EA015104B1 - Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера - Google Patents

Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера Download PDF

Info

Publication number
EA015104B1
EA015104B1 EA200800924A EA200800924A EA015104B1 EA 015104 B1 EA015104 B1 EA 015104B1 EA 200800924 A EA200800924 A EA 200800924A EA 200800924 A EA200800924 A EA 200800924A EA 015104 B1 EA015104 B1 EA 015104B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
lower alkyl
halogen
ring
alkyl group
Prior art date
Application number
EA200800924A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800924A1 (ru
Inventor
Сумихиро Номура
Ийдзи Каваниси
Киитиро Уита
Original Assignee
Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34115515&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015104(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн filed Critical Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Publication of EA200800924A1 publication Critical patent/EA200800924A1/ru
Publication of EA015104B1 publication Critical patent/EA015104B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает соединение формулыгде кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где группа сахара Х-(сахар) и группа -Y-(кольцо В), обе, присутствуют в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца; кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенное бензольное кольцо; X представляет собой атом азота; Y представляет собой -(СН)- (где n имеет значение 1 или 2); его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство.

Description

(57) Настоящее изобретение раскрывает соединение формулы
015104 Β1
где кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где группа сахара Х-(сахар) и группа ^-(кольцо В), обе, присутствуют в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца; кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенное бензольное кольцо; Χ представляет собой атом азота; Υ представляет собой -(СН2)п- (где п имеет значение 1 или 2); его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера глюкозы (8ОЬТ), присутствующего в кишечнике или почках.
Предпосылки изобретения
Хотя терапия, включающая диету и физические упражнения, и является существенной в лечении сахарного диабета, когда такая терапия не в достаточной степени контролирует состояние пациентов, дополнительно используют инсулин или пероральное антидиабетическое средство. В настоящее время в качестве антидиабетических средств используются бигуанидные соединения, соединения сульфонилмочевины, средства, улучшающие резистентность к инсулину, и ингибиторы α-глюкозидазы. Однако эти антидиабетические средства обладают различными побочными эффектами. Например, бигуанидные соединения вызывают молочный ацидоз, соединения сульфонилмочевины вызывают серьезную гипогликемию, средства, улучшающие резистентность к инсулину, вызывают отек и сердечную недостаточность, а ингибиторы α-глюкозидазы вызывают вздутие живота и диарею. Учитывая эти обстоятельства, было желательно разработать новые лекарственные средства для лечения сахарного диабета, не обладающие такими побочными эффектами.
Недавно сообщалось о том, что гипергликемия связана с возникновением и прогрессированием сахарного диабета, т.е. теория о токсичности глюкозы. А именно, хроническая гипергликемия ведет к сни жению секреции инсулина и, кроме того, к снижению чувствительности к инсулину, как результат, концентрация глюкозы в крови повышается так, что само собой происходит обострение сахарного диабета [см. П1аЬе!о1од1а, νοί. 28, р. 119 (1985); Э|аЬе1е5 Саге, νοί. 13, р. 610 (1990) и т.д.]. Поэтому при лечении гипергликемии указанный самопроизвольный цикл обострения прерывается и, таким образом, возможна профилактика или лечение сахарного диабета.
В качестве одного из способов лечения гипергликемии рассматривают экскрецию избыточного количества глюкозы непосредственно в мочу, чтобы таким образом нормализовать концентрацию глюкозы в крови. Например, при ингибировании натрийзависимого транспортера глюкозы, присутствующего в проксимальном извитом почечном канальце, ингибируется реабсорбция глюкозы в почках, это способствует экскреции глюкозы в мочу, таким образом снижается уровень глюкозы в крови. Действительно, было подтверждено, что постоянное подкожное введение флоризина, обладающего активностью ингибирования 8ОЬТ в моделях диабета у животных, нормализует гипергликемию и уровень глюкозы в крови можно поддерживать в пределах нормы в течение длительного времени, таким образом улучшается секреция инсулина и резистентность к инсулину [см. 1оигиа1 οί С11шса1 ΙηνΌδΙίβηΙίοη. νοί. 79, р. 1510 (1987); 1Ь1й., νοί. 80, р. 1037 (1987); 1Ь1й., νοί. 87, р. 561 (1991) и т.д.].
Кроме того, при лечении животных с моделью диабета при помощи средств, являющихся ингибиторами 8СЬТ. в течение длительного времени ответная реакция секреции инсулина и чувствительность к инсулину у этих животных улучшаются. При этом отсутствуют какие-либо неблагоприятные эффекты на почки или дисбаланс уровней в крови электролитов и, как результат, предотвращается возникновение и развитие диабетической нефропатии и диабетической невропатии [см. Ιοιππηί οί Мейюта1 Сйешщйу, νο1. 42, р. 5311 (1999); Βπΐίδΐι Ιομ^Ι οί Ρйа^тасοίοду, νοί. 132, р. 578 (2001) и т.д.].
Принимая во внимание вышесказанное, можно ожидать, что ингибиторы 8СЬТ должны улучшать секрецию инсулина и резистентность к инсулину путем снижения уровня глюкозы в крови у диабетических пациентов и, кроме того, предотвращать возникновение и прогрессирование сахарного диабета и диабетических осложнений.
\УО 01/27128 раскрывает соединение арил С-гликозида, имеющее следующую структуру:
ОН
Это соединение раскрывается как полезное для профилактики или лечения сахарного диабета и т.д., в качестве ингибитора 8ОЬТ.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению представленной ниже формулы (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, или к его пролекарству
- 1 015104 где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующих:
(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, а кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенное бензольное кольцо;
(2) кольцо А представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, а кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Υ связан с гетероциклическим кольцом конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где группа сахара Х-(сахар) и группа -Υ-(кольцо В), обе, присутствуют в одном и том же гетероциклическом кольце конденсированного гетеробициклического кольца, а кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенное бензольное кольцо;
X представляет собой атом углерода или атом азота;
Υ представляет собой -(СН2)П- (где η имеет значение 1 или 2).
Соединение формулы (I) проявляет ингибирующую активность в отношении натрийзависимого транспортера глюкозы, присутствующего в кишечнике и в почках млекопитающих, и является полезным для лечения сахарного диабета или диабетических осложнений, таких как диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия и плохое заживление ран.
Лучший способ осуществления изобретения
Далее соединение по настоящему изобретению (I) будет описано более подробно.
Определения каждого термина, используемого в описании настоящего изобретения, представлены ниже.
Атом галогена или галоген означает хлор, бром, фтор и йод, при этом хлор и фтор являются предпочтительными.
Алкильная группа означает линейную или разветвленную насыщенную одновалентную углеводородную цепь, содержащую 1-12 атомов углерода. Алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-6 атомов углерода, является предпочтительной и более предпочтительной является алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, трет-бутильную группу, изобутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, гептильную группу, 4,4-диметилпентильную группу, октильную группу, 2,2,4-триметилпентильную группу, нонильную группу, децильную группу и их различные изомеры с разветвленной цепью. Кроме того, если это необходимо, такая алкильная группа может быть, необязательно и независимо, замещена 1-4 заместителями, указанными ниже.
Алкиленовая группа или алкилен означает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-12 атомов углерода. Алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-6 атомов углерода, является предпочтительной и более предпочтительной является алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу, триметиленовую группу и т.д. Если это необходимо, такая алкиленовая группа, необязательно, может быть замещена таким же образом, как указанная выше алкильная группа.
Когда алкиленовые группы, определенные выше, присоединены по двум разным атомам углерода бензольного кольца, они образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, аннелированный 5-, 6- или 7-членный карбоцикл и, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, определенными ниже.
Алкенильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительно алкенильная группа представляет собой алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-6 атомов углерода, и более предпочтительной является алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 2-4 атома углерода. Примеры таких групп включают винильную группу, 2-пропенильную группу, 3-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 4-пентенильную группу, 3-пентенильную группу, 2-гексенильную группу, 3-гексенильную группу, 2-гептенильную группу, 3гептенильную группу, 4-гептенильную группу, 3-октенильную группу, 3-ноненильную группу, 4деценильную группу, 3-ундеценильную группу, 4-додеценильную группу, 4,8,12-тетрадекатриенильную группу и т. д. Алкенильная группа, если это необходимо, может быть, необязательно и независимо, замещена 1-4 заместителями, как указано ниже.
Алкениленовая группа означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Алкениленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 2-6 атомов углерода, является предпочтительной и бо
- 2 015104 лее предпочтительной является алкениленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 24 атома углерода. Примерами таких групп являются виниленовая группа, пропениленовая группа, бутадиениленовая группа и т.д. Если это необходимо, такая алкиленовая группа, необязательно, может быть замещена 1-4 заместителями, указанными ниже.
Когда алкениленовые группы, определенные выше, присоединены по двум разным атомам углерода бензольного кольца, они образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, аннелированный 5-, 6- или 7-членный карбоцикл (например, конденсированное бензольное кольцо) и, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, определенными ниже.
Алкинильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительная алкинильная группа представляет собой алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-6 атомов углерода, и более предпочтительной является алкинильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 2-4 атома углерода. Примеры таких групп включают 2-пропинильную группу, 3-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 4-пентинильную группу, 3-пентинильную группу, 2-гексинильную группу, 3-гексинильную группу, 2-гептинильную группу, 3-гептинильную группу, 4-гептинильную группу, 3октинильную группу, 3-нонинильную группу, 4-децинильную группу, 3-ундецинильную группу, 4додецинильную группу и т.д. Алкинильная группа, если это необходимо, необязательно и независимо, может быть замещена 1-4 заместителями, указанными ниже.
Циклоалкильная группа означает моноциклическое или бициклическое одновалентное насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-12 атомов углерода, и более предпочтительной является моноциклическая насыщенная углеводородная группа, содержащая 3-7 атомов углерода. Примеры таких групп включают моноциклическую алкильную группу и бициклическую алкильную группу, например циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклооктильную, циклодецильную группы и т.д. Такие группы, если это необходимо, необязательно и независимо, могут быть замещены 1-4 заместителями, указанными ниже. Циклоалкильная группа, необязательно, может быть конденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (если это необходимо, указанные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно, могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, 80 или 8О2), и конденсированные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно и независимо, могут быть замещены 1-4 заместителями, указанными ниже.
Циклоалкилиденовая группа означает моноциклическое или бициклическое двухвалентное насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-12 атомов углерода, при этом предпочтительной является моноциклическая насыщенная углеводородная группа, содержащая 3-6 атомов углерода. Примеры таких групп включают моноциклическую алкилиденовую группу и бициклическую алкилиденовую группу, такую как циклопропилиденовая, циклобутилиденовая, циклопентилидиновая, циклогексилиденовая группы и т. д. Такие группы, если это необходимо, необязательно и независимо, могут быть замещены 14 заместителями, указанными ниже. Кроме того, циклоалкилиденовая группа, необязательно, может быть конденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (если это необходимо, указанные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно, могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, 80 или 8О2), при этом конденсированные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно и независимо, могут быть замещены 1-4 заместителями, указанными ниже.
