CN112912071A - 降低接受他汀类药物治疗的受试者对外周动脉血运重建的需求的方法 - Google Patents

降低接受他汀类药物治疗的受试者对外周动脉血运重建的需求的方法 Download PDF

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Abstract

在多种实施方案中，本公开提供了诊断受试者对外周动脉血运重建的需求和/或通过向受试者施用包含约1g至约4g的二十碳五烯酸乙酯或其衍生物的药学上可接受的组合物来减少受试者对外周动脉血运重建的需求的方法。

Description

降低接受他汀类药物治疗的受试者对外周动脉血运重建的需 求的方法
优先权要求
本申请要求2018年8月17日提交的美国临时申请No.62/719,404的优先权，其全部内容通过引用并入本文且被依赖。
背景技术
心血管疾病是美国和大多数欧洲国家的主要死亡原因之一。据估计，仅在美国就有超过7000万人患有心血管疾病或失调，包括但不限于高血压，冠心病，血脂异常，充血性心力衰竭，和中风。
外周动脉疾病与心血管疾病的发病率和死亡率有关。在欧洲，超过4000万人患有外周动脉疾病，全世界有超过2亿人患有外周动脉疾病。在美国，至少有680万人患有外周动脉疾病，2015年有超过13,000人死亡，2015年有超过100,000人出院。需要对与外周动脉疾病相关的流行(prevalence)，健康负担，医疗保健费用，和资源利用具有更好理解。
脂质调节剂
Figure BDA0003027836190000011
被标示为饮食辅助剂以降低甘油三酯水平非常高的成人患者中的甘油三酯水平。不幸的是，
Figure BDA0003027836190000012
可以显著提高某些患者的LDL-C和/或非HDL-C水平。仍有需要用于心血管疾病和失调的改善的治疗。
发明概要
在一些方面，本公开提供了减少接受他汀类药物治疗的受试者对外周动脉血运重建的需要的方法，该方法包括：(a)将接受他汀类药物治疗的受试者确定为具有至少约150mg/dL的空腹基线甘油三酯水平，和(b)每天给予接受他汀类药物治疗的受试者含有约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯的药物组合物。
在其他方面，本公开提供了诊断需要外周动脉血运重建的受试者的方法，该方法包括：(a)将受试者确定为正在接受他汀类药物疗法；(b)测量受试者的空腹基线甘油三酯水平；(c)如果受试者的空腹基线甘油三酯水平为至少约150mg/dL，则确定需要外周动脉血运重建。
在其他方面，本公开提供了治疗具有外周动脉血运重建风险的受试者的方法，包括向受试者施用药物组合物，其中已经通过测量受试者的空腹基线甘油三酯水平确定了该受试者具有外周动脉血运重建的风险，并且其中受试者的空腹基线甘油三酯水平为至少约150mg/dL。
在一些实施方案中，受试者表现出心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞的风险降低。
在一些实施方案中，每天向接受他汀类药物治疗的受试者施用1至4剂量单位的组合物。
在一些实施方案中，二十碳五烯酸乙酯占药物组合物中的全部ω-3脂肪酸的至少约96重量％。
在一些实施方案中，接受他汀类药物治疗的受试者具有以下一项或多项：基线非HDL-C值约200mg/dL至约300mg/dL；基线总胆固醇值约250mg/dL至约300mg/dL；基线VLDL-C值约140mg/dL至200mg/dL；基线HDL-C值约10至约30mg/dL；和/或基线LDL-C值约40至约100mg/dL。
在一些实施方案中，受试者正在接受他汀类药物疗法。在一些实施方案中，接受他汀类药物治疗的受试者正在进行稳定的他汀类药物疗法。在一些实施方案中，他汀类药物疗法包括向接受他汀类药物治疗的受试者施用他汀类药物和任选的依泽替米贝。
在一些实施方案中，所述方法还包括将接受他汀类药物治疗的受试者确定为具有LDL-控制(control)。
在一些实施方案中，接受他汀类药物治疗的受试者的空腹基线甘油三酯水平为约200mg/dL至约499mg/dL。在其他实施方案中，接受他汀类药物治疗的受试者的空腹基线甘油三酯水平为约500mg/dL至约1500mg/dL。
在一些实施方案中，已确定自收到至少一项他汀类药物疗法的理赔起已至少5年。
在一些实施方案中，药物组合物包含约1g至约4g的二十碳五烯酸乙酯。
在一些实施方案中，所述方法还包括实施外周动脉血运重建。
本公开的这些以及其他实施方案将在下文中进一步详述。
附图简要说明
图1是根据本公开的实施方案的研究设计的示意图。
图2是示出根据本公开的实施方案的患者处置的示意图。
图3A和3B是主要复合终点的累积发生率的代表性Kaplan-Meier事件曲线。图3A和3B显示在5年的时间内，主要复合终点的25％相对风险降低。
图4是作为到每个个体终点的第一事件的时间进行分析的主要终点的个体成分的代表性森林图，并表明每个成分单独地减少。
图5A和5B是关键次要复合终点的累积发生率的代表性Kaplan-Meier事件曲线。图5A和图5B显示在5年的时间内，关键次要复合终点具有26％RRR。
图6和7是选择的预先指定亚组中主要功效结果的代表性森林图。图6和7表明，受试者的基线甘油三酯水平(例如，≥150vs＜150mg/dL或≥200或＜200mg/dL)不影响主要终点结果。
图8和9是在选定的预先指定亚组中次要功效结果的代表性森林图。图8和9表明，受试者的基线甘油三酯水平(例如，≥150vs＜150mg/dL或≥200或＜200mg/dL)不影响关键次要终点结果。
图10A和10B是一年时所达到的甘油三酯水平的主要和关键次要终点的代表性Kaplan-Meier曲线。图10A和10B表明，关于主要或关键次要功效终点结果，与安慰剂相比，患者的甘油三酯水平对二十碳五烯酸乙酯的功效无影响。
图11是预先指定的终点分级测试的代表性森林图，且表明所有个体和复合缺血终点被二十碳五烯酸乙酯(AMR101)显著降低。
图12是根据本公开实施方案的示出患者处置(disposition)的示意图。
具体实施方式
尽管本公开能够以多种形式实施，但以下对多个实施方案的描述是基于以下理解作出的，即本公开应被视为本发明的示例，而非旨在将本发明限制于所示的特定实施方案。标题仅为方便而提供，而不被解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下阐明的实施方案可以与在任何其他标题下阐明的实施方案相结合。
除非另有明确说明，在本申请中规定的多种定量值中使用的数值被陈述为约数，如同所述范围内的最小值和最大值均有“约”前置。而且，范围的公开旨在作为包括所述的最小值和最大值之间的每一个值，以及可以由这样的值形成的任何范围的连续的范围。本文还公开了可以通过将公开的数值除以任何其他公开的数值而形成的任何和所有比率(以及任何这样的比率的范围)。因此，本领域技术人员将理解，许多这样的比率，范围，和比率的范围可从本文中呈现的数值明确得出，并且在所有情况下，这样的比率，范围，和比率的范围代表本公开的多种实施方案。
缩写列表：ANOVA，方差分析；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CI，置信区间；CV，心血管的；DM，糖尿病；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；HIV/AIDS，人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征；ICD-9，国际疾病分类，第九次修订版；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；MI，心肌梗塞；non-HDL-C，非高密度脂蛋白胆固醇；PAD，外周动脉疾病；REDUCE-IT，使用二十碳五烯酸乙酯干预减少心血管事件的试验；SD，标准偏差；TG，甘油三酯；US$，美元。
组合物
在一个实施方案中，本公开的组合物以足以提供约1mg至约10，000mg，25至约5000mg，约50至约3000mg，约75mg至约2500mg，或约100mg至约1000mg，例如约75mg，约100mg，约125mg，约150mg，约175mg，约200mg，约225mg，约250mg，约275mg，约300mg，约325mg，约350mg，约375mg，约400mg，约425mg，约450mg，约475mg，约500mg，约525mg，约550mg，约575mg，约600mg，约625mg，约650mg，约675mg，约700mg，约725mg，约750mg，约775mg，约800mg，约825mg，约850mg，约875mg，约900mg，约925mg，约950mg，约975mg，约1000mg，约1025mg，约1050mg，约1075mg，约1100mg，约1025mg，约1050mg，约1075mg，约1200mg，约1225mg，约1250mg，约1275mg，约1300mg，约1325mg，约1350mg，约1375mg，约1400mg，约1425mg，约1450mg，约1475mg，约1500mg，约1525mg，约1550mg，约1575mg，约1600mg，约1625mg，约1650mg，约1675mg，约1700mg，约1725mg，约1750mg，约1775mg，约1800mg，约1825mg，约1850mg，约1875mg，约1900mg，约1925mg，约1950mg，约1975mg，约2000mg，约2025mg，约2050mg，约2075mg，约2100mg，约2125mg，约2150mg，约2175mg，约2200mg，约2225mg，约2250mg，约2275mg，约2300mg，约2325mg，约2350mg，约2375mg，约2400mg，约2425mg，约2450mg，约2475mg，约2500mg，约2525mg，约2550mg，约2575mg，约2600mg，约2625mg，约2650mg，约2675mg，约2700mg，约2725mg，约2750mg，约2775mg，约2800mg，约2825mg，约2850mg，约2875mg，约2900mg，约2925mg，约2950mg，约2975mg，约3000mg，约3025mg，约3050mg，约3075mg，约3100mg，约3125mg，约3150mg，约3175mg，约3200mg，约3225mg，约3250mg，约3275mg，约3300mg，约3325mg，约3350mg，约3375mg，约3400mg，约3425mg，约3450mg，约3475mg，约3500mg，约3525mg，约3550mg，约3575mg，约3600mg，约3625mg，约3650mg，约3675mg，约3700mg，约3725mg，约3750mg，约3775mg，约3800mg，约3825mg，约3850mg，约3875mg，约3900mg，约3925mg，约3950mg，约3975mg，约4000mg，约4025mg，约4050mg，约4075mg，约4100mg，约4125mg，约4150mg，约4175mg，约4200mg，约4225mg，约4250mg，约4275mg，约4300mg，约4325mg，约4350mg，约4375mg，约4400mg，约4425mg，约4450mg，约4475mg，约4500mg，约4525mg，约4550mg，约4575mg，约4600mg，约4625mg，约4650mg，约4675mg，约4700mg，约4725mg，约4750mg，约4775mg，约4800mg，约4825mg，约4850mg，约4875mg，约4900mg，约4925mg，约4950mg，约4975mg，约5000mg，约5025mg，约5050mg，约5075mg，约5100mg，约5125mg，约5150mg，约5175mg，约5200mg，约5225mg，约5250mg，约5275mg，约5300mg，约5325mg，约5350mg，约5375mg，约5400mg，约5425mg，约5450mg，约5475mg，约5500mg，约5525mg，约5550mg，约5575mg，约5600mg，约5625mg，约5650mg，约5675mg，约5700mg，约5725mg，约5750mg，约5775mg，约5800mg，约5825mg，约5850mg，约5875mg，约5900mg，约5925mg，约5950mg，约5975mg，约6000mg，约6025mg，约6050mg，约6075mg，约6100mg，约6125mg，约6150mg，约6175mg，约6200mg，约6225mg，约6250mg，约6275mg，约6300mg，约6325mg，约6350mg，约6375mg，约6400mg，约6425mg，约6450mg，约6475mg，约6500mg，约6525mg，约6550mg，约6575mg，约6600mg，约6625mg，约6650mg，约6675mg，约6700mg，约6725mg，约6750mg，约6775mg，约6800mg，约6825mg，约6850mg，约6875mg，约6900mg，约6925mg，约6950mg，约6975mg，约7000mg，约7025mg，约7050mg，约7075mg，约7100mg，约7125mg，约7150mg，约7175mg，约7200mg，约7225mg，约7250mg，约7275mg，约7300mg，约7325mg，约7350mg，约7375mg，约7400mg，约7425mg，约7450mg，约7475mg，约7500mg，约7525mg，约7550mg，约7575mg，约7600mg，约7625mg，约7650mg，约7675mg，约7700mg，约7725mg，约7750mg，约7775mg，约7800mg，约7825mg，约7850mg，约7875mg，约7900mg，约7925mg，约7950mg，约7975mg，约8000mg，约8025mg，约8050mg，约8075mg，约8100mg，约8125mg，约8150mg，约8175mg，约8200mg，约8225mg，约8250mg，约8275mg，约8300mg，约8325mg，约8350mg，约8375mg，约8400mg，约8425mg，约8450mg，约8475mg，约8500mg，约8525mg，约8550mg，约8575mg，约8600mg，约8625mg，约8650mg，约8675mg，约8700mg，约8725mg，约8750mg，约8775mg，约8800mg，约8825mg，约8850mg，约8875mg，约8900mg，约8925mg，约8950mg，约8975mg，约9000mg，约9025mg，约9050mg，约9075mg，约9100mg，约9125mg，约9150mg，约9175mg，约9200mg，约9225mg，约9250mg，约9275mg，约9300mg，约9325mg，约9350mg，约9375mg，约9400mg，约9425mg，约9450mg，约9475mg，约9500mg，约9525mg，约9550mg，约9575mg，约9600mg，约9625mg，约9650mg，约9675mg，约9700mg，约9725mg，约9750mg，约9775mg，约9800mg，约9825mg，约9850mg，约9875mg，约9900mg，约9925mg，约9950mg，约9975mg，或约10，000mg的二十碳五烯酸的每日剂量的量施用于受试者。
在一个实施方案中，用于本公开方法的组合物包含二十碳五烯酸或其药学上可接受的酯，衍生物，缀合物，或盐，或者任何前述物质的混合物，在此统称为“EPA”。上下文中的术语“药学上可接受的”指所述物质不会对受试者产生不可接受的毒性或与组合物的其他成分相互作用。
在另一个实施方案中，EPA包含二十碳五烯酸酯。在另一个实施方案中，EPA包含二十碳五烯酸的C1-C5烷基酯。在另一个实施方案中，EPA包含二十碳五烯酸乙酯，二十碳五烯酸甲酯，二十碳五烯酸丙酯，或二十碳五烯酸丁酯。
在另一个实施方案中，EPA为EPA乙酯，EPA锂盐，单，二，或三甘油EPA酯，或EPA的任何其他酯或盐的形式，或者EPA的游离酸形式。EPA也可以是2-取代衍生物或其他降低其氧化速率但不会以其他方式在任何实质性程度上改变其生物作用的衍生物。
在另一个实施方案中，根据本公开的方法有用的组合物中EPA的存在量为约50mg至约5000mg，约75mg至约2500mg，或约100mg至约1000mg，例如约75mg，约100mg，约125mg，约150mg，约175mg，约200mg，约225mg，约250mg，约275mg，约300mg，约325mg，约375mg，约400mg，约425mg，约450mg，约475mg，约500mg，约525mg，约550mg，约575mg，约600mg，约625mg，约650mg，约675mg，约700mg，约725mg，约750mg，约775mg，约800mg，约825mg，约850mg，约875mg，约900mg，约925mg，约950mg，约975mg，约1000mg，约1025mg，约1050mg，约1075mg，约1100mg，约1025mg，约1050mg，约1075mg，约1200mg，约1225mg，约1250mg，约1275mg，约1300mg，约1325mg，约1350mg，约1375mg，约1400mg，约1425mg，约1450mg，约1475mg，约1500mg，约1525mg，约1550mg，约1575mg，约1600mg，约1625mg，约1650mg，约1675mg，约1700mg，约1725mg，约1750mg，约1775mg，约1800mg，约1825mg，约1850mg，约1875mg，约1900mg，约1925mg，约1950mg，约1975mg，约2000mg，约2025mg，约2050mg，约2075mg，约2100mg，约2125mg，约2150mg，约2175mg，约2200mg，约2225mg，约2250mg，约2275mg，约2300mg，约2325mg，约2350mg，约2375mg，约2400mg，约2425mg，约2450mg，约2475mg，约2500mg，约2525mg，约2550mg，约2575mg，约2600mg，约2625mg，约2650mg，约2675mg，约2700mg，约2725mg，约2750mg，约2775mg，约2800mg，约2825mg，约2850mg，约2875mg，约2900mg，约2925mg，约2950mg，约2975mg，约3000mg，约3025mg，约3050mg，约3075mg，约3100mg，约3125mg，约3150mg，约3175mg，约3200mg，约3225mg，约3250mg，约3275mg，约3300mg，约3325mg，约3350mg，约3375mg，约3400mg，约3425mg，约3450mg，约3475mg，约3500mg，约3525mg，约3550mg，约3575mg，约3600mg，约3625mg，约3650mg，约3675mg，约3700mg，约3725mg，约3750mg，约3775mg，约3800mg，约3825mg，约3850mg，约3875mg，约3900mg，约3925mg，约3950mg，约3975mg，约4000mg，约4025mg，约4050mg，约4075mg，约4100mg，约4125mg，约4150mg，约4175mg，约4200mg，约4225mg，约4250mg，约4275mg，约4300mg，约4325mg，约4350mg，约4375mg，约4400mg，约4425mg，约4450mg，约4475mg，约4500mg，约4525mg，约4550mg，约4575mg，约4600mg，约4625mg，约4650mg，约4675mg，约4700mg，约4725mg，约4750mg，约4775mg，约4800mg，约4825mg，约4850mg，约4875mg，约4900mg，约4925mg，约4950mg，约4975mg，或约5000mg。
在另一实施方案中，根据本公开有用的组合物包含不超过约10重量％，不超过约9重量％，不超过约8重量％，不超过约7重量％，不超过约6重量％，不超过约5重量％，不超过约4重量％，不超过约3重量％，不超过约2重量％，不超过约1重量％，或不超过约0.5重量％的二十二碳六烯酸(DHA)(如果有的话)。在另一实施方案中，本公开的组合物基本上不含二十二碳六烯酸。在又一实施方案中，可用于本公开的组合物不含二十二碳六烯酸和/或其衍生物。
在另一实施方案中，EPA占可用于本公开方法的组合物中存在的所有脂肪酸的至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，或100％，以重量计。
在一些实施方案中，组合物包含至少96重量％的二十碳五烯酸乙酯和小于约2重量％的防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂是生育酚，如全外消旋a-生育酚。
在另一实施方案中，可用于本公开的方法的组合物包含按总组合物重量或按总脂肪酸含量的重量计小于10％，小于9％，小于8％，小于7％，小于6％，小于5％，小于4％，小于3％，小于2％，小于1％，小于0.5％，或小于0.25％的除EPA之外的任何脂肪酸。“除EPA之外的脂肪酸”的说明性例子包括亚麻酸(LA)，花生四烯酸(AA)，二十二碳六烯酸(DHA)，α-亚麻酸(ALA)，十八碳四烯酸(STA)，二十碳三烯酸(ETA)，和/或二十二碳五烯酸(DPA)。在另一个实施方案中，可用于本公开的方法的组合物包含约0.1重量％至约4重量％，约0.5重量％至约3重量％，或约1重量％至约2重量％的除EPA和/或DHA之外的总脂肪酸。
在另一实施方案中，根据本公开有用的组合物具有一个或多个以下特征：(a)二十碳五烯酸乙酯占组合物中存在的所有脂肪酸的至少约96％，至少约97％，或至少约98％(以重量计)；(b)该组合物包含的除二十碳五烯酸乙酯之外的总脂肪酸不超过约4重量％，不超过约3重量％，或不超过约2重量％；(c)该组合物包含的除二十碳五烯酸乙酯之外的任何一种脂肪酸不超过约0.6％，不超过约0.5％，或不超过约0.4％；(d)该组合物具有约1至约2，约1.2至约1.8，或约1.4至约1.5的折射率(20℃)；(e)该组合物的比重(20℃)为约0.8至约1.0，约0.85至约0.95，或约0.9至约0.92；(e)该组合物包含的重金属不超过约20ppm，不超过约15ppm，或不超过约10ppm，(f)该组合物包含的砷不超过约5ppm，不超过约4ppm，不超过约3ppm，或不超过约2ppm，和/或(g)该组合物具有的过氧化值不超过约5meq/kg，不超过约4meq/kg，不超过约3meq/kg，或不超过约2meq/kg。
在另一实施方案中，根据本公开的方法有用的组合物可口服递送。本文中的术语“可口服递送”或“口服施用”包括治疗剂或其组合物向受试者的任何形式的递送，其中该治疗剂或组合物置于受试者的口腔中，无论该治疗剂或组合物是否被吞咽。因此，“口服施用”包括口腔和舌下施用以及食道施用。在一个实施方案中，组合物存在于胶囊中，例如软明胶胶囊。
根据本公开使用的组合物可配制成一种或多种剂量单位。本文的术语“剂量单位”和“单元剂量”指药物组合物的一部分包含适合于单次施用以提供治疗效果的治疗剂的量。这种剂量单位可以每天一次至多次(即1次至约10次，1次至8次，1次至6次，1次至4次，或1次至2次)施用，或根据需要多次施用以引起治疗反应。
在一个实施方案中，本公开的组合物在储存于保持在室温，冷藏(例如约5至约5-10℃)温度，或冷冻的封闭容器中约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，或12个月时显示出至少约90％，至少约95％，至少约97.5％，或至少约99％的最初存在于其中的活性成分。
治疗方法
在一个实施方案中，本公开提供了用于治疗和/或预防心血管相关疾病和失调的方法。本文中的术语“心血管相关疾病和失调”指心脏或血管(即动脉和静脉)的任何疾病或失调或者其任何症状。心血管相关疾病和失调的非限制性例子包括高甘油三酯血症，高胆固醇血症，混合型血脂异常，冠心病，血管疾病，中风，动脉粥样硬化，心律失常，高血压，心肌梗塞，和其他心血管事件。
与给定疾病或失调相关的术语“治疗”包括但不限于抑制疾病或失调，例如阻止疾病或失调的发展；减轻疾病或失调，例如导致疾病或失调的消退；或减轻由疾病或失调引起或导致的状况，例如减轻，预防或治疗疾病或失调的症状。与给定疾病或失调而相关的术语“预防”指：防止疾病的发展(如果未发生)，防止疾病或失调在可能易患该疾病或失调但尚未被诊断为患有该疾病或失调的受试者中发生，和/或防止进一步的疾病/失调发展(如果已存在)。
在多种实施方案中，本公开提供了降低接受他汀类药物治疗的受试者的心血管事件的风险的方法。在一些实施方案中，所述方法包括(a)确定接受他汀类药物治疗且其空腹基线甘油三酯水平为约135mg/dL至约500mg/dL的受试者，其中所述受试者患有确定的心血管疾病或具有发生心血管疾病的高风险；和(b)向受试者每天施用包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中所述组合物基本不含二十二碳六烯酸。
在多种实施方案中，本公开提供了在接受他汀类药物治疗的受试者中减少对外周动脉血运重建的需要的方法。在一些实施方案中，该方法包括(a)确定接受他汀类药物治疗的受试者具有至少约150mg/dL的空腹基线甘油三酯水平；(b)向接受他汀类药物治疗的受试者每天施用包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯的药物组合物。在一些实施方案中，接受他汀类药物治疗的受试者的空腹基线甘油三酯水平为约200mg/dL至约499mg/dL。在一些实施方案中，接受他汀类药物治疗的受试者的空腹基线甘油三酯水平为约500mg/dL至约1500mg/dL。在一些实施方案中，接受他汀类药物治疗的受试者已被进一步确定为患有外周动脉疾病。在一些实施方案中，已进一步确定接受他汀类药物治疗的受试者具有LDL控制，其中LDL控制意味着在治疗期间LDL水平没有临床不利变化。在另一实施方案中，受试者表现出心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞的风险降低。
在多种实施方案中，本公开提供了一种诊断需要外周动脉血运重建的受试者的方法。在一些实施方案中，该方法包括(a)确定受试者正在接受他汀类药物疗法；(b)测量受试者的空腹基线甘油三酯水平；(c)如果受试者的空腹基线甘油三酯水平为至少约150mg/dL，则确定外周动脉血运重建的需要。在一些实施方案中，已确定受试者自接受至少一项他汀类药物疗法的理赔起已经5年。在一些实施方案中，受试者已经被进一步确定为具有LDL控制。在一些实施方案中，受试者的空腹基线甘油三酯水平为约200mg/dL至约499mg/dL。在一些实施方案中，受试者的空腹基线甘油三酯水平为约500mg/dL至约1500mg/dL。
