grupo de óleo mineral placebo, uma análise post hoc que exclui pacientes com diarreia ainda resultou em uma redução de risco significativa de 25% no endpoint primário. Além disso, não houve diferenças nos endpoints primários ou secundários principais para pacientes com aumento do LDL-C em comparação com aqueles sem alteração ou uma diminuição do LDL-C.

[0338]Em conclusão, 4 gramas de AMR101 por dia demonstrou taxas gerais de eventos adversos semelhantes às do placebo e reduziu eventos isquêmicos importantes, incluindo morte cardiovascular, em pacientes tratados com estatina com triglicerídeos elevados. Em comparação com o placebo, o etil icosapente 4 g por dia reduziu significativamente os eventos cardiovasculares em 25%, incluindo: redução de 31% no ataque cardíaco, redução de 28% no acidente vascular cerebral, redução de 31% no infarto do miocárdio e redução de 20% na morte por doença eventos cardiovasculares.

[0339]A seguir estão as principais conclusões obtidas neste estudo que indicam um perfil de risco-benefício muito favorável de (1) redução significativa no endpoint primário com um RRR de 24,8%, ARR de 4,8%, NNT de 21 e um p- valor de 0,00000001, (2) redução significativa no endpoint secundário chave com um RRR de 26,5%, ARR de 3,6%, NNT de 28 e um p-valor de 0,0000062, (3) resultados consistentes entre subgrupos para incluir triglicerídeos e prevenção secundária e primária, (4) resultados consistentes em endpoints secundários hierárquicos para incluir morte cardiovascular, (5) resultados consistentes em eventos recorrentes e (6) segurança com um pequeno, mas insignificante aumento na fibrilação/flutter atrial com baixas taxas de eventos e aumento não significativo em sangramento grave com baixas taxas de eventos. EXEMPLO 2. DIAGNÓSTICO DE UMA NECESSIDADE DE

REVASCULARIZAÇÃO ARTERIAL PERIFÉRICA EM UM SUJEITO TRATADO COM ESTATINAS

[0340]Este estudo analisou dados do mundo real e determinou a ocorrência e/ou risco de revascularização arterial periférica em pacientes tratados com estatinas de alto risco, com e sem níveis elevados de triglicerídeos. O propósito do estudo foi realizar uma análise retrospectiva de um grande banco de dados de reivindicações médicas (por exemplo, o Optum Research Database com mais de 160 milhões de indivíduos) para avaliar o impacto no mundo real dos níveis elevados de triglicerídeos na isenção de revascularização arterial periférica nos pacientes de alto risco tratados com estatinas. No contexto deste estudo, a frase "isento de revascularização arterial periférica" se refere a uma métrica derivada estatisticamente usada para prever se um sujeito tem uma necessidade e/ou requer revascularização arterial periférica.

[0341]Sujeitos: Os pacientes analisados tinham pelo menos cerca de 45 anos de idade, tinham diabetes e/ou doença CV, tal como doença CV aterosclerótica, preencheram uma prescrição de estatina em 2010 (isto é, tiveram pelo menos uma reivindicação de terapia com estatina entre 2 de janeiro de 2010 e 31 de dezembro de 2010), tinha cobertura médica e/ou farmacêutica contínua e tinha dados de avaliação inicial de 6 meses pré-índice e pelo menos 6 meses a partir da data do índice (ou menos se devido a morte) até março de

2016. Uma "data de índice" no contexto deste estudo se refere à data em que o paciente recebeu uma prescrição de terapia com estatinas. Os pacientes foram divididos em duas coortes, uma coorte de triglicerídeos elevados e uma coorte comparadora. Os pacientes na coorte de triglicerídeos elevados tinham níveis de triglicerídeos de pelo menos cerca de 150 mg/dl (isto é, ≥ 150 mg/dl, mediana de 2,23 mmol/l). A coorte de triglicerídeos elevada também incluiu pacientes com níveis de triglicerídeos entre cerca de 200 mg/dl a cerca de 500 mg/dl (isto é, 200 a 500 mg/dl) e pacientes com triglicerídeos de pelo menos cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl (isto é, ≥ 1.500 mg/dl). Os pacientes da coorte de comparação tinham níveis de triglicerídeos inferiores a 150 mg/dl (isto é, <150 mg/dl, mediana de 1,11 mmol/l) e tinham níveis de HDL-C superiores a 40 mg/dl (isto é, > 150 mg/dl, 1,04 mmol/l). A Figura 12 mostra a disposição dos pacientes nas coortes de triglicerídeos e comparadores elevados e a Tabela 27 enumera os critérios de inclusão e exclusão para os pacientes das duas coortes. É importante ressaltar que houve poucas diferenças clinicamente importantes entre os triglicerídeos elevados e coortes de comparação, exceto para os níveis de lipídios de avaliação inicial, consistentes com os critérios de inclusão para cada coorte (isto é, ≥ 150 mg/dl vs. <150 mg/dl). (Mostrado na Tabela 28). As duas coortes também tinham comorbidades de avaliação inicial semelhantes. (Mostrado na Tabela 5).