Циклоалкенильная группа означает моноциклическое или бициклическое одновалентное ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 4-12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительно циклоалкенильная группа представляет собой моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую 4-7 атомов углерода. Примеры таких групп включают моноциклические алкенильные группы, например циклопентенильную, циклопентадиенильную, циклогексенильную группы и т.д. Такие группы, если это необходимо, необязательно и независимо, могут быть замещены 1-4 заместителями, указанными ниже. Кроме того, циклоалкенильная группа, необязательно, может быть конденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (если это необходимо, указанные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно, могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, 80 или 8О2), при этом конденсированные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно и независимо, могут быть замещены 1-4 заместителями, указанными ниже.
Циклоалкинильная группа означает моноциклическое или бициклическое ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительно циклоалкинильная группа представляет собой моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую 6-8 атомов углерода. Примерами таких групп являются моноциклические алкинильные группы, такие как циклооктинильная, циклодецинильная группы. Такие группы, если это необходимо, могут быть замещены 1-4 заместителями, указанными ниже. Кроме того, циклоалкинильная группа, необязательно и независимо, может быть конденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (если это необходимо, указанные насыщенное углево
- 3 015104 дородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно, могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, 80 или 8О2), при этом конденсированные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно и независимо, могут быть замещены 1-4 заместителями, указанными ниже.
Арильная группа означает моноциклическую или бициклическую одновалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода. Примеры таких групп включают фенильную группу, нафтильную группу (включая 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу). Такие группы, если это необходимо, необязательно и независимо, могут быть замещены 1-4 заместителями, указанными ниже. Кроме того, арильная группа, необязательно, может быть конденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (если это необходимо, указанные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно, могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, 80 или 8О2), при этом конденсированные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно и независимо, могут быть замещены 1-4 заместителями, указанными ниже.
Ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо означает ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и предпочтительно представляет собой 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примерами таких групп являются пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, 4,5-дигидрооксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, тетразол и т.д. Предпочтительно из указанных групп используют пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол и тиазол. Ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, если это необходимо, необязательно и независимо, может быть замещено 1-4 заместителями, указанными ниже.
Ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо означает углеводородное кольцо, состоящее из насыщенного или ненасыщенного углеводородного кольца, конденсированного с указанным выше ненасыщенным моноциклическим гетероциклическим кольцом, при этом указанное насыщенное углеводородное кольцо и указанное ненасыщенное углеводородное кольцо, необязательно, могут содержать в кольце, если это необходимо, атом кислорода, атом азота, атом серы, 80 или 8О2. Ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо включает, например, бензотиофен, индол, тетрагидробензотиофен, бензофуран, изохинолин, тиенотиофен, тиенопиридин, хинолин, индолин, изоиндолин, бензотиазол, бензоксазол, индазол, дигидроизохинолин и т.д. Кроме того, такое гетероциклическое кольцо также включает его возможные Ν- или 8-оксиды.
Гетероциклил означает одновалентную группу вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и одновалентную группу насыщенного варианта вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероциклического или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца. Если это необходимо, гетероциклил, необязательно и независимо, может быть замещен 1-4 заместителями, указанными ниже.
Алканоильная группа означает формильную группу и группы, образованные связыванием алкильной группы с карбонильной группой.
Алкоксигруппа означает группы, образованные связыванием алкильной группы с атомом кислорода.
Заместитель для каждой из указанных выше групп включает, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитрогруппу, цианогруппу, оксогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, карбоксильную группу, сульфогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкинильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенилоксигруппу, циклоалкинилоксигруппу, арилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, алканоильную группу, алкенилкарбонильную группу, алкинилкарбонильную группу, циклоалкилкарбонильную группу, циклоалкенилкарбонильную группу, циклоалкинилкарбонильную группу, арилкарбонильную группу, гетероциклилкарбонильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкенилоксикарбонильную группу, алкинилоксикарбонильную группу, циклоалкилоксикарбонильную группу, циклоалкенилоксикарбонильную группу, циклоалкинилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, гетероциклилоксикарбонильную группу, алканоилоксигруппу, алкенилкарбонилоксигруппу, алкинилкарбонилоксигруппу, циклоалкилкарбонилоксигруппу, циклоалкенилкарбонилоксигруппу, циклоалкинилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, гетероциклилкарбонилоксигруппу, алкилтиогруппу, алкенилтиогруппу, алкинилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, циклоалкенилтиогруппу, циклоалкинилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероциклилтиогруппу, аминогруппу, моноили диалкиламиногруппу, моно- или диалканоиламиногруппу, моно- или диалкоксикарбониламиногруппу, моно- или диарилкарбониламиногруппу, алкилсульфиниламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфиниламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, карбамоильную группу, моно- или диал
- 4 015104 килкарбамоильную группу, моно- или диарилкарбамоильную группу, алкилсульфинильную группу, алкенилсульфинильную группу, алкинилсульфинильную группу, циклоалкилсульфинильную группу, циклоалкенилсульфинильную группу, циклоалкинилсульфинильную группу, арилсульфинильную группу, гетероциклилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, алкенилсульфонильную группу, алкинилсульфонильную группу, циклоалкилсульфонильную группу, циклоалкенилсульфонильную группу, циклоалкинилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и гетероциклилсульфонильную группу. Каждая группа, как указано выше, необязательно, может быть замещена такими заместителями.
Кроме того, такие термины, как галогеналкильная группа, группа галогеннизший алкил, галогеналкоксигруппа, группа галогеннизший алкокси, галогенфенильная группа или галогенгетероциклильная группа, означают алкильную группу, низшую алкильную группу, алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, фенильную группу или гетероциклильную группу (далее указаны, как алкильная группа и т.д.), замещенную одним или несколькими атомами галогена соответственно. Предпочтительные группы включают алкильную группу и т.д., замещенную 1-7 атомами галогена, и более предпочтительные группы включают алкильную группу и т.д., замещенную 1-5 атомами галогена. Аналогичным образом, термины, такие как гидроксиалкильная группа, группа гидроксинизший алкил, гидроксиалкоксигруппа, группа гидроксинизший алкокси и гидроксифенильная группа, означают алкильную группу и т.д., замещенную одной или несколькими гидроксигруппами. Предпочтительные группы включают алкильную группу и т.д., замещенную 1-4 гидроксигруппами, и более предпочтительные группы включают алкильную группу и т.д., замещенную 1-2 гидроксигруппами. Кроме того, термины, такие как алкоксиалкильная группа, низшая алкоксиалкильная группа, группа алкоксинизший алкил, группа низший алкоксинизший алкил, алкоксиалкоксигруппа, низшая алкоксиалкоксигруппа, группа алкоксинизший алкокси, группа низший алкоксинизший алкокси, алкоксифенильная группа и низшая алкоксифенильная группа, означают алкильную группу и т.д., замещенную одной или несколькими алкоксигруппами. Предпочтительные группы включают алкильную группу и т.д., замещенную 1-4 алкоксигруппами, и более предпочтительные группы включают алкильную группу и т.д., замещенную 1-2 алкоксигруппами.
Термины арилалкил и арилалкокси, используемые отдельно или как часть другой группы, относятся к алкильным и алкоксигруппам, описанным выше, содержащим арильный заместитель.
Термин низший, используемый в настоящем описании в определениях для формул, означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую 1-6 атомов углерода, если не указано иное. Более предпочтительно он означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода.
Пролекарство означает сложный эфир или карбонат, образованный взаимодействием одной или нескольких гидроксигрупп соединения формулы (I) с ацилирующим агентом, замещенным алкилом, алкокси или арилом, традиционным способом с получением ацетата, пивалата, метилкарбоната, бензоата и т.д. Кроме того, пролекарство включает также сложный эфир или амид, аналогичным образом образованный взаимодействием одной или нескольких гидроксигрупп соединения формулы (I) с αаминокислотой или β-аминокислотой и т.д., традиционным способом с использованием агента конденсации.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) включает, например, соль с щелочным металлом, таким как литий, натрий, калий и т.д.; соль с щелочно-земельным металлом, таким как кальций, магний и т.д.; соль с цинком или алюминием; соль с органическим основанием, таким как аммоний, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, Ν-метилглюкозамин, триэтаноламин и дегидроабиэтиламин; соль с неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., или соль с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т.д., или соль с аминокислотой кислотного типа, такой как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.
Соединение по настоящему изобретению также включает смесь стереоизомеров или каждый отдельный чистый или по существу чистый изомер. Например, соединение по настоящему изобретению, необязательно, может иметь один или несколько асимметричных центров по атому углерода, содержащему любой из заместителей. Поэтому соединение формулы (I) может существовать в форме энантиомера или диастереомера либо их смеси. Когда соединение по настоящему изобретению (I) содержит двойную связь, соединение по настоящему изобретению может существовать в форме геометрических изомеров (цис-соединения, транс-соединения), а когда соединение по настоящему изобретению (I) содержит ненасыщенную связь, такую как карбонильная, тогда соединение по настоящему изобретению может существовать в форме таутомера, и соединение по настоящему изобретению также включает такие изомеры или их смеси. Исходное соединение в форме рацемической смеси, энантиомера или диастереомера
- 5 015104 можно использовать в способах получения соединений по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению получают в форме диастереомера или энантиомера, их можно разделить традиционным способом, таким как хроматография или фракционированная кристаллизация.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению (I) включает внутримолекулярную соль, гидрат, сольват или их полиморфные формы.
Необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо по настоящему изобретению представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, оксогруппу, гидроксильную группу, меркаптогруппу, карбоксильную группу, сульфогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкинильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенилоксигруппу, циклоалкинилоксигруппу, арилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, алканоильную группу, алкенилкарбонильную группу, алкинилкарбонильную группу, циклоалкилкарбонильную группу, циклоалкенилкарбонильную группу, циклоалкинилкарбонильную группу, арилкарбонильную группу, гетероциклилкарбонильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкенилоксикарбонильную группу, алкинилоксикарбонильную группу, циклоалкилоксикарбонильную группу, циклоалкенилоксикарбонильную группу, циклоалкинилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, гетероциклилоксикарбонильную группу, алканоилоксигруппу, алкенилкарбонилоксигруппу, алкинилкарбонилоксигруппу, циклоалкилкарбонилоксигруппу, циклоалкенилкарбонилоксигруппу, циклоалкинилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, гетероциклилкарбонилоксигруппу, алкилтиогруппу, алкенилтиогруппу, алкинилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, циклоалкенилтиогруппу, циклоалкинилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероциклилтиогруппу, аминогруппу, моноили диалкиламиногруппу, моно- или диалканоиламиногруппу, моно- или диалкоксикарбониламиногруппу, моно- или диарилкарбониламиногруппу, алкилсульфиниламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфиниламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, моно- или диарилкарбамоильную группу, алкилсульфинильную группу, алкенилсульфинильную группу, алкинилсульфинильную группу, циклоалкилсульфинильную группу, циклоалкенилсульфинильную группу, циклоалкинилсульфинильную группу, арилсульфинильную группу, гетероциклилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, алкенилсульфонильную группу, алкинилсульфонильную группу, циклоалкилсульфонильную группу, циклоалкенилсульфонильную группу, циклоалкинилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и гетероциклилсульфонильную группу, где каждый заместитель, необязательно, может быть дополнительно замещен такими заместителями.
Необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо по настоящему изобретению представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, оксогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, карбоксильную группу, сульфогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкинильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенилоксигруппу, циклоалкинилоксигруппу, арилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, алканоильную группу, алкенилкарбонильную группу, алкинилкарбонильную группу, циклоалкилкарбонильную группу, циклоалкенилкарбонильную группу, циклоалкинилкарбонильную группу, арилкарбонильную группу, гетероциклилкарбонильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкенилоксикарбонильную группу, алкинилоксикарбонильную группу, циклоалкилоксикарбонильную группу, циклоалкенилоксикарбонильную группу, циклоалкинилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, гетероциклилоксикарбонильную группу, алканоилоксигруппу, алкенилкарбонилоксигруппу, алкинилкарбонилоксигруппу, циклоалкилкарбонилоксигруппу, циклоалкенилкарбонилоксигруппу, циклоалкинилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, гетероциклилкарбонилоксигруппу, алкилтиогруппу, алкенилтиогруппу, алкинилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, циклоалкенилтиогруппу, циклоалкинилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероциклилтиогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, моно- или диалканоиламиногруппу, моно- или диалкоксикарбониламиногруппу, моно- или диарилкарбониламиногруппу, алкилсульфиниламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфиниламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, карбамоильную группу, моноили диалкилкарбамоильную группу, моно- или диарилкарбамоильную группу, алкилсульфинильную группу, алкенилсульфинильную группу, алкинилсульфинильную группу, циклоалкилсульфинильную группу, циклоалкенилсульфинильную группу, циклоалкинилсульфинильную группу, арилсульфинильную группу, гетероциклилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, алкенилсульфонильную группу, алкинилсульфонильную группу, циклоалкилсульфонильную группу, циклоалкенилсульфонильную группу, циклоалкинилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и гетероциклилсульфонильную группу, где каждый заместитель, необязательно, может быть дополнительно замещен такими заместителями.
- 6 015104
Необязательно замещенное бензольное кольцо по настоящему изобретению представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, карбоксильную группу, сульфогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкинильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенилоксигруппу, циклоалкинилоксигруппу, арилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, алканоильную группу, алкенилкарбонильную группу, алкинилкарбонильную группу, циклоалкилкарбонильную группу, циклоалкенилкарбонильную группу, циклоалкинилкарбонильную группу, арилкарбонильную группу, гетероциклилкарбонильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкенилоксикарбонильную группу, алкинилоксикарбонильную группу, циклоалкилоксикарбонильную группу, циклоалкенилоксикарбонильную группу, циклоалкинилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, гетероциклилоксикарбонильную группу, алканоилоксигруппу, алкенилкарбонилоксигруппу, алкинилкарбонилоксигруппу, циклоалкилкарбонилоксигруппу, циклоалкенилкарбонилоксигруппу, циклоалкинилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, гетероциклилкарбонилоксигруппу, алкилтиогруппу, алкенилтиогруппу, алкинилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, циклоалкенилтиогруппу, циклоалкинилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероциклилтиогруппу, аминогруппу, моноили диалкиламиногруппу, моно- или диалканоиламиногруппу, моно- или диалкоксикарбониламиногруппу, моно- или диарилкарбониламиногруппу, алкилсульфиниламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфиниламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, моно- или диарилкарбамоильную группу, алкилсульфинильную группу, алкенилсульфинильную группу, алкинилсульфинильную группу, циклоалкилсульфинильную группу, циклоалкенилсульфинильную группу, циклоалкинилсульфинильную группу, арилсульфинильную группу, гетероциклилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, алкенилсульфонильную группу, алкинилсульфонильную группу, циклоалкилсульфонильную группу, циклоалкенилсульфонильную группу, циклоалкинилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и гетероциклилсульфонильную группу, алкиленовую группу, алкиленоксигруппу, алкилендиоксигруппу и алкениленовую группу, где каждый заместитель, необязательно, может быть дополнительно замещен такими заместителями. Более того, необязательно замещенное бензольное кольцо включает бензольное кольцо, замещенное алкиленовой группой, с образованием аннелированного карбоцикла вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и также включает бензольное кольцо, замещенное алкиленовой группой, с образованием аннелированного карбоцикла, такого как конденсированное бензольное кольцо, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны.
Необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилоксигруппу, арильную группу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, гетероциклильную группу и оксогруппу.
Необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо предпочтительно представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилоксигруппу, арильную группу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, гетероциклильную группу и оксогруппу.
Необязательно замещенное бензольное кольцо предпочтительно представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную
- 7 015104 группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилоксигруппу, арильную группу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, гетероциклильную группу, алкиленовую группу, алкиленоксигруппу, алкилендиоксигруппу и алкениленовую группу.
В другом предпочтительном варианте воплощения необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкилсульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу, гетероциклильную группу и оксогруппу;
необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкилсульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу, гетероциклильную группу и оксогруппу; и необязательно замещенное бензольное кольцо представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкилсульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу, гетероциклильную группу, алкиленовую группу и алкениленовую группу;
где каждый из вышеуказанных заместителей в ненасыщенном моноциклическом гетероциклическом кольце, ненасыщенном конденсированном гетеробициклическом кольце и бензольном кольце может быть дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, моно- или диалкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, фенильную группу, алкиленоксигруппу, алкилендиоксигруппу и оксогруппу.
В качестве предпочтительного варианта воплощения представлено соединение, где необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, фенильную группу, гетероциклильную группу и оксогруппу;
необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, фенильную группу, гетероциклильную группу и оксогруппу; и необязательно замещенное бензольное кольцо представляет собой бензольное кольцо, которое, не- 8 015104 обязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, фенильную группу, гетероциклильную группу, алкиленовую группу и алкениленовую группу;
где каждый из вышеуказанных заместителей в ненасыщенном моноциклическом гетероциклическом кольце, ненасыщенном конденсированном гетеробициклическом кольце и бензольном кольце, необязательно, может быть дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алканоильную группу, моно- или диалкиламиногруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу, фенильную группу, алкилендиоксигруппу, алкиленоксигруппу и алкоксикарбонильную группу.
В качестве других предпочтительных вариантов воплощения представлено:
(1) соединение, где кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкилсульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моноили диалкилкарбамоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу, гетероциклильную группу и оксогруппу, и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или бензольное кольцо, каждое из которых, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкилсульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу, гетероциклильную группу, алкиленовую группу и алкениленовую группу;
(2) соединение, где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкилсульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу, гетероциклильную группу, алкиленовую группу и алкениленовую группу, и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкилсульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу, гетероциклильную группу, алкиленовую группу и оксогруппу;
(3) соединение, где кольцо А представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкил
- 9 015104 сульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу, гетероциклильную группу и оксогруппу, и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или бензольное кольцо, каждое из которых, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкилсульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу, гетероциклильную группу, алкиленовую группу и оксогруппу;
где каждый из вышеуказанных заместителей в кольце А и кольце В, необязательно, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алканоильную группу, моно- или диалкиламиногруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу, фенильную группу, алкилендиоксигруппу, алкиленоксигруппу и алкоксикарбонильную группу.
В качестве более предпочтительных вариантов воплощения представлены соединения, где кольцо А и кольцо В представляют собой:
(1) кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено атомом галогена, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или оксогруппой, и кольцо В представляет собой:
(a) бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено атомом галогена; цианогруппой; низшей алкильной группой; группой галогеннизший алкил; низшей алкоксигруппой; группой галогеннизший алкокси; группой моно- или динизший алкиламино; фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой моно- или динизший алкиламино; или гетероциклильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой моно- или динизший алкиламино;
(b) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, группы галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппы, группы галогеннизший алкокси, группы моно- или динизший алкиламино, фенильной группы, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой моноили динизший алкиламино; и гетероциклильной группы, которая, необязательно, может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, группы галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппы или группы моно- или динизший алкиламино; или (c) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, группы галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппы, группы галогеннизший алкокси, группы моно- или динизший алкиламино, фенильной группы, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой моноили динизшей алкиламино; и гетероциклильной группой, которая, необязательно, может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, группы галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппы или группы моно- или динизший алкиламино;
(2) кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено атомом галогена, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, фенильной группой или низшей алкениленовой группой, и кольцо В представляет собой:
(a) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено атомом галогена; цианогруппой; низшей алкильной группой; группой галогеннизший алкил; группой фенилнизший алкил; низшей алкоксигруппой; группой галогеннизший алкокси; группой моно- или динизший алкиламино; фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой моно- или динизший алкиламино, или гетероциклильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой моно- или динизший алкиламино;
(b) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может
- 10 015104 быть замещено группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, группы галогеннизший алкил, группы фенилнизший алкил, низшей алкоксигруппы, группы галогеннизший алкокси, группы моно- или динизший алкиламино, фенильной группы, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой моно- или динизший алкиламино; и гетероциклильной группы, которая, необязательно, может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, группы галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппы или моно- или динизший алкиламиногруппы; или (3) кольцо А представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено атомом галогена, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или оксогруппой, и кольцо В представляет собой:
(a) бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, группы галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппы, группы галогеннизший алкокси, группы моно- или динизший алкиламино, фенильной группы, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизший алкиламиногруппой; и гетероциклильной группы, которая, необязательно, может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, группы галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппы или моноили динизший алкиламиногруппы;
(b) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено атомом галогена; цианогруппой; низшей алкильной группой; группой галогеннизший алкил; низшей алкоксигруппой; группой галогеннизший алкокси; моно- или динизший алкиламиногруппой; фенильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой моно- или динизший алкиламино; или гетероциклильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой моноили динизший алкиламино; или (c) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, группы галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппы, группы галогеннизший алкокси, группы моно- или динизший алкиламино, фенильной группы, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой моноили динизший алкиламино; и гетероциклильной группы, которая, необязательно, может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, группы галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппы или группы моно- или динизший алкиламино.