在多种实施方案中，本公开提供了一种治疗具有外周动脉血运重建风险的受试者的方法，包括向所述受试者施用药物组合物。在一些实施方案中，通过测量受试者的空腹基线甘油三酯水平已先前确定受试者处于外周动脉血运重建的风险中，其中，如果受试者的空腹基线甘油三酯水平为至少约150mg/dL，则认为该受试者具有动脉血运重建的风险。在一些实施方案中，受试者正在接受他汀类药物疗法。在一些实施方案中，药物组合物包含约1g至约4g的二十碳五烯酸乙酯。在一些实施方案中，治疗方法还包括对受试者进行外周动脉血运重建。在一些实施方案中，受试者的空腹基线甘油三酯水平为约200mg/dL至约499mg/dL。在一些实施方案中，受试者的空腹基线甘油三酯水平为约500mg/dL至约1500mg/dL。在又一实施方案中，受试者表现出心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞的风险降低。
在多种实施方案中，本公开提供了在患有外周动脉疾病和/或需要外周血运重建的受试者中改善血管健康(即，减少内皮功能障碍)的方法，包括向受试者施用药物组合物。在一些实施方案中，通过测量动脉血流介导的扩张来确定血管健康。动脉血流介导的扩张可以通过本领域技术人员已知的任何方法来测量。在一些实施方案中，施用药物组合物，例如约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯，增加了动脉血流介导的扩张。在另一实施方案中，受试者表现出心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞的风险降低。
在一些实施方案中，受试者的空腹基线甘油三酯水平为约135mg/dL至约500mg/dL，例如135mg/dL至500mg/dL，150mg/dL至500mg/dL，200mg/dL至499mg/dL或200mg/dL至＜500mg/dL。在一些实施方案中，受试者或受试者组的基线甘油三酯水平(或在受试者组的情况中的中位基线甘油三酯水平)(进食或空腹)为约135mg/dL，约140mg/dL，约145mg/dL，约150mg/dL，约155mg/dL，约160mg/dL，约165mg/dL，约170mg/dL，约175mg/dL，约180mg/dL，约185mg/dL，约190mg/dL，约195mg/dL，约200mg/dL，约205mg/dL，约210mg/dL，约215mg/dL，约220mg/dL，约225mg/dL，约230mg/dL，约235mg/dL，约240mg/dL，约245mg/dL，约250mg/dL，约255mg/dL，约260mg/dL，约265mg/dL，约270mg/dL，约275mg/dL，约280mg/dL，约285mg/dL，约290mg/dL，约295mg/dL，约300mg/dL，约305mg/dL，约310mg/dL，约315mg/dL，约320mg/dL，约325mg/dL，约330mg/dL，约335mg/dL，约340mg/dL，约345mg/dL，约350mg/dL，约355mg/dL，约360mg/dL，约365mg/dL，约370mg/dL，约375mg/dL，约380mg/dL，约385mg/dL，约390mg/dL，约395mg/dL，约400mg/dL，约405mg/dL，约410mg/dL，约415mg/dL，约420mg/dL，约425mg/dL，约430mg/dL，约435mg/dL，约440mg/dL，约445mg/dL，约450mg/dL，约455mg/dL，约460mg/dL，约465mg/dL，约470mg/dL，约475mg/dL，约480mg/dL，约485mg/dL，约490mg/dL，约495mg/dL，约500mg/dL，约1000mg/dL，约1500mg/dL，约2000mg/dL，约2500mg/dL，约3000mg/dL，约3500mg/dL，约4000mg/dL，约4500mg/dL，约5000mg/dL，或大于约5000mg/dL。在一些实施方案中，受试者或受试者组具有高于或等于约150mg/dL，高于或等于约175mg/dL，高于或等于约250mg/dL，或高于等于约500mg/dL，例如约200mg/dL至约500mg/dL，约300mg/dL至约1800mg/dL，或约500mg/dL至约1500mg/dL的基线甘油三酯水平(或受试者组的情况中，中位基线甘油三酯水平)(进食或空腹)。
在一些实施方案中，受试者或受试者组也接受他汀类药物的稳定治疗(具有或不具有依泽替米贝)。在一些实施方案中，受试者或受试者组也具有确定的心血管疾病，或具有患心血管疾病的高风险。在一些实施方案中，受试者的他汀类药物治疗包括施用一种或多种他汀类药物。例如但不限于，受试者的他汀类药物治疗可包括以下一种或多种：阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，和辛伐他汀。在一些实施方案中，受试者被另外施用以下一种或多种：氨氯地平，依泽替米贝，烟酸，和西他列汀。在一些实施方案中，受试者的他汀类药物治疗包括施用他汀类药物和依泽替米贝。在一些实施方案中，受试者的他汀类药物治疗包括施用他汀类药物而没有依泽替米贝。
在一些实施方案中，受试者的他汀类药物治疗不包括每天施用200mg或更多的烟酸和/或贝特类药物。在一些实施方案中，受试者未同时接受ω-3脂肪酸治疗(例如，未施用或共同施用包含ω-3脂肪酸活性剂的处方和/或非处方组合物)。在一些实施方案中，受试者未施用或未摄入包含ω-3脂肪酸的膳食补充剂。
在一些实施方案中，受试者具有确定的心血管(CV)疾病(“CV疾病”或“CVD”)。可通过本领域技术人员已知的任何合适的方法确定受试者患有CV疾病的状态。在一些实施方案中，受试者通过以下任一项的存在而被确定为具有确定的CV疾病：记录的冠心病，记录的脑血管疾病，记录的颈动脉疾病，记录的外周动脉疾病，或其组合。在一些实施方案中，如果受试者至少45岁并且：(a)在两个主要心外膜冠状动脉中存在一个或多个大于50％的狭窄；(b)具有之前记录的MI；(c)因有客观证据表明存在局部缺血的高风险NSTE ACS住院治疗(例如ST段偏离和/或生物标志物阳性)；(d)有记录的先前缺血性中风；(e)患有具有至少有50％颈动脉狭窄的症状性动脉疾病；(f)具有无症状的颈动脉疾病，具有通过血管造影术或双功超声的至少70％的颈动脉狭窄；(g)踝臂指数(“ABl”)低于0.9，具有间歇性跛行症状；和/或(h)具有主-髂或外周动脉介入(基于导管或手术)的历史，则该受试者被确认为患有CV疾病。
在一些实施方案中，根据本公开的方法治疗的受试者或受试者组具有发生CV疾病的高风险。例如但不限于，如果受试者或受试者组中的受试者年龄为50岁或以上，患有糖尿病(1型或2型)，且具有以下至少一项：(a)男性年龄为55岁或以上或者女性年龄为65岁或以上；(b)是吸烟者或是在少于3个月前停止吸烟的曾经吸烟者；(c)患有高血压(例如，收缩压为140毫米汞柱或更高，或舒张压大于90毫米汞柱)；(d)男性的HDL-C水平≤40mg/dL，女性≤50mg/dL；(e)hs-CRP水平大于3.0mg/L；(f)具有肾功能障碍(例如，肌酸酐清除率(“CrCL”)大于30mL/min且小于60mL/min；(g)患有视网膜病(例如，定义为以下任何一种：非增殖性视网膜病，增殖性视网膜病前期(preproliferatiVe retinopathy)，增殖性视网膜病，黄斑病，晚期糖尿病性眼疾病，或光凝史)；(h)具有微量白蛋白尿(例如，micral或其他试纸测试阳性，白蛋白/肌酸酐比率≥2.5mg/mmol，或至少连续两次定时收集时白蛋白排泄率≥20mg/min)；(i)具有大量白蛋白尿(例如，albumix或其他总蛋白尿的浸棒证据，白蛋白/肌酸酐比率≥25mg/mmol，或至少连续两次定时收集时白蛋白排泄率≥200mg/min)；和/或(j)具有小于0.9的踝臂指数，而无间歇性跛行症状，则受试者或受试者组具有发生CV疾病的高风险。
在一些实施方案中，在将药物组合物施用于受试者之前测量或确定受试者的基线脂质分布。可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法确定脂质分布特征，包括例如通过使用标准的血脂分布测定法测试从受试者获得的空腹或非空腹血液样品。在一些实施方案中，受试者具有以下一项或多项：约200mg/dL至约300mg/dL的基线非HDL-C值；约250mg/dL至约300mg/dL的基线总胆固醇值；约140mg/dL至约200mg/dL的基线VLDL-C值；约10至约30mg/dL的基线HDL-C值；和/或约40至约100mg/dL的基线LDL-C值。
在一些实施方案中，风险降低的心血管事件为以下一项或多项：心血管死亡；非致死性心肌梗塞；非致死性中风；冠状动脉血运重建；不稳定型心绞痛(例如，通过例如侵入性或非侵入性测试确定为由心肌缺血引起的且需要住院治疗的不稳定型心绞痛)；心脏停搏；需要介入，血管成形术，旁路手术，或动脉瘤修复的外周心血管疾病；死亡；和新的充血性心力衰竭的发作。
在一些实施方案中，受试者患有外周动脉疾病。在多种实施方案中，受试者需要外周血管介入。本公开中的术语外周血管介入是指基于导管的或开放性的外科手术程序，被设计为改善外周动脉或静脉血流或以其他方式修改(modify)或修整(revise)血管导管。外周血管介入程序的非限制性示例包括球囊血管成形术，支架置入，血栓切除术，栓塞切除术，旋切术，解剖修复，动脉瘤排除，透析导管的治疗，多种装置的置入，血管内溶栓或其他药物疗法，以及开放性手术旁路或修整。在一些实施方案中，外周血管介入程序是经皮的外周血管介入，其是指将导丝插入外周动脉或静脉中。
在一些实施方案中，受试者需要血运重建程序，例如外周动脉血运重建。本公开中的术语血运重建是指为治疗缺血或预防重大缺血事件而进行的任何动脉血管介入，包括冠状动脉，外周动脉，或颈动脉的经皮或外科手术介入。针对高血压或肾功能不全的动脉瘤修复，解剖修复，动-静脉瘘或移植物放置或修复，或肾动脉介入不构成根据本发明的血运重建程序。
在一些实施方案中，受试者每天施用约1g至约4g的药物组合物约4个月，约1年，约2年，约3年，约4年，约5年，或超过约5年。
(a)与基线或对照相比，甘油三酯水平降低；
(b)与基线或对照相比，Apo B水平降低；
(c)与基线或对照相比，HDL-C水平提高；
(d)与基线或对照相比，LDL-C水平没有提高或提高；
(e)与基线相比，LDL-C水平降低；
(f)与基线或对照相比，非HDL-C水平降低；
(g)与基线或对照相比，非HDL-C水平提高；
(h)与基线或对照相比，VLDL-C水平降低；
(i)与基线或对照相比，总胆固醇水平降低；
(j)与基线或对照相比，高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平降低；
(k)与基线或对照相比，高敏肌钙蛋白(hsTnT)水平降低；
(l)与基线或对照相比，心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，心肌梗塞，和/或中风的风险降低；
(m)与基线或对照相比，心脏停搏的风险降低；
(n)与基线或对照相比，猝死的风险降低；
(o)与基线或安慰剂对照相比，第一，第二，第三，第四，或更多心血管事件减少；
(p)与基线或对照相比，总心血管事件减少；
(q)与基线或对照相比，由心血管死亡，非致死性心肌梗塞，或非致死性中风组成的3点复合终点的减少；
(r)与基线或对照相比，由心血管死亡，非致死性中风，非致死性心肌梗塞，冠状动脉血运重建，或不稳定型心绞痛的5点复合终点的减少；
(s)与基线或对照相比，心房纤颤和/或扑动的增加；
(t)与基线或对照相比，心房纤颤和/或扑动症状的增加；
(u)与基线或对照相比，总死亡率(即，任何原因导致的死亡)降低；
(v)与基线或安慰剂对照相比，总死亡率，非致死性心肌梗塞和中风的复合的减少；
(w)与基线或对照相比，新的充血性心力衰竭(CHF)或作为住院治疗的主要原因的新的CHF减少；
(x)与基线或对照相比，短暂性脑缺血发作减少；
(y)与基线或对照相比，外周血管疾病(PVD)的截肢风险降低；
(z)与基线或对照相比，颈动脉血运重建的风险降低；
(aa)与基线或对照相比，心律失常减少；
(bb)与基线或对照相比，高血压降低；
(cc)与基线或对照相比，1型或2型糖尿病减少；和/或
(dd)与基线或对照相比，体重和/或腰围减小；和/或
(ee)与基线或对照相比，外周动脉血运重建风险降低。
在一些实施方案中，受试者表现出以下一项或多项：
(a)与基线或对照相比，甘油三酯水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约55％；
(b)与基线或对照相比，Apo B水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约75％；
(c)与基线或对照相比，HDL-C水平提高至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约75％；
(d)与基线或对照相比，LDL-C水平没有提高或提高少于30％，少于20％，少于10％，少于5％；和/或
(e)与基线或对照相比，LDL-C水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约55％。
(f)与基线或对照相比，非HDL-C水平降低至少约1％，至少约3％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，或至少约50％；
(g)与基线或对照相比，非HDL-C水平提高少于30％，少于20％，少于10％，少于5％(实际％变化或中值％变化)，或非HDL-C水平无提高；
(h)与基线或对照相比，VLDL-C水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％；
(i)与基线或对照相比，总胆固醇水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约75％；和/或
(j)与基线或对照相比，hsCRP水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％；
(k)与基线或对照相比，高敏肌钙蛋白(hsTnT)水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％或至少约100％；
(l)与基线或对照相比，心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，心肌梗塞，和/或中风的风险降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％。
(m)与基线或对照相比，心脏停搏的风险降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(n)与基线或对照相比，心脏性猝死和/或猝死的风险降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(o)与基线或对照相比，受试者经历的第一，第二，第三，第四，或更多心血管事件减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(p)与基线或对照相比，总心血管事件减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(q)与基线或对照相比，心血管死亡，非致死性心肌梗塞，或非致死性中风的3点复合终点减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(r)与基线或对照相比，心血管死亡，非致死性中风，非致死性心肌梗塞，冠状动脉血运重建，或不稳定型心绞痛的5点复合终点减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(s)与基线或对照相比，心房纤颤和/或扑动增加至少约1％，至少约1.5％，至少约2％，至少约2.5％，至少约3％，至少约3.5％，至少约4％，至少约4.5％，至少约5％，至少约5.5％，至少约6％，至少约6.5％，至少约7％，至少约7.5％，至少约8％，至少约8.5％，至少约9％，至少约9.5％，或至少约10％；
(t)与基线或对照相比，心房纤颤和/或扑动症状增加至少约1％，至少约1.5％，至少约2％，至少约2.5％，至少约3％，至少约3.5％，至少约4％，至少约4.5％，至少约5％，至少约5.5％，至少约6％，至少约6.5％，至少约7％，至少约7.5％，至少约8％，至少约8.5％，至少约9％，至少约9.5％，或至少约10％；
(u)与基线或对照相比，总死亡率(即，任何原因导致的死亡)降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(v)与基线或对照相比，总死亡率，非致死性心肌梗塞，和中风的复合减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(w)与基线或对照相比，新CHF或作为住院治疗的主要原因的新CHF减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(x)与基线或对照相比，短暂性局部缺血发作减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(y)与基线或对照相比，PVD的截肢的风险降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(z)与基线或对照相比，颈动脉血运重建的风险降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(aa)与基线或对照相比，心律失常减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(bb)与基线或对照相比，高血压降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(cc)与基线或对照相比，1型或2型糖尿病减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；
(dd)与基线或对照相比，体重和/或腰围减小至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％；和/或
(ee)与基线或对照相比，外周动脉血运重建风险减小至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％。
在一个实施方案中，治疗的受试者或受试者组的基线EPA血液水平基于(摩尔％)低于2.6，低于2.5，低于2.4，低于2.3，低于2.2，低于2.1，低于2，低于1.9，低于1.8，低于1.7，低于1.6，低于1.5，低于1.4，低于1.3，低于1.2，低于1.1，或低于1。
在另一实施方案中，治疗的受试者或受试者组具有约135mg/dL至约500mg/dL的基线甘油三酯水平(或受试者组的情况中，中位基线甘油三酯水平)(进食或空腹)。
在一些实施方案中，根据本公开的方法治疗的受试者或受试者组接受他汀类药物(具有或没有依泽替米贝)的稳定治疗。如本文所用，短语“他汀类药物的稳定治疗”指受试者或受试者组接受相同他汀类药物的相同日剂量至少28天，及(如果适用)依泽替米贝的相同日剂量至少28天。在一些实施方案中，接受稳定的他汀类药物治疗的受试者或受试者组具有约40mg/dL至约100mg/dL的LDL-C水平。
在一些实施方案中，受试者血液样品的安全性实验室测试包括以下一项或多项：血液学分析，具有全血细胞计数(CBC)，包括RBC，血红蛋白(Hgb)，血细胞比容(Hct)，白细胞计数(WBC)，白血球差分，和血小板计数；和生物化学分析组，包括总蛋白，白蛋白，碱性磷酸酶，丙氨酸氨基转移酶(ALT/SGPT)，天冬基酸氨基转移酶(AST/SGOT)，总胆红素，葡萄糖，钙，电解质(钠，钾，氯)，血尿素氮(BUN)，血清肌酐，尿酸，肌酸激酶，和HbA1c。
在一些实施方案中，与受试者相关的空腹脂类检测包括TG，TC，LDL-C，HDL-C，非HDL-C，和VLDL-C。在一些实施方案中，如果受试者的甘油三酯水平高于400mg/dL，使用Friedewald公式计算，或者通过制备性超速离心(Beta Quant)测量LDL-C。在一些实施方案中，在随机化时以及在随机化后约一年再次通过超速离心(Beta Quant)测量LDL-C。
在一些实施方案中，与从受试者获得的血液相关的生物标志物测定包括hs-CRP，Apo B，和hsTnT。
在一些实施方案中，与受试者相关的医疗史包括家族史，关于所有病态和过敏的详情，包括例如发作日期，当前病症状态，以及吸烟和饮酒。
在一些实施方案中，与受试者相关的人口统计数据信息包括出生日期，月份和年份，种族，及性别。
在一些实施方案中，与受试者相关的生命体征包括收缩压和舒张压，心率，呼吸频率，和体温(例如，口腔体温)。
在一些实施方案中，受试者的身体检查包括对受试者的一般外观，皮肤，头部，颈部，心脏，肺，腹部，四肢，和神经肌肉的评估。
在一些实施方案中，测量受试者的身高和体重。在一些实施方案中，记录受试者的体重时，受试者穿着室内服装，脱鞋，并且受试者的膀胱是空的。
在一些实施方案中，测量与受试者相关的腰部测量。在一些实施方案中，在受试者的髋骨顶部用卷尺测量来测定腰部测量。
在一些实施方案中，获得与受试者相关的心电图。在一些实施方案中，每年在研究的治疗/随访部分期间获取ECG。在一些实施方案中，ECG是12导联ECG。在一些实施方案中，对心电图进行分析以检测无症状MI。
在一些实施方案中，随机分配至治疗组的受试者每天接受4g包含至少96重量％的二十碳五烯酸乙酯的组合物。在一些实施方案中，组合物包封在明胶胶囊中。在一些实施方案中，该治疗组中的受试者持续每天服用4g组合物约1年，约2年，约3年，约4年，约4.75年，约5年，约6年，约7年，约8年，约9年，约10年，或超过约10年。
在一些实施方案中，中位治疗持续时间计划为约4年。
在一些实施方案中，本公开提供了降低受试者的心血管事件的风险的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用包含至少96重量％的二十碳五烯酸乙酯的组合物。在一些实施方案中，受试者每天施用约1g至约4g组合物。
在一些实施方案中，通过将与受试者或受试者组相关的从第一次给药至第一CV事件的时间量(例如，平均时间量)与与安慰剂或未治疗受试者或受试者组相关的从第一次安慰剂给药到第一CV事件的时间量(例如，平均时间量)进行比较来指示或确定CV事件的降低的风险，所述第一CV事件选自：CV死亡，非致死性MI，非致死性中风，冠状动脉血运重建，和(例如，通过侵入性或非侵入性测试)确定为由心肌缺血引起的不稳定型心绞痛住院治疗(例如，紧急住院治疗)，其中所述安慰剂不包括二十碳五烯酸乙酯。在一些实施方案中，使用对数秩检验比较与受试者或受试者组相关的时间量与与安慰剂或未治疗受试者或受试者组相关的时间量。在一些实施方案中，对数秩检验包括一个或多个分层因素，例如CV风险类别，依泽替米贝的使用，和/或地理区域。
在一些实施方案中，本公开提供了一种降低接受稳定的他汀类药物治疗且患有CV疾病或具有发生CV疾病的高风险的受试者的CV死亡风险的方法，包括向受试者施用本文公开的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种降低接受稳定他汀类药物治疗且患有CV疾病或具有发生CV疾病的高风险的受试者的复发的非致死性心肌梗塞(包括无症状MI)风险的方法，包括向患者施用一种或多种本文公开的组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种降低接受稳定的他汀类药物治疗且患有CV疾病或具有发生CV疾病的高风险的受试者的非致死性中风的风险的方法，包括向该受试者施用本文公开的组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种降低接受稳定的他汀类药物治疗且患有CV疾病或具有发生CV疾病的高风险的受试者的冠状动脉血运重建的风险的方法，包括向该受试者施用本文公开的组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种降低接受稳定他汀类药物治疗且患有CV疾病或具有发生CV疾病的高风险的受试者中发生由心肌缺血引起的不稳定型心绞痛的风险的方法，包括向受试者施用本文公开的组合物。
在另一实施方案中，本文公开的任何方法用于食用传统西式饮食的一名或多名受试者的治疗或预防。在一个实施方案中，本公开的方法包括将受试者鉴定为西式饮食消费者或谨慎饮食消费者，和然后在受试者被视为西式饮食消费者时治疗受试者的步骤。术语“西式饮食”在本文中通常指按照总热量的百分比由约45％至约50％的碳水化合物，约35％至约40％的脂肪，和约10％至约15％的蛋白质组成的典型饮食。西式饮食可替代地或另外地特征在于相对较高摄入红肉和加工肉类，甜食，精制谷物，和甜点，例如超过50％，超过60％，或超过70％的总热量来自这些来源。
在另一实施方案中，本文所述的组合物被每天施用于受试者一次或两次。在另一实施方案中，向受试者每天施用1，2，3或4粒胶囊，每粒胶囊含有约1g本文所述的组合物。在另一实施方案中，早上(例如约5am至约11am)将1或2粒胶囊(每粒含有约1g本文所述的组合物)施用于受试者，和晚上(例如约5pm至约11pm)将1或2粒胶囊(每粒含有约1g本文所述的组合物)施用于受试者。
在一些实施方案中，与对照群体相比，受试者的心血管事件的风险降低。在一些实施方案中，对照群体的多名对照受试者(其中每名对照受试者接受稳定的他汀类药物治疗)空腹基线甘油三酯水平为约135mg/dL至约500mg/dL，并且具有确定的心血管疾病或具有发生心血管疾病的高风险，并且其中对照受试者未被施用包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯的药物组合物。