TABELA 27. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO DE

PACIENTES Critério de Inclusão Critério de Exclusão  Idade ≥ 45 anos  Niacina disponível na data de  ≥ 1 solicitação de prescrição para índice um medicamento com estatina  Códigos CID-9 que indicam a em 2010 presença de qualquer uma das  ≥ 1 reivindicação médica com um seguintes condições durante o diagnóstico ou código de período de avaliação inicial de 6 procedimento que representa meses: ASCVD* e/ou diabetes ‒Gravidez  Sexo conhecido, tipo de seguro e ‒Doença grave do fígado região geográfica ‒Pancreatite aguda ou crônica  Inscrição contínua com benefícios ‒Síndrome de má absorção ou médicos e farmacêuticos durante o cirurgia de bypass gástrico/intestinal período de referência e ≥ 6 meses a ‒HIV/AIDS partir da data do índice ou morte ‒Doença renal em estágio final, dentro de 6 meses da data do índice hemodiálise ou diálise peritoneal  Coorte de TG elevados: TG ≥ 1,69 ‒Miosite, polimiosite ou rabdomiólise mmol/l (≥150 mg/dl) no teste de ‒Abuso de drogas ou álcool laboratório mais recente antes da data de índice  Coorte de comparação: TG <1,69 mmol/l (<150 mg/dl) e HDL-C> 1,04 mmol/l (> 40 mg/dl) *ASCVD incluiu síndrome coronariana aguda, enfarte do miocárdio, angina, ou revascularização arterial coronária ou outra, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou doença arterial periférica.

TABELA 28. DADOS DEMOGRÁFICOS DO PACIENTE E

CARACTERÍSTICAS DOS TRIGLICERÍDEOS ELEVADOS E COORTES DE

COMPARAÇÃO Coorte de TG Coorte de elevados* Comparação† n = 23.181 n = 23.181 P-Valor Idade, média (SD), 62,2 (9,6) 62,6 (9,9) <0,001 anos Feminino, n (%) 11.518 (49,7) 11.467 (49,5) 0,244 Tipo de seguro, n (%) Comercial 15.823 (68,3) 15.855 (68,4) 0,461 Medicare 7.358 (31,7) 7.326 (31,6) 0,461 Duração do 41,4 (23,7) 42,5 (23,9) <0,001 acompanhamento, média (SD), meses Perfil lipídico da avaliação inicial‡, média (SD), mmol/l TG 2,49 (0,87) 1,11 (0,33) <0,001 LDL-C 2,71 (1,06) 2,61 (0,91) <0,001 HDL-C 1,10 (0,26) 1,43 (0,32) <0,001 Colesterol total 4,93 (1,21) 4,54 (1,00) <0,001 Não HDL-C§ 3,83 (1,14) 3,12 (0,95) <0,001 O teste de Rao-Scott foi usado para medidas binárias. Erros padrão robustos foram usados para medidas contínuas. *Coorte de TG elevados: TG ≥ 1,69 mmol/l (≥150 mg/dl). †Coorte de comparação: TG <1,69 mmol/l (<150 mg/dl) e HDL-C> 1,04 mmol/l (> 40 mg/dl). ‡O período de avaliação inicial exclui a data do índice. §Calculado subtraindo o resultado de HDL-C do colesterol total. Este valor não foi calculado a menos que os pacientes apresentassem resultados laboratoriais de HDL-C e colesterol total no período.