В другом предпочтительном варианте воплощения представлено соединение формулы (I), где Υ представляет собой -СН2- и является связанным по 3 положению кольца А относительно X, который находится в 1 положении, кольцо А представляет собой бензольное кольцо, замещенное 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, атом галогена, низшую алкоксигруппу, фенильную группу и низшую алкениленовую группу, и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, группу фенилнизший алкил, атом галогена, низшую алкоксигруппу, группу галогеннизший алкокси, фенильную группу, галогенфенильную группу, цианофенильную группу, низшую алкилфенильную группу, группу галогеннизший алкилфенил, низшую алкоксифенильную группу, группу галогеннизший алкоксифенил, низшую алкилендиоксифенильную группу, низшую алкиленоксифенильную группу, группу моно- или динизший алкиламинофенил, гетероциклильную группу, галогенгетероциклильную группу, цианогетероциклильную группу, низшую алкилгетероциклильную группу, низшую алкоксигетероциклильную группу и группу моно- или динизший алкиламиногетероцикл.
В еще более предпочтительном варианте воплощения представлено соединение формулы (I), где Υ представляет собой -СН2- и является связанным по 3 положению кольца А относительно X, который находится в 1 положении, кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низшую алкильную группу, атом галогена, низшую алкоксигруппу и оксогруппу, и кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, атом галогена, низшую алкоксигруппу, группу галогеннизший алкокси, фенильную группу, галогенфенильную группу, цианофенильную группу, низшую алкилфенильную группу, группу галогеннизший алкилфенил, низшую алкоксифенильную группу, гетероциклильную группу, галогенгетероциклильную группу и низшую алкилгетероциклильную группу.
- 11 015104
Кроме того, в следующем предпочтительном варианте воплощения представлено соединение формулы (I), где Υ представляет собой -СН2- и является связанным по 3 положению кольца А относительно X, который находится в 1 положении, кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низшую алкильную группу, атом галогена, низшую алкоксигруппу и оксогруппу, и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, атом галогена, низшую алкоксигруппу, группу галогеннизший алкокси, фенильную группу, галогенфенильную группу, цианофенильную группу, низшую алкилфенильную группу, группу галогеннизший алкилфенил, низшую алкоксифенильную группу, группу галогеннизший алкоксифенил, гетероциклильную группу, галогенгетероциклильную группу, цианогетероциклильную группу, низшую алкилгетероциклильную группу, низшую алкоксигетероциклильную группу и низшую алкоксигетероциклильную группу.
В качестве более предпочтительного соединения представлено соединение, где X представляет собой атом углерода, Υ представляет собой -СН2-.
Кроме того, в качестве еще одного предпочтительного соединения представлено соединение, где кольцо А и кольцо В представляют собой:
(1) кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу, фенильную группу и низшую алкениленовую группу, и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, низшей алкоксигруппой или фенильной группой; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой; циклоалкильную группу; циклоалкоксигруппу; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси; гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси; и оксогруппу, (2) кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу и оксогруппу, и кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, низшей алкоксигруппой или фенильной группой; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой; циклоалкильную группу; циклоалкоксигруппу; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси; гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси; низшую алкиленовую группу, (3) кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу и оксогруппу, кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, низшей алкоксигруппой или фенильной группой; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой; циклоалкильную группу; циклоалкоксигруппу; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси; гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси; и оксогруппу;
- 12 015104 (4) кольцо А представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу и оксогруппу, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, низшую алкоксигруппу или фенильную группу; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой; циклоалкильную группу; циклоалкоксигруппу; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси; гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси; и низшую алкиленовую группу, или (5) кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу и оксогруппу, кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, низшей алкоксигруппой или фенильной группой; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой; циклоалкильную группу; циклоалкоксигруппу; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси; гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси; и оксогруппу.
Предпочтительным является соединение, где Υ является связанным по 3 положению кольца А относительно X, который находится в 1 положении, кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппой или фенильной группой, и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или фенильной группой; низшую алкоксигруппу; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил или низшей алкоксигруппой; гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил или низшей алкоксигруппой; и оксогруппу.
Предпочтительным является соединение, где Υ является связанным по 3 положению кольца А относительно X, который находится в 1 положении. Кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, может быть замещено заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкильной группы и оксогруппы, и кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или фенильной группой; низшую алкоксигруппу; фенильную группу, необязательно замещен атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил или низшей алкоксигруппой; гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил или низшей алкоксигруппой; и низшую алкиленовую группу.
Предпочтительное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо включает 5- или 6членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более конкретно, предпочтительными являются фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиримидин, пиразин, дигидроизоксазол, дигидропиридин и тетразол. Предпочтительное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо включает 9- или 10-членное ненасыщенное конденсированное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более конкретно, предпочтительными являются индолин, изоиндолин, бензотиазол, бензоксазол, индол, индазол, хинолин, изохинолин, бензотиофен, бензофуран, тиенотиофен и дигидроизохинолин.
Более предпочтительные соединения включают соединения, где кольцо А представляет собой бен
- 13 015104 зольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, низшую алкоксигруппу и фенильную группу, и кольцо В представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей тиофен, фуран, бензофуран, бензотиофен и бензотиазол, где гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, группу фенилнизший алкил, низшую алкоксигруппу, группу галогеннизший алкокси, фенильную группу, галогенфенильную группу, низшую алкилфенильную группу, низшую алкоксифенильную группу, тиенильную группу, галогентиенильную группу, пиридильную группу, галогенпиридильную группу и тиазолильную группу.
Другие предпочтительные соединения включают соединение, где Υ представляет собой -СН2-, кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей тиофен, дигидроизохинолин, дигидроизоксазол, триазол, пиразол, дигидропиридин, дигидроиндол, индол, индазол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин и изоиндолин, где гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу и оксогруппу, и кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, низшую алкоксигруппу и группу галогеннизший алкокси.
Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I) включают соединение, где
где К1а, К2а, К3а, К1Ь, К2Ь и К3Ь, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилоксигруппу, фенильную группу, фенилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу или фенилсульфонильную группу, и кольцо В представляет собой
где К4а и К5а, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, фенилалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, гидроксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, фенилсульфонильную группу, фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, алкильной группой, галогеналкильной группой, алкоксигруппой, галогеналкоксигруппой, алкилендиоксигруппой, алкиленоксигруппой или моно- или диалкиламиногруппой, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, алкильной группой, галогеналкильной группой, алкоксигруппой или галогеналкоксигруппой, или К4а и К5а связаны друг с другом по их концевым фрагментам с образованием алкиленовой группы;
К4Ь, К5Ь, К4с и К5с, каждый независимо, представляют собой атом водорода; атом галогена; гидроксигруппу; алкоксигруппу; алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, фенилалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, гидроксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диал
- 14 015104 килкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, фенилсульфонильную группу, фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, алкильной группой, галогеналкильной группой, алкоксигруппой, галогеналкоксигруппой, метилендиоксигруппой, этиленоксигруппой или моно- или диалкиламиногруппой, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, алкильной группой, галогеналкильной группой, алкоксигруппой или галогеналкоксигруппой.
Более предпочтительным является соединение, где
К1а, К23, К3'1. К15, К25 и К35, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, низшую алкоксигруппу или фенильную группу;
К4а и К5а, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, группу фенилнизший алкил, фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси, метилендиоксигруппой, этиленоксигруппой или моно- или динизший алкиламиногруппой, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой, или К4а и К5а связаны друг с другом по их концевым фрагментам с образованием низшей алкиленовой группы;
К45, к5Ь, к4с и К5с, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, низшую алкоксигруппу или группу галогеннизший алкокси.
Кроме того, предпочтительным является соединение, где кольцо В представляет собой
где К4а представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси, метилендиоксигруппой, этиленоксигруппой или моно- или динизший алкиламиногруппой, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой;
К5а представляет собой атом водорода, или
К4а и К5а связаны друг с другом по их концевым фрагментам с образованием низшей алкиленовой группы.
Кроме того, более предпочтительным является соединение, где кольцо А представляет собой К1а
где К1а представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу; К2а и К3а представляют собой атомы водорода; и кольцо В представляет собой
где К4а представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, низшую алкоксигруппу, группу галогеннизший алкокси и моно- или динизший алкиламиногруппу, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой;
К5а представляет собой атом водорода;
Υ представляет собой -СН2-.
В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения предпочтительное соединение может быть представлено формулой (ΙΑ)
- 15 015104 где КА представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу;
К.в представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси или моно- или динизший алкиламиногруппой, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси или моно- или динизший алкиламиногруппой;
Кс представляет собой атом водорода, или
Кв и Кс, взятые вместе, представляют собой конденсированное бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси.
Из этих соединений предпочтительным является соединение, где Кв представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или группой галогеннизший алкокси, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой.
Предпочтительная гетероциклильная группа включает 5- или 6-членную гетероциклильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, или 9- или 10-членную гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы. Конкретно, предпочтительными являются тиенильная группа, пиридильная группа, пиримидильная группа, пиразинильная группа, пиразолильная группа, тиазолильная группа, хинолильная группа и тетразолильная группа.
В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения предпочтительным является соединение, где кольцо А представляет собой
где К.1'1 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу; К2'1 и К3а представляют собой атомы водорода; и кольцо В представляет собой
где В4Ь и К5Ь, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил, низшую алкоксигруппу или группу галогеннизший алкокси.
Следующий предпочтительный вариант воплощения включает соединение, представленное формулой (ΙΒ)
где К8, К9 и К10, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкиль ную группу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, цикло алкилоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моноили диалкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу или арилсульфонильную группу; и группа, представленная формулой
- 16 015104 представляет собой
где К63 и К73, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкиль ную группу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моноили диалкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу или арилсульфонильную группу;
К65 и К75, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную груп пу, галогеналкильную группу или алкоксигруппу.
Из соединений, представленных формулой (ΙΒ), более предпочтительным является соединение, где
К8, К9 и К10, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, группу гидроксинизший алкил, группу галогеннизший алкил, группу низший алкоксинизший алкил, низшую алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, группу галогеннизший алкокси или группу низший алкоксинизший алкокси; и группа, представленная о
представляет собой
где К63, К73, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, группу гидроксинизший алкил, группу галогеннизший алкил, группу низший алкоксинизший алкил, низшую алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, группу галогеннизший алкокси или группу низший алкоксинизший алкокси, или группа, представленная
О
представляет собой
где К65 и К75, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, группу галогеннизший алкил или низшую алкоксигруппу.
Еще один предпочтительный вариант воплощения включает соединение, представленное формулой (1С)
где кольцо В' представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо.
- 17 015104
Предпочтительные примеры кольца В' включают бензольное кольцо и гетероциклическое кольцо, оба эти кольца могут иметь заместитель(и), выбранный(ые) из группы, включающей атом галогена; цианогруппу; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую алканоильную группу; моно- или динизший алкиламиногруппу; низшую алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; группу моноили динизший алкилкарбамоил; фенильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, необязательно замещеной атомом галогена, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алканоильной группы, группы моно- или динизший алкиламино, низшей алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы или группы моно- или динизший алкилкарбамоил; гетероциклильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппы, необязательно замещеной атомом галогена, низшей алканоильной группы, группы моно- или динизший алкиламино, низшей алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы или группы моно- или динизший алкилкарбамоил; алкиленовую группу и оксогруппу.