在一些实施方案中，从(a)向受试者初始施用本文公开的组合物至(b)受试者的第一心血管事件的第一时间间隔大于或基本上大于从(a’)向对照受试者初始施用安慰剂至(b’)对照受试者的第一心血管事件的第一对照时间间隔。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件是选自以下的主要心血管事件：心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建，和由心肌缺血引起的不稳定型心绞痛。在一些实施方案中，对照受试者的第一心血管事件是选自以下的主要心血管事件：心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建，和由心肌缺血引起的不稳定型心绞痛。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件为以下任一种：死亡(任何原因)，非致死性心肌梗塞，或非致死性中风。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件为以下任一种：心血管原因的死亡，非致死性心肌梗塞，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，外周心血管疾病，或需要住院治疗的心律失常。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件为以下任一种：心血管原因的死亡，非致死性心肌梗塞以及冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件为以下任一种：心血管原因的死亡和非致死性心肌梗塞。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件是死亡(任何原因)。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件是以下任一种：致死性心肌梗塞和非致死性心肌梗塞(任选地包括无症状MI)。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件是冠状动脉血运重建。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件是不稳定型心绞痛(任选地由心肌缺血引起的不稳定型心绞痛)的住院治疗(例如紧急住院治疗)。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件是以下任一种：致死性中风或非致死性中风。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件是以下任一种：新的冠状动脉心力衰竭，导致住院治疗的新的冠状动脉心力衰竭，短暂性局部缺血性发作，冠状动脉血管疾病的截肢，和颈动脉血运重建。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件是以下任一种：选择性冠状动脉血运重建和紧急冠状动脉血运重建。在一些实施方案中，受试者的第一次心血管事件和对照受试者的第一次心血管事件是糖尿病的发作。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件是需要住院治疗的心律失常。在一些实施方案中，受试者的第一心血管事件和对照受试者的第一心血管事件是心脏停搏。
在一些实施方案中，从(a)向受试者初始施用药物组合物至(c)受试者的第二心血管事件的第二时间间隔大于或基本上大于从(a’)向对照受试者初始施用安慰剂至(c’)对照受试者的第二心血管事件的第二对照时间间隔。在一些实施方案中，受试者的第二心血管事件和对照受试者的第二心血管事件是选自以下的主要心血管事件：心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建，和由心肌缺血引起的不稳定型心绞痛。
在一些实施方案中，受试者患有糖尿病，而对照受试者均患有糖尿病。在一些实施方案中，受试者具有代谢综合征，而对照受试者均具有代谢综合征。
在一些实施方案中，受试者表现出以下一项或多项：(a)与对照群体相比，甘油三酯水平降低；(b)与对照群体相比，Apo B水平降低；(c)与对照群体相比，HDL-C水平提高；(d)与对照群体相比，LDL-C没有提高；(e)与对照群体相比，LDL-C水平下降；(f)与对照群体相比，非HDL-C水平下降；(g)与对照群体相比，VLDL水平降低；(h)与对照群体相比，总胆固醇水平降低；(i)与对照群体相比，高敏感性C反应蛋白(hs-CRP)水平降低；和/或(j)与对照群体相比，高敏肌钙蛋白(hsTnT)水平降低。
在一些实施方案中，组合物施用后受试者的体重低于组合物施用前确定的基线体重。在一些实施方案中，组合物施用后受试者的腰围小于组合物施用前确定的基线腰围。
在确定或评估时间间隔的本公开的方法中，时间间隔可以是例如平均值，中位值，或平均时间间隔。例如，在其中第一对照时间间隔与多个对照受试者相关的实施方案中，第一对照时间间隔是与每个对照受试者相关的多个第一对照时间间隔的平均值，中位值或均值。类似地，在其中第二对照时间间隔与多个对照受试者相关的实施方案中，第二对照时间间隔是与每个对照受试者相关的多个第二对照时间间隔的平均值，中位值或均值。
在一些实施方案中，降低的心血管事件的风险被表示为研究组和对照群体之间的发生率差异。在一些实施方案中，研究组中的受试者在以低于第二发生率的第一发生率在初始施用本文公开的组合物后经历第一主要心血管事件，其中第二发生率与对照群体中受试者的心血管事件发生率相关。在一些实施方案中，第一主要心血管事件是以下任一种：心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建，和不稳定型心绞痛住院治疗(任选地确定为由心肌缺血引起)。在一些实施方案中，第一和第二发生率在从初始施用日开始至初始施用日后约4个月，约1年，约2年，约3年，约4年，或约5年结束的时间段内确定。
在另一实施方案中，本公开提供了本文所述的任何组合物用于治疗需要的受试者的高甘油三酯血症的用途，包括：提供具有约135mg/dL至约500mg/dL的空腹基线甘油三酯水平的受试者，并向受试者施用本文所述的药物组合物。在一个实施方案中，组合物包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯，其中组合物基本上不含二十二碳六烯酸。
实施例1
在接受二级或一级预防治疗的具有心血管风险因子的患者中，心血管事件的发生率仍然很高。即使在接受他汀类药物的适当治疗的患者中，仍存在相当大的残余心血管风险。如流行病学和孟德尔随机化研究所显示的，在这类患者中，升高的甘油三酯水平用作缺血风险增加的独立标志物。在随机化试验中，降低甘油三酯的药物(如延释的烟酸和贝特类药物)在适当的药物治疗(包括他汀类药物)之外施用时并未降低心血管事件的发生率。此外，对ω-3脂肪酸产品的同期试验和最近的荟萃分析(meta-analyses)在接受他汀类药物治疗的患者中未显示益处。因此，本研究的目的是确定二十碳五烯酸乙酯(与AMR101或
Figure BDA0003027836190000251
可互换使用)是否以及如何减少接受他汀类药物治疗的甘油三酯水平升高的患者的心血管事件。
以下研究(也称为REUCE-IT临床试验)是一项大型心血管(CV)结果试验，其设计为评估AMR101治疗(商业上称为
Figure BDA0003027836190000252
)相对于安慰剂在5点主要复合终点(CV死亡，非致死性中风，非致死性心肌梗塞(MI)，冠状动脉血运重建，或需要住院治疗的不稳定型心绞痛)上的CV风险降低益处。
进行多中心，前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照，平行分组研究以评估AMR101(每天4g)对患有心血管疾病或具有心血管疾病高风险的高甘油三酯血症患者的心血管健康和死亡率的影响。本研究的预期扩展指标是将AMR101治疗作为他汀类药物治疗的补充以降低具有临床心血管疾病或具有多种心血管疾病风险因子的患者中心血管事件的风险。
本研究的主要目的是，在达到LDL-C目标而同时接受他汀类药物治疗的，具有确定的心血管疾病(CVD)或具有CVD的高风险及高甘油三酯血症(例如，空腹甘油三酯(TG)≥200mg/dl和＜500mg/dl)的患者中，评估每天施用AMR101 4g对于从随机化到以下主要CV事件的复合的任何成分第一次出现的时间的影响：CV死亡；非致死性MI；(包括无症状MI；每年进行心电图(ECG)检查以检测无症状MI)；非致死性中风；冠状动脉血运重建；以及通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起并需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛。
本研究的关键次要目的是评估每天AMR101 4g对于从随机化到以下主要CV事件的复合的第一次出现时间的影响：CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，和非致死性中风。
本研究的其他次要目的是评估治疗对于从随机化到以下单个或复合终点的第一次出现的时间的影响：CV死亡或非致死性MI(包括无症状MI)的复合；致死性或非致死性MI(包括无症状MI)；代表紧急(emergent)或紧要(urgent)分类的复合的非选择性冠状动脉血运重建；CV死亡；通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起的并需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛；致死性或非致死性中风；总死亡率，非致死性MI(包括无症状MI)，或非致死性中风的复合；和总死亡率。
本研究的主要三级目的是评估每天AMR101 4g对空腹甘油三酯和LDL-C中的基线及从基线的百分比变化的影响。本研究的其他三级目的是评估治疗对支持功效和安全性分析以外的以下各项的影响：
总CV事件分析，定义为从随机化到第一和所有复发的主要CV事件的时间，该主要CV事件定义为CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，非致死性中风，冠状动脉血运重建，或通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起的并需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛；
基线时糖尿病患者子集中的主要复合终点；
基线时代谢综合征患者子集中的主要复合终点，如通过对于所有女性及亚洲，西班牙裔，或拉美裔男性腰围≥35英寸(88cm)，和对于所有其他男性腰围≥40英寸(102cm)定义的；
基线时糖代谢受损患者子集中的主要复合终点(访问2空腹血糖(FBG)为100-125mg/dL)；基线时糖代谢受损患者子集中的关键次要复合终点(访问2FBG 100-125mg/dL)；CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，非致死性中风，需要住院治疗≥24小时的心律失常，或心脏停搏的复合；
心血管死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，非选择性冠状动脉血运重建(定义为紧急或紧要分类)，或通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起并需要紧急住院的不稳定型心绞痛的复合；
CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，非选择性冠状动脉血运重建(定义为紧急或紧要分类)，通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起并需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛，非致死性中风，或需要干预(如血管成形术，旁路手术，或动脉瘤修复)的外周血管疾病(PVD)的复合；
CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，非选择性冠状动脉血运重建(定义为紧急或紧要分类)，通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起并需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛，需要干预的PVD，或需要住院治疗≥24小时的心律失常的复合；
新的充血性心力衰竭(CHF)；
作为住院治疗的主要原因的新的CHF；
短暂性局部缺血性发作(TIA)；
PVD的截肢；
颈动脉血管血运重建；
定义为紧急，紧要，选择性，或挽救性的复合的所有冠状动脉血运重建；
紧急冠状动脉血运重建；
紧要冠状动脉血运重建；
选择性冠状动脉血运重建；
挽救性冠状动脉血运重建；
需要住院治疗≥24小时的心律失常；
心脏停搏；
缺血性中风；
出血性中风；
在基线前有中风史的患者子集中的致死性或非致死性中风；
新发作糖尿病，定义为在治疗/随访期间新诊断的2型糖尿病；
新发作高血压，定义为治疗/随访期间新诊断的收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg；空腹甘油三酯(TG)，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，非密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，载脂蛋白B(Apo B)，高敏感性C反应蛋白(hsCRP和log[hsCRP])，高敏肌钙蛋白(hsTnT)，和脂蛋白残粒胆固醇(RLP-C；从标准脂质测试(panel)估算，RLP-C＝TC-HDL-C-LDL-C[Varbo 2014])，(基于ITT被估量)：
评估基线生物标志物值与主要和关键次要终点内的治疗效果之间的关系；
评估AMR101对各标志物的影响；和
通过包括基线后生物标志物值(例如，在4个月或1年时)作为协变量，评估基线后生物标志物值与主要和关键次要复合终点内的治疗效果之间的关系。
空腹TG，TC，LDL-C，HDL-C，非HDL-C，VLDL-C，apo B，hsCRP，hsTnT，和RLP-C的自基线的变化和自基线变化百分比；
体重变化；和
腰围变化。
研究群体
本研究的群体为年龄≥45岁且具有确定的心血管疾病的男性和女性，或年龄≥50岁且患有糖尿病伴有一种另外的CVD风险因子的男性和女性。另外，所有患者均存在致动脉粥样硬化性血脂异常(定义为接受高胆固醇血症(但达到LDL-C的治疗目标，通过他汀类药物治疗)和高甘油三酯血症治疗)。有关患者群体的更多详情列于以下入组标准中。患者需要同意参与研究并且愿意并能够遵守实验方案和研究程序。
研究期间
本研究包括以下研究期间：
筛查期：在筛查期中，对患者进行入组和排除标准评估。
在第一次访问研究单位(访问1)时，进行了评估患者在研究中的适格性(eligibility)的研究程序。在这一筛查访问中，患者在进行任何研究程序前签署知情同意表格；知情同意表格涵盖了治疗/随访期。基于访问1的评估，发生以下情况：
□基于访问1的研究程序有资格(eligible)参与的患者返回研究单位进行访问2(随机化访问)以开始治疗/随访期。这种情况包括，例如，访问1时接受稳定剂量的他汀类药物，计划继续相同的他汀类药物和相同剂量的他汀类药物及无需清洗掉任何非他汀类调脂药物的患者。
基于访问1的研究程序没有资格参与且在接下来的28天内不太可能有资格(例如：不太可能稳定他汀类药物的剂量，不能清洗掉非他汀类调脂药物，等)的患者：这些患者在访问1后筛查失败。
基于访问1的研究程序没有资格参与的患者在接下来的28天内可变得有资格：为变得有资格，患者按照研究人员的决定返回进行第二次任选的筛查访问(访问1.1)，此时重复重新评估先前未通过的入组/排除标准所需的程序。这种情况包括例如，在访问1时开始接受他汀类药物治疗，在访问1时改变他汀类药物剂量和/或需要清洗掉非他汀类调脂药物的患者。以下适用于这些患者：
访问1时他汀类药物或他汀类药物剂量发生变化的患者需要在访问1.1时进行脂质合格测量前至少28天保持稳定的他汀类药物剂量。在此期间，其他伴随药物(例如抗糖尿病治疗)可能已优化或稳定化。
在访问1时开始清洗的患者具有在访问1.1进行脂质合格测量前至少28天(对于胆汁酸螯合剂仅7天)的清洗期。
访问1时接受稳定剂量的他汀类药物的患者，计划保持相同剂量的他汀类药物及不需要任何药物清洗，但被要求返回访问1.1以重复一项或多项与伴随药物无关的其他研究程序的患者。
●基于访问1.1的额外研究程序有资格参与的患者返回研究单位进行访问2(随机化访问)以开始治疗/随访期。
在筛查期结束时，患者在随机化前需要满足所有入组和排除标准。筛查期后没有资格参与(基于访问1和/或说1.1的研究程序)的患者可在较晚日期返回进行重新筛查。这些患者需要重新启动访问1开始的所有程序。这包括需要更多时间来稳定一种或多种病症或治疗(例如：他汀类药物，抗糖尿病药，抗高血压药，甲状腺激素，HIV蛋白酶抑制剂治疗)的患者。
治疗/随访期：第一次筛查访问(访问1)后42天内或对于具有第二次筛查访问(访问1.1)的那些患者在第一次筛查访问(访问1)后60天内，有资格的患者进入治疗/随访期。在此期间，患者在计划访问期间在研究场所接受研究药物，并在离开研究场所的同时服用研究药物。
在访问期间，进行研究程序以评估功效和安全性。该程序的详细时间表见下表1。
表1.程序的时间表
Figure BDA0003027836190000291
Figure BDA0003027836190000301
[1]包括确定CV风险类别(参见入组标准)所需的程序和(空腹)血液样品(例如，hsCRP，计算的肌酐清除率)。
[2]筛查访问以对于基于访问1的数据没有资格参与的患者重新评估入组/排除标准。
[3]由于患者在访问1时未能满足入组/排除标准，因此对访问1.1时进行的选定研究程序重新评估入组/排除标准。
[4]仅第一次筛查访问时的身高。
[5]生命体征，包括收缩压和舒张压(mmHg)，心率，呼吸频率和体温。参与者在评估生命体征前至少坐5分钟。
[6]针对有生育潜能的女性。
[7]患者在到达研究场所前至少禁食10小时，此时获得所有的空腹血液样品。在取得血液样品后，病人给予药物和食物。
[8]通过未使用的胶囊计数审查研究药物的依从性，需要时与患者讨论和商议依从性；最后访问时的最终研究依从性。
[9]安全性实验室研究-全血细胞计数：包括RBC，Hgb，Hct，WBC和差分以及血小板计数。生化指标包括总蛋白，白蛋白，碱性磷酸酶，ALT，AST，总胆红素，葡萄糖，钙，电解质(钠，钾，氯)，血尿素氮(BUN)，血清肌酐，尿酸，肌酸激酶，HbA1c。研究者认为必要时重复进行安全性实验室研究。
[10]TG，TC，HDL-C，LDL-C，非HDL-C，和VLDL-C。
[11]根据赞助者的决定将空腹血液样品储存用于未来的遗传学测试。该样品是任选的，因为当地法规可能禁止在国外收集或运输遗传样品，或者患者可能不同意。
[12]根据赞助者的决定用于进行方案中描述的重复分析或进行其他与心血管健康相关的测试。
[13]现场人员在访问2和访问3之间以及访问3和访问4之间通过电话联系每位患者。访问4后，每3个月进行联系。联系的目的是收集有关功效事件，不良事件，伴随药物的信息，确认患者的当前地址和联系信息，及提醒患者服用研究药物和下次访问的流程(logistics)。
[14]诊所访问以360天间隔持续和电话访问以90天间隔持续，直至研究结束日期确定。
[15]最后访问(LV)可能发生在DMC确定的研究结束日期后的30天内；研究结束日期暂定为第2160天，但由DMC确定的实际日期可能不同。
研究持续时间
患者在登记期内的不同时间进行随机分组，但所有患者均在大致相同的日期(即，研究结束日期)结束研究，且因此根据随机化的日期，随访的持续时间有所不同。计划的是所有随机化的患者接受研究药物，并进行随访直至研究结束日期。预计研究期间需要至少约1612个主要终点事件。在大约4.2年的时间内，8179名患者在全球多个研究场所随机化。随机化后，患者进行治疗和随访，直至估计最长6.5年。研究结束日期被确定为大约1612个主要功效事件被裁定的时间。表2显示了从筛查的第一名患者到最后的患者访问的研究时间表以及随后的数据库锁定。
表2.研究时间表
研究时间表 日期
第一个筛查的患者 2011年11月21日
第一个随机化的患者 2011年11月28日
最后一个随机化的患者 2016年8月4日
SAP终结 2016年7月8日
第一次DMC中期功效审查 2016年9月9日
第二次DMC中期功效审查 2017年8月11日
第一个最后访问患者 2018年3月1日
最后一个最后访问患者 2018年5月31日
数据库锁定 2018年9月6日
研究组
在访问2(第0天)时，有资格的研究患者被随机分配至以下治疗组：
●第1组：AMR101(＞96％E-EPA)，每天4g(每天4粒1000mg胶囊)
●第2组：安慰剂(每天四粒胶囊)
每天服用4粒AMR101或安慰剂胶囊，上午2粒和晚上2粒(每天2次给药方案)。
患者数
这是事件驱动的试验，且预期在研究过程中需要至少1612个主要功效终点事件。共有约8179名患者进入研究以接受AMR101或安慰剂(每个治疗组约4089名患者)，以观察构成功效的主要复合终点的估计1612个事件。
随机化
在第0天，有资格的患者使用计算机生成的随机化方案随机分配到两个研究组中的一个。使用互联网(IWR)以1∶1的比率提供对于AMR101或安慰剂的随机化治疗分配。
盲法
这是双盲研究。研究场所的患者，研究人员，药剂师和其他支持人员，赞助者的工作人员和指定人员，研究组织的研究管理人员和工作人员以及支持研究的供应商不知道随机化代码(即，他们不知道哪些研究参与者正在接受实验药物，和哪些参与者正在接受安慰剂药物)。研究药物AMR101和安慰剂胶囊在尺寸和外观上相似以保持致盲。
在双盲治疗/随访期间，除进行分析的实验室人员外，所有人(患者，研究人员，药剂师和研究场所的其他支持人员，赞助者的工作人员和指定人员，研究组织的研究管理人员和工作人员以及管理/支持研究的供应商)对实验室功效测量的单个结果(包括脂质值)是盲的。在患者出现紧急事件的情况时，脂质分布的个人结果可以揭盲。
分层
参与者被分配到按照CV风险类别，依泽替米贝的使用和地理区域(例如，西方化，东欧和亚太国家)进行分层的治疗组。具有两个CV风险类别：
CV风险类别1：具有入组标准中定义的确定的CVD的患者。具有糖尿病和确定的CVD的患者包括在这一类别中。这些患者被定义为二级预防层级，一级风险类别和/或二级预防队列。
CV风险类别2：患有糖尿病和具有至少一种额外的CVD风险因子，但无确定的CVD的患者。这些患者被定义为一级预防层级，二级风险类别和/或一级预防队列。
分层在入组时记录在IWR中。约70％的随机化患者属于CV风险类别1，和约30％的随机化患者属于CV风险类别2。当达到该风险类别的计划患者数时，停止对该风险类别的患者的入组。
研究群体
入组标准。本研究的入组标准详细列表提供于表3-5中。具体地，表3概述了本研究中患者的入组标准，而表4和表5进一步概述了基于该患者是否是患者的一级预防风险类别或二级预防风险类别的部分的入组标准。
表3.本研究的患者入组标准
Figure BDA0003027836190000341
稳定治疗定义为在进行脂质定量测量(TG和LDL-C)前至少28天相同日剂量的相同他汀类药物，和如果适用，脂质定量测量(TG和LDL-C)前至少28天相同日剂量的依泽替米贝。在访问1时开始其他汀类药物治疗或依泽替米贝使用的患者，或者在访问1时改变其他汀类药物，他汀类药物剂量和/或依泽替米贝剂量的患者，需要经历自开始/改变起至少28天的稳定期并在清除期后测量其适格(qualifying)脂质测量值(TG和LDL-C)(访问1.1时)。他汀类药物可以在使用或不使用依泽替米贝的情况下施用。
如果患者在第一次资格审查访问(访问1)时TG和LDL-C合格并且符合所有其他入组/排除标准，则他们在访问2时随机化。如果患者在第一次资格审查访问(访问1)时不合格，则允许第二次重新资格审查访问(访问1.1)。对于某些患者，由于他们需要稳定药物治疗和/或需要清洗药物，因此需要在稳定/清洗期后进行第二次重复资格审查访问(访问1.1)。
如果妇女符合研究者记录的以下标准之一，则不被视为具有生育潜能：她们在签署知情同意表格前进行了子宫切除术，输卵管结扎术或双侧卵巢切除术；和/或其处于绝经后，定义为自其最后一个月经期起≥1年或其卵泡刺激素(FSH)水平处于绝经范围内。
具有确定的CVD(CV风险类别1中)的患者如表4中详述的定义。
表4.一级预防风险类别(即，CV风险类别1)的入组标准
Figure BDA0003027836190000351
Figure BDA0003027836190000361
CVD高风险(CV风险类别2中)的患者如表5中详述的定义。
表5.二级预防风险类别(即，CV风险类别2)的入组标准
Figure BDA0003027836190000362
Figure BDA0003027836190000371
排除标准：符合表6中列举的以下排除标准的患者没有资格参于本研究。
表6.本研究的患者排除标准
Figure BDA0003027836190000372
Figure BDA0003027836190000381
Figure BDA0003027836190000391
研究程序
本研究的筛查期包括两次访问，访问1和访问1.1。
筛查访问(访问1)：在访问1期间，患者来到研究场所并被指示在访问前禁食至少10小时。如果患者基于访问1的程序确认为适合随机化，则需要在访问1后42天内随机化。筛查访问1时进行以下程序：
获得签署的知情同意；
为患者分配患者编号；
获得医疗，手术和家族史；
记录人口统计数据；
获得身高，体重和体重指数；
获得生命体征(收缩压和舒张压，心率，呼吸频率和体温)；
获得12导联心电图；
评估入组/排除标准；
这包括确定CV风险类别(参见入组标准)所需的程序和(空腹)血液样品(例如，hsCRP，计算的肌酐清除率)；
获得用于化学和血液学测试的空腹血液样品；
获取脂质分布(TG，TC，HDL-C，LDL-C，非HDL-C，VLDL-C)所需的空腹血液样品；
对有生育潜能的妇女进行尿妊娠测试；
记录伴随药物治疗；和
指示患者在下次访问前禁食至少10小时。
筛查访问(访问1.1)：因符合所有入组标准而没有任何排除标准而在访问1后有资格参与研究的患者跳过访问1.1而返回研究场所进行用于随机化的访问2和开始研究的治疗/随访期。对于这些患者，访问2在访问1后不久发生。在访问1中不合格的患者根据研究者的决定返回研究场所进行第二次资格审查访问(访问1.1)。在访问1.1时，重复访问1时导致不合格的程序。如果患者符合所有入组标准且他们不再达到排除标准，则患者在访问1.1后有资格被随机化。如果患者在访问1.1时进行评估并且根据访问1.1时的重复程序适合随机化，则他们需要在访问1后60天内随机化。对于某些患者，在访问1后至少28天必须进行访问1.1以检查适格性。这些是在访问1时开始使用他汀类药物进行治疗，改变其他汀类药物，改变其他汀类药物的日剂量，开始清洗禁用药物或开始使用特定药物的稳定期(详情见上文入组/排除标准)的患者。访问1时的这些变化的任一种可能影响适格脂质水平，且因此患者需要进行访问1.1以基于访问1时测定的脂质水平要求(TG和LDL-C)确定其是否合格。导致访问1不合格的其他程序也在访问1.1时重复。在筛查访问1.1时执行以下程序：