Para converter da unidade do Sistema Internacional de mmol/l para mg/dl, multiplique o colesterol por 38,6 e multiplique os TG por 88,5. TABELA 29. COMORBIDADES DE AVALIAÇÃO INICIAL DE

TRIGLICERÍDEOS ELEVADOS E COORTES DE COMPARAÇÃO Coorte de TG Coorte de elevados* Comparação† Comorbidade, n (%) n = 23.181 n = 23.181 P-Valor Diabetes 19.392 (83,7) 19.478 (84,0) 0,017 ASCVD 6.915 (29,8) 6.800 (29,3) 0,009 IM 495 (2,1) 411 (1,8) 0,003 Acidente vascular 750 (3,2) 674 (2,9) 0,005 cerebral Angina 1.225 (5,3) 1.179 (5,1) 0,284 Revascularização 600 (2,6) 506 (2,2) 0,002 coronária Doença na artéria 3.384 (14,6) 3.317 (14,3) 0,104 periférica Insuficiência cardíaca 1.258 (5,4) 1.088 (4,7) <0,001 Fibrilação atrial 1.133 (4,9) 989 (4,3) 0,001 Hipertensão 18.346 (79,1) 18.375 (79,3) 0,462 Ataque isquêmico 895 (3,9) 905 (3,9) 0,796 transitório Doença renal 2.832 (12,2) 2.782 (12,0) 0,196 O teste de Rao-Scott foi usado para medidas binárias; erros padrão robustos foram usados para medidas contínuas. *Coorte de TG elevados: TG ≥ 1,69 mmol/l (≥150 mg/dl). †Coorte de comparação: TG <1,69 mmol/l (<150 mg/dl) e HDL-C> 1,04 mmol/l (> 40 mg/dl).

[0342]Objetivos: O objetivo principal deste estudo foi medir a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores definidos como um compósito de morte relacionada a doenças cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronariana e/ou angina instável no período de acompanhamento. O objetivo secundário foi quantificar os custos de saúde e utilização de recursos no período de acompanhamento. O "período de acompanhamento", no contexto deste estudo, se refere a um período de tempo superior a 6 meses, que começou na data do índice e terminou em qualquer um dos seguintes: a data de desistência do plano, a data da morte ou o final do estudo em 31 de março de 2016.

[0343]Análises Estatísticas: Todas as variáveis obtidas no estudo foram analisadas descritivamente e relatadas para a amostra geral do estudo, bem como estratificadas e comparadas estatisticamente por coorte. A média e o desvio padrão foram fornecidos para todas as variáveis contínuas; técnicas descritivas que levam em consideração a duração do tempo de observação, tais como por paciente por mês, foram utilizadas para análises de custos de saúde e utilização de recursos. Os testes de comparação estatística incluíram o teste de Rao-Scott e o teste do qui-quadrado (para medidas categóricas) e o teste t e ANOVA (para medidas contínuas). As análises multivariadas de pré- correspondência usaram um modelo de risco proporcional de Cox para calcular as razões de risco para análises de tempo para evento e um modelo linear generalizado com distribuição gama e ligação logarítmica para calcular as razões de custo. Os P-valores agrupados foram calculados com uso do modelo de risco proporcional de Cox com a coorte como variável independente (α, 0,05). Os custos de saúde e a utilização de recursos foram avaliados por paciente por mês. As análises de Kaplan-Meier foram usadas para calcular as probabilidades de tempo até o evento para revascularização arterial periférica. Um valor de P <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Neste estudo, os achados para revascularização arterial periférica são de análises de Kaplan-Meier.

[0344]Resultados: A isenção de revascularização arterial periférica foi significativamente maior em pacientes da coorte de comparação (isto é, triglicerídeos <150 mg/dl) vs pacientes da coorte de triglicerídeos elevados (isto é, triglicerídeos ≥ 150 mg/dl). Em 5 anos, a probabilidade de revascularização arterial periférica foi de 4,9% na coorte de comparação, enquanto a probabilidade de revascularização arterial periférica foi de 6,9% na coorte de triglicerídeos elevados. Em uma análise multivariada controlada pelas características do paciente e comorbidades, a taxa de ocorrência de revascularização arterial periférica por unidade de tempo foi 37% maior na coorte de triglicerídeos elevados versus a coorte comparadora. (Mostrado na Tabela 30) TABELA 30. ISENÇÃO DE REVASCULARIZAÇÃO ARTERIAL

PERIFÉRICA EM PACIENTES TRATADOS COM ESTATINA DE ALTO RISCO CV (ANÁLISE DE KAPLAN-MEIER) *Coorte de TG elevados: TG ≥ 1,69 mmol/l (≥150 mg/dl). †Coorte de comparação: TG ≥ 1,69 mmol/l (<150 mg/dl) e HDL-C > 1,04 mmol/l (40 mg/dl). ‡Probabilidade de isenção de revascularização arterial periférica.