Более предпочтительные примеры кольца В' включают бензольное кольцо, которое может быть замещено заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; цианогруппу; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена; группу моно- или динизший алкиламино; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена; гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена.
Предпочтительное соединение по настоящему изобретению может быть выбрано из следующей группы:
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(6-этилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(5-тиазолил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-фенил-2-тиенил-метил)бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(3-дифторметилфенил)-2-тиенилметил]бензол; их фармацевтически приемлемых солей; и их пролекарств.
Соединение (I) по настоящему изобретению проявляет отличную ингибирующую активность в отношении натрийзависимого транспортера глюкозы и отличное действие по снижению уровня глюкозы в крови. Поэтому соединение по настоящему изобретению является полезным для лечения или профилактики сахарного диабета (сахарного диабета типа 1 и типа 2 и т.д.) или диабетических осложнений, таких как диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия, или является полезным для лечения возникающей после приема пищи гипергликемии.
Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить либо перорально, либо парентерально, и его можно использовать в форме подходящего фармацевтического препарата. Подходящий фармацевтический препарат для перорального введения включает, например, твердый препарат, такой как таблетки, гранулы, капсулы, порошки и т.д., или препараты в виде растворов, препараты в виде суспензий или препараты в виде эмульсий и т.д. Подходящий фармацевтический препарат для парентерального введения включает, например, суппозитории; препараты для инъекций и препараты для внутривенного вливания, в которых используют дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор или водный раствор глюкозы, или препараты для ингаляций.
Доза соединения по настоящему изобретению (I) или его фармацевтически приемлемой соли может варьировать, в зависимости от пути введения, возраста, массы тела, состояния пациента или от типа и тяжести подлежащего лечению заболевания, и обычно она находится в пределах приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг/день, предпочтительно, в пределах приблизительно от 0,1 до 3 мг/кг/день.
Соединение формулы (I) можно использовать, если это необходимо, в сочетании с одним или несколькими другими антидиабетическими средствами и/или с одним или несколькими средствами для лечения других заболеваний. Соединение по настоящему изобретению и эти другие средства можно вводить в одной и той же лекарственной форме или в отдельных пероральных лекарственных формах либо путем инъекции.
- 18 015104
Другие антидиабетические средства включают, например, антидиабетические или антигипергликемические средства, включая инсулин, средства, усиливающие секрецию инсулина, средства, повышающие чувствительность к инсулину, или другие антидиабетические средства, механизм действия которых отличен от ингибирования 8СЬТ. при этом предпочтительно можно использовать 1, 2, 3 или 4 из таких других антидиабетических средств. Конкретными примерами таких средств являются бигуанидные соединения, соединения сульфонилмочевины, ингибиторы α-глюкозидазы, агонисты ΡΡΆΒγ (например, соединения тиазолидендиона), агонисты двойного действия ΡΡΆΚα/γ, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ4), соединения митиглинида и/или соединения натеглинида и инсулин, глюкагонподобный пептид-1 (ΟΕΡ-1), ингибиторы РТР 1В, ингибиторы гликогенфосфорилазы, модуляторы ВХВ и/или ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы.
Средства для лечения других заболеваний включают, например, средства против ожирения, антигипертензивное средство, противотромботическое средство, антиатеросклеротическое средство и/или гиполипидемическое средство.
Ингибиторы 8СЬТ формулы (I) можно использовать в сочетании со средствами для лечения диабетических осложнений, если это необходимо. Такие средства включают, например, ингибиторы ΡΚΟ' и/или ингибиторы АСЕ.
Доза таких средств может быть разной, в зависимости от возраста, массы тела и состояния пациента, а также пути введения, лекарственной формы и т. д.
Такие фармацевтические композиции можно вводить пероральным путем млекопитающим различных видов, включая людей, обезьян, собак и т.д., например в форме таблетки, капсулы, гранулы или порошка, или их можно вводить парентерально в форме препарата для инъекции, или интраназально, или в форме чрескожного пластыря.
Соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно получить следующими способами.
Способ 1.
Соединение формулы (I) можно получить способом, представленным на схеме ниже.
СЮ
X
ПН
О) где В11а представляет собой атом водорода или защитную группу для гидроксигруппы;
В11ь, ^ис и я110, каждый независимо, представляют собой защитную группу для гидроксигруппы; другие символы определены выше.
Соединение формулы (I) можно получить путем удаления защитной группы у соединения формулы (II).
В соединении формулы (II) защитной группой для гидроксигруппы может быть любая из обычно используемых защитных групп и можно использовать бензильную группу, ацетильную группу и алкил силильную группу, такую как триметилсилильная группа. Кроме того, защитная группа для гидроксигруппы может образовывать ацеталь или силилацеталь вместе со смежными гидроксигруппами. Примеры такой защитной группы включают алкилиденовую группу, например, изопропилиденовую группу, втор-бутилиденовую группу и т.д., бензилиденовую группу или диалкилсилиленовую группу, такую как ди-трет-бутилсилиленовая группа и т.д., которые могут быть образованы, например, путем сочетания В11с и В110 по их концевым фрагментам.
Удаление защитной группы осуществляют в соответствии с типом подлежащей удалению защитной группы, например, традиционными способами, такими как восстановление, гидролиз, кислотная обработка, обработка фтористым соединением и т.д.
Например, когда следует удалить бензильную группу, удаление защиты можно осуществить (1) каталитическим восстановлением с использованием палладиевого катализатора (например, палладий на углероде, гидроксид палладия) в атмосфере водорода, в подходящем растворителе (например, метанол, этанол, этилацетат); (2) обработкой деалкилирующим агентом, таким как трибромид бора, трихлорид бора, комплекс трихлорид бора диметилсульфид или иодтриметилсилан, в подходящем растворителе (например, дихлорметан); или (3) обработкой низшим алкилтиолом, таким как этантиол, в присутствии кислоты Льюиса (например, комплекс трифторид бора диэтиловый эфир), в подходящем растворителе (например, дихлорметан).
Когда защитную группу удаляют путем гидролиза, гидролиз можно осуществить обработкой соединения формулы (II) основанием (например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, гидроксидом лития, метоксидом натрия, этоксидом натрия и т.д.) в подходящем растворителе (например, в тетрагидрофуране, диоксане, метаноле, этаноле, воде и т.д.).
- 19 015104
Кислотную обработку можно осуществить обработкой соединения формулы (II) кислотой (например, хлористо-водородной кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, трифторуксусной кислотой и т.д.) в подходящем растворителе (например, в метаноле, этаноле и т.д.).
В случае обработки фтористым соединением ее можно осуществить, обрабатывая соединение формулы (II) фтористым соединением (например, фтористым водородом, фтористым водородом-пиридином, тетрабутиламмонийфторидом и т.д.) в подходящем растворителе (например, таком как уксусная кислота, низший спирт (метанол, этанол и т.д.), ацетонитрил, тетрагидрофуран и т.д.).
Реакцию удаления защитной группы предпочтительно осуществляют при охлаждении или при нагревании, например, при температуре от 0 до 50°С, более предпочтительно при температуре от 0°С до комнатной температуры.
Способ 2.
Соединение формулы (I), где X представляет собой атом углерода, можно получить способом, представленным на схеме ниже.
ОН ОН (О о-а} где В12 представляет собой низшую алкильную группу, другие символы определены выше. Соединение формулы (Ва) можно получить восстановлением соединения формулы (III). Восстановление можно осуществить обработкой силановым реагентом, в присутствии кислоты, в подходящем растворителе или в отсутствие растворителя.
В качестве кислоты предпочтительно можно использовать, например, кислоту Льюиса, такую как комплекс трифторид бора диэтиловый эфир, тетрахлорид титана и т.д., и сильную органическую кислоту, такую как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.д.
В качестве силанового реагента предпочтительно можно использовать, например, триалкилсилан, такой как триэтилсилан, триизопропилсилан и т. д.
В качестве растворителя можно использовать любой тип растворителя при условии, что он не влияет на ход реакции, и предпочтительно можно использовать, например, ацетонитрил, дихлорметан или смесь ацетонитрил/дихлорметан.
Способ 3.
Соединение формулы (I), где X представляет собой атом углерода, можно получить способом, представленным на схеме ниже.
где символы имеют определенное выше значение.
А именно, соединение формулы (4-Ь) можно получить восстановлением соединения формулы (IV).
Восстановление можно осуществить способом, аналогичным способу 2. Другими словами, его можно осуществить обработкой силановым реагентом (например, триэтилсиланом и т. д.), в присутствии кислоты Льюиса (например, комплекс трифторид бора диэтиловый эфир и т.д.), в подходящем растворителе (например, ацетонитрил, дихлорметан и т.д.).
Соединение по настоящему изобретению, полученное таким способом, может быть выделено и очищено традиционным способом, хорошо известным в области химии органического синтеза, таким как перекристаллизация, колоночная хроматография и т.д.
Исходное соединение, представленное формулой (II), (III) или (IV), можно получить осуществлением одной из следующих стадий (а)-(|).
- 20 015104
Стадии (а) и (Ь).
На схеме выше К13 представляет собой (1) атом брома или атом йода, когда X представляет собой атом углерода; или (2) атом водорода, когда X представляет собой атом азота, К11е представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, и другие символы имеют определенное выше значение.
Стадия (а).
Из соединений формулы (II) соединение, где X представляет собой атом углерода, можно получить сочетанием соединения формулы (VII) с соединением формулы (VI) с получением соединения формулы (V) с последующим восстановлением соединения формулы (V).
Реакцию сочетания можно осуществить литиированием соединения формулы (VII) с последующим взаимодействием полученного соединения с соединением формулы (VI).
В частности, соединение формулы (VII) можно обработать алкиллитием с последующим взаимодействием полученного соединения с соединением формулы (VI). В качестве алкиллития предпочтительно используют метиллитий, н-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д. Растворитель может быть любым растворителем, который не мешает протеканию реакции, и предпочтительно используют простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д. Эту реакцию можно осуществить в условиях от охлаждения (например, при -78°С) до комнатной температуры.
Восстановление можно осуществить способом, аналогичным способу 2. А именно, его можно осуществить обработкой соединения формулы (V) силановым реагентом (например, триэтилсиланом и т.д.) в присутствии кислоты Льюиса (например, комплекс трифторид бора диэтиловый эфир и т.д.), в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил, дихлорметан и т.д.).
Стадия (Ь).
Из соединений формулы (II) соединение, где X представляет собой атом азота, можно получить силилированием соединения формулы (VII) в растворителе, с последующим взаимодействием полученного соединения с соединением формулы (VIII) (например, α- или β-Ό-глюкозопентаацетатом и т.д.) в присутствии кислоты Льюиса.
Реакцию силилирования можно осуществить обработкой соединения формулы (VII) агентом силилирования в растворителе. Агент силилирования включает, например, Ν,Ο-бис(триметилсилил)ацетамид, 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан и т.д.