获得生命体征(收缩压和舒张压，心率，呼吸频率和体温)；
评估入组/排除标准；仅重复那些在访问1时患者被视为没有资格的那些评估；
获得用于化学和血液学测试的空腹血液样品。仅获得在访问1时患者被视为没有资格的那些样品；
如果患者在访问1时被视为没有资格，则获得用于脂质分布(TG，TC，HDL-C，LDL-C，非HDL-C，VLDL-C)的空腹血液样品。这包括在访问1时开始他汀类药物治疗，改变其他汀类药物，改变其他汀类药物的日剂量，开始清洗禁用药物或开始特定药物的稳定期的患者(详情参见入组/排除标准)。这些患者在访问1.1时采集用于适格脂质值(TG和LDL-C)的空腹血液样品，并评估TG和LDL-C入组标准；和
记录伴随药物。
本研究的治疗/随访期包括访问2，访问3和访问4-9。尽一切努力在规定的窗口期内完成后续访问。
随机化访问(访问2；第0天)：合格的患者返回研究场所进行访问2。在访问2时进行以下程序：
进行体检；
获得体重；
获得生命体征(收缩压和舒张压，心率，呼吸频率和体温)；
测量腰围(诊断代谢综合征的因素之一)；
获得12导联心电图；
评估入组/排除标准；
获得空腹血液样品，其用于：
化学和血液学测试；
脂质分布(基线)；
生物标志物分析(基线)；
遗传测试(任选的血液样品)；和
归档(在由IRB/IEC批准的国家和地点，并取决于国家法规)。
对有生育潜能的妇女进行了尿妊娠测试(必须为阴性以随机化)；
分配研究药物并记录随机化编号；
指导患者如何服用研究药物；
施用研究药物-注：研究药物在收集所有空腹血液样品后与食物一起口服；
评估并记录不良事件；
记录伴随药物；和
指导患者：
携带所有研究用品至下次访问；
在下一次访问的上午不服用研究药物；和
在下一次访问前禁食≥10小时。
访问3(第120天；约4个月)：在第120天±10天，患者返回研究场所进行访问3。执行以下程序：
●体检；
●获得体重；
●获得生命体征(收缩压和舒张压，心率，呼吸频率和体温)；
●获取空腹血液样品，其用于：
○化学和血液学测试；和
○脂质分布。
●通过未使用的胶囊计数审查研究药物依从性；按照需要，与患者讨论和商议依从性；
●施用研究药物-注：研究药物应在收集所有空腹血液样品后与食物一起口服；
●评估并记录功效事件；
●评估并记录不良事件；
●记录伴随药物；
●指导患者：
○携带所有研究用品至下一次访问；
○在下一次访问的上午不服用研究药物；和
○下一次访问前禁食≥10小时。
访问4，5，，7，8和9：在访问4：第360天±10；访问5：第720天±10；访问6：第1080天±10；和访问7：第1440天±10；访问8：第1800天±10：访问9：第2160天±10，执行以下程序：
●体检；
●获得体重；
●获得生命体征(收缩压和舒张压，心率，呼吸频率和体温)；
●测量腰围(仅在访问5时收集)；
●获得12导联心电图；
●获取空腹血液样品，其用于：
○化学和血液学测试；
○脂质分布；
○生物标志物分析(仅在访问5时收集)；和
○归档(在国际审查委员会(IRB)/独立道德委员会(IEC)批准的国家和地点，并取决于国家法规)；
●通过未使用的胶囊计数审查研究药物的依从性；需要时，与患者讨论和商议依从性；
●施用研究药物-注：研究药物应在收集所有空腹血液样品后与食物一起口服；
●评估并记录功效事件；
●评估并记录不良事件；
●记录伴随药物；和
●指导患者：
○携带所有研究用品至下一次访问；
○在下一次访问的上午不服用研究药物；和
○下一次访问前禁食≥10小时。
附加的访问：研究的结束日期预期为第2160天，但实际结束日期取决于DMC对研究结束日期的确定以及发生大约1612个主要疗效事件的时间。如果实际研究结束日期晚于预期结束日期，则计划在访问7和最后访问之间进行附加的访问，访问之间最多360±10天。如果实际研究结束日期早于预期结束日期，则发生较少访问，且最后访问(见下文“最后访问-研究结束”的章节)发生得较早。在附加的访问时，执行相同的程序。无论附加访问的次数，在DMC确定研究结束日期后，进行最后访问，其程序如下文“最后访问-研究结束”一节中所列。
最后访问-研究结束：所有患者同时完成研究(在研究结束日期后的30天窗口内)，无论其随机化的日期。研究的结束日期计划为第2160天，但实际结束日期取决于DMC在发生约1612个主要功效事件时确定的研究结束日期(事件驱动的试验)。对于每位患者，最后访问可能发生在由DMC确定的实际研究结束日期后的30天内。但是，对于基于CV事件的功效终点，只有在计划的实际研究结束日期之前(包括该日期)发生的事件包括在功效分析中。所有患者需要进行最终随访。在研究结束日期后30天内未进行最终随访的极少数情况中任何联系患者的尝试记录在特殊联系表中，直至/除非获得适当的信息。在最后访问中，执行以下程序：
●体检；
●获得体重；
●获得生命体征(收缩压和舒张压，心率，呼吸频率和体温)；
●测量腰围；
●获得12导联心电图；
●获取空腹血液样品，用于：
○化学和血液学测试；
○脂质分布；
○生物标志分析；和
○归档(在经IRB/IEC批准的国家和地点，并取决于国家法规)。
●通过未使用的胶囊计数确定研究药物依从性；
●评估并记录功效事件；
●评估并记录不良事件；和
●记录伴随药物。
电话随访联系：现场人员在以下研究日通过电话联系每位患者：第60天±3天；第180天±5天；第270天±5天；第450天±5天；第540天±5天；第630天±5天；第810天±5天；第900天±5天；第990天±5天；第1170天±5天；第1260天±5天；第1350天±5天；第1530天±5天；第1620天±5天；第1710天±5天；第1890天±5天；第1980天±5天；和第2070天±5天。
如果研究的治疗/随访期延长超过预期的结束日期(第2160天)，则在附加的访问±5天之间每3个月进行额外的电话随访。如果研究的治疗/随访期短于预期的结束日期，则需要较少的电话随访。在此时间范围内，尽最大努力与每位患者进行联系。从患者收集以下信息：
●与CV事件相关的可能功效终点。要求患者返回研究场所以评估确认的任何终点或事件；
●不良事件；
●伴随药物；和
●当前地址和联系信息。
提醒患者以下事项：
●根据指定的给药时间表服用研究药物，及食物；
●返回研究中心进行下一次访问的时间；
●将未使用的研究药物带到下一次访问；
●在下一次访问的上午不服用研究药物；和
●在下次访问前禁食至少10小时。
实验室程序
临床实验室程序和评估：用于筛查和安全性的所有临床实验室测定由经认证的临床实验室在赞助者或其指定人士的监督下进行。在任何可能和适当的情况下，在禁食至少10小时后收集用于临床实验室程序的样品。为本研究之目的，除水(和任何必需的药物)外，禁食被定义为不通过口腔摄入任何东西。研究人员审阅并签署所有实验室测试报告。在筛查时，实验室值超出排除标准中规定的排除限度的患者未纳入研究中(如果研究人员将这类值归类为无临床意义，则这类患者被考虑用于该研究)。随机化后，如果实验室值超出正常范围，研究者将收到通知。在这种情况下，研究人员需要进行临床适当的后续程序。
安全性实验室测试：安全性参数由经认证的临床实验室在筛查(访问1或访问1.1)，随机化访问(访问2；第0天)，访问3(第120天；约4个月)和所有其他后续访问(包括最后访问)时分析。安全性实验室测试包括：
●全血细胞计数(CBC)的血液学分析，包括RBC，血红蛋白(Hgb)，血细胞比容(Hct)，白细胞计数(WBC)，白细胞分类和血小板计数；和
●生化组分析，包括总蛋白，白蛋白，碱性磷酸酶，丙氨酸氨基转移酶(ALT/SGPT)，天冬氨酸甜氨基转移酶(AST/SGOT)，总胆红素，葡萄糖，钙，电解质(钠，钾，氯)，血尿素氮(BUN)，血清肌酐，尿酸，肌酸激酶，和HbA1c。
根据实验室提供的正常范围，每次访问的各项实验室结果分类为低(L)，正常(N)和高(H)。每一次基线后访问和总体基线后访问存在基线偏离。如果基线后患者访问可获得测试参数的多个测量值，则最大极值包括在偏移表(shift table)中。对于总体基线后访问的基线偏离，包括来自所有访问的值(包括非计划测量值)。化学偏移表包括空腹脂质参数。连续脂质值作为功效分析的部分呈现。
空腹脂质分布：空腹脂质分布包括：TG，TC，LDL-C，HDL-C，非HDL-C和VLDL-C。在所有访问时，使用Friedewald公式计算LDL-C。在访问1和访问1.1时，如果在同一次访问时TG＞400mg/dL(4.52mmol/L)，则使用直接LDL-C。这些LDL-C值用于评估LDL-C入组标准(用于随机化的LDL-C合格测量)和用于评估LDL-C未达到目标时他汀类药物治疗的变化。在所有剩余的访问(除访问2和访问4外)中，如果在同一访问中TG＞400mg/dL(4.52mmol/L)，通过直接LDL胆固醇或通过制备型超速离心测量LDL-C。另外，无论TG水平如何，在访问2(0个月的随访，基线)和访问4(12个月的随访)时，通过制备型超速离心法测量LDL-C。这些制备型超速离心LDL-C测量值用于统计分析，包括计算相对于基线的百分变化(1年相对于基线)。每次访问计算Hopkins LDL-C。
遗传测试：根据赞助者的决定，储存空腹血液样品用于将来的遗传测试。该测试的具体内容日后确定。该样品是任选的，因为当地法规可能禁止在国外收集或运输遗传样品，或者患者可能不同意。遗传测试的研究寻找基因与某些疾病之间的关联，包括其治疗，如药物和医疗保健。血液样品在研究中心由常规的协议要求的实验室收集。每个带有用于遗传测试的样品的患者试管仅标记患者编号。现场保持受试者代码识别清单以供交叉参考。患者编号不包含任何可识别信息(即患者，姓名首字母，出生日期等)。未分析的样品在研究结束后由赞助者冷冻保存最多2年，其在此时被销毁。如果样品进行测试，结果不报告给患者，父母，亲属或主治医生，也不会记录在患者的医疗记录中。就该样品没有与现场或患者进行后续接触。受试者可以在直至分析的任何时候撤回其对基因测试的同意，即使在获得样品后。受试者可以书面通知现场其撤回对研究的基因测试部分的同意，并且由现场记录在受试者图表中，并记录在CRF中。实验室接到通知取出样品并销毁。可能已经进行可能的遗传生物检测，且可能与全基因组关联研究(GWAS)一样广泛或者与单一基因靶向方法一样有限；潜在的目标基因包括但不限于编码以下基因：Apo C3，Apo A5，CETP，LPL，PCSK9，TNFα，TNFβ，ALOX5，COX2，FABP基因，触珠蛋白1和触珠蛋白2。
生物标志物测定：生物标志物测定包括：hsCRP，Apo B和hsTnT。
另外的实验室测试：进行另外的实验室测试，且包括：
●在如程序时间表(表1)中所列的特定访问时，对有生育潜能的妇女进行了尿妊娠测试。尿妊娠测试在研究场所使用市场上销售的测试试剂盒进行，或在经认证的临床实验室进行；
●用于归档的空腹血液样品(10mL)。该样品仅在当地法规允许的国家和在IRB或IEC批准的地点收集。来自归档样品的血浆冷冻保存在两个独立的等份中，并按照赞助者的决定用于进行实验方案中所述的重复分析或进行其他与心血管健康相关的测试；和
●进行潜在的非遗传生物测定，包括但不限于：Apo A1，Apo C3，Apo E，NMR脂质分布(颗粒大小和数量)，氧化LDL，Lp(a)，Lp-PLA2，血清脂肪酸浓度，和γ-谷氨酰转移酶(GGT)。
实验室结果的盲法：在试验的双盲期内，所有功效实验室结果对于患者，研究人员，药剂师和研究场所的其他支持人员，赞助者的工作人员和指定人员，研究组织的研究管理人员和工作人员以及管理和/或支持研究的供应商是盲的(不提供数值)，但进行测定的实验室人员除外。为确保患者安全性，hsTnT值已报告至现场。
临界实验室值的标记(flagging)：临界实验室值是可能具有授权的医疗干预以避免对患者造成可能伤害的值。临界实验室值在研究的实验室手册中定义，并且通过向研究场所提供的实验室报告中的特殊注释(标志)通知研究场所临界实验室值(临界高或临界低)的发生。尽管在研究的双盲期内作为功效终点的部分的实验室值未提供给研究场所，但当患者样品的TG值大于1000mg/dL(11.29mmol/L)(临界高TG值)或患者样品的LDL-C值大于130mg/dL(3.37mmol/L)(临界高LDL-C值)时，通知研究场所。通过7天内的重复测量(新的空腹血液样品)确认这些临界高值。大于2000mg/dL(22.58mmol/L)的TG值也被标记，以便研究人员能够尽快采取适当的医疗行动。
如果TG值被确认为临界高，患者可以停止使用研究药物，并有选择得以留下来继续进行研究。研究人员对每位患者使用最佳临床判断，包括在患者停用研究药物后使用经批准的降TG的药物。如果LDL-C值被确认为临界高，研究人员需要采取适当的医疗行动，包括：加强/强化治疗生活方式的改变(包括饮食和体育活动)，增加目前他汀类药物治疗的剂量，添加依泽替米贝或开出(prescribing)更有效的他汀类药物以降低LDL-C。研究人员对每位患者采用最佳临床判断。
医疗程序
医疗，手术和家族史：收集所有患者的医疗史，包括家族史和关于病态和过敏的所有详情，发作日期，当前病症的状态以及吸烟和饮酒情况。
人口统计数据：收集所有患者的人口统计数据信息，包括出生日期，月份和年份，种族，和性别。
生命体征和患者测量：生命体征包括收缩压和舒张压，心率，呼吸频率，和体温。使用标准化流程测量血压：
●患者坐≥5分钟，脚平放在地板上且测量臂得到支撑，使得血压计袖带的中点处于心脏水平；和
●使用带适当尺寸袖带的水银血压计或自动血压测量装置，球囊置于臂动脉上方居中。
将血压记录到血压计上最接近的2mmHg标记或自动装置上最接近的整数。1-2分钟后重复血压读数，并将第二次读数记录到最接近的2mmHg标记。
测量并显示表6中所示的基线值类别和基线后终点值类别。潜在临床重要(PCS)的生命体征治疗紧急值的定义见下表7。
表6.生命体征值类别
Figure BDA0003027836190000481
表7.潜在临床重要的生命体征值定义
Figure BDA0003027836190000482
Figure BDA0003027836190000491
按照治疗组总结具有任何基线后PCS生命体征值的患者数量(％)。提供了符合阈值标准的患者的列表。
体检：体检包括一般外观，皮肤及特定头颈部，心脏，肺，腹部，四肢，和神经肌肉评估的原始记录。
身高，体重和体重指数：测量身高和体重。对穿着室内服装，脱下鞋和膀胱排空的患者进行体重测量。
腰围：用卷尺测量腰围，如下：从髋骨顶端开始，然后将卷尺环绕一周-与肚脐齐平。确保卷尺贴紧，但不压迫皮肤，并与地板平行。患者在测量腰围时不应屏住呼吸。
12导联心电图(ECG)：每年获取ECG(标准12导联)。现场人员在每次访问时尽力使用相同的设备对患者进行ECG检查。现场对心电图进行了审查以检测无症状MI。发送无症状MI以用于事件裁判。所有随机化后的ECG(方案规定的和其他的)被发送至CEC以用于评估无症状MI。在筛查(访问1)，随机化访问(访问2；第0天)和所有其他后续访问(包括研究的最后访问)时，测量12导联心电图参数，包括心率(bpm)，PR间期(msec)，QRS间期(msec)，QT间期(msec)和QTc间期(msec)，并对所有患者总结总体解释和无症状MI(是/否)。
任何时候的治疗紧急PCS高值被定义为从低于或等于基线时定义的PCS值的值到任何基线后测量时的PCS高值的变化。任何时候的治疗紧急PCS低值被定义为从大于或等于基线时的较低PCS值的值到任何基线后测量的PCS低值的变化。表8提供了PCS ECG值。
表8.潜在临床重要的ECG值定义
ECG参数 PCS低 PCS高
PR间期 <120msec ＞120msec且从基线升高＞20msec
QRS间期 N/A ＞110msec
QTc N/A ＞500msec
按照治疗组显示基线后PCS ECG值的患者数量(％)。包括具有潜在临床重要的ECG值变化的受试者列表。
治疗和程序
治疗方案，剂量和持续时间：有资格的研究患者在第0天被随机分配至两个治疗组之一。根据随机分组的个体日期和表9中的总体研究停止日期，每组中的患者接受4g/天的AMR101或安慰剂，最长6.5年。研究药物的日剂量为每天4粒胶囊，每天2次2粒服用(每天2次给予2粒胶囊)
表9.治疗期中的给药时间表
治疗组 日剂量 每日胶囊数
1 4g 4粒1000mg AMR101胶囊
2 安慰剂 4粒匹配的安慰剂胶囊
患者被指示在进食时(即在早，晚餐时或结束时)服用研究药物。在患者安排进行研究访问的日子，研究药物的日剂量在收集所有空腹血液样品后与现场提供的食物一起由现场人员施用。为本研究的目的，禁食定义为除水(和任何必需的药物)外不通过口摄入任何东西至少10小时。
治疗分配(assignment)
识别编号：在每个地点为每个患者建立唯一的病人识别编号(患者编号)。在整个研究过程中，患者编号用于识别患者，并列入所有记录中。如果患者没有资格接受治疗，或如果患者中断研究，则不能将该患者编号重新分配给另一名患者。患者编号用于根据随机化时间表将患者分配至两个治疗组之一。
药物随机化：仅符合所有入组标准且不符合任何排除标准的合格患者被随机分组并从访问2(第0天)开始接受研究药物治疗。有资格的患者被随机分配到两个治疗组之一。随机化按照CV风险类别，依泽替米贝的使用和地理区域(西方化，东欧和亚太国家)进行分层。约70％的随机化患者属于CV风险类别1，包括具有确定的CVD的患者；和约30％的随机化患者属于CV风险类别2，包括患有糖尿病和具有至少一种另外的风险因子但没有确定的CVD的患者。当该疾病风险类别中达到计划的人数时，停止对该风险类别的患者的入组。
紧急揭盲：在紧急情况下，当了解患者的治疗分配对于患者的临床管理或健康至关重要时，研究人员可以要求患者的治疗分配揭盲。在对患者的个体治疗分配揭盲之前，研究人员评估不良事件与研究药物施用(是或否)之间的关系。如果因任何原因导致破盲，研究人员在适当的病例报告表(CRF)和原始文件上记录破盲的日期和原因。
依从性控制：除非出现明确的禁忌症，强烈鼓励患者在试验待续期间坚持研究药物的治疗方案。任何治疗的中断(如果可能)是短暂的(例如＜4周)，并且仅出于临床指示的原因，例如不良事件。尽可能阻止中断。任何中断基于强烈的临床原因。对于每一名患者，在每次安排的访问时获得对研究药物治疗方案的依从性的评估。研究药物的分配量超过了研究所需的量。患者被指示在下次访问时返还所有未使用的研究药物。通过对未使用的胶囊进行计数，在每次访问时对研究药物方案的依从性进行评估。对不符合的情况进行评估，并与每位患者进行讨论以评估依从性。如果依从性不令人满意，则与患者商讨遵守给药方案的重要性。在研究结束时，通过未使用的胶囊计数确定最终的研究药物依从性。
研究限制
治疗/随访期中的伴随药物：研究期中施用的任何药物记录在伴随药物CRF中。患者在筛查前90天内未服用任何研究药剂。在参与本研究的同时，患者不能参与任何其他研究药物临床试验。在研究过程中(从访问1至最后访问-研究结束后)禁止以下与非研究药物相关的，非他汀类药物，调脂药物和补充剂以及食物，但ODIS患者出于强烈(compelling)的医疗原因除外：
●烟酸＞200mg/天；
● 贝特类药物；
●处方ω-3脂肪酸药物；
●含有ω-3脂肪酸的膳食补充剂(如亚麻籽，鱼，磷虾或海藻油)；
●胆汁酸螯合剂；
●PCSK9抑制剂；
●环磷酰胺；和
●全身性(systemic)类视黄醇类。
如果在研究的治疗/随访期中使用了任何这些产品，则是出于ODIS患者中的强烈医学原因，并记录在伴随药物CRF中。如果ODIS患者同意重新开始研究药物治疗，则停止排除药物的使用。在研究期间访问1后强烈阻止食用富含ω-3脂肪酸的食品(不适用于仅荷兰或加拿大。因此，荷兰和加拿大的所有中心忽略这一要求)。允许使用以下产品：他汀类药物，依泽替米贝，和不含ω-3脂肪酸的草药产品&膳食补充剂。
他汀类药物：
□相同剂量的相同他汀类药物持续直至研究结束，除非因不良事件或缺乏功效(LOE)而被认为在医学上有必要改变。如果LOE是决定性因素，则在当前剂量中添加依泽替米贝是优选的；
●在研究期间的任何时候，允许在他汀类药物原研药和相同他汀类药物的仿制版本之间进行切换；
●他汀类药物在有或没有依泽替米贝的情况下施用；
●根据FDA的建议，辛伐他汀80mg仅用于服用该剂量达12个月或以上且未出现任何肌肉毒性的患者。(参见参考资料：FDA Drug Safety Communication：Ongoing safetyreview of high-dose Zocor(simvastatin)and increased risk of muscle injury.
(http：//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm)；和
●在研究的治疗/随访期间他汀类药物类型或他汀类药物剂量的改变仅出于强烈的医学原因而进行，并记录在CRF中。在整个研究过程中维持他汀类药物治疗是重要的，并且在医学上有强烈需要而停止使用他汀类药物的极少数情况下，经医疗监查批准患者可以继续保留在研究中并接受研究药物治疗。在这类情况下，在医学上合适时/情况下尝试恢复他汀类药物治疗。
●如果在研究过程中LDL-C水平超过130mg/dL(3.37mmol/L)(初始测量并通过至少一周后的二次测定确认)，研究人员增加目前他汀类药物治疗的剂量或加上依泽替米贝以降低LDL-C。研究人员对每位患者采用最佳临床判断。
LDL-C救援：如果在研究过程中LDL-C水平超过130mg/dL(3.37mmol/L)(初始测量并在至少一周后通过二次测定确认)，研究人员增加当前他汀类药物治疗的剂量或加上依泽替米贝以降低LDL-C。研究人员对每位患者使用最佳临床判断。
没有关于EPA乙酯和口服避孕药之间潜在相互作用的数据。没有报告表明ω-3脂肪酸(包括EPA乙酯)会降低口服避孕药的效力。
在筛查前≥28天未达到稳定剂量而排除的药物(即，他莫昔芬，雌激素类，黄体酮类，甲状腺激素治疗，系统性皮质类固醇和艾滋病毒蛋白酶抑制剂)如果医疗上得到保证可在随机化后开始。
患者限制：从筛查访问开始，所有患者被指示避免过度饮酒，遵循医生建议的饮食，并在整个研究期间保持这类饮食。过量饮酒是平均每天2单位的酒精，或在任何一小时内对于男性饮酒5单位或以上和对于女性饮酒4单位以上(偶发的过量饮酒或狂饮)。酒精单位定义为12盎司(350mL)啤酒，5盎司(150mL)葡萄酒，或1.5盎司(45mL)80标准度数饮用酒精。
研究产品
临床试验材料：以下临床材料由赞助者提供：
●AMR101 1000mg胶囊
●安慰剂胶囊(与AMR 01 1g胶囊匹配)
赞助者提供足够数量的1000mg AMR101胶囊和安慰剂胶囊以便完成研究。所供应药品的批号记录在最终研究报告中。记录保持显示所有药品供应的接收和发放。研究结束时，任何未使用的研究药物被销毁。
药物制剂：AMR101 1000mg和安慰剂胶囊(石蜡)在液体填充的椭圆形(oblong)明胶胶囊中提供。每个胶囊中充满透明液体(无色至浅黄色)。胶囊长约25.5毫米和直径约9.5毫米。
标签和包装：研究药物包装在高密度聚乙烯瓶内。标签和包装根据GMP指南和所有适用的特定国家要求进行。根据随机化时间表对用于每位患者的瓶子进行编号。由IWR或研究赞助者指定人员(如果未使用IWR系统)分配的患者随机化编号对应于瓶上的编号。每位患者的瓶编号记录在研究的电子数据采集(EDC)系统中。
分配程序和储存条件
分配程序：在访问2(第0天)时，根据通过随机化时间表确定的治疗组向患者分配研究药物。一旦分配到治疗组，患者获得研究药物供应。每次访问时，患者携带之前分配给他们的未使用的药品。从分配给每位患者的药品供应，现场人员在患者在研究场所量施用药物。当需要对研究药物进行任何未安排的替换时，研究人员或指定人员联系IWR系统或研究赞助者的指定人员(如果未使用IWR系统)。在治疗期的最后访问期间，患者将未使用的药物供应带给现场人员以根据未使用的胶囊数计算最终的研究药物依从性。
储存条件：在研究场所，研究药物储存在室温下，68°F至77°F(20℃至25℃)。储存温度不低于59°F(15℃)或高于86°F(30℃)，且药品储存在原包装中。研究药物储存在药房或者锁定和安全的储存设备中，仅可由经研究者授权分配药物的那些个人获取。研究人员或其指定人员保留准确的分配记录。研究结束时，研究现场人员对所有已使用和未使用的研究药物进行计算。任何未使用的研究药物销毁。研究人员同意不向任何患者分发研究药物，除参与研究的患者除外。
功效评估
变量和程序的说明：主要终点和大多数次要和三级终点基于与CVD和死亡率相关的临床事件。记录在随机化和研究结束日期(含)之间发生的所有事件。最终分析仅包括已裁定的事件。
主要功效终点：主要功效终点为从随机化到下列临床事件第一次发生的时间：CV死亡；非致死性MI(包括无症状MI；每年进行心电图检查以检测无症状MI)；非致死性中风；冠状动脉血运重建；以及通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起并需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛。在研究的随访期内任何这类主要不良血管事件的首次发生包括在发生率中。
次要功效终点：关键次要功效终点是从随机化到CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)或非致死性中风的复合的第一次出现的时间。其他次要功效终点为从随机化到如下(按所列顺序测试)单个或复合终点的第一次出现的时间：
●CV死亡或非致死性MI(包括无症状MI)的复合；
●致死性或非致死性MI(包括无症状MI)；
●代表紧急或紧要分类的复合的非选择性冠状动脉血运重建；
●CV死亡；
●通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起且需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛；
●致死性和非致死性中风；
●总死亡率，非致死性MI(包括无症状MI)或非致死性中风的复合；和/或
●总死亡率。
对于计数单一事件的次要终点，对每个患者计算从随机化到该类型事件第一次发生的时间。对于两种或两种以上事件的复合的次要功效终点，对每个患者计算从随机化到复合中包括的任何事件类型的第一次出现的时间。
三级功效终点：以下三级终点评估为支持功效和安全性分析。在适用的情况下且除非另有规定，终点分析如下作为随机化到单个或复合终点第一次发生的时间进行：