[0345]Impacto de Triglicerídeos Elevados em Eventos CV e Utilização de Cuidados de Saúde: Um compósito de eventos CV maiores (controlado pelas características do paciente e comorbidades) revelou uma taxa 25,8% maior de ocorrência de um evento CV maior por unidade de tempo na coorte de triglicerídeos elevados versus a coorte de comparação.

O risco de CV aumentado na coorte de triglicerídeos elevados em relação à coorte de comparação foi mantida mesmo com a adição de valores não HDL-C ao modelo multivariado e ao analisar subgrupos de HDL-C alto e baixo.

Uma razão de custo indicou um custo médio total de cuidados de saúde quase 12% maior na coorte de triglicerídeos elevada em comparação à coorte de comparação.

Além disso, os pacientes na coorte de triglicerídeos elevados apresentaram custos médios ± DP totais de cuidados de saúde mensais mais elevados (US $ 1.438 ± 3.214) em comparação com a coorte de comparação correspondente (US $ 1.270 ± 2.516, P <0,001). Com base nos custos totais médios de cuidados de saúde por paciente por mês ao longo do tempo de acompanhamento variável neste estudo, isso extrapola para uma diferença média aproximada de US $ 47 milhões por ano nessas populações de estudo e US $ 200 milhões por ano por 100.000 pacientes.

Com o controle das características do paciente, os pacientes na coorte de triglicerídeos elevados tiveram uma taxa 13,4% maior de ocorrência de uma visita de internação por unidade de tempo do que a coorte de comparação. (Mostrado na Tabela 31). TABELA 31. EFEITOS DE TRIGLICERÍDEOS ELEVADOS EM EVENTOS CV MAIORES, CUSTOS TOTAIS DE CUIDADOS DE SAÚDE E

ESTADO DE INTERNAÇÃO HOSPITALAR INICIAL EM HOSPITAL (ANÁLISE MULTIVARIADA)*† Razão de Perigo ou Custo para Variável de Coorte IC de 95% P-Valor Evento CV principal 1,258 1,185 a 1,335 <0,001 inicial‡ Custos totais de cuidados 1,118 1,080 a 1,159 <0,001 com a saúde§ Internação hospitalar 1,134 1,101 a 1,169 <0,001 inicial‡ *Coorte pré-correspondência com TG elevado: TG ≥1,69 mmol/l (≥150 mg/dl) (n = 25.452 pacientes); coorte pré-correspondência de comparação: TG <1,69 mmol/l (<150 mg/dl) e HDL-C> 1,04 mmol/l (> 40 mg/dl) (n = 31.805 pacientes). †Foram realizadas análises multivariadas separadas de eventos CV maiores, custos totais de cuidados de saúde e internação inicial. As covariáveis incluíram coorte TG, conforme representado neste documento junto com a idade (45 a 54, 55 a 64, 65+ anos), sexo, tipo de cobertura de seguro, região geográfica de inscrição, características clínicas da avaliação inicial (diabetes, ASCVD, resultado laboratorial de LDL-C em relação à média) e uso de medicação da avaliação inicial (fibrato, prescrição ômega-3, ambos e nenhum). ‡Análise multivariada com uso do modelo de risco proporcional de Cox. §Modelo linear generalizado (distribuição gama, ligação logarítmica).

[0346]Conclusões: Pacientes tratados com estatinas em alto risco CV com níveis elevados de triglicerídeos de ≥ 150 mg/dl e LDL-C geralmente controlados tiveram pior CV e desfechos econômicos de saúde do que pacientes com níveis de triglicerídeos bem administrados <150 mg/dl e HDL-C > 40 mg/dl em uma configuração do mundo real. Resultados semelhantes foram observados em pacientes com triglicerídeos entre 200 a 499 mg/dl. Os pacientes na coorte de triglicerídeos elevados tiveram uma probabilidade maior de revascularização arterial periférica estimada em 5 anos do que os pacientes com triglicerídeos bem administrados na coorte de comparação, com uma diferença absoluta de 2% entre as duas coortes ou probabilidade cerca de 40% maior na coorte de triglicerídeo elevado para a coorte de comparação em termos relativos.