Растворитель может представлять собой, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.д., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д., ацетонитрил и т.п.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют при охлаждении или при нагревании, например, при температуре от 0 до 60°С, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 60°С.
Реакцию с соединением формулы (VIII) можно осуществить в растворителе в присутствии кислоты Льюиса.
Кислота Льюиса включает, например, триметилсилил трифторметансульфонат, тетрахлорид титана, тетрахлорид олова, комплекс трифторид бора диэтиловый эфир.
Растворитель может представлять собой, например, галогенированные углеводороды, такие как ди
- 21 015104 хлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.д., ацетонитрил и т.п.
Эту реакцию можно осуществить при охлаждении или при нагревании, например при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 60°С.
Стадия (с).
Из соединений формулы (II) соединение, где X представляет собой атом углерода и В11а представляет собой атом водорода, можно получить способом, показанным на схеме ниже.
(!Х)
где В13а представляет собой атом брома или атом йода, другие символы определены выше.
А именно, соединение формулы (ΙΙ-а) можно получить сочетанием соединения формулы (УП-а) с соединением формулы (X) или его сложным эфиром с получением соединения формулы (IX), с последующим гидратированием соединения формулы (IX).
Сложный эфир соединения формулы (X) включает, например, низший алкиловый эфир этого соединения и соединение, представленное формулой (XI)
где В14 представляет собой низшую алкильную группу, т имеет значение 0 или 1, другие символы определены выше.
Реакцию сочетания соединения формулы (УП-а) с соединением формулы (X) или его сложным эфиром можно осуществить в присутствии основания и палладиевого катализатора, в подходящем растворителе.
Основание включает неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), фторид калия, фосфат калия и т.д., и органическое основание, такое как тринизший алкиламин (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д.), циклический третичный амин (например, 1,4-диазабицикло [2,2,2]октан, 1,5-диазабицикло [4,3,0]нона-5-ен, 1,8-диазабицикло [5.4,0]ундека-7-ен и т.д.).
Палладиевый катализатор может представлять собой традиционный катализатор, такой как тетракис(трифенил)фосфинпалладий(0), ацетат палладия(П), хлорид палладия(П), бис-(трифенил)фосфинпалладий(П)хлорид, комплекс палладий(П) хлорид 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен и т.д.
Растворитель может быть инертным растворителем, который не мешает протеканию реакции, например простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.д., амидные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и т.д., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.д., диметилсульфоксид, вода и, если желательно, смесь двух или более таких растворителей.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют при нагревании, например при температуре от 50°С до температуры кипения реакционной смеси и более предпочтительно при температуре от 50 до 100°С.
Реакцию гидратации соединения формулы (IX) можно осуществить, например, гидроборированием, более конкретно взаимодействием с дибораном, комплексом боран тетрагидрофуран или 9борабициклононаном и т.д. в подходящем растворителе, с последующей обработкой раствором перекиси водорода, в присутствии основания (например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия и т. д.), или обработкой окисляющим агентом, таким как перборат натрия и оксодипероксимолибден (пиридин) (триамид гексаметилфосфорной кислоты) в подходящем растворителе.
- 22 015104
Растворитель может быть инертным растворителем, который не мешает протеканию реакции, например, таким как простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.д., вода и, если желательно, может представлять смесь двух или более таких растворителей. Эту реакцию можно осуществлять в широких температурных пределах, например, при охлаждении или при нагревании, и предпочтительно ее осуществляют при температуре от -10°С до температуры кипения реакционной смеси.
Стадия (б).
Из соединений формулы (II) соединение, где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, можно получить способом, представленным на схеме ниже.
где символы имеют определенное выше значение.
А именно, соединения формулы (П-Ь) можно получить сочетанием соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XIII) с получением соединения формулы (XII), с последующим восстановлением соединения формулы (XII).
Реакцию сочетания можно осуществить способом, аналогичным способу стадии (а), а именно ее можно осуществить литиированием соединения формулы (XIV) с использованием алкиллития (например, н-бутиллития, трет-бутиллития и т.д.) в подходящем растворителе (например, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и т.д.), с последующим взаимодействием полученного соединения с соединением формулы (XIII).
Реакцию восстановления можно осуществить (1) обработкой силановым реагентом (например, триалкилсиланом, таким как триэтилсилан и т.д.) в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил, дихлорметан и т.д.), при температуре от -30 до 60°С, в присутствии кислоты Льюиса, такой как комплекс трифторид бора диэтиловый эфир, или трифторуксусной кислоты, (2) обработкой иодтриметилсиланом или (3) обработкой восстановителем (например, борогидридом, таким как борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия и т.д., гидридом алюминия, таким как литийалюминийгидрид и т.д.), в присутствии кислоты (например, сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота и т.д., и кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия и т.д.).
Стадия (е).
Соединение формулы (III) можно получить способом, представленным на схеме ниже.
где символы имеют определенное выше значение.
А именно, соединение формулы (III) можно получить путем удаления защитной группы у соединения формулы (V), которое представляет собой промежуточное соединение синтеза стадии (а), с последующей обработкой полученного соединения кислотой в спиртовом растворителе.
Реакцию удаления защитной группы можно осуществить способом, аналогичным способу 1. А именно, ее можно осуществить, подвергая соединение (V) кислотной обработке, восстановлению или обработке фтористым соединением и т.д.
После реакции удаления защиты полученное соединение обрабатывают кислотой в подходящем спирте. Кислота включает, например, неорганическую кислоту, такую как хлористо-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота и т.д., органическую кислоту, такую как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и т.д. Спирт включает традиционно используемый
- 23 015104 алкиловый спирт, который не мешает протеканию реакции, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и т. д.
Кроме того, реакцию удаления защиты и кислотную обработку можно осуществить на одной и той же стадии, в зависимости от типа защитной группы.
Стадия (Г).
Соединение формулы (IV) можно получить способом, представленным на схеме ниже.
где символы имеют определенное выше значение.
Сначала соединение формулы (XVI) сочетают с соединением формулы (VI) с получением соединения формулы (XV). Затем после удаления защитных групп у соединения формулы (XV) полученное соединение обрабатывают кислотой в спирте с получением соединения формулы (IV).
Реакцию сочетания можно осуществить способом, аналогичным способу стадии (а). А именно, соединение (XVI) обрабатывают алкиллитием (например, н-бутиллитием, трет-бутиллитием и т.д.), в подходящем растворителе (таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д.), с последующим взаимодействием полученного соединения с соединением формулы (VI).
Удаление защитных групп и кислотную обработку осуществляют способом, аналогичным способу стадии (е). А именно, это можно осуществить, подвергая соединение (XV) восстановлению, обработке кислотой или обработке фтористым соединением, в зависимости от типа защитной группы, которую нужно удалить, с последующей обработкой полученного соединения кислотой (например, хлористоводородной кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, трифторуксусной кислотой и т.д.), в подходящем растворителе (таком как метанол, этанол и т.д.).
Стадия (д).
Соединение формулы (II) можно получить способом, представленным на схеме ниже.
(XVIII)
где Я20 представляет собой триалкилстаннильную группу или дигидроксиборильную группу или их сложный эфир, другие символы определены выше.
А именно, соединение формулы (II) можно получить сочетанием соединения (XVII) с соединением (XVIII) в подходящем растворителе, в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или в отсутствие основания.
Реакцию сочетания можно осуществить способом, аналогичным способу стадии (с).
Стадия (11).
Из соединений формулы (IV) соединение, где η имеет значение 1, можно получить способом, представленным на схеме далее.
- 24 015104
где символы имеют определенное выше значение.
А именно, соединение формулы (IV) можно получить осуществлением следующих стадий: (1) обработка соединения формулы (XXII) агентом галогенирования в подходящем растворителе или в отсутствие растворителя, с последующией конденсацией полученного соединения с соединением формулы (XXI), в присутствии кислоты Льюиса, с получением соединения формулы (XX), (2) восстановление соединения формулы (XX) и (3) удаление защитных групп у соединения формулы (XIX).
Агент галогенирования включает традиционно используемый агент галогенирования, такой как тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид и т.д.
Растворитель может быть любым растворителем, который не мешает протеканию реакции, и можно указать, например, дихлорметан, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, толуол и т.д.
Кроме того, что касается данной реакции, она подходящим образом протекает при добавлении катализатора, такого как диметилформамид и т.д.
Реакцию конденсации соединения (XXII) и соединения (XXI) можно осуществить в соответствии с традиционно используемым способом, например, известным как реакция Фриделя-Крафтса, в присутствии кислоты Льюиса и в подходящем растворителе.
Кислота Льюиса включает алюминия хлорид, комплекс трифторид бора диэтиловый эфир, хлорид олова(Ш). тетрахлорид титана и т.д., которые традиционно используют в реакции Фриделя-Крафтса.
Растворитель включает галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, тетрахлорид уг лерода, дихлорэтан и т.д.
Реакцию восстановления можно осуществить обработкой соединения формулы (XX) силановым реагентом (например, триалкилсиланом и т.д.) в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил, дихлорметан и т.д.), в присутствии кислоты (например, кислоты Льюиса, такой как комплекс трифторид бора диэтиловый эфир и т.д., и сильной органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.д.) или обработкой гидразином в подходящем растворителе (например, в этиленгликоле и т.д.), в присутствии основания (например, гидроксида калия и т.д.).
Такую реакцию можно осуществить при охлаждении или при нагревании, например при температуре от -30 до 60°С.
Удаление защитных групп у соединения формулы (XIX) можно осуществить способом, аналогичным способу 1.
Стадия (ί).
Из соединений формулы (II) соединение, где X представляет собой атом азота, можно получить способом, представленным на схеме ниже.
где Я21 представляет собой удаляемую группу, другие символы определены выше.
Примеры удаляемой группы включают атом галогена, такой как атом хлора и атом брома.
А именно, соединение формулы (П-б) можно получить конденсацией соединения формулы (XXIII) с соединением формулы (XXIV).
Реакцию конденсации можно осуществить в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил и
- 25 015104
т.д., в присутствии основания (например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид калия и т.д.).
Стадия (]).
Из соединений формулы (II) соединение, где кольцо А представляет собой пиразол, замещенный низшей алкильной группой, X представляет собой атом азота и Υ представляет собой -СН2-, можно получить способом, представленным на схеме ниже.
где К22 и К23, каждый независимо, представляют собой низшую алкильную группу, другие символы оп ределены выше.
А именно, соединение (ΙΙ-е) можно получить конденсацией соединения формулы (XXV) с соединением формулы (XXVI) в подходящем растворителе (например, таком как простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.д., ароматические углеводороды, такие как толуол и т.д.).
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно преобразовывать одно в другое в рамках соединений, являющихся объектом настоящего изобретения. Такие реакции преобразования можно осуществить традиционным способом, в зависимости от типа целевых заместителей.