●总CV事件分析，定义为从随机化到第一和所有复发的主要CV事件发生的时间，主要CV事件定义为CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，非致死性中风，冠状动脉血运重建，或通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起并需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛；
●基线时糖尿病患者子集中的主要复合终点；
●基线时代谢综合征患者子集中的主要复合终点，对于所有女性及亚洲，西班牙裔或拉美裔男性的腰围临界点明确设定为≥35英寸(88cm)，和所有其他男性腰围临界点设定为≥40英寸(102cm)；
●基线(访问2FBG，100-125mg/dL)时糖代谢受损患者子集中的主要复合终点；
●基线(访问2FBG100-125mg/dL)时糖代谢受损患者子集中的关键次要复合终点；
●CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，非致死性中风，需要住院治疗≥24小时的心律失常，或心脏停搏的复合；
●CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，非选择性冠状动脉血运重建(定义为紧急或紧要分类)或通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起并需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛的复合；
●CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，非选择性冠状动脉血运重建(定义为紧急或紧要分类)，通过侵入性/非侵入性测试确定为由心肌缺血引起并需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛，非致死性中风或需要干预(如血管成形术，旁路手术，或动脉瘤修复)的PVD的复合；
●CV死亡，非致死性MI(包括无症状MI)，非选择性冠状动脉血运重建(定义为紧急或紧要分类)，通过侵入性/非侵入性测试确定的因心肌缺血引起并需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛，需要干预的PVD或需要住院治疗≥24小时的心律失常的复合；
●新CHF：
●作为住院治疗的主要原因的新CHF；
●短暂性局部缺血发作(TIA)；
●PVD的截肢；
●颈动脉血管血运重建；
●定义为紧急，紧要，选择性或挽救复合的所有冠状动脉血运重建；
●紧急冠状动脉血运重建；
●紧急冠状动脉血运重建；
●选择性冠状动脉血运重建；
●挽救性冠状动脉血运重建；
●需要住院治疗≥24小时的心律失常；
●心脏停搏；
●缺血性中风；
●出血性中风；
●基线前具有中风史的患者子集中的致死性或非致死性中风；
●新发糖尿病，定义为在治疗/随访期中新诊断的2型糖尿病；
●新发高血压，定义为在治疗/随访期中新诊断的收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg；
●空腹TG，TC，LDL-C，HDL-C，非HDL-C，VLDL-C，apo B，hsCRP(hsCRP和log[hsCRP])，hsTnT，和RLP-C(从标准脂质组估算，RLP-C＝TC-HDL-C-LDL-C[Varbo2014])，(基于ITT估计时长(estimands))：
○评估基线生物标志物值与主要和关键次要复合终点内的治疗效果之间的关系；
○评估AMR101对各标志物的影响；和
○通过包括基线后生物标志物值(例如，4个月或1年时)作为协变量，评估基线后生物标志物值与主要和关键次要复合终点内的治疗效果之间的关系。
●体重变化；和
●腰围变化。
在适用的情况下且除非另有规定，对于计算单个事件的三级终点，从随机化到该类型事件第一次发生的时间在每个患者中进行计算。同样，在适用的情况下且除非另有规定，对于作为两种或更多种类型事件的复合的三级终点，从随机化到复合中包含的任何事件类型第一次出现的时间在每个患者中进行计算。
进行对主要功效终点的其他灵敏度，支持性和探索性分析，即治疗中分析，其包括药物永久性中止后直至0天和30天的主要事件发作。
以下经临床终点委员会(Clinical Endpoint Committee)明确裁定的临床事件对于ITT意向治疗(ITT)群体作为三级终点进行分析：
●总死亡率或充血性心力衰竭(CHF)的复合；
●CV死亡或新CHF的复合；
●心脏性猝死；
●外周动脉疾病(PAD)；和
●心房纤颤或心房扑动。
上述三级终点与主要终点类似地分析。
另外，以下对于ITT群体作为第三终点进行分析：
●治疗中高敏感性C反应蛋白(hsCRP)与关键次要终点之间的关系；和
●治疗中血清二十碳五烯酸(EPA)与主要和关键次要终点之间的关系。
为评估治疗中hsCRP与主要和关键次要终点之间的关系，如对ITT群体所做的，对于按照基线时和2年时大于或等于或小于2mg/dL的值分组的患者完成亚组分析。为评估治疗中血清EPA与主要和关键次要终点之间的关系，对于根据其第1年的值将AMR101治疗的患者分为三分位组的患者产生Kaplan-Meier(KM)曲线，并与安慰剂治疗的患者进行比较。
安全性评估
变量和程序的说明：安全性评估包括不良事件，临床实验室测量(化学，血液学)，12导联ECG，生命体征(收缩压和舒张压，心率，呼吸频率和体温)，体重，腰围和根据表1研究程序的体检。访问1时完成了完整的医疗，手术和家族史。所有实验室测试结果由研究者评估其临床意义。研究者认为具有临床意义的任何体检的观察或实验室值到被视为不良事件。
不良事件：不良事件被定义为任何意外的(untoward)医疗事件，其不一定与被调查的药物存在因果关系。因此，不良事件可以是与使用研究药物产品的使用时间上相关的任何不利和/或意外的迹象(包括异常实验室发现)，症状，或疾病，无论是否与研究药物产品相关。所有不良事件(包括观察的或自诉的问题，投诉或症状)记录在适当的CRF上。评估每个不良事件的持续时间，强度以及与研究药物或其他因素的因果关系。
不良事件(其包括临床实验室测试变量)从知情同意之时起至研究参与完成时进行监测。患者被指示向研究者报告其经历的任何不良事件。从访问2开始，研究人员在每次访问时评估不良事件，并在适当的不良事件CRF上记录该事件。
在任何可能的情况下，研究人员鉴定特定的疾病或综合征而非个体相关的迹象和症状，并将其记录在CRF上。但是，如果观察或报告的迹象或症状未被研究人员视为特定疾病或综合征的成分，则将其作为单独的不良事件记录在CRF上。
对患者筛查时出现的或在基线时出现的未恶化的任何医疗状况被报告为不良事件。但是，基线时出现的，在研究过程中任何时候严重程度或严重性发生变化的医疗状况或迹象或症状被报告为不良事件。
在研究过程中检测的或在基线时呈现的且严重恶化的具有临床意义的异常实验室发现或其他异常评估报告为不良事件或SAE。研究人员运用其医学和科学判断来确定异常被实验室发现或其他异常评估是否具有临床意义。
研究人员将每个不良事件的严重程度(强度)分级为轻微，中度或严重，并使用是或否的类别对每个不良事件与研究药物的潜在关系进行分类。严重程度定义为：
●轻微-通常性质上是短暂且通常不干扰正常活动的事件。
●中度-足够不适以干扰正常活动的事件。
●严重-无法工作或进行正常活动或者无法工作或进行正常日常活动的丧失能力的事件。
因果关系评估：根据以下定义评估不良事件与研究药物的施用之间的关系：
●否(无关，不相关，无关系)-研究药物施用与不良事件发生或恶化之间的时间过程排除了因果关系且另一原因(伴随药物，治疗，并发症等)是可疑的。
●是(相关，大概(probably)很可能相关，可能(possibly)相关)-研究药物施用与不良事件发生或恶化之间的过程时间符合因果关系，且没能找到其他原因(伴随药物，治疗，并发症等)。
还考虑了以下因素：
●研究药物施用的时间顺序；
●事件在给予研究药物后发生。从研究药物暴露到事件的时间长度在事件的临床背景中评估；
●基础的，并发的，间歇的疾病；
●每份报告在所治疗疾病的自然历史和过程及患者可能患有的任何其他疾病的背景中评估；
●伴随用药；
●对患者正在服用的其他药物或接受的治疗进行检查以确定其中是否任何药物或治疗可能导致所述的事件；
●该种类研究药物的已知反应模式；
●临床和/或临床前数据可能表明特定反应是否可能是类效应(class effect)；
●暴露于身体和/或精神压力；
●压力暴露可能导致患者中的不利变化，并为事件提供合理且更好的解释；
●研究药物的药理学和药代动力学；和
●考虑了研究药物的已知药物特性(吸收，分布，代谢和排泄)。
意外不良事件：意外不良事件指先前未报告的或其性质，严重性，严重程度或后果与当前研究者手册不一致的不良事件。
严重不良事件：严重不良事件定义为符合以下任一标准的不良事件：
●导致死亡；
●威胁生命的-在“严重”的定义中，术语“威胁生命”指患者在事件发生时有死亡风险的事件。它不指如果事件更严重则假设可能已经导致死亡的事件；
●需要住院或延长现有住院。一般而言，用于治疗未从基线恶化的先前存在的病症而住院不被视为不良事件且不被报告为SAE；
●导致残疾/失能；
●属于先天性异常/出生缺陷；和
●重要的医疗事件。当基于适当的医疗判断，可能会危及患者且可能需要进医疗或手术干预以防止出现上述后果之一时，可能不导致死亡，威胁生命或需要住院治疗的重要医疗事件被视为SAE。此类医疗事件的例子包括需要在急救室或家中进行强化治疗的变应性支气管痉挛，未导致入院的住院治疗的血液失调(blood dyscrasias)或抽搐或者发生药物依赖性。
根据本研究的设计，属于终点事件的SAE仅被记录用于终点确定而不捕获作为SAE。目的是将终点事件作为SAE报告给IRB，除非IRB要求报告这些。研究人员明确告知其机构/IRB该计划，并确认其是否希望报告终点事件。根据与US FDA的协议，这些终点也不作为SAE报告给US FDA；相反，它们被报告为终点事件。在事件是否被确定为不符合事件的标准的裁定后，该事件被评估为SAE，所述SAE从作为第0日的该日开始。
特别关注的不良事件：分别总结了出血相关的不良事件，血糖控制(空腹血糖和HbA1c)和肝障碍的指标(例如，ALT或AST升高＞3×ULN，总胆红素升高≥2×ULN)，并在治疗组之间进行比较。
严重不良事件报告一调查人员的程序
初始报告：自知情同意之时起直至研究药物最后施用后28天发生的所有SAE在知晓发生的24小时内报告给赞助者或指定人士(这是指符合上述任何严重标准的任何不良事件)。在28天随访期后发生的研究者认为与研究药物相关的SAE也报告给了赞助者或指定人士。研究者被要求根据当地要求向机构审查委员会(IRB)或独立伦理委员会(IEC)提交SAE报告。参与使用相同研究药物产品(IMP)的研究的所有研究人员收到任何疑似意外严重不良反应(SUSAR)报告以便按要求进一步提交给其当地IRB。发送给研究人员的所有报告都是盲的。另外，根据特定监管管辖法规和法律的要求，向另外监管机构通报SAE。
随访报告：研究人员追踪患者直至SAE减轻或直至疾病性质变为慢性，稳定化(在持续受损的情况下)或患者死亡。在收到后续信息的24小时内，研究人员在用于该研究的EDC系统中以电子方式更新了SAE表，并通过传真或电子邮件向赞助者或指定人士提交了任何支持文件(例如，实验室测试报告，患者出院总结或尸检报告)。
赞助者报告：根据当地要求向IRB和IEC通报SUSAR。根据要求，为报告目的，病例揭盲。
临床试验期间的宫内暴露：如果患者在研究期间怀孕，研究人员在收到通知的24小时内向赞助者或指定人士报告怀孕。赞助者或指定人士随后将宫内暴露表转发给调查人员填写。研究人员对患者进行跟踪直至妊娠结束。如果妊娠因任何原因在预期日期前终止，研究人员通知赞助者或指定人士。在妊娠完成时，研究人员记录妊娠结果。如果妊娠结果符合用于即时分类为SAE的标准(即，产后并发症，自发流产，死产，新生儿死亡或先天性异常)，研究人员遵循报告SAE的程序。
治疗中止/患者退出
患者可以随时和因任何原因退出研究。研究药物施用也可以根据研究者的决定在任何时候中止。在任何情况下，在中止治疗但保留在研究中的受试者(即，ODIS患者)中继续功效和安全性随访。
早期研究药物中止的原因：尽可能避免研究药物中止，但可能出于以下任何原因进行：
●患者因任何原因撤回同意或要求提前中止研究。鼓励患者在整个研究期间继续参与研究，即使他们选择不再服用研究药物；
●发生严重或不严重的临床或实验室不良事件，由研究者决定。如果患者因不良事件或实验室异常而中止治疗，则通知赞助者或指定人士。除非出现明确的禁忌症，否则建议强烈鼓励患者在试验持续期间坚持其研究药物的治疗方案。如果可能，任何治疗中断是短暂的(例如，＜4周)，并且仅出于临床指示的原因，例如不良事件。以下被认为是中止的原因：
○ALT＞3x ULN，和胆红素＞1.5x ULN；
○ALT＞5x ULN；
○ALT＞3x ULN且肝炎出现或恶化；
○ALT＞3x ULN持续＞4周；和/或
○ALT＞3x ULN，并且在4周内无法每周监测
●研究者认为因继续研究而使患者面临风险或排除遵守方案的任何医疗状况或个人情况；
●赞助者停止研究；
●研究场所关闭，在以下情况下：
○另一研究场所无法容纳患者，或
○患者无法或不愿意移动到另一研究场所；和/或
●TG值被标记为临界高，即，＞1000mg/dL(11.29mmol/L)，并在7天内通过重复测量(新的空腹血液样品)确认为临界高。在这种情况下，患者可以中止研究药物(可以选择保留ODIS)，并且可以(重新)开始其他调脂药物。如果TG值标记为＞2000mg/dL(22.58mmol/L)，则研究人员尽快采取适当的医疗措施。
根据研究人员的判断结果事件的发生不视为研究药物中止的有效原因。其研究药物治疗提前中止且未撤回同意的患者留在研究中并接受监测直至研究结束。在≥30天治疗中止后继续研究的患者被表征为研究中停药(ODIS)。一旦ODIS患者停用研究药物＞30天，要求该患者返回研究场所进行中期访问。这次访问的程序与访问5的程序一致。如果不是禁忌的，一旦表征为ODIS，患者也可以选择在任何时点重新开始研究药物治疗。对于中止研究药物治疗的患者(例如，对于可能与药物相关或不相关的AE)，短暂的治疗中断后可跟随在临床适当的情况下尽快的再次挑战(重新开始研究药物治疗)；从而允许确认或排除研究药物的致病作用，并在适当的情况下使患者继续参与研究和保持研究药物治疗。研究药物中止或中断的原因记录在CRF上。
早期研究药物中止后的随访/失访
不更换过早停止研究药物的患者。所有随机化的患者均进行随访直至研究结束日或死亡，无论其是否过早停止研究药物。早期研究药物中止后发生的任何事件记录直至研究结束日。为了跟踪患者的医疗状况，特别是当他们中止研究时，鼓励研究人员从患者的主要保健实施者(医生或任何其他医疗服务提供者)获取信息。研究人员还要求在试验结束时尽可能多地重新联系这些患者以获得至少其生命状态以及其相关于主要终点的状态，且因此避免功效评估的失访。如果患者失访，则完成CRF直至最后访问或联系。
统计学
随机化群体：ITT群体包括签署知情同意表格，并在访问2(第0天)被分配随机编号的所有患者。
意向治疗群体：ITT人群包括通过IRWS(交互式网络响应系统)随机化的所有患者。所有功效分析对ITT群体进行。患者按照随机化处理进行分析。
修正的意向治疗群体：修正的意向治疗(mITT)群体包括在随机后分配研究药物的所有随机化患者。组根据随机化处理定义。
按方案群体：按方案(PP)群体包括无任何重大方案偏差，且在治疗过程时依从性≥80％的所有mITT患者。PP群体中包括的接受治疗的最短时间为90天。
安全性群体：所有安全性分析基于安全性群体进行，安全性群体定义为所有随机化的患者。这与ITT群体相同。
统计方法：使用在单独的统计分析计划(SAP)中详细描述的适当统计方法分析安全性和功效变量。SAP在研究揭盲前定稿。
患者处置和人口统计数据/基线特征：患者数量和百分比对于每个治疗组的以下各个类别列表：
●筛查(仅总数)；
●重新筛查及重新筛查的原因(仅总数)；
●ITT总体和按分层因素(CV风险，依泽替米贝使用和地理区域)；
●mlTT群体；总体和按分层因素(CV风险，依泽替米贝使用和地理区域)；
●PP群体；总体和按分层因素(CV风险，依泽替米贝使用和地理区域)；
●安全性群体；
●完成研究的患者；
●提前终止试验的患者及提前终止的主要原因；
●在发生经确认的主要终点事件之前提前终止试验的患者；
●完全随访的患者，定义为在整个观察期(或直至死亡)确定主要终点的所有成分的患者；和
●在研究完成时过早中止研究药物但继续在研究中的患者(即，ODIS患者)，及其主要原因。
对于中止研究药物治疗的随机化患者，列出中止治疗的主要原因并按治疗组总结。人口统计数据和基线特征，包括年龄，性别，种族，人种，身高，体重，BMI，糖尿病，高血压，代谢综合征，根据MBI的超重/肥胖/正常以及糖尿病+肥胖，按照ITT群体中的治疗组使用描述性统计进行总结。
比较了ITT和PP群体的治疗组间的人口统计数据和基线特征。使用卡方检验(针对分类变量)或t检验(针对连续变量)测试人口统计数据和基线特征的差异。所使用的p值被认为是描述性的，主要用作两组之间平衡的评估。使用随机化日期(访问2)和出生日期计算年龄(以年计)。
研究药物暴露和依从性：使用每个时间点和总体的描述性统计按照治疗组对研究药物暴露进行总结。总体研究药物依从性如下计算为相对于计划给药期的假定服用的剂量数：
Figure BDA0003027836190000651
计算了ITT和修正ITT群体中每个患者的总体百分依从性，并使用描述性统计按照治疗组进行总结。
伴随治疗：伴随药物/治疗的逐字术语在数据库锁定前使用世界卫生组织药物字典和解剖治疗化学分类系统的最新可用版本进行编码。总结了各治疗组中服用伴随药物的患者数和百分比。列出了所有非研究药物的所有逐字描述和编码术语。
功效分析：对于功效终点(包括CV事件)，最终统计分析仅包括裁定的事件。
汇总统计：基线和基线后测量的汇总统计数据(n，均值，标准偏差，中值，最小值和最大值)，百分比变化或相对于基线的变化对于所有分析的功效变量按治疗组和按访问提供。汇总统计包括按治疗组和按访问的体重和体重指数相对于基线的变化。
主要终点分析：主要功效终点的分析是使用对两个治疗组(AMR101和安慰剂)进行比较且包括分层因素“CV风险类别”，依泽替米贝使用和地理区域(西方化，东欧和亚太国家)(每个如在入组时记录在IWR中的)作为协变量的对数秩检验进行。初步分析的双侧α水平从0.05降低以说明使用具有Lan-DeMets α-消耗函数生成的O’brien-Fleming边界的组序贯设计的中期分析。还报告了来自包含分层因素的Cox比例风险模型的治疗组(AMR101与安慰剂组)的风险比，以及相关的95％置信区间(CI)。绘制了从随机化到主要功效终点的时间的Kaplan-Meier估计值。
还确定了复合终点的单个成分的治疗效果的大小和方向及其对复合终点的相对贡献。由CEC明确裁定(positively adjudicated)的所有观察的数据，包括对过早中止研究药物的患者中止研究治疗后的数据，包括在主要分析中。在研究结束前未经历主要功效事件的患者或在未经历之前的主要功效事件的情况下提前退出研究的患者在最后访问/电话联系日审查。访问(现场或电话)之间的最长预定间隔为90天。鉴于CV事件的长达90天的监测期，在最后联系的90天内发生非CV死亡而没有之前的CV事件的患者的主要终点在死亡的时间审查。最后联系后超过90天发生非CV疾病死亡而没有之前的CV事件的患者的主要终点在最后联系的时间审查。
主要分析假设所有无症状MI发生在表明无症状MI的首次追踪之日；第二(敏感性)分析假设所有无症状MI发生在最后的正常ECG后之日；和第三(敏感性)分析假设所有无症状MI发生在最后的正常ECG和具有新MI的ECG之间的中点。所有原因裁定为“未确定”的死亡与裁定为“CV死亡”的那些死亡相结合用于初步分析。进行排除了“未确定的死亡原因”队列的CV死亡类别的敏感性分析。
对ITT群体进行主要功效分析。使用mlTT和PP群体进行敏感性分析。作为敏感性分析，提前中止研究药物的患者在中止药物之日进行主要复合终点分析的审查。对mlTT群体使用该审查规则重复进行初步分析。作为支持性分析，对于主要终点构建了多变量，分层Cox比例风险模型以评估针对重要协变量调整的治疗效果。
次要终点分析：关键次要假设仅在初步分析是统计学显著时作为验证过程的部分进行测试。对于次要功效终点的分析，通过从关键终点开始依次测试每个终点来控制1类错误。测试在与用于主要终点的一致的显著性水平上进行，并在发现治疗对于其无显著差异的次要终点时停止。所有分析显示p值，但在获得第一个非显著性结果后p值被视为描述性的。每一个次要终点采用对主要功效终点描述的相同的方法进行分析。估计的Kaplan-Meier，按随机化时使用的分层因素分层的对数秩检验及包括上述对主要功效终点指定的分层因素的Cox比例风险模型按治疗组进行总结。鉴于CV事件的90天监测期，对于在最后联系的90天内发生非CV死亡但没有之前的CV事件的患者，其关键次要终点在死亡的时间审查。对于在最后联系后超过90天发生非CV疾病死亡但没有之前的CV事件的患者，其关键次要终点在最后联系时审查。给出了按各分层因素分层的Kaplan-Meier曲线。这些分析针对ITT群体进行。
三级终点分析：事件发生时间(time-to-event)三级终点通过对于主要功效终点描述的相同分析方法进行分析。按照治疗组总结Kaplan-Meier估计值，按随机化时使用的分层因素分层的对数秩检验以及如针对主要功效终点指定的Cox比例风险模型。鉴于CV事件的90天监测期，如果适用，在最后联系的90天内发生非CV死亡但没有之前的CV事件的患者的三级终点在死亡的时间审查。如果适用，在最后联系后超过90天发生非CV死亡但没有之前的CV事件的患者的三级终点在最后联系的时间审查。给出了按各分层因素分层的Kaplan-Meier曲线。
在筛查(访问1或访问1.1)，随机化访问(访问2；第0天)，访问3(第120天；约4个月)和所有其他随访访问(包括最后访问)时测试空腹脂质组。对于从基线到1年的变化，分析LDL-C的制备型超速离心测量，除非缺失该值。如果缺失LDL-C制备型超速离心值，则使用另一LDL-C值，优先为从LDL-C直接测量获得的值，然后是通过Friedwald计算得出的LDL-C值(仅用于TG＜400mg/dL的受试者)，且最后是使用由Hopkins大学研究人员(Martin SS，Blaha MJ，Elshazly MB等，Comparison of a novel method Vs the Friedewaldequation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from thestandard lipid profile.JAMA.2013；310：2061-8)公布的计算得出的LDL-C值。另外，使用在访问2(第0天)和前一访问1(或访问1.1)获得的LDL-C的算术平均值，利用Friedewald’s和Hopkins的方法分析LDL-C从基线到第120天的变化。如果这些值中的一个缺失，则使用单个可用LDL-C值。在每次访问计算根据Hopkins的LDL-C。
随机化访问视为基线。如果随机化访问无法获得基线值，则使用最后的筛查值。对于脂质，脂蛋白和炎性标志物的测量，在每次访问时总结变化和百分变化。由于这些生物标志物通常不呈正态分布，因此Wilcoxon秩和检验用于对与基线相比的百分变化的治疗比较，并为每个治疗组提供中位值和四分位数。用Hodges-Lehmann方法估计治疗组之间的差异的中值95％CI。另外，按照需要生成偏移表。
作为额外的探索性分析，通过添加生物标志物值(例如，4个月时或1年时等)作为Cox比例风险模型中的时间相关协变量来评估基线后生物标志物值与主要和关键次要终点的治疗效果之间的关系。评估了比例风险假设的诊断图。在筛查访问和所有后续访问(包括研究的最后访问)时测量体重。在随机化访问(访问2；第0天)，访问5(第720天)和研究的最后访问时测量腰围。按访问和治疗组提供基线，治疗后相对于基线的变化和相对于基线的百分变化的描述性统计。重复测量的分析方法用于比较治疗之间相对于基线的百分变化。
本研究的其他预先指定的功效终点和分析如下列出。这些终点和分析性质上是探索性的，且不包括在原始测试方案中：
●如针对初步分析所做的事件发生时间分析针对ITT群体在1年和2年里程碑(landmark)时进行；
●对于基于5成分MACE(CV死亡，非致死性MI，非致死性中风，需要住院治疗的不稳定型心绞痛或冠状动脉血运重建)的复发性CV事件分析，总CV事件使用负二项式模型分析进行；
●进行治疗敏感性分析，包括研究药物永久停止后至0天和30天发作的主要事件；
●与对于初步分析进行的，对ITT群体的关键次要终点的1年和2年里程碑事件发生时间分析；
●对ITT群体被明确裁定为三级终点的以下临床事件的分析：
○总死亡率或新CHF的复合，
○CV死亡或新CHF的复合；
○心脏性猝死；
○外周动脉疾病(PAD)；和
○心房纤颤或心房扑动。
●对ITT群体以下作为三级终点的分析：
○治疗中的hsCRP与主要和关键次要终点之间的关系；和
○治疗中的血清EPA与主要和关键次要终点之间的关系。
●为评估正在治疗中hsCRP与主要和关键次要终点之间的关系，如对ITT群体进行的基线时和2年时根据(1)大于或等于或(2)小于2mg/dL的值分组的患者的亚组分析；
●为评估治疗中的血清EPA与主要和关键次要终点之间的关系，基于第1年的值分组成三分位的AMR101患者与安慰剂患者相比的Kaplan-Meier曲线；
●以下添加至亚组分析中：
○基线HbA1c值(＜6.5％，≥6.5％)；
○基线PAD，和
○基线TG≥150mg/dL，男性HDL-C≤40mg/dL和女性≤50mg/dL。
以下列表示出了本研究中也探讨的对于一般临床和科学界有兴趣的额外预先指定的探索性功效分析：
●lTT群体的非致死性心肌梗塞(MI)(包括临床表现和无症状MI分类)；
●评估时间加权(或曲线下面积[AUC])EPA数据对ITT群体的主要和关键次要复合终点的影响；
●通过排除在随机化后小于3个月发作的选择性冠状动脉血运重建；且也排除ITT群体的围手术期MI，对主要和关键次要复合终点的敏感性分析；
●对主要和关键次要复合终点的两个无症状MI(SMI)敏感性分析-ITT群体：
○计算由CEC ECG审查者确认的所有潜在SMI，无论是否在最终ECG确认；和
○仅计算具有至少一个显示Q波持续(即使在最终ECG中不存在)的证实性ECG的潜在SMI。
●使用NAFLD纤维化评分(NFS)的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)分析，评估-ITT群体：
○按基线NFS类别对主要和关键次要复合终点的影响；和
○对1年和5年的NFS中相对于基线的变化的治疗效果。
●2年以及研究结束时ITT群体的甘油三酯(TG)≤150mg/dL和hsCRP≤2mg/L的单个和结合治疗中目标实现；