[0347]Várias modalidades da presente divulgação são estabelecidas abaixo.

[0348]Para. A. Método para reduzir a necessidade de revascularização arterial periférica em um sujeito tratado com estatina, sendo que o método compreende: (a) identificar um sujeito tratado com estatina como tendo um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl, e (b) administrar ao sujeito tratado com estatina uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico de ácido eicosapentaenoico por dia.

[0349]Para. B. O método do Para. A, em que a composição é administrada ao sujeito tratado com estatina em 1 a 4 unidades de dosagem por dia.

[0350]Para. C. O método do Para. A ou Para. B, em que o éster etílico do ácido eicosapentaenoico compreende pelo menos cerca de 96% em peso de todos os ácidos graxos ômega-3 na composição farmacêutica.

[0351]Para. D. O método como em qualquer um dos Paras. A a C, em que o sujeito tratado com estatina tem um ou mais dentre os seguintes: um valor de avaliação inicial não-HDL-C de cerca de 200 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de avaliação inicial de colesterol total de cerca de 250 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de avaliação inicial de VLDL-C de cerca de 140 mg/dl a cerca de 200 mg/dl; um valor de avaliação inicial de HDL-C de cerca de 10 a cerca de 30 mg/dl; e/ou um valor de avaliação inicial de LDL-C de cerca de 40 a cerca de 100 mg/dl.

[0352]Para. E. O método como em qualquer um dos Paras. A a D, em que o sujeito tratado com estatina está em uma terapia estável com estatina.

[0353]Para. F. O método do Para. E, em que a terapia com estatina compreende administrar ao sujeito tratado com estatina uma estatina e, opcionalmente, ezetimiba.

[0354]Para. G. O método como em qualquer um dos Paras. A a F, que compreende ainda a identificação do sujeito tratado com estatina como tendo controle de LDL.

[0355]Para. H. O método como em qualquer um dos Paras. A a G, em que o sujeito tratado com estatina tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 200 mg/dl a cerca de 499 mg/dl.

[0356]Para. I. O método como em qualquer um dos Paras. A a G, em que o sujeito tratado com estatina tem níveis de avaliação inicial de triglicerídeos em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl.

[0357]Para. J. O método como em qualquer um dos Paras. A a I. em que o sujeito exibe uma redução no risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, acidente vascular cerebral e/ou infarto do miocárdio.

[0358]Para. K. Um método para diagnosticar um sujeito que tem necessidade de revascularização arterial periférica, sendo que o método compreende: (a) identificar o sujeito como estando em uma terapia com estatina;

(b) medir um nível de triglicerídeos de avaliação inicial em jejum do sujeito; e (c) determinar a necessidade de revascularização arterial periférica se o sujeito tiver um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl.

[0359]Para. L. O método do Para. K, em que o sujeito foi identificado pelo menos cerca de 5 anos após receber pelo menos uma reivindicação para a terapia com estatinas.

[0360]Para. M. O método do Para. K ou L, que compreende ainda identificar o sujeito como tendo controle de LDL.

[0361]Para. N. O método como em qualquer um dos Paras. K a M, em que o sujeito tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 200 mg/dl a cerca de 499 mg/dl.

[0362]Para. O. O método como em qualquer um dos Paras. K a N, em que o sujeito tem um nível de triglicerídeos em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl.

[0363]Para. P. O método como em qualquer um dos Paras. K a O, em que o sujeito exibe uma redução no risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, acidente vascular cerebral e/ou infarto do miocárdio.

[0364]Para. Q. Um método de tratamento de um sujeito em risco de revascularização arterial periférica, que compreende administrar ao sujeito uma composição farmacêutica, em que o sujeito foi determinado como estando em risco de revascularização arterial periférica medindo um nível de triglicerídeos de linha de base em jejum do sujeito, e em que o sujeito tem um nível de triglicerídeo de linha de base em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl.

[0365]Para. R. O método do Para. Q, em que o sujeito está em uma terapia com estatina.

[0366]Para. S. O método do Para. Q ou R, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico do ácido eicosapentaenoico.

[0367]Para. T. O método como em qualquer um dos Paras. Q a S, em que o éster etílico do ácido eicosapentaenoico compreende pelo menos cerca de 96% em peso de todos os ácidos graxos ômega-3 na composição farmacêutica.