Например, соединение, содержащее в качестве заместителя кольца В арильную группу, например фенильную группу или гетероциклильную группу, можно получить сочетанием соединения, в котором заместители кольца В представляют собой атом галогена, такой как атом брома, с подходящей фенилбороновой кислотой, фенилоловом, гетероциклилбороновой кислотой или гетероциклилоловом.
Реакцию сочетания можно осуществить способом, аналогичным способу стадии (с) или стадии (д), или способом, описанным в представленных ниже примерах.
В случае соединения по настоящему изобретению, в котором гетероатом является окисленным (например, 8-оксидное, 8,8-оксидное или Ν-оксидное соединения), это соединение можно получить окислением соответствующей 8-формы или Ν-формы.
Реакцию окисления можно осуществить традиционным способом, например обработкой окисляющим агентом (например, перкислотами, такими как перекись водорода, м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота и т.д.) в подходящем растворителе (таком как галогенированные углеводороды, например дихлорметан и т.д.).
Исходные соединения соответствующих стадий, описанных выше, можно получить способами, раскрытыми в ссылочных примерах, или способом, указанным ниже.
(1) Из соединений формулы (VII) соединение, где Υ представляет собой -СН2-, можно получить способом, представленным на схеме ниже.
где К15 представляет собой атом водорода или атом галогена, другие символы определены выше.
А именно, соединение формулы (УП-Ь) можно получить сочетанием соединения формулы (XXVIII) с соединением формулы (XXIX) с получением соединения формулы (XXVII), с последующим восстановлением полученного соединения формулы (XXVII).
Реакцию сочетания на данной стадии можно осуществить способом, аналогичным способу стадии (а). А именно, соединение формулы (XXVIII) обрабатывают алкиллитием (например, н-бутиллитием, трет-бутиллитием и т.д.) в подходящем растворителе (например, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и т.д.), с последующим взаимодействием полученного соединения с соединением формулы (XXIX).
Реакцию восстановления можно осуществить способом, аналогичным способу стадии (б), более конкретно (1) обработкой силановым реагентом, таким как триэтилсилан и т. д., в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, дихлорметане и т.д.), при температуре от -30 до 60°С, в присутствии кислоты Льюиса, такой как комплекс трифторид бора диэтиловый эфир, или трифторуксусной кислоты, (2) обработкой иодтриметилсиланом или (3) обработкой восстановителем (таким как борогидриды, например, борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия и т.д., гидриды алюминия, например литийалюминийгидрид и т. д.), в присутствии кислоты (например, сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота и т.д., кислоты Льюиса, такой как хлорид лития и т.д.).
- 26 015104 (2) Из соединений формулы (VII) соединение, где X представляет собой атом углерода и Υ представляет собой -СН2-, можно получить способом, представленным на схеме ниже.
где Я16 представляет собой атом галогена, другие символы определены выше.
Данный способ можно осуществить способом, аналогичным способу стадии (11). как указано выше.
А именно, соединение формулы (νΠ-с) можно получить обработкой соединения формулы (XXXIII) галогенирующим агентом (таким как тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид и т.д.), в подходящем растворителе (таком как дихлорметан, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, толуол и т.д.) или в отсутствие растворителя, с получением соединения формулы (XXXII), с последующей конденсацией этого соединения с соединением формулы (XXXI) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан, тетрахлорид углерода, дихлорэтан и т.д.), в присутствии кислоты Льюиса (такой как хлорид алюминия, хлорид цинка, тетрахлорид титана и т.д.), с получением соединения формулы (XXX), с последующим восстановлением полученного соединения.
Реакцию восстановления можно осуществить обработкой силановым реагентом (например, триэтилсиланом и т. д.) в подходящем растворителе (например, таком как ацетонитрил, дихлорметан и т. д.), в присутствии кислоты (например, кислоты Льюиса, такой как комплекс трифторид бора диэтиловый эфир и т.д., и сильной органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.д.), или обработкой гидразином в подходящем растворителе (например, этиленгликоле и т.д.) в присутствии основания (например, гидроксида калия и т.д.).
(3) Из соединений формулы (VII) соединение, где X представляет собой атом углерода и Υ представляет собой -СН2-, можно получить способом, представленным на схеме ниже.
(XXXV) (ΧΧΧίν) где Я17 представляет собой низшую алкильную группу, другие символы определены выше.
Соединение формулы (νΗ-с) можно получить сочетанием соединения формулы (XXXV) с соединением формулы (XXXIV) с получением соединения формулы (XXX), с последующим восстановлением полученного соединения.
Реакцию сочетания можно осуществить способом, аналогичным способу стадии (а). А именно, соединение формулы (XXV) обрабатывают литиевым реагентом, таким как алкиллитий (например, третбутиллитий, н-бутиллитий и т. д.) в подходящем растворителе (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д.) с последующим взаимодействием полученного соединения с соединением (XXIV).
Реакцию восстановления можно осуществить способом, аналогичным способу стадии (а). А именно, ее можно осуществить обработкой соединения формулы (XXX) силановым реагентом (например, триэтилсиланом и т.д.) в подходящем растворителе (например, таком как ацетонитрил, дихлорметан и т.д.), в присутствии кислоты (например, комплекс трифторид бора диэтиловый эфир и т.д.).
(4) Из соединений формулы (VII) соединение, где X представляет собой атом углерода и Υ представляет собой -СН2-, можно получить способом, представленным на схеме ниже.
где Я18 представляет собой низшую алкильную группу, другие символы определены выше.
А именно, соединение формулы (ШТ-с) можно получить сочетанием соединения формулы (XXVIII)
- 27 015104 с соединением формулы (XXXVI) с получением соединения формулы (XXX), с последующим восстановлением полученного соединения.
Данный способ можно осуществить аналогично способу стадии (3). А именно, соединение формулы (XXVIII) обрабатывают литиевым реагентом, таким как алкиллитий (например, трет-бутиллитий, нбутиллитий и т.д.) в подходящем растворителе (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д.), с последующим восстановлением полученного соединения (XXXVI) с получением соединения формулы (XXX). Затем соединение формулы (XXX) обрабатывают силановым реагентом (например, триэтилсилан и т.д.) в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил, дихлорметан и т.д.), в присутствии кислоты (например, комплекс трифторид бора диэтиловый эфир и т.д.), с получением соединения формулы (УП-с).
Соединение формулы (XIV), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, раскрыто в публикации иО 01/27128.
Соединение формулы (VI) раскрыто в иО 01/27128 или ВепНабби, 8. Схсгпсск| с1 а1., СагЬокубт. Ке8., νοί. 260, р. 243-250, 1994.
Соединение формулы (VIII) можно получить из О-(+)-глюконо-1,5-лактона способом, раскрытым в И8Р 6515117.
Соединение формулы (X) и соединение формулы (XI) можно получить в соответствии со следующей схемой реакций:
где символы имеют определенное выше значение.
Сначала соединение формулы (XXXVII) обрабатывают литиевым реагентом, таким как третбутиллитий, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран и т.д.), при охлаждении (например, -78°С), с последующим взаимодействием с триметилборатом, с получением соединения формулы (X).
Затем соединение формулы (X) подвергают взаимодействию с 1,2-диолом (например, пинакол и т.д.) или 1,3-диолом (например, 2,4-диметил-2,4-пентандиол и т.д.) с получением соединения формулы (XI).
Другие исходные соединения являются коммерчески доступными, или их можно легко получить стандартными способами, известными в данной области специалистам средней квалификации.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано примерами и ссылочными примерами, но следует понимать, что данное изобретение не ограничивается этими примерами.
Пример 1. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-3-(5-тил-2-тиенилметил)бензол.
На схеме выше Ме представляет собой метильную группу, Εί представляет собой этильную группу, ТМ8О и ОТМ8 представляют собой триметилсилилоксигруппу.
(1) 3-Бром-(5-этил-2-тиенилметил)бензол 1 (211 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), толуоле (4 мл) и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К смеси добавляли по каплям н-бутиллитий (2,44 М раствор в гексане, 0,29 мл) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям раствор 2,3,4,6-тетракис-О-триметилсилил-О-глюконо-1,5-лактона 2 (см. И8Р 6515117) (233 мг) в толуоле (5 мл) и смесь затем перемешивали при этой температуре в течение 1 ч с получением соединения лактола 3. Без выделения этого соединения к реакционному раствору добавляли раствор метансульфоновой кислоты (0,1 мл) в метаноле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении.
- 28 015104
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1) с получением метилэфирного производного 4 (136 мг) лактола.
АРС1-Ма§8 т/ζ 412 (Μ+ΝΗ4).
(2) Раствор указанного выше метилэфирного производного 4 (100 мг) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям последовательно триизопропилсилан (0,16 мл) и комплекс трифторид бора диэтиловый эфир (0,10 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин и нагревали. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и 20 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. При охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1) с получением желаемого 1-(в-О-глюкопиранозил)-3-(5-этил-2-тиенилметил)бензола 5 (59 мг).
АРС1-Ма§8 т/ζ 382 (Μ+ΝΗ4).
Пример 2. 5-(в-О-Глюкопиранозил)-1-(4-этилфенилметил)-1Н-пиридин-2-он.
МеМе О
На схеме выше ΐΒιι представляет собой трет-бутильную группу, ΟΤΙΡ3 представляет собой триизопропилсилилоксигруппу, и другие символы определены выше.
(1) 5-Бром-1-(4-этилфенилметил)-1Н-пиридин-2-он 6 (293 мг) и эфир бороновой кислоты глюкаля 7 (1,0 г) растворяли в диметоксиэтане (5 мл). К смеси добавляли дихлорид бис-(трифенил)фосфин палладия(11) (35 мг) и 2 М раствор карбоната натрия (2,5 мл) и смесь нагревали при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5-70:30) с получением производного глюкаля 8 (276 мг) в виде бесцветного порошка.
АРС1-Ма§8 т/ζ 654 (М+Н).
(2) Раствор производного глюкаля 8 (260 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям раствор комплекса боран тетрагидрофуран (1,13 М раствор в тетрагидрофуране, 1,06 мл) и реакционный раствор перемешивали при этой температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли смесь водного раствора перекиси водорода (31%, 5,0 мл) и 3н. водного раствора гидроксида натрия (5,0 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли 20% водный раствор тиосульфата натрия (30 мл) и смесь экстрагировали простым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=96:4-66, 34) с получением С-глюкозидного соединения 9 (59 мг) в виде бесцветного порошка.
АРС1-Ма§8 т/ζ 672 (М+Н).
(3) Указанное выше С-глюкозидное соединение 9 (55 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли к нему фторид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,41 мл). Смесь нагревали при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона и реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-88:12) с получением желаемого 5-(3-Э-глюкопиранозил)-1-(4-этилфенилметил)-1Нпиридин-2-она 10 (10 мг) в виде бесцветного порошка.