●另外的肾功能(eGFR)分析-ITT群体：
○基线肾功能障碍[eGFR]≥60和＜90mL/min/1.73m2的患者的主要和关键次要复合终点；和
○对1年和5年时对肾功能(eGFR)基线的变化的治疗效果。
●通过排除随机化后LDL-C值大于100mg/dL的患者，对主要和关键次要复合终点的敏感性分析；另一个针对ITT群体，＞70mg/dL；
●对于ITT群体，住院数据的分析(明确裁定的需要住院治疗的不稳定型心绞痛，需要住院治疗的充血性心力衰竭[CHF]和需要住院治疗的心律失常汇共)；
○从随机化到首次住院的时间；和
○住院治疗的复发事件分析。
●主要和关键次要复合终点的额外亚组分析(美国与非美国)；也可能对于ITT群体的其他终点；
●具有非常高风险的心血管疾病(CVD)(定义为复发性心血管(CV)事件或在超过一个血管床中的CV事件，即多血管疾病)的患者对主要和关键次要复合终点的额外亚组分析；也可能用于ITT群体的其他终点；
●apo B的敏感性分析，以评估具有从基线的apo B降低超过特定阈值的亚组是否具有临床终点事件的相应更多的减少；
●排除围手术期MI(4a型)的心肌梗塞的敏感性分析；
○考虑先前MI的近期性和数量的因素的额外分析
●中风的敏感性分析，考虑具有中风史的患者的因素
●心力衰竭的敏感性分析，考虑具有心力衰竭史的患者的因素
●对由排除早期选择性血运重建(例如，随机化后30-90天内)的冠状动脉血运重建组成的终点的敏感性分析
●以下队列中主要(和潜在关键次要)终点的亚组分析：
○具有“高甘油三酯血症腰”的高风险患者(高CV风险的肥胖患者)；
○由基线hsTNT水平(及潜在地由来自归档的冷冻样品的NT-proBNP)定义的高风险亚组；和
○高TG/低LDL-C表型；
○通过其动脉粥样硬化血栓形成风险评分确定的高风险患者。
●对以下的治疗效果：
○外周动脉事件(例如，重大不良肢体事件[MALE])；和
○高血压，使用BP作为连续变量。
●使用归档的冷冻血清生物样品，对脂肪酸水平(和比率)(包括基线)和对EPA，DHA，DPA，AA(和相关比率)的治疗中效果以及脂肪酸水平与心血管结果之间的关系的额外分析；
○治疗中脂肪酸水平之间的关系；
○基线脂肪酸水平；和
○研究药物依从性。
●使用归档的冷冻生物样品(例如，血清和全血)；对生物标志物和遗传标记物的治疗效果以及与结果的相关性的潜在分析，包括但不限于以下：
○LDL-P；
○RLP-C(测量的)；
○LDL-TG；
○Ox-LDL；
○半乳凝集素-3；
○基线的Lp(a)，作为CV益处的预测子；
○LpPLA2；
○HDL2，HDL3，apo A-I，apo A-II，HDL-P，apo C-III(和含apo-B蛋白质中的apoC-III)，apo A-V，Apo E亚型(2，3，4)，IL-6，脂蛋白脂肪酶(LPL)；和
○分析可能包括相对于基线的变化(和百分变化)，治疗组之间的治疗中比较，并进行测试以作为CV风险预测子(predictor)。
●以下潜在益处(来自不良事件报告)的差异治疗效果的探索性分析：
○眼科变化(例如，年龄相关性黄斑变性的发生率，糖尿病性视网膜病的进展)；
○认知障碍；
○勃起功能障碍；和
○缺血性心肌病(如因CHF住院治疗，ICD植入等所表明的)。
●另外的遗传生物学测定，包括可能与甘油三酯，脂代谢和CVD相关的基因；和
●事后确定的潜在介质对主要/关键次要结果测量的影响。
在本研究中，新发作糖尿病定义为在治疗/随访期中新诊断的2型糖尿病(即，随机化时无糖尿病史的患者)。为本研究的目的，糖尿病的诊断基于以下观察进行：
●HbA1c≥6.5％。该测试在实验室中使用NationalGlycohemoglobinStandardization Program(NGSP)认证并对于糖尿病控制和并发症试验(DCCT)测定标准化的方法进行。在无明确高血糖的情况下，HbA1c≥6.5％通过重复测试确认；
●空腹血糖(FPG)≥126mg/dL(7.0mmol/L)。禁食定义为无热量摄入至少8小时。在无明确高血糖的情况下，通过重复测试确认FPG≥126mg/dL(7.0mmol/L)；
●在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间，2小时血糖≥200mg/dL(11.1mmol/L)。测试按照世界卫生组织的描述使用含相当于溶于水的75g无水葡萄糖的糖负荷进行。在无明确高血糖的情况下，通过重复测试确认在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间2小时血糖≥200mg/dL(11.1mmol/L)；和/或
●在具有典型高血糖症状或高血糖危象的患者中，随机血糖≥200mg/dL(11.1mmol/L)。
在没有明确的高血糖的情况下，前三项标准通过重复测试确认。
探索性亚组分析：对停用研究药物和退出研究的患者对主要终点的影响进行分析。如对主要终点描述的，对主要和关键次要终点进行亚组分析。对于每个亚组，Kaplan-Meier估计，按随机化时使用的分层因素分层的时序(log-rank)检验(除亚组为分层因素的情况外)以及如针对主要功效终点指定的来自Cox比例风险模型的HR和CI按治疗组进行总结。研究了人口统计数据，疾病，治疗及基线血脂和脂蛋白参数。
人口统计数据参数包括：性别；基线时年龄(＜65岁和≥65岁)；人种(白人和非白人，或占患者总数至少10％的任何其他子集)；地理区域(西方化，东欧和亚太国家)；及基线依泽替米贝使用(是/否)。
疾病参数包括：CV风险类别；基线时是否糖尿病存在/不存在；使用如下ChronicKidney Disease Epidemiology Collaboration(CKD-EPI)公式的基线时肾功能障碍(估计肾小球滤过率[eGFR]＜60mL/min/1.73m2)：
eGFR＝141×min(Scr/κ，1)α×max(Scr/κ，1)-1.209×0.993Age×1.018[如果女性]×1.159[如果黑人]
其中：
Scr指血清肌酐，单位mg/dL。
κ对于女性为0.7，和对于男性为0.9，
α对于女性为-0.329，和对于男性为-0.411，
min表示最小的Scr/κ或1，且
max表示最大的Scr/κ或1。
治疗参数包括：基线时的他汀类药物强度(他汀类药物类型和方案)；以及ACC/AHA胆固醇指南(StoBe 2013)和患者的10年CV风险评分(Goff2013)中定义的他汀类药物强度类别。
基线脂质和脂蛋白参数包括：LDL-C(按三分位)；HDL-C(按三分位，及按性别的三分位)；TG(按性别分类，按性别分类)；RLP-C(按三分位)；TG≥150mg/dL和TG＜150mg/dL；TG≥200mg/dL和TG＜200mg/dL；TG≥中值，TG＜中值；TG的最高三分位和HDL-C的最低三分位的组合；性别特异性的TG最高三分位和HDL-C最低三分位；TG≥200mg/dL与HDL-C≤35mg/dL；hsCRP(≤3mg/L和＞3mg/L)和按性别；hsCRP(≤2mg/L和＞2mg/L)和按性别；Apo B(按三分位)；非HDL-C(按三分位)；基线血红蛋白A1c(Hb1c)值(＜6.5％，≥6.5％)；基线PAD；及基线TG水平≥150mg/dL，及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平男性≤40mg/dL和女性≤50mg/dL。
如上所述但具有基线TG作为协变量的Cox比例风险(PH)模型在每个中期阶段与数据拟合。评估了对于PH假设的诊断图。针对主要和关键次要功效终点评估各亚组中治疗效果的一致性。对于每个亚组变量，进行具有治疗，分层因素(与分层因素相关的亚组变量除外，即CV风险类别)，亚组和亚组与治疗相互作用的Cox PH模型。用该模型测试主治疗效果。测试相互作用项的p值＜0.15被认为是显著的。结果在森林图中展示。
按照对于主要终点描述的，对主要和关键次要终点进行亚组分析。对于每个亚组，Kaplan-Meier估计，按随机化时使用的分层因素分层的时序检验(亚组为分层因素的情况除外)以及如针对主要功效终点指定的来自Cox比例风险模型的HR和CI按治疗组进行总结。所有亚组分析针对ITT，mITT和PP群体进行。
中期功效分析：当达到计划的主要功效终点事件总数(1612)的约60％(967个事件)和约80％(1290个事件)时，计划使用裁定的事件对主要功效终点的两次中期分析。计划的中期分析基于组序贯设计。
研究的中期结果由独立的数据监测委员会(DMC)进行监测。这些分析由独立的统计小组进行，该机构统计小组对于治疗分配是盲的且仅向DMC报告。如果研究在中期分析后提前终止，及时通知患者并进行其最后的关闭访问，且最终的功效和安全性分析包括直到其最后访问的所有数据。所有疑似事件由CEC以盲法的方式进行裁定。事件发生的时间计算为从随机化到事件(由CEC确定)发作日期的时间。在用于中期的数据截止时未经历任何上述事件但仍在试验中的患者被视为在中期数据截止前最后一次定期联系时审查。
两个方案预先指定的中期分析和最终分析的α水平基于组序贯设计(GSD)，具有使用Lan-DeMets α消耗函数生成的O’Brien-Fleming边界。表10给出了基于Z检验的单侧α水平和边界，以及获得的两次中期分析各自和最终分析的p值。
表10.根据两个实际中期分析信息部分的组序贯P值边界
Figure BDA0003027836190000731
安全性分析：所有安全性分析对安全性群体进行，其定义为所有随机化患者。安全性评估基于不良事件的频率，体检，生命体征和安全实验室测试。对于每一名患者在研究药物开始和最后一剂研究药物后30天之间的研究期间新发作的AE视为治疗出现事件(TEAE)。这包括在研究药物开始前发作以及在治疗开始后严重程度增加的任何AE。
按系统器官种类和首选术语和按治疗总结治疗出现的不良事件。这包括总体发生率(无论严重程度和与研究药物的关系)以及中度或严重不良事件的发生率。通过数据列表给出导致提前中止(≥30天)的SAE和不良事件的总结。重新开始研究药物的患者包括在导致中止的AE的总结中。按治疗组使用描述性统计通过各参数的相对于基线的治疗后变化总结安全实验室测试和生命体征。在数据列表中指出存在显著实验室异常的那些患者。数据清单中总结另外的安全性参数。
除对治疗出现不良事件的分析外，对所有AE(严重和非严重)和所有严重的AE进行分析。
所有AE包括：按高层群组术语(HLGT)的治疗出现不良事件(TEAE)；按高层术语的TEAE；和按系统器官种类(SOC)，HLGT，HLT和优选术语(PT)的TEAE(4层级表)。
所有SAE包括：按HLGT的治疗出现SAE；按HLT的治疗出现SAE；和按SOC，HLGT，HLT和PT的治疗出现SAE(4层级表)。
临床实验室评估
表11和表12提供了潜在临床重要(PCS)实验室值的标准。任何时候的治疗出现PCS高值定义为从低于或等于基线时的参考上限的值变化到任何基线后测量的PCS高值的变化。任何时候的治疗出现PCS低值定义为从基线时大于或等于参考下限的值变化到任何基线后测量的PCS低值的变化。按治疗组总结具有任何基线后PCS实验室值的患者数(％)。包括在任何时候(即，基线或任何基线后访问)具有PCS实验室值的患者列表。
表11.潜在临床重要的化学值
Figure BDA0003027836190000741
Figure BDA0003027836190000751
表12.潜在临床重要的血液学值
Figure BDA0003027836190000752
Figure BDA0003027836190000761
药物诱导的肝损害(DILI)
DILI病例通过以下分析进行调查：
●使用对数标度绘制治疗期中丙氨酸氨基转移酶(ALT)的峰值相对于总胆红素(TBL)的峰值的分布图。在该图中，针对每位患者，峰值TBL乘以正常上限(ULN)针对峰值ALT乘以ULN进行绘制，其中峰值TBL和峰值ALT可能发生或可能不发生在肝脏测试的同一天。图分为4个象限，垂直线对应ALT的3x ULN和水平线对应TBL的2x ULN。右上象限称为潜在的Hy’s定律象限，包括潜在的DILI病例。
●对于天冬氨酸氨基转移酶(AST)绘制了类似的图。
●通过图对于治疗期间ALT峰值＞3x ULN和TBL峰值＞2x ULN的所有患者提供随时间的肝功能测试(ALT，AST，碱性磷酸酶[ALP]和TBL)的个体患者分布。
●提供以下的患者数(％)：
○ALT或AST＞3x ULN；
○ALT或AST＞3x ULN和TBL＞2x ULN；和
○ALT或AST＞3x ULN和TBL＞2x ULN，且ALP＜2x ULN。
研究设计
研究设计
这是3b期，多中心，多国，前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照，平行分组研究。这也是事件驱动的试验，其在上述作为主要终点列出的复合终点方面将AMR101的效果与安慰剂进行比较。安慰剂含有矿物油以模拟AMR101中二十碳五烯酸乙酯的颜色和稠度，并以与AMR101相同的胶囊填充体积和数量施用。该研究累积了总共1612个功效终点事件，其中裁定约967(60％)个事件和1290(80％)个事件时具有两次计划的中期分析。该研究包括具有确定的CVD(CV风险类别1)的患者和患有糖尿病且具有至少一种另外的CCVD风险因子但未确定CVD的≥50岁的患者(CVD风险类别2)。随机化按心血管风险层级分层，其包括二级预防队列(即，CV风险类别1)或一级预防队列(即，CV风险类别2)，一级预防队列的上限为招募的30％，使用或不使用依泽替米贝；并按地理区域分层。研究设计的详情见图1。
样本量计算基于恒定风险(constant hazard)假设，不对称的随时间招募率且不考虑中途退出的因素。假设对应于HR0.85(AMR101与安慰剂)的风险降低。以约90％的能力，单侧α水平2.5％和两次中期分析检测该HR需要1612次事件。该设计的运行特性与相应的组序贯设计的运行特性相同，双侧α水平为0.05。
招募期假设为4.2年，第一年招募20％，第二年招募40％，第三年招募20％，第四年招募19％和最后0.2年其余的1％。除非试验因功效或安全性问题提前终止，否则预计最长研究持续时间为6.5年。还假设对照组中一年事件发生率为5.2％(风险比＝0.053)。在这些假设下，招募的患者数为N＝7990。
由于这是事件驱动的试验，因此“样本量”指的是事件数而非患者数。发生的事件数主要取决于三个因素：多少患者入组；综合组事件率；以及患者追踪多长时间。由于难以预测综合事件率，赞助者随试验进展对事件率进行监测。如果综合事件率低于预期，则需要增加患者数，延长随访长度或平衡调整两个因素以达到1612个事件的样本量。
在完成研究入组后，由于最后一名患者开始筛查的日期与最后一名患者被随机化的日期之间的固有延迟，随机化的实际患者数量可能与目标数量(无论是原始数量还是修正数量)可能不同。
研究的完成
本研究的结束为本研究随访期的最后一名患者最后一次访问的时间。根据具体国家的监管要求，通知IRB和IEC研究的结束。
心血管试验终点事件的标准化定义
在本临床试验中评估患者时，使用了以下定义：
心血管死亡的定义：心血管死亡包括因急性心肌梗塞导致的死亡，心脏性猝死，因充血性心力衰竭(CHF)导致的死亡，因中风导致的死亡，因心血管(CV)手术导致的死亡，因心血管出血导致的死亡，以及因其他心血管原因导致的死亡。
因急性心肌梗塞导致的死亡：指MI后30天内与MI的直接后果(例如，进行性CHF或顽固性心律失常)相关的任何机制(例如，心律失常，CHF)导致的死亡。“间歇期”(例如，CHF和至少一周的充无心律失常期)后发生的死亡事件应归类为CV或非CV死亡，且如果归类为CV死亡，应归因于直接原因，即使MI可能增加了该事件的风险(例如，在急性MI后的多个月内心律失常死亡的风险增加)。应尽可能通过对急性MI概述的诊断标准(参见MI的定义)或显示近期MI或近期冠状动脉血栓形成的尸检结果来验证急性MI。因治疗MI的手术(经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，冠状动脉搭桥术(CABG))或治疗MI引起的并发症而导致的死亡也应视为因急性MI导致的死亡。因治疗心肌缺血(即慢性稳定型心绞痛)的选择性冠状动脉手术导致的死亡或因CV检查/手术/操作的直接结果而发生的MI导致的死亡应视为因CV手术导致的死亡。
心脏性猝死：指非在急性MI的30天内意外发生的死亡，且包括以下死亡：无新的或恶化的症状的见证的即时死亡；在新的或恶化的心脏症状发作60分钟内见证的死亡，除非该症状表明急性MI；见证的和归因于确定的心律失常(例如，在心电图(ECG)记录中捕获的，在监视器上见证的或未见证但在植入式心脏复律除颤器复查中发现的)的死亡；心脏停搏复苏失败后的死亡；心脏停搏复苏成功后且未发现非心脏病因的死亡；和/或无其他死亡原因的未见证的死亡(如有，应提供有关死亡前患者的临床状态的信息)。
心脏性猝死的一般考虑因素：在被发现死亡前12-24小时发现存活且临床稳定(没有任何特定死亡原因的证据或信息)的受试者应归类为“心脏性猝死”。除“病人发现在家中死亡”之外没有其他信息的死亡被归类为“其他心血管原因导致的死亡”。(详见下文“不明原因死亡的定义”)。
因充血性心力衰竭导致的死亡：指与临床恶化的心力衰竭症状和/或迹象相关的死亡(详见下文心力衰竭事件的定义)。由于心力衰竭导致的死亡可能有多种病因，包括单次或复发的心肌梗塞，缺血性或非缺血性心肌病，高血压或心脏瓣膜疾病。
因中风导致的死亡：指因中风或其并发症直接导致的中风后死亡。急性中风应尽可能通过对中风概述的诊断标准进行验证(详见下文短暂性局部缺血发作和中风的定义)。
因心血管手术导致的死亡：指因心脏手术的直接并发症导致的死亡。
因心血管出血导致的死亡：指与出血如非中风性颅内出血(详见下文短暂性缺血发作和中风的定义)，非手术性或非创伤性血管破裂(如主动脉瘤)或导致心脏压塞的出血相关的死亡。
由其他心血管原因导致的死亡：指不包括在上述类别(例如，肺栓塞或外周动脉疾病)中的CV死亡。
非心血管死亡的定义：非心血管死亡定义为不认非是因心血管原因引起的任何死亡。以下是用于本试验的非心血管死亡原因的建议清单。
●非恶性，非心血管死亡：
●肺部；
●肾；
●胃肠；
●肝胆；
●胰腺；
●感染(包括败血症)；
●非传染性疾病(例如，系统性炎性反应综合征(SIRS))；
●既不是心血管出血也不是中风的出血；
●意外(例如，物理事故或药物过量)或创伤；
●自杀；和/或
●处方药物错误(例如，处方药物过量，使用不当药物或药物-药物相互作用)；和
●非中风或出血的神经过程。
●恶性肿瘤：如存在下列情况，恶性肿瘤解释为死亡原因：
●癌症直接导致死亡；或者
●可能因癌症原因的并发疾病导致死亡；或者
●因担心与癌症相关的不良预后而退出其他治疗导致死亡；和
●非癌症原因的疾病导致死亡。
癌症死亡可能由随机化前存在的或随后发展的癌症引起。区分这两种情况(即先前恶性肿瘤的恶化；新的恶性肿瘤)可能是有用的。建议的分类包括以下器官系统；肺/喉，乳腺，白血病/淋巴瘤，上GI，黑色素瘤，中枢神经系统，结肠/直肠，肾，膀胱，前列腺，其他/未指定或未知。
不明原因死亡的定义：指不可归因于上述心血管死亡类别的任一种或非心血管原因的死亡。无法对死亡原因进行分类通常是因为信息缺乏(例如，唯一可用的信息是“患者死亡”)，或者当时没有足够的支持信息或详细信息来判定死亡原因。在本试验中，当死亡原因不明显时(例如，在家中发现死亡)，除非发生以下两种情况之一，否则死亡原因被假定为源于心血管：除发生死亡外，没有关于死亡情况的信息或数据；或者关于死亡是心血管还是非心血管的现有数据存在冲突。
心肌梗塞的定义：在符合心肌缺血的临床环境中，当有心肌坏死的证据时，使用术语“心肌梗塞(MI)”。一般而言，MI的诊断需要以下的组合：心肌坏死的证据(心脏生物标志物的变化或死亡后的病理发现)；和从临床表现，心电图变化或者心肌或冠状动脉成像结果得出的支持信息。
应综合考虑临床，心电图和心脏生物标志物信息以确定是否发生MI。具体而言，心脏生物标志物和心电图信息的时间和趋势需要仔细分析。MI的裁定还应考虑事件发生的临床环境。MI可对于具有MI特征但由于生物标志物或心电图结果不可用而不符合严格定义的事件裁定。
心肌梗塞的标准包括临床表现，生物标志物评估和ECG变化。
临床表现：临床表现与心肌缺血和梗塞的诊断一致。应考虑可能支持MI诊断的其他发现，因为许多情况与心脏生物标志物的升高有关(例如，创伤，手术，起搏，消融，充血性心力衰竭，肥厚性心肌病，肺栓塞，严重肺动脉高压，中风或蛛网膜下出血，心肌的浸润性和炎性失调，药物毒性，烧伤，严重疾病，极端消耗和慢性肾病)。支持性信息也可以从心肌成像和冠状动脉成像考虑。全部数据可有助于区分急性MI与背景疾病过程。
生物标志物评估：对于心脏生物标志物，实验室应报告参考上限(URL)。如果执行测定的相应实验室的参考上限(URL)的第99分位数不可用，则应使用实验室的心肌坏死的URL。如果心肌坏死的URL的第99分位数或URL不可用，则应使用特定实验室的MI决策限度作为URL。实验室还可以报告参考上限的第99分位和MI决策限制。进行测定的实验室的参考限值优于制造商在测定使用说明中列出的参考限值。优选使用CK-MB和肌钙蛋白，但在缺乏CK-MB和肌钙蛋白的情况下，可使用CK。对于MI亚型，需要对CK，CK-MB或肌钙蛋白进行不同的生物标志物升高。具体标准参见URL。在本研究中，患者可能及时向非参与地点的医院陈述，规定使用单一生物标志物或测定是不实际的，且当地可得的结果将用作裁定的依据。由于不同类型的心肌梗塞(例如，围手术期心肌梗塞与自发性心肌梗塞)的预后意义可能不同，因此考虑了对这些患者子集的结果进行分别评估。
ECG变化：ECG变化可用于支持或确认MI。支持性证据可以是缺血性改变，而证实性信息可能是新的Q波。
急性心肌缺血(无左室肥厚(LVH)和左束支传导阻滞(LBBB))的标准包括：
●ST段抬高：两个解剖学上相邻的导联中J点处的新ST段抬高，其截止点为：男性≥0.2mV(＜40岁男性≥0.25mV)或女性≥0.15mV(导联V2-V3中)和/或其他导联中≥0.1mV。
●ST段压降和T波改变：两条相邻导联中新的水平或向下倾斜ST压降≥0.05mV；和/或两条相邻导联中新的T波倒置≥0.1mV。
上述ECG标准说明了符合心肌缺血的模式。在生物标志物异常的患者中，公认较小的ECG异常可代表缺血性反应，并可被纳入异常ECG发现的类别。
病理性Q波的标准包括：V2-V3导联的任何Q波≥0.02秒或V2和V3导联的QS复波；在相邻导联组(I，aVL，V6；V4-V6；II，III和aVF)的任何两个导联中导联I，II，aVL，aVF或V4-V6中Q波≥0.03秒和≥0.1mV深或QS复波；及V1-V2中R波0.04s和R/S比率＞1，在无传导缺陷的情况下具有一致的正T波。
补充导联V7-V9和Cabrera正平面导联分组使用相同的标准。
先前心肌梗塞的标准包括：上述定义的病理性Q波；且V1-V2中R波≥0.04秒和R/S≥1，在无传导缺陷的情况下具有一致的正T波。
心肌梗塞亚型：临床研究中常见的几种MI亚型，且各自定义如下：
1.自发MI：
●检测具有至少一个高于URL的值的心脏生物标志物的上升和/或下降，具有以下至少一项：
○符合局部缺血的临床表现；
○急性心肌缺血的ECG证据；
○新的病理性Q波；
○新的存活心肌丧失或新的区域性室壁运动异常的影像学证据；和/或
○急性MI的尸检证据
●如果生物标志物从先前的心肌梗塞升高，则自发性心肌梗塞定义为以下一种：
○符合局部缺血的临床表现；
○急性心肌缺血的ECG证据；
○新的病理性Q波；
○新的存活心肌丧失或新的区域性室壁运动异常的影像学证据；和/或
○急性MI的尸检证据；和
●以下两者：
○在疑似MI前心脏生物标志物值下降的证据(例如，间隔3-6小时的两个样品)(注：如果生物标志物值上升或未达到峰值，则通常不可能明确诊断复发性MI)；和
○在首次表现时进行的测量和3-6小时后获取的进一步样品之间，肌钙蛋白或CK-MB的≥20％的提高(和＞URL)。
2.经皮冠状动脉介入相关的心肌梗塞：由以下任一标准定义。与PCI相关且发生于PCI的48小时内的MI，在具有正常基线值(≤第99分位URL)的患者中心脏生物标志值上升至URL的＞5×第99分位，或如果基线值上升且稳定或下降，则[心脏生物标志物]值上升≥20％。该分类还要求以下至少一种：
●提示心肌缺血的症状(即，持续缺血≥20分钟)；
●ECG或新LBBB的新的局部缺血变化；
●主要冠状动脉或侧支的血管造影通畅性丧失或持续缓慢流动或无流动或栓塞；和/或
●新的存活心肌丧失或新的区域性室壁运动异常的影像学证据。
3.冠状动脉搭桥术(CABG)相关的心肌梗塞：由以下标准定义。不需要心脏局部缺血的症状，并且数据的收集方式使得可以同时进行使用≥20％或≥50％的分析。
●CABG的48小时内生物标志物升高：
○肌钙蛋白或CK-MB(优选)＞10×URL的第99分位；和
○无证据表明心脏生物标志物在手术前升高；或者
○以下两者是真实的：
●心脏生物标志物结果中≥50％的提高；和
●疑似MI前心脏生物标志物值下降的证据(例如，间隔3-6小时的两个样品)；和
●以下任一为真：
○新的病理性Q波持续30天；
○新的持续性非速率相关LBBB；
○血管造影术证明的新移植物或原发性冠状动脉阻塞，在手术室中导致心肌损失的其他并发症；或者
○新的存活心肌损失的影像学证据。
●急性MI的尸检证据。
4.无症状心肌梗塞：定义如下：
●无急性心肌梗塞的证据；和
●以下任一标准：
○新的病理性Q波。如果无心肌梗塞的临床症状或病史，建议进行确认性ECG；
○在没有非缺血原因的情况下，变薄和未收缩的存活心肌损失区域的影像学证据；和/或
○已治愈或正治愈的MI的尸检证据。
在瞬逝Q波的情况下，最后的ECG确定是否发生了无症状心肌梗塞。
心肌梗塞的亚分类：通用MI定义包括不同类型MI的临床分类，心电图特征和通过生物标志物评估，各自定义提供如下。
不同类型心肌梗塞的临床分类包括以下：
●类型1：由原发性冠状动脉事件(如斑块侵蚀和/或破裂，裂开或夹层)引起的与局部缺血相关的自发性心肌梗塞；
●类型2：因氧需求增加或供应减少(例如，冠状动脉痉挛，冠状动脉栓塞，贫血，心律失常，高血压或低血压)而导致的继发于局部缺血的心肌梗塞；
●类型3：突发意外心脏死亡，包括心脏停搏，通常伴有提示心肌缺血的症状，伴随假设新的st段抬高或新的LBBB，或通过血管造影术和/或尸体解剖的冠状动脉内中新的血栓的证据，但死亡发生在可获得血液样品之前，或在血液中出现心脏生物标志物之前的时间；
●类型4a：与经皮冠状动脉介入(PCI)相关的心肌梗塞；
●类型4b：通过血管造影术或尸检证实的与支架血栓形成相关的心肌梗塞；
●类型4c：通过血管造影术或尸检检测的与支架再狭窄相关的心肌梗塞；和
●类型5：与CABG相关的心肌梗塞。
心电图特征包括：
●ST-抬高MI(STEMI)。STEMI的其他类别包括：Q波，非Q波或未知(无ECG或不可解释的ECG)；