[0368]Para. U. O método como em qualquer um dos Paras. Q a T, que compreende ainda a realização de uma revascularização arterial periférica.

[0369]Para. V. O método como em qualquer um dos Paras. Q a U, em que o sujeito tem um nível de triglicerídeo de avaliação inicial em jejum de cerca de 200 mg/dl a cerca de 499 mg/dl.

[0370]Para. W. O método como em qualquer um dos Paras. Q a U, em que o sujeito tem um nível de triglicerídeos em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl.

[0371]Para. X. O método como em qualquer um dos Paras. Q a W, em que o sujeito exibe uma redução no risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, acidente vascular cerebral e/ou infarto do miocárdio.

REFERÊNCIAS

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16.Toth P, et al. J Am Heart Assoc. 2018. In press.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.Método para reduzir uma necessidade de revascularização arterial periférica em um sujeito tratado com estatina, em que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a)identificar um sujeito tratado com estatina como tendo um nível de triglicerídeos de linha de base em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl, e (b)administrar ao sujeito tratado com estatina uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico de ácido eicosapentaenoico por dia por um período suficiente para reduzir a necessidade de revascularização arterial periférica.

2.Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administrada ao sujeito tratado com estatina em 1 a 4 unidades de dosagem por dia.

3.Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster etílico de ácido eicosapentaenoico compreende pelo menos cerca de 96% em peso de todos os ácidos graxos ômega-3 na composição farmacêutica.

4.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tratado com estatina tem um ou mais dentre: um valor de linha de base de não HDL-C de cerca de 200 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de linha de base de colesterol total de cerca de 250 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de linha de base de VLDL-C de cerca de 140 mg/dl a cerca de 200 mg/dl; um valor de linha de base de HDL-C de cerca de 10 a cerca de 30 mg/dl; e/ou um valor de linha de base de LDL-C de cerca de 40 a cerca de 100 mg/dl.

5.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tratado com estatina está em uma terapia estável com estatina.

6.Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia com estatina compreende administrar ao sujeito tratado com estatina uma estatina e, opcionalmente, ezetimiba.

7.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda identificar o sujeito tratado com estatina como tendo controle de LDL.

8.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tratado com estatina tem um nível de triglicerídeos de linha de base em jejum de cerca de 200 mg/dl a cerca de 499 mg/dl.

9.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tratado com estatina tem níveis de triglicerídeos de linha de base em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl.

10.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito exibe uma redução em um risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, acidente vascular cerebral e/ou infarto do miocárdio.

11.Método de diagnóstico de um sujeito que tem uma necessidade de revascularização arterial periférica, em que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a)identificar o sujeito como estando em uma terapia com estatina; (b)medir um nível de triglicerídeos de linha de base em jejum do sujeito; e (c)determinar a necessidade de revascularização arterial periférica se o sujeito tiver um nível de triglicerídeos de linha de base em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl.

12.Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi identificado pelo menos cerca de 5 anos do recebimento de pelo menos uma solicitação para a terapia com estatina.

13.Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda identificar o sujeito como tendo controle de LDL.

14.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem um nível de triglicerídeos de linha de base em jejum de cerca de 200 mg/dl a cerca de 499 mg/dl.

15.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem um nível de triglicerídeos em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl.

16.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito exibe uma redução em um risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, acidente vascular cerebral e/ou infarto do miocárdio.

17.Método de tratamento de um sujeito em risco de revascularização arterial periférica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma composição farmacêutica, em que o sujeito foi determinado como estando em risco de revascularização arterial periférica medindo um nível de triglicerídeos de linha de base em jejum do sujeito, e em que o sujeito tem um nível de triglicerídeo de linha de base em jejum de pelo menos cerca de 150 mg/dl.

18.Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito está em uma terapia com estatina.

19.Método, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de éster etílico de ácido eicosapentaenoico.

20.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster etílico de ácido eicosapentaenoico compreende pelo menos cerca de 96% em peso de todos os ácidos graxos ômega-3 na composição farmacêutica.

21.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda realizar uma revascularização arterial periférica.

22.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem um nível de triglicerídeos de linha de base em jejum de cerca de 200 mg/dl a cerca de 499 mg/dl.

23.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem um nível de triglicerídeos em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1.500 mg/dl.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito exibe uma redução em um risco de morte cardiovascular, revascularização coronária, angina instável, acidente vascular cerebral e/ou infarto do miocárdio.