●非ST-抬高MI(NSTEMI)。NSTEMI的其他类别可能包括：Q波，非Q波或未知(无ECG或不可解释的ECG)；和
●未知(无ECG或不可解释的ECG)。
所有被裁定为MI的事件被归类为STEMI，NSTEMI或未知；但是，公认很大部分的围手术期(PCI或CABG)事件可能具有缺失，不充分或无法解释的ECG记录。
通过生物标志物升高(根据通用MI定义)：心脏生物标志物升高的幅度可计算为峰值生物标志物值除以第99分位URL的比率。可以对于多种MI亚型提供生物标志物升高。
不稳定型心绞痛住院的定义：需要住院治疗的不稳定型心绞痛定义为：
●持续时间≥10分钟的缺血性不适(心绞痛或认为等同的症状)，发生在休息时或具有与进行性降低的运动能力相关的频繁发作的加速模式下；
●在最近的症状的24小时内促使非计划的住院治疗。住院治疗定义为住院单位的入院或导致至少24小时住院的急诊部就医(或在无法获得住院/出院时间的情况下日期变化)；和
●以下至少一项：
○静息ECG上新的或恶化的ST或T波变化(无混淆，如LBBB或LVH)；
●短暂ST段抬高(持续时间＜20分钟)：两个解剖学上相邻的导联J点处的新ST段抬高，截止点：男性≥0.2mV(＜40岁男性，＞0.25mV)或女性≥0.15mV(V2-V3导联中)和/或其他导联中≥0.1mV
●ST压降和T波变化：两个相邻导联中新的水平或向下倾斜ST压降≥0.05mV；和/或两个相邻导联中新的T波倒置≥0.1mV。
○诱导性心肌缺血的明确证据，如下证明：
●早期正向运动压力测试，定义为ST段抬高或5mets前≥2mm ST段压降；或以下至少一项：压力超声心动图(可逆壁运动异常)；心肌闪烁照相术(可逆灌注缺陷)；或MRI(药理压力下的心肌灌注不足)。
○心外膜冠状动脉中新的或更严重的≥70％的损害和/或血栓的血管造影证据，其被认为造成心肌缺血症状/迹象；和
○对于推定的肇因病灶，需要进行冠状动脉血运重建术(PCI或CABG)。如果在计划外住院期间或在转移至另一家机构后进行了血运重建而未中断家庭出院，则符合该标准；
●阴性心脏生物标志物且无急性MI的证据。
一般考虑因素包括：
局部缺血药物治疗的升级(如静脉注射硝酸盐类或增加β-受体阻滞剂的剂量)应被视为支持不稳定型心绞痛的诊断。但是，如果没有第3类下列出的任何额外发现，药物治疗升级的典型表现和入院治疗不足以支持不稳定型心绞痛的住院治疗分类。
如果受试者因疑似不稳定型心绞痛住院，且后续检测发现非心脏或非缺血性病因，则该事件不应被记录为不稳定型心绞痛住院。符合心肌梗塞标准的潜在缺血事件不应被裁定为不稳定型心绞痛。
不符合不稳定型心绞痛标准的患者因进行选择性血运重建的计划住院或再次住院不应被视为不稳定型心绞痛住院。例如：因冠状动脉造影术和经门诊压力测试呈阳性提示的经皮冠状动脉介入治疗而住院的稳定劳力型心绞痛患者不应被视为因不稳定型心绞痛而住院；或符合不稳定型心绞痛标准的患者在稳定，出院并随后再次接受血运重建后再次住院不构成不稳定型心绞痛的二次住院。
接受选择性导管插入术但发现附带性冠状动脉疾病且随后接受冠状动脉血运重建的患者不被视为符合不稳定型心绞痛终点的住院。
短暂性局部缺血发作：短暂性局部缺血发作(TIA)被定义为由局灶性脑，脊髓，或视网膜局部缺血引起的短暂性神经功能障碍发作(＜24小时)，无急性梗死。
中风：中风定义为由局部或整体脑，脊髓或视网膜血管损伤引起的神经功能障碍的急性发作。
缺血性中风：缺血性中风被定义为由中枢神经系统组织梗塞引起的局灶性脑，脊髓或视网膜功能障碍的急性发作。出血可能是缺血性中风的后果。在这种情况下，中风是具有出血性转化的缺血性中风，而非出血性中风。
出血性中风：出血性中风被定义为由非创伤性脑实质内，心室内或蛛网膜下腔出血引起的局部或整体脑或脊髓功能障碍的急性发作。然而，T2加权MRI成像显示的微出血，硬膜下和硬膜外出血不被视为出血性中风。
未确定的中风：未确定的中风被定义为由于出血或梗塞导致的假定的脑，脊髓或视网膜血管损伤引起的局部或整体神经功能障碍的急性发作，但其信息不足以允许归类为缺血性或出血性的。
中风残疾：在所有情况下，通常在每次访问时和事件后90天，中风残疾应采用可靠和有效的量表对进行测量。例如，下表13所示的经修改的Rankin量表可用于满足该要求：
表13.用于评估患者中风残疾的Rankin量表
Figure BDA0003027836190000861
其他考虑因素：可观察到血管中枢神经系统损伤的证据，但无公认的神经功能障碍。实例包括微出血，无症状梗死和无症状出血。硬膜下血肿是颅内出血事件，而非中风。短暂性局部缺血发作和缺血性中风之间的区别在于存在梗塞。症状持续是急性梗塞的可接受指标。
心力衰竭事件的定义：定义为符合以下所有标准的事件：
●患者经初步诊断HF入院；
●患者的住院时间延长至少24小时(或如果无法获得住院和出院时间，则日历日期有更改)；
●患者出现由于表现的HF导致的记录的新的或恶化的心力衰竭症状，包括以下至少一种：呼吸困难(用力呼吸困难，休息时呼吸困难，端坐呼吸，阵发性夜间呼吸困难)，运动耐量下降，疲劳或其他恶化的终末器官灌注或容量负荷过重的症状(必须由方案规定和描述)；
●患者有新的或恶化的HF的客观证据，包括至少两项体检发现或一项体检发现和至少一项实验室标准)，包括：
○被认为是由心力衰竭引起的体检结果，包括新的或恶化的：外周浮肿，腹胀或腹水增加(在无原发性肝病的情况下)，S3奔马律(gallop)，临床显著或快速的体重增加(被认为与液体滞留有关)；或者
○新的或恶化的HF的实验室证据，如果在出现后24小时内获得，包括：B型利钠肽(BNP)/N-末端前BNP(NT-proBNP)浓度增加，与心力衰竭失代偿一致(例如BNP＞500pg/mL或NT-proBNP＞2,000pg/mL)。在利钠肽长期升高的患者中，应注意高于基线的显著提高，肺充血的影像学证据或临床上显著升高的左侧或右侧心室充盈压的非侵入性或侵入性诊断证据或低心排血量。例如，超声心动图标准可包括：E/e’＞15或D-主导肺静脉流入模式，吸气时最小塌陷的过多下腔静脉，或左室流出道(LVOT)分钟行程距离(时间速度积分[TVI])减少，或显示肺毛细血管楔压(肺动脉阻塞压)≥18mmHg的右心导管插入术，中心静脉压≥12mmHg或心脏指数＜2.2L/min/m2。
●患者接受专门针对HF的初始或强化治疗，包括以下至少一项：显著增加口服利尿剂治疗，静脉利尿剂，强心剂(inotrope)或血管扩张剂治疗，或者机械或手术干预。机械或手术干预，包括机械循环支持(例如，主动脉内球囊泵，心室辅助装置)和/或机械液体移除(例如，超滤，血液过滤，透析)。
新心力衰竭/不需要住院的心力衰竭：被定义为符合以下所有条件的事件：患者因初步诊断HF而进行紧急，非计划的诊室/诊所或急诊科就诊，但不符合HF住院标准；HF住院治疗的所有迹象和症状必须符合上述心力衰竭住院治疗中的定义；并且患者接受专门针对HF的初始或强化治疗，如上节所详述的，口服利尿剂治疗除外，其并不充分。
介入心脏病学定义
临床定义：
临床驱动的目标病变血运重建：如果通过定量冠状动脉造影术(QCA)发现目标病变直径狭窄＞50％，且受试者存在无法通过其他天然冠状动脉或旁路移植物病变进行解释的临床或功能性局部缺血，则血运重建为临床驱动的。临床或功能性局部缺血包括以下任何一项：推测与目标血管有关的心绞痛史；休息时(心电图变化)或运动试验期间(或同等情况)的客观缺血迹象，推测与目标血管有关；以及任何侵入性功能诊断测试的异常结果(例如，冠状动脉流量储备[CFR]或流量储备分数[FFR])。
非目标损伤和非目标损伤血运重建：分别未尝试血运重建的损伤或使用非研究设备进行血运重建的损伤。
非目标血管和非目标血管血运重建：分别未尝试血运重建的血管或使用非研究设备进行血运重建的血管。
经皮冠状动脉介入(PCI)状态包括：
●选择性的：该手术可在门诊或在后续住院期间进行，无明显的心肌梗塞(MI)或死亡风险。对于稳定的住院病人，手术在该住院期间为了方便和易于安排而进行，而不是因为病人的临床情况要求在出院前进行该手术。
●紧要的(urgent)：由于存在严重的心肌缺血，MI和/或死亡风险的重大担忧(concern)，该手术应在住院期间和出院前进行。在要求进行心导管插入术时，门诊或急诊的患者将根据其临床表现获得住院许可。
●紧急(emergency)：由于严重担心持续的心肌缺血和/或心肌梗塞可能导致死亡，应尽快实施该手术。“尽快”指具有足够敏锐度的患者，其将在工作时间取消预定病例以便在下一个可用房间立即执行该手术，或在非工作时间激活应招小组(如果发生这种情况)。
●挽救：该手术是最后的手段。当PCI开始时(即第一导引线或冠状动脉内装置被引入冠状动脉中或用于机械性血运重建的旁路移植的时间)，或在病例开始前的最后十分钟内或在病例的诊断阶段，患者处于心源性休克，患者还接受了胸外按压或者接受了意外的循环支持(例如，主动脉内球囊泵，体外机械充氧或心肺支持)。
经皮冠状动脉介入(PCI)：将血管成形术导引线，球囊或其他装置(例如支架，动脉粥样硬化切除术导管，近距离放射治疗递送装置或血栓切除术导管)放置在天然冠状动脉或冠状动脉旁路移植物中以实现机械性冠状动脉血运重建的目的。在使用血管内超声，CFR或FFR评估冠状动脉病变的严重程度时，不考虑插入PCI导引线的插入。
外周血管介入定义：
外周血管介入定义：外周血管介入是一种基于导管的或开放式的外科手术，旨在改善外周动脉或静脉的血液流动或以其他方式修改或修正血管管道。手术可包括但不限于球囊血管成形术，支架放置，血栓切除术，栓子切除术，斑块切除术，夹层修复术，动脉瘤排除术，透析导管治疗，多种装置放置，血管内溶栓或其他药物治疗，以及开放式手术旁路或修补。一般而言，进行经皮外周血管介入的意图通过将导引线插入外周动脉或静脉来表示。应详细说明并记录目标血管和血管血运重建术的类型(例如，外科旁路术，血栓切除术，动脉内膜剥离术，经皮血管成形术，支架置入术，血栓栓子切除术和溶栓术)。为简单起见，该定义适用于颅外颈动脉和其他非心脏动脉和静脉，且不包括颅内血管和淋巴管。
手术状态包括：
●非选择性的：非选择性手术包括紧急(emergent)手术和紧要(urgent)手术。非选择性手术是一种立即执行的手术，因为临床上一致认为该手术应立即进行。非选择性手术意味着患者的不稳定程度，医疗状况的紧急程度或威胁性损害的不稳定性。
○紧急：由于医疗条件的急性性质(例如，急性肢体缺血，急性主动脉夹层)以及与治疗时间延迟相关的发病率或死亡率的增加而立即进行的手术。
○紧要的：紧要的手术是指非紧急但需要及时执行的手术(≤24小时)(例如，在急性肢体缺血初始治疗后已稳定的患者，且临床一致认为应在接下来的24小时内进行确定手术)。
●选择性的：选择性的手术是指计划的和对疾病稳定的患者执行的，或非紧急的和/或不存在与计划的手术相关的增加的发病率或死亡率的手术。
任何血运重建手术的定义：任何血运重建包括为治疗局部缺血或预防重大局部缺血事件而进行的任何动脉血管介入，包括冠状，外周或颈动脉的经皮或外科介入。不包括动脉瘤修复，夹层修复，动-静脉瘘或移植物放置或修复，或高血压或肾功能不全的肾动脉介入治疗。
需要住院治疗的心律失常的定义：在最后一次治疗期间或结束24小时内导致住院(≥24小时)或需要继续住院治疗的心律失常，包括以下任何一种：
●房性心律失常——需要心脏复律，药物治疗或持续超过1分钟的心房纤颤，心房扑动，室上性心动过速；
●室性心律失常——室性心动过速或室性纤颤，需要进行心脏复律和/或静脉内抗心律失常治疗；和/或
●缓慢性心律失常一一高级AV阻滞(定义为三级AV阻滞或次级AV阻滞)，交界性或室性逸搏节律或严重窦性心动过缓(通常心率＜30bpm)。心动过缓必须要求临时或永久性起搏。
心脏停搏(心脏性猝死)的定义：因心脏机械活动停止而导致的突发意外死亡，并通过缺乏可检测到的脉搏，无反应性和推定心脏病因学的呼吸暂停(或濒死，喘息性呼吸)予以确认。根据可获得的信息，包括医院记录和尸体解剖数据，如果可能，则推定为心脏停搏(即与心脏病有关)。心脏停搏可进一步细分为以下两种情况之一：在除心血管外无明确原因的情况下，见证的，在出现新症状后60分钟内；或在没有先前存在的其他非心血管死亡原因的情况下，未见证的，在被观察到存活的24小时内；
不得存在心脏停搏的非心脏原因，例如药物过量，自杀，溺水，缺氧，放血，脑血管意外，蛛网膜下腔出血或外伤。
复苏性心脏停搏的定义：复苏性心脏停搏在以下两者均恢复时出现：有组织的电活动和有组织的机械活动，导致自发循环的恢复(定义为在开始复苏努力后的任何时间出现有记录的可测量的脉搏和血压)。
代谢综合征的诊断标准：使用以下标准，代谢综合征的诊断需要以下五种特定成分中的三种成分的存在，其参数的截止点定义见表1并列于下文，且腰围截止点进一步由表14指导。
●所有女性及亚洲，西班牙裔或拉丁裔男性腰围≥35英寸(88cm)，所有其他男性腰围≥40英寸(102cm)；
●甘油三酯升高(甘油三酯≥150mg/dL)；
●降低的HDL-C(如果为男性，则HDL-C低于40mg/dL；如果女性，HDL-C＜50mg/dL)；
●血压升高(收缩压≥130mmHg和/或舒张压≥85mmHg)，或有高血压病史的抗高血压治疗；和
●空腹血糖升高(空腹血糖≥100mg/dL)，或因血糖升高接受药物治疗。
表14.按组织和人群的当前推荐的腹型肥胖的腰围阈值
Figure BDA0003027836190000911
Figure BDA0003027836190000921
统计分析
在该事件驱动的试验中，据估计，大约需要1612个裁定的主要终点事件才能提供90％的能力以检测出AMR101组的主要复合终点风险比安慰剂组低15％。这导致约7990名患者的估计样本量以达到主要终点的数量。主要功效分析基于从随机化到主要复合终点的任何成分首次出现的时间。如果在主要终点中施用AMR101的相对风险降低是显著的(最终双侧α水平＝0.0437；在考虑了两个方案预指定的中期功效分析后，从使用Lan-DeMetsα-消耗函数生成的O’brien-Fleming边界确定)，以分层方式，关键次要终点和其他预定的次要终点应在相同的最终α水平0.0437下进行测试。所有主要功效分析均遵循意向治疗原则。HR和95％置信区间是使用以治疗为协变量的Cox比例风险模型生成的，并根据心血管风险类别，地理区域和依泽替米贝的使用进行分层。通过Kaplan-Meier分析报告时序P值，并按三个随机化因素分层，以评估两个治疗组中事件的时机。
结果
受试者处置：按治疗组的受试者处置见图2。总共筛查了19,212名患者，其中8，179人(43％)被随机化。在数据库锁定时，99.8％人的生命状态可得；152名(1.9％)患者未完成最终研究访问，578名(7.1％)患者撤回同意。人口统计数据和基线疾病特征：在接受随机化的患者中，70.7％的患者在二级预防(即，已确定为心血管疾病的患者)的基础上被纳入，和29.3％的患者在一级预防(即，患者存在糖尿病和至少一个额外风险因素)的基础上被纳入。中位年龄为64岁，28.8％为女性，38.5％来自美国。基线时，LDL-胆固醇的中值为75.0mg/dL，HDL-胆固醇为40.0mg/dL，甘油三酯为216.0mg/dL。患者的基线特征见下表16。
表16.ITT群体的人口统计数据和随机分层信息
Figure BDA0003027836190000931
Figure BDA0003027836190000941
中位试验随访时间为4.9年，最长6.2年。从基线到一年的甘油三酯变化中值，AMR101组为-18.3％(-39.0mg/dL)，安慰剂组为+2.2％(4.5mg/dL)；AMR101组与安慰剂组相比，相对于基线的中值降低(使用Hodges-Lehmann方法估算的)高19.7％(多44.5mg/dL[0.50mmol/L]的降低；P＜0.001)。从基线的LDL胆固醇水平的中值变化在AMR101组中，提高为3.1％(2.0mg/dL[0.05mmol/L])，而在安慰剂组中，提高为10.2％(7.0mg/dL[0.18mmol/L])，AMR01组的提高比安慰剂组低6.6％(5.0mg/dL[0.13mmol/L])(P＜0.001)。
主要复合终点分析：
总共有1606个裁定的主要终点第一事件(primary endpointfirst events)。图3A显示了AMR101组和安慰剂组首次发生心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛的时间的主要功效终点的Kaplan-Meier事件曲线，插图显示了扩展的y轴上的数据。所有患者被包括在分析中，且经历超过一种类型的终点事件的患者每种事件类型的首次发生被计入。图3A所示的主要终点发生在17.2％的AMR101患者，相比于22.0％的安慰剂患者(HR，0.75；95％置信区间，0.68-0.83；P＜0.001)，在平均随访4.9年内，绝对风险降低(AAR)4.8％(95％置信区间，3.1-6.5％)，需要治疗数(NNT)为21人(95％置信区间，15-33)。同样，图3B显示了对主要复合终点随时间的累积发生率的Kaplan-Meier估计。值得注意的是，图3B显示，在5年的时间里主要复合终点的相对风险降低25％。
图4列出了主要终点的单个成分，其作为每个个体终点的首次事件的时间进行分析。图4首先显示了主要复合终点事件(首次发生心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛的时间)的HR和95％置信区间。图4下方单独显示了每种类型的个体主要终点组件事件的首次发生时间的HR和95％置信区间，无论是否导致主要复合终点事件。
关键次要终点的分析：
图5A显示了AMR101组和安慰剂组心血管死亡，非致死性心肌梗塞或非致死性中风的首次发生时间的关键次要功效终点的Kaplan-Meier事件曲线，插图显示了扩展的y轴上的数据。所有患者被包括在分析中，且经历超过一种类型的终点事件的患者每种事件类型的首次发生被计入。图5A所示的关键次要功效终点发生在11.2％的AMR101患者中，相比于14.8％的安慰剂患者(HR，0.74，95％CI0.65-0.83，P＜0.001)，在中位随访4.9年内，绝对风险降低3.6％(95％CI，2.1-5.0％)，需要治疗数为28人(95％CI，20-47)。同样，图5B显示了对关键次要复合终点随时间的累积发生率的Kaplan-Meier估计。值得注意的是，图5B显示，在5年的时间里，关键次要复合终点的相对风险降低26％。
预指定亚组的分析
图6和图7显示了选定的预指定亚组的主要功效结果，具有AMR101和安慰剂组中选定的预指定亚组首次发生心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛的时间的主要功效终点对应的HR和95％置信区间。图8和图9显示了选定的预指定亚组的关键次要功效结果，具有AMR101和安慰剂组中选定的预指定亚组首次发生心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛的时间的关键次要功效终点对应的HR和95％置信区间。值得注意的是，图6-9表明受试者的基线甘油三酯水平(例如，≥150相比于＜150mg/dL或≥200或＜200mg/dL)对主要或关键次要功效终点无影响。
图10A和图10B的组合进一步证实了这一结论，其表明在一年时达到高于或低于150mg/dL的治疗中甘油三酯水平并不影响AMR101相对于安慰剂的功效。特别地，图10A和10B显示了在1年时达到的甘油三酯水平(例如，高于或低于150mg/dL)的主要和关键次要终点(例如，在接受AMR101 1年后甘油三酯水平高于或低于150mg/dL的患者)。图10A为第1年达到甘油三酯的AMR101治疗组中和安慰剂组中首次发生心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛时间的主要终点的Kaplan-Meier曲线。相反，图10B为第1年达到甘油三酯的AMR101治疗组中和安慰剂组中首次发生心血管死亡，非致死性心肌梗塞或非致死性中风时间的关键次要终点的Kaplan-Meier事件曲线。重要的是，图10A和图10B表明，无论受试者在第一年的甘油三酯水平如何，受试者首次发生心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛的时间均有统计学显著的减少。随机化后1年达到150mg/dL或更高或低于150mg/dL的甘油三酯水平在主要或关键次要功效终点上，对AMR101与安慰剂相比的功效无影响。在事后分析中，根据接受安慰剂的患者在1年时是否存在低密度脂蛋白胆固醇水平的提高或低密度脂蛋白胆固醇水平无变化或降低，相对于主要终点观察到AMR101与安慰剂相比的益处没有实质性差异。
图11描述了终点的预指定分层测试；除任何原因的死亡(也称为总死亡率)的最后层级次要终点外，AMR101显著降低所有其他单个和复合局部缺血终点，包括心血管死亡(4.3％相比于5.2％；HR，0.80；95％置信区间，0.66-0.98；P＝0.03)。AMR101组和安慰剂组中，总死亡率分别为6.7％相比于7.6％(HR，0.87；95％置信区间，0.74-1.02；P＝0.09)。对于图11中的每一个预指定的终点，每天4g二十碳五烯酸乙酯对于主要复合终点提供25％的RRR，次要复合终点26％，心血管死亡或非致死性心肌梗塞的复合25％，致死性或非致死性心肌梗塞31％，紧要的或紧急血运重建35％，心血管死亡20％，不稳定型心绞痛住院治疗32％，致死性或非致死性中风28％，总死亡率，非致死性心肌梗塞或非致死中风的复合23％的降低，和最后，总死亡率13％的降低。
表17显示了选定的三级结果的结果。三级终点，裁定的心脏性突发死亡为2.1％，相比于1.5％(HR，0.69；95％置信区间，0.50-0.96)。
表17.选定的预指定的裁定三级终点
Figure BDA0003027836190000971
Figure BDA0003027836190000981
[1]该终点分析排除基线时患有糖尿病的患者。
从基线的另外的生物标志物的分析：
表18显示了对另外的生物标志物至第1年的影响。
表18.从基线到第1年对生物标志物的影响
Figure BDA0003027836190000982
表19显示了随时间对ITT群体的脂质，脂蛋白和炎性标志物的影响。
表19ITT群体随时间的脂质，脂蛋白和炎症标志物数据
Figure BDA0003027836190001001
Figure BDA0003027836190001011
Figure BDA0003027836190001021
安全性结果
本研究的结果显示，在本研究的安全性群体中未观察到新的或意外的重要不良作用，如下表20和21所示。这些结论与独立的DMC审查结论和季度安全性审查结论一致。
表20.安全性群体的治疗-出现不良事件的概括
Figure BDA0003027836190001031
注：治疗-出现不良事件(TEAE)是指在研究药物分发之日或之后以及研究完成或退出后30天内首次发生或严重恶化的事件。百分比基于安全性群体中随机分配至每个治疗组的患者数量(N)。被明确裁定为临床终点的事件不包括在内。
[1]费希尔精确检验的P值。
[2]所有不良事件均使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA 20.1版)进行编码。
[3]退出药物研究排除研究中中断药物(ODIS)30天或以上并重新开始研究药物的患者。
[4]按系统器官种类，导致死亡的最常见的严重TEAE为赘生物(1.1％)；感染和侵扰(0.4％)；呼吸，胸廓和纵隔疾病(0.2％)；心脏失调(0.2％)；和血管失调(0.1％)。除了发生在3名(0.1％)
Figure BDA0003027836190001033
患者和15名(0.4％)安慰剂患者中的心脏失调外，各治疗组之间没有按照系统器官分类的导致死亡的严重TEAE是统计学显著的(p＝0.008)。
表21.按首选术语的严重出血治疗-出现不良事件
Figure BDA0003027836190001032
注：治疗-出现不良事件(TEAE)是指在研究药物分发之日或之后以及研究完成或退出后30天内首次发生或严重恶化的事件。百分比基于安全性群体中随机分配至每个治疗组的患者数量(N)。明确裁定为临床终点的事件不包括在内。
所有不良事件均使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA20.1版)进行编码。
[1]费希尔精确检验。
发生率≥5％的不良事件见表22。与安慰剂相比，AMR101与心房纤颤(5.3％相比于3.9％)和外周水肿(6.5％相比于5％)的明显较高发生率相关，但腹泻(9％相比于11.1％)，贫血(4.7％相比于5.8％)和胃肠道不良事件(33.0％相比于35.1％)的发生率较低。在预指定的裁定心力衰竭三级终点中没有显著差异(4.1％相比于4.3％)。需住院治疗的心房纤颤或扑动的预指定的三级终点中AMR101组比安慰剂组更常见(3.1％相比于2.1％；P＝0.004)。
表22.对于安全性群体任一治疗组中按首选术语最常发生的治疗-出现不良事件(≥5％)的患者数量(％)
Figure BDA0003027836190001041
Figure BDA0003027836190001051
注：治疗-出现不良事件(TEAE)是指在研究药物分发之日或之后以及研究完成或退出后30天内首次发生或严重恶化的事件。百分比基于安全性群体中随机分配至每个治疗组的患者数量(N)。明确裁定为临床终点的事件不包括在内。
所有不良事件均使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA20.1版)进行编码。
[1]费希尔精确检验的P值。
在≥2％中发生的严重治疗-出现不良事件报告于表23中。
表23.任一治疗组中按首选术语的严重治疗-出现不良事件(≥2％)的患者数量(％)
Figure BDA0003027836190001052
注：治疗-出现不良事件(TEAE)是指在研究药物分发之日或之后以及研究完成或退出后30天内首次发生或严重恶化的事件。百分比基于安全性群体中随机分配至每个治疗组的患者数量(N)。明确裁定为临床终点的事件不包括在内。
所有不良事件均使用Medical Dictionary for Regulatory ActiVities(MedDRA20.1版)进行编码。
[1]费希尔精确检验。
表24中报告了心房纤颤动或心房扑动住院治疗的裁定事件。
表24.任一治疗组中按首选术语的严重治疗-出现不良事件(≥2％)的患者数量(％)
Figure BDA0003027836190001053
注：治疗-出现不良事件(TEAE)是指在研究药物分发之日或之后以及研究完成或退出后30天内首次发生或严重恶化的事件。百分比基于安全性群体中随机分配至每个治疗组的患者数量(N)。明确裁定为临床终点的事件不包括在内。
所有不良事件均使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA20.1版)进行编码。
[1]费希尔精确检验。
表25报告了任一治疗组中胃肠TEAS的耐受性。
表25.胃肠TEAS的耐受性
Figure BDA0003027836190001054
Figure BDA0003027836190001061
注：治疗-出现不良事件(TEAE)是指在研究药物分发之日或之后以及研究完成或退出后30天内首次发生或严重恶化的事件。百分比基于安全性群体中随机分配至每个治疗组的患者数量(N)。明确裁定为临床终点的事件不包括在内。
所有不良事件均使用Medical Dictionary for Regulatory ActiVities(MedDRA20.1版)进行编码。
[1]费希尔精确检验。
在对治疗-出现严重出血不良事件进行分组时，AMR101组的发生率为2.7％，而安慰剂组为2.1％(P＝0.06)，尽管两组均未发生致死性出血事件，且裁定的出血性中风也无显著增加(0.3％相比于0.2％；P＝0.55)，严重中枢神经系统出血(0.3％相比于0.2％；P＝0.42)，或胃肠出血(1.5％相比于1.1％；P＝0.15)。表26按优选术语列举了严重出血治疗-出现不良事件。
表26.按类别和首选术语评估严重出血治疗-出现不良事件
Figure BDA0003027836190001062
Figure BDA0003027836190001071
Figure BDA0003027836190001081
注：治疗-出现不良事件(TEAE)是指在研究药物分发之日或之后以及研究完成或退出后30天内首次发生或严重恶化的事件。百分比基于安全性群体中随机分配至每个治疗组的患者数量(N)。明确裁定为临床终点的事件不包括在内。
所有不良事件均使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA20.1版)进行编码。
[1]费希尔精确检验的P值。
[2]出血相关事件使用出血术语(不包括实验室术语)，标准MedDRA查询(SMQ)进行识别。
[3]胃肠(GI)相关的出血事件使用胃肠出血SMQ进行识别。
[4]中枢神经系统(CNS)相关出血事件使用中枢神经系统出血和脑血管疾病SMQ进行识别。
[5]其他出血事件从出血术语(不包括实验室术语)SMQ确定，排除GI出血和CNS出血。
在中位4.9年随访的8，179名患者(70.7％二级预防)中，主要终点发生在17.2％的AMR101患者中，相比于22.0％的安慰剂组(HR，0.75；95％置信区间，0.68-0.83；P＜0.001)，关键次要终点为11.2％，相比于14.8％(HR，0.74；95％置信区间，0.65-0.83；P＜0.001)。根据预指定的分层方案评估的另外缺血终点显著减少，包括心血管死亡(4.3％相比于5.2％；HR，0.80；95％置信区间，0.66-0.98；P＝0.03)。心房纤颤或扑动住院治疗在AMR101患者中比安慰剂患者更常见(3.1％相比于2.1％；P＝0.004)；严重出血发生在2.7％的AMR101患者中，而安慰剂患者为2.1％(P＝0.06)。如表20所示，在治疗-出现不良事件或导致研究药物退出的严重不良事件的总体发生率方面，治疗之间没有显著差异。发生频率≥2％的唯一严重不良事件是肺炎，在AMR101组为2.6％，而在安慰剂组为2.9％(P＝0.42)。
结论
在本研究中，每日两次每次2g二十碳五烯酸乙酯的患者的心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中风，冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛的主要复合终点风险显著低于接受安慰剂的患者，降低达25％，如在事件发生时间分析中评估的，相当于终点发生率的组间绝对差异4.8个百分点，和需要治疗数的组间绝对差异为21。在事件发生时间分析中，每日两次接受2克二十碳五烯酸乙酯的患者发生心血管死亡，非致死性心肌梗塞或非致死性中风的关键次要复合终点的风险也显著低于接受安慰剂的患者，降低达26％，相当于终点发生率的组间绝对差异3.6个百分点，和需要治疗数的组间绝对差异为28。对其他次要终点进行的预指定的分层测试显示，AMR101组发生多种致死性和非致死性缺血事件的风险低于安慰剂组，包括心血管死亡风险降低20％。在基线时LDL胆固醇水平中值为75.0mg/dL的患者中，在适当使用他汀类药物的背景下观察了益处。
治疗组之间的总体不良事件发生率相似。尽管总体发生率较低，但与出血相关的严重不良事件在数量上更多，任何一组未观察到致死性出血，且在裁定的出血性中风或严重中枢神经系统或胃肠出血中未发现明显的增加。心房纤颤或扑动住院的发生率明显较高，但每日两次每次2克二十碳五烯酸乙酯的患者中的发生率较低。导致研究药物停用的不良事件和严重不良事件发生率与安慰剂相似。在两组中导致试验药物停用的不良事件和严重不良事件的发生率相似。
这项研究的结果与近期其他也降低甘油三酯水平的药物(如其他ω-3脂肪酸，延长释放的烟酸，非诺贝特，和胆固醇酯转移蛋白抑制剂)的几项试验的负面结果不同。尚不清楚，在之前的试验中ω-3脂肪酸缺乏益处是否可能是由于低剂量还是由于EPA与DHA的低比率。本研究中使用的制剂(高度纯化且稳定的EPA酸乙酯)和剂量(每日4克)不同于所有先前的ω-3结果试验。尽管使用了标准的PROBE设计，但之前的试验的限制包括不含安慰剂的开放标签设计，低强度他汀类药物的使用以及在单一国家进行；与本报告相反，这些试验中的患者具有较高的基线LDL-C水平(他汀类药物开始前182mg/dL)和较低的甘油三酯值(151mg/dL)。相比之下，本研究提供了有力的多国数据，表明在LDL-C控制良好的患者中施用二十碳五烯酸乙酯，局部缺血事件显著减少。代谢数据支持二十碳五烯酸乙酯不提高LDL胆固醇水平，而含DHA的制剂会提高LDL胆固醇水平。
本研究要求包括甘油三酯水平≥150mg/dL，但是，由于这些水平的初始变异容差以及适格和随机化测量之间的差异，10.3％的入选患者在进入研究时甘油三酯低于150mg/dL。甘油三酯的基线水平(例如135-149，150-199和200mg/dL或更高)之间心血管的益处表现为相似。此外，无论一年时达到高于或低于150mg/dL的甘油三酯水平，使用二十碳五烯酸乙酯似乎稳定降低主要不良心血管事件，表明心血管风险降低与达到更正常(即低于150mg/dL)的甘油三酯水平无关联。这些观察结果表明，除了降低甘油三酯之外，二十碳五烯酸乙酯对减少局部缺血事件的至少部分影响可以用代谢效应来解释。
目前尚不清楚本研究中造成该益处的机制。Kaplan-Meier事件曲线的偏离时机表明获益延迟，这可能反映了受益于甘油三酯降低或其他机制的时间。适度较高的出血率表明可能存在抗血栓形成的作用机制。然而，抗血栓形成作用不太可能减少选择性血运重建。此外，如果完整的解释是抗血小板或抗凝血作用，则可以预期大出血的大量增加，但这种情况并未看到。潜在的膜稳定效应可以解释部分益处。冠状动脉斑块的稳定和/或退化也可能起一定作用。本研究中观察到的较低的心脏性死亡率可能支持这一机制，尽管这一发现应被视为探索性的。本试验中观察到的患者hsCRP减少40％也可能有助于获益。参与本试验的患者的样品(例如，血清和血浆)已被储存用于生物标志物和遗传分析，这可能提供更多关于作用机制的信息。
关于矿物油安慰剂组的较高腹泻率，排除腹泻患者的事后分析仍导致主要终点的25％的显著风险降低。此外，与LDL-C无变化或降低的患者相比，LDL-C提高的安慰剂患者的主要或关键次要终点无差异。
总之，每日4克的AMR101显示出与安慰剂相似的总体不良事件发生率，并在他汀类药物治疗的甘油三酯升高患者中减少重要缺血事件，包括心血管死亡。与安慰剂相比，每天4克二十碳五烯酸乙酯显著减少达25％的心血管事件，包括：心脏病发作减少31％，中风减少28％，心肌梗塞减少31％，和心血管事件导致的死亡减少20％。
以下是从本试验中获得的关键结论，其表明非常有利的风险-益处特征：(1)主要终点显著减少，RRR为24.8％，ARR为4.8％，NNT为21，p值为0.0000001，(2)关键次要终点显著减少，RRR为26.5％，ARR为3.6％，NNT为28，p值为0.000062，(3)亚组间结果一致，以包括甘油三酯及二级和一级预防。(4)分层次要终点的结果一致，包括心血管死亡；(5)复发事件的结果一致；以及(6)安全性，具有心房纤颤/扑动的小但不显著的增加(事件发生率低)及严重出血的非显著增加(事件发生率低)。
实施例2.诊断接受他汀类药物治疗的对象对外周动脉血运重建的需求
这项研究分析了现实(real-world)的数据，并确定了在有或没有升高的甘油三酯水平的高风险且接受他汀类药物治疗的患者中外周动脉血运重建的发生和/或风险。这项研究的目的是对大型医疗理赔(claim)数据库(例如，拥有超过1.6亿个体的Optum研究数据库)进行回顾性分析，以评估甘油三酯水平升高对高风险的接受他汀类药物治疗的患者人群免于外周动脉血运重建的自由现实影响。在本研究的上下文中，短语“免于外周动脉血运重建的自由”是指统计上得出的度量，用于预测受试者是否需要和/或要求(require)外周动脉血运重建。
受试者：分析的患者至少约45岁，患有糖尿病和/或CV疾病，例如动脉粥样硬化CV疾病，在2010年使用他汀类药物处方(即在2010年1月2日至2010年12月31日之间对他汀类药物疗法具有至少一次理赔(claim))，具有连续的医疗和/或药剂覆盖(coverage)，具有从索引目前6个月和索引日起至少6个月(如果死亡则更短)到2016年3月为止的基线数据。在本研究的上下文中，“索引日”是指患者收到他汀类药物治疗处方的日期。将患者分为两个队列：一个升高的甘油三酯队列和一个比较队列。升高的甘油三酯队列中的患者的甘油三酯水平为至少约150mg/dL(即，≥150mg/dL，中位数2.23mmol/L)。升高的甘油三酯队列还包括甘油三酯水平在约200mg/dL至约500mg/dL(即200-500mg/dL)之间的患者和甘油三酯在至少约500mg/dL至约1500mg/dL(即≥1500mg/dL)的患者。比较队列中患者的甘油三酯水平低于150mg/dL(即，＜150mg/dL，中值1.11mmol/L)，HDL-C水平高于40mg/dL(即，＞150mg/dL，1.04mmol/L)。图12显示了升高的甘油三酯队列和比较队列中患者的处置情况(disposition)，表27列出了这两个队列的入组和排除标准。重要的是，除了基线血脂水平外，升高的甘油三酯和比较队列之间在临床上几乎没有重要的差异，这与每个队列的入选标准一致(即≥150mg/dL vs＜150mg/dL)。(如表28所示)。这两个队列也有相似的基线合并症。(如表5所示)。
表27.患者入组和排除标准
Figure BDA0003027836190001121
*ASCVD包括极性冠状动脉综合征，心肌梗塞，心绞痛，冠状动脉或其他动脉血运重建，中风，短暂性局部缺血，或外周动脉疾病。
表28.升高的甘油三酯和比较队列的患者人口统计数据和特征
Figure BDA0003027836190001131
Rao-Scott检验用于二进制测量。稳健标准差用于连续测量。
*升高的-TG队列：TG≥1.69mmol/L (≥150mg/dL).
Figure BDA0003027836190001133
比较队列：TG＜1.69mmol/L(＜150mg/dL)和HDL-C＞1.04mmol/L(＞40mg/dL)。
Figure BDA0003027836190001134
基线期间不包括索引日。
§通过从总胆固醇中减去HDL-C结果而算出。除非患者在期间同时具有HDL-C和总胆固醇实验室结果，否则不会计算该值。
为从国际单位的mmol/L转换成mg/dL，将胆固醇乘以38.6而将TG乘以88.5。
表29.升高的甘油三酯和比较队列的基线合并症(ComorbiditV)
Figure BDA0003027836190001132
Figure BDA0003027836190001141
Rao-Scott检验用于二进制测量；稳健标准差用于连续测量。
*升高的-TG队列：TG≥1.69mmol/L(≥150mg/dL)。
Figure BDA0003027836190001142
比较队列：TG＜1.69mmol/L(＜150mg/dL)和HDL-C＞1.04mmol/L(＞40mg/dL)。
目标：这项研究的主要目的是测量主要心血管事件的发生，这些事件被定义为心血管相关死亡，非致命性心肌梗死，非致命性中风，冠状动脉血运重建，和/或不稳定型心绞痛的复合。次要目标是量化后续阶段的医疗保健成本和资源利用。在本研究中，“随访期”是指大于6个月的时间段，该时间段从索引日开始，在以下中任意最早的时间结束：从计划中退出的日期，死亡日期，或研究终止时的2016年3月31日。
统计分析：对从研究中获得的所有变量进行描述性分析，并报告整个研究样本，以及按队列进行分层和统计学比较。提供了所有连续变量的均值和标准差；占用观察时间长(例如每患者每月)的描述性技术被用于分析医疗保健成本和资源利用。统计比较检验包括使用Rao-Scott检验和卡方(chi-square)检验(用于分类测量)以及t检验和ANOVA(用于连续测量)。多元预匹配分析使用Cox比例风险模型以计算时间至事件(time-to-event)分析的风险比率，并使用具有γ分布和对数链接(log link)的广义线性模型来计算成本比率。使用Cox比例风险模型以队列作为自变量计算聚类P值(α，0.05)。卫生保健费用和资源利用按每名患者每月进行评估。Kaplan-Meier分析被用于计算外周动脉血运重建的时间至事件概率。P值＜0.05被认为是统计学显著。在这项研究中，外周动脉血运重建的发现来自Kaplan-Meier分析。
结果：来自比较队列(即甘油三酯＜150mg/dL)的患者免于外周动脉血运重建的自由明显高于来自升高的甘油三酯队列(即甘油三酯≥150mg/dL)的患者。在第5年时，比较队列中的外周动脉血运重建的概率为4.9％，而升高的甘油三酯队列中的外周动脉血运重建的概率为6.9％。在控制患者特征和合并症的多变量分析中，升高的甘油三酯队列中每单位时间外周动脉血运重建的发生率比比较队列高37％。(示于表30)
表30.高-CV风险的接受他汀类药物治疗的患者免于外周动脉血运重建的自由(Kaplan-Meier分析)
Figure BDA0003027836190001151
*升高的-TG队列：TG≥1.69mmol/L (≥150mg/dL)。
Figure BDA0003027836190001152
比较队列：TG≥1.69mmol/L(＜150mg/dL)和HDL-C＞1.04mmol/L(40mg/dL)。
Figure BDA0003027836190001153
免于外周血运重建的概率。
升高的甘油三酯对CV事件的影响，和医疗保健利用：主要CV事件(由患者特征和合并症控制)的复合显示，升高的甘油三酯队列中每单位时间内主要CV事件的发生率比比较队列高25.8％。即使在多变量模型中添加非HDL-C值，以及在分析高和低HDL-C子组时，升高的甘油三酯的队列也保持相比比较队列的增加的CV风险。费用比率表明，升高的甘油三酸酯队列与比较队列相比，平均总医疗保健费用高出近12％。此外，升高的甘油三酯队列的平均±SD每月总医疗保健成本为(1438±3214美元)，而匹配的比较队列为(1270±2516美元，P＜0.001)。根据这项研究中不同随访时间的每位患者每月平均总医疗保健费用，可以推断出这些研究人群每年的平均差额约为4,700万美元，而每100,000名患者每年为2亿美元。针对患者特征进行控制，升高的甘油三酯队列中患者每单位时间住院的发生率比比较队列高13.4％。(示于表31)。
表31.升高的甘油三酯对主要CV事件，总医疗保健费用，和初始住院状态的影响(多变量分析)*
Figure BDA0003027836190001162
Figure BDA0003027836190001161
*升高的-TG预匹配队列：TG≥1.69mmol/L(≥150mg/dL)(n＝25,452患者)；比较预匹配队列：TG＜1.69mmol/L(＜150mg/dL)和HDL-C＞1.04mmol/L(＞40mg/dL)(n＝31，805患者)。
Figure BDA0003027836190001163
对主要CV事件，总医疗保健费用，以及首次住院时长进行了独立的多变量分析。协变量包括TG队列，在此与年龄(45-54，55-64，65+岁)，性别，保险覆盖类型，参加(enrolment)的地理区域，基线临床特征(与中位数相关的糖尿病，ASCVD，LDL-C实验室结果)，以及基线药剂用途(贝特类(fibrate)，处方omega-3，包括两者或均不包括)。
Figure BDA0003027836190001164
使用Cox比例风险模型的多变量分析。
§通用线性模型(γ分布，对数链接)。
结论：在实际情况下，与具有良好管理的<150mg/dL的甘油三酯和＞40mg/dL的HDL-C水平的患者相比，具有≥150mg/dL的升高的甘油三酯水平和大致控制的LDL-C的高CV风险的接受他汀类药物治疗的患者具有更差的CV和健康经济结果。在200-499mg/dL的甘油三酯的患者中观察到类似的结果。升高的甘油三酯队列中的患者与对比队列中的具有良好管理的甘油三酯的患者相比预估在第5年具有更高的外周动脉血运重建的概率，两队列之间的绝对差为2％，或以相对水平计，升高的甘油三酯队列的概率比对比队列高约40％。
本公开的多种实施方案如下所示。
段落(Para.)A.一种减少接受他汀类药物治疗的受试者对外周动脉血运重建的需求的方法，该方法包括：(a)确定空腹基线甘油三酯水平至少为约150mg/dL的接受他汀类药物治疗的受试者，和(b)向接受他汀类药物治疗的受试者每天施用包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯的药物组合物。
段落B.段落A的方法，其中，每天向所述接受他汀类药物治疗的受试者施用1至4剂量单位的所述组合物。
段落C.段落A或B的方法，其中，所述二十碳五烯酸乙酯占所述药物组合物中的全部ω-3脂肪酸的至少约96重量％。
段落D.段落A-C中任一项的方法，其中，接受他汀类药物治疗的受试者具有以下一项或多项：基线非-HDL-C值约200mg/dL至约300mg/dL；基线总胆固醇值约250mg/dL至约300mg/dL；基线VLDL-C值约140mg/dL至200mg/dL；基线HDL-C值约10至约30mg/dL；和/或基线LDL-C值约40至约100mg/dL。
段落E.段落A-D中任一项的方法，其中，所述接受他汀类药物治疗的受试者正在进行稳定的他汀类药物疗法。
段落F.段落E的方法，其中，所述他汀类药物疗法包括向接受他汀类药物治疗的受试者施用他汀类药物和任选的依泽替米贝。
段落G.段落A-F中任一项的方法，还包括将接受他汀类药物治疗的受试者确定为具有LDL-控制。
段落H.段落A-G中任一项的方法，其中，接受他汀类药物治疗的受试者的空腹基线甘油三酯水平为约200mg/dL至约499mg/dL。
段落I.段落A-G中任一项的方法，其中，接受他汀类药物治疗的受试者的空腹基线甘油三酯水平为约500mg/dL至约1500mg/dL。
段落J.段落A-I中任一项的方法，其中，所述受试者表现出心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞的风险降低。
段落K.诊断需要外周动脉血运重建的受试者的方法，该方法包括：(a)将受试者确定为正在接受他汀类药物疗法；(b)测量受试者的空腹基线甘油三酯水平；和(c)如果受试者的空腹基线甘油三酯水平为至少约150mg/dL，则确定需要外周动脉血运重建。
段落L.段落K的方法，其中已确定所述受试者自收到至少一次他汀类药物疗法的理赔(claim)起已至少5年。
段落M.段落K或L的方法，还包括确定受试者具有LDL-控制。
段落N.如段落K-M中任一项的方法，其中，所述受试者的空腹基线甘油三酯水平为约200mg/dL至约499mg/dL。
段落O.段落K-N中任一项的方法，其中，所述受试者的空腹甘油三酯水平为约500mg/dL至约1500mg/dL。
段落P.段落K-O中任一项所述的方法，其中，所述受试者表现出心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞的风险降低。
段落Q.一种治疗具有外周动脉血运重建风险的受试者的方法，包括向受试者施用药物组合物，其中已经通过测量受试者的空腹基线甘油三酯水平确定了该受试者具有外周动脉血运重建的风险，并且其中受试者的空腹基线甘油三酯水平为至少约150mg/dL。
段落R.段落Q的方法，其中所述受试者正在接受他汀类药物疗法。
段落S.段落Q或R的方法，其中，所述药物组合物包含约1g至约4g的二十碳五烯酸乙酯。
段落T.段落Q-S中任一项的方法，其中，所述二十碳五烯酸乙酯占所述药物组合物中的全部ω-3脂肪酸的至少约96重量％。
段落U.段落Q-T中任一项所述的方法，还包括实施外周动脉血运重建。
段落V.段落Q-U中任一项的方法，其中，所述受试者的空腹基线甘油三酯水平为约200mg/dL至约499mg/dL。
段落W.段落Q-U中任一项的方法，其中，所述受试者的空腹甘油三酯水平为约500mg/dL至约1500mg/dL。
段落X.段落Q-W中任一项的方法，其中，所述受试者表现出心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞的风险降低。
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Claims (24)

1.一种减少接受他汀类药物治疗的受试者对外周动脉血运重建的需求的方法，该方法包括：
(a)确定空腹基线甘油三酯水平至少为约150mg/dL的接受他汀类药物治疗的受试者，和
(b)向接受他汀类药物治疗的受试者每天施用包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯的药物组合物一段时间，足以减少对外周动脉血运重建的需求。
2.如权利要求1所述的方法，其中，每天向所述接受他汀类药物治疗的受试者施用1至4剂量单位的所述组合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述二十碳五烯酸乙酯占所述药物组合物中的全部ω-3脂肪酸的至少约96重量％。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述接受他汀类药物治疗的受试者具有以下一项或多项：基线非-HDL-C值约200mg/dL至约300mg/dL；基线总胆固醇值约250mg/dL至约300mg/dL；基线VLDL-C值约140mg/dL至200mg/dL；基线HDL-C值约10至约30mg/dL；和/或基线LDL-C值约40至约100mg/dL。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述接受他汀类药物治疗的受试者正在进行稳定的他汀类药物疗法。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述他汀类药物疗法包括向接受他汀类药物治疗的受试者施用他汀类药物和任选的依泽替米贝。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，还包括将接受他汀类药物治疗的受试者确定为具有LDL-控制。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述接受他汀类药物治疗的受试者的空腹基线甘油三酯水平为约200mg/dL至约499mg/dL。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述接受他汀类药物治疗的受试者的空腹基线甘油三酯水平为约500mg/dL至约1500mg/dL。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述受试者表现出心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞的风险降低。
11.一种诊断需要外周动脉血运重建的受试者的方法，该方法包括：
(a)将受试者确定为正在接受他汀类药物疗法；
(b)测量受试者的空腹基线甘油三酯水平；和
(c)如果受试者的空腹基线甘油三酯水平为至少约150mg/dL，则确定需要外周动脉血运重建。
12.如权利要求11所述的方法，其中，已确定所述受试者自收到至少一项他汀类药物疗法的理赔起已至少5年。
13.如权利要求11或12所述的方法，还包括确定受试者具有LDL-控制。
14.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中，所述受试者的空腹基线甘油三酯水平为约200mg/dL至约499mg/dL。
15.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中，所述受试者的空腹甘油三酯水平为约500mg/dL至约1500mg/dL。
16.如权利要求11-15中任一项所述的方法，其中，所述受试者表现出心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞的风险降低。
17.一种治疗具有外周动脉血运重建风险的受试者的方法，包括向受试者施用药物组合物，其中已经通过测量受试者的空腹基线甘油三酯水平确定了该受试者具有外周动脉血运重建的风险，并且其中所述受试者的空腹基线甘油三酯水平为至少约150mg/dL。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述受试者正在接受他汀类药物疗法。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述药物组合物包含约1g至约4g的二十碳五烯酸乙酯。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中，所述二十碳五烯酸乙酯占所述药物组合物中的全部ω-3脂肪酸的至少约96重量％。
21.如权利要求17-20中任一项所述的方法，还包括实施外周动脉血运重建。
22.如权利要求17-21中任一项所述的方法，其中所述受试者的空腹基线甘油三酯水平为约200mg/dL至约499mg/dL。
23.如权利要求17-21中任一项所述的方法，其中所述受试者的空腹甘油三酯水平为约500mg/dL至约1500mg/dL。
24.如权利要求15-23中任一项所述的方法，其中，所述受试者表现出心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞的风险降低。
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