АРС1-Ма§8 т/ζ 376 (М+Н).
- 29 015104
Пример 3. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-3 -(бензо [Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
озп он «
На схеме выше Вп представляет собой бензильную группу.
(1) β-м-Бромфенил-тетра-О-бензил-С-глюкозид 11 (см. \УО 01/27128) (1,00 г) растворяли в диэтиловом эфире (60 мл) и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К смеси добавляли по каплям третбутиллитий (1,49 М раствор в пентане, 0,99 мл) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям раствор 2-формилбензо[Ь]тиофена (286 мг) в диэтиловом эфире (2 мл) и смесь затем перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10-50:50) с получением спиртового соединения 12 (835 мг).
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 780 (Μ+ΝΗ4).
(2) Раствор указанного выше спирта 12 (820 мг) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям последовательно триэтилсилан (0,52 мл) и комплекс трифторид бора диэтиловый эфир (0,20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат=94:6-75:25) с получением соединения 13 (703 мг).
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 764 (Μ+ΝΗ4).
(3) Раствор указанного выше соединени 13 (690 мг) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°С и к смеси добавляли иодтриметилсилан (0,66 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавление иодтриметилсилана и перемешивание при комнатной температуре повторяли, как указано выше, 3 раза. Общее количество иодтриметилсилана составляло 2,64 мл. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли воду и смесь два раза экстрагировали диэтиловым эфиром и промывали водным раствором тиосульфата натрия. Экстракт сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-89:11) с получением желаемого 1-(в-Э-глюкопиранозил)-3-(бензо[Ь]тиофен-2илметил)бензола 14 (180 мг).
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 404 (Μ+ΝΗ4).
Пример 4. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-3-(5-хлор-2-тиенилметил)-4-метилбензол.
На схеме выше символы имеют определенное выше значение.
- 30 015104 (1) Раствор 2-хлортиофена (447 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (1,59 М раствор в гексане, 2,61 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и добавляли по каплям раствор 5-бром-2-метилбензальдегида 15 (750 мг) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин с получением соединения 16. Добавляли толуол (30 мл), а затем добавляли по каплям н-бутиллитий (1,59 М раствор в гексане, 2,37 мл). Смесь затем перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор 2,3,4,6-тетракис-О-триметилсилил-О-глюконо-1,5-лактона 2 (см. И8Р 6515117) (1,76 г) в толуоле (5 мл) и смесь затем перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч с получением соединения лактола 17. Затем к реакционному раствору добавляли раствор метансульфоновой кислоты (1,22 мл) в метаноле (25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного метилэфирного производного 18, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Раствор указанного выше неочищенного метилэфирного производного 18 в дихлорметане (25 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям последовательно триэтилсилан (3,01 мл) и комплекс трифторид бора диэтиловый эфир (2,39 мл). Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-92:8) с получением желаемого 1-(в-О-глюкопиранозил)-3-(5-хлор-2-тиенилметил)-4-метилбензола 19 (183 мг).
ΑΡί'Ί-Μαδδ т/ζ 402/404 (Μ+ΝΗ4).
Способом, аналогичным описанному в любом из указанных выше примеров 1-4, получали соединения, представленные в табл. 1 ниже, исходя из соответствующих исходных веществ. Номера в колонке таблицы, озаглавленной способ получения, указывают номер примера, в соответствии с которым осуществляли получение.
Таблица 1
оУон Вн
Примеры Кольцо А Кольцо 6 Способ получения АРСГМазз (т/Ζ)
5 С1 X -νν 1 416/418 (Μ+ΝΗ4)
6 рг 1 УУ 1 396 (Μ+ΝΗί)
7 ОМе 7 УУ 1 412 (Μ+ΝΗα)
8 ГЛ' УУ 1 412 (Μ+ΝΗ4)
9 V 3 354 (Μ+ΝΗ4)
1 0 УУ 3 388/390 (Μ+ΝΗ4)
1 1 •7 Ά ^П-РГ 1 396 (Μ+ΝΗ4)
- 31 015104
- 32 015104
2 6 С1 С Ч>СРз 2 456/458 (Μ+ΝΗ4)
2 7 С1 с Уг^ 1 448/450 (Μ+ΝΗ4)
2 8 ? УУ 1 464/466 (Μ+ΝΗ4)
2 9 С1 с 4 478/480 (Μ+ΝΗ4)
3 0 ОМе С -СО 1 434 (Μ+ΝΗ4)
3 1 С1 с ЧО 1 438/440 (Μ+ΝΗ4)
3 2 ςτ -схх. 1 418 (Μ+ΝΗ4)
3 3 ςχ -ссс 1 422 (Μ+ΝΗ4)
3 4 V 1 422 (Μ+ΝΗ4)
3 5 ΟΕί С -со 1 448 (Μ+ΝΗ4)
3 6 с -со 1 422 (Μ+ΝΗ4)
3 7 ОМе 40 1 484 (Μ+ΝΗι)
3 8 у 1 472 (Μ+ΝΗ4)
- 33 015104
- 34 015104
4 9 С1 У 1 472/474 (Μ+ΝΗ4)
5 0 С1 у охо 2 506/508 (Μ+ΝΗ4)
5 1 40 2 438/440 (Μ+ΝΗ4)
5 2 С1 у -са 2 456/458 (Μ+ΝΗ4)
5 3 с ча’ 2 440 (Μ+ΝΗ4)
5 4 ГГ чо 2 438/440 (Μ+ΝΗ4)
5 5 С1 у 1 468/470 (Μ+ΝΗ4)
5 6 С1 у ЧСХ, 1 468/470 (Μ+ΝΗ4)
5 7 С1 ¢/ ΑΧΧΡ 2 456/458 (Μ+ΝΗ4)
- 35 015104
- 36 015104
- 37 015104
- 38 015104
- 39 015104
На схеме выше символы имеют определенное выше значение.
(1) 1-(Бензотиазол-2-илметил)-5-бром-2-метилбензол 20 (495 мг) растворяли в смеси тетрагидрофуран (5 мл) - толуол (10 мл) и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К смеси добавляли по каплям н-бутиллитий (2,44 М раствор в гексане, 0,67 мл) и последовательно добавляли по каплям третбутиллитий (2,44 М раствор в пентане, 1,57 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин и затем добавляли по каплям раствор 2,3,4,6-тетракис-О-триметилсилил-Э-глюконо-1,5-лактона 2 (см. И8Р 6515117) (2,17 г) в толуоле (5 мл) и смесь затем перемешивали при этой температуре в течение 15 мин с получением соединения лактола 21. Без выделения этого соединения к реакционному раствору добавляли раствор метансульфоновой кислоты (1,5 мл) в метаноле (25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением метилэфирного производного 22, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Раствор указанного выше метилэфирного производного 22 в смеси дихлорметан (20 мл) - ацетонитрил (10 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям последовательно тризтилсилан (1,24 мл) и комплекс трифторид бора диэтиловый эфир (0,99 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. При охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-85:15) с получением 1-(3-О-глюкопиранозил)-3-(бензотиазол-2-илметил)-4-метилбензола 23 (200 мг) в виде бесцветного по рошка.
ЛРСБМакк т/ζ 402 (М+Н).
Способом, аналогичным описанному в примере 103, получали соединения, представленные в табл. 2 ниже, исходя из соответствующих исходных веществ.
- 40 015104
Таблица 2
оХаОИ он
Примеры Кольцо А Кольцо В АРС1-Мазз (т/Ζ)
10 4 С1 у АО 422/424 (М+Н)
10 5 С( у .А) 480/482 , (М+ИН4) '
Пример 106. 1-(3-О-глюколиранозил)-4-хлор-3-(1-оксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
На схеме выше АсО и ОАс представляют собой ацетилоксигруппу.
(1) Соединение 24 (9,61 г), полученное в примере 31, растворяли в хлороформе (100 мл) и к смеси добавляли уксусный ангидрид (21,6 мл), пиридин (18,5 мл) и 4-диметиламинопиридин (128 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 дней. Затем хлороформ выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (200 мл). Раствор промывали последовательно 10% водным раствором хлористо-водородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и обрабатывали активированным углем. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из этанола с получением тетраацетатного соединения 25 (6,14 г).
ΑΡί.Ί-Μα55 т/ζ 606/608 (Μ+ΝΗ4).
(2) Указанное выше тетраацетатное соединение 25 (1,00 г) растворяли в дихлорметане (20 мл) и при охлаждении льдом к смеси добавляли м-хлорпербензойную кислоту (4 39 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к смеси добавляли м-хлорпербензойную кислоту и смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали последовательно 10% водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1-1:2) с получением сульфоксидного соединения 26 (295 мг).
ΑΡί.Ί-Μα55 т/ζ 622/624 (Μ+ΝΗ4).
(3) Указанное выше сульфоксидное соединение 26 (293 мг) растворяли в смеси метанол (10 мл) тетрагидрофуран (5 мл) и к смеси добавляли метоксид натрия (28% раствор в метаноле, 2 капли) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ: метанол=9:1) с получением 1-(3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(1-оксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензола в виде бледно желтого порошка.
АРС!-Ма55 т/ζ 454/456 (Μ+ΝΗ4).
- 41 015104
Пример 107. 1-(в-Э-Глюкопиранозил)-4-хлор-3 -(1,1 -диоксибензо [Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
Целевое соединение получали способом, аналогичным способу примера 106. АРС1-Ма§5 т/ζ 470/472 (Μ+ΝΗ4).
Пример 108. 3,5-Диметил-4-(4-этилфенилметил)-1-(в-О-глюкопиранозил)пиразол.
На схеме выше символы имеют определенное выше значение. (1) 3-(4-Этилфенилметил)-2,4-пентандион 28 (700 мг) и 2,3,4,6-тетра-О-бензил-а,в-Эглюкозгидразон 29 (1,70 г) (см. 8сйтШ, К.К. е1 а1., ЫеЫдк Αηη. СНст. 1981, 2309) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в толуоле (20 мл) и смесь нагревали при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь оставляли для охлаждения и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10-65:35) с получением соединения 3,5-диметил-4-(4-этилфенилметил)-1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-О-глюкопиранозил)пиразола 30 (299 мг) в виде бледно-желтого полутвердого вещества.
АРС1-Ма§5 т/ζ 737 (М+Н).
(2) Указанное выше тетрабензильное соединение 30 (294 мг) растворяли в смеси этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), к полученной смеси добавляли гидроксид палладия (100 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода при нормальном давлении. Нерастворимые вещества отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира с получением желаемого 3,5-диметил-4-(4-этилфенилметил)1-(3-О-глюкопиранозил)пиразола 31 (118 мг) в виде бесцветного порошка.
АРС1-Ма§5 т/ζ 377 (М+Н).
Пример 109. 4-(4-Этилфенилметил)-1-(в-О-глюкопиранозил)-1,2,3-триазол.
На схеме выше η-Ви представляет собой н-бутильную группу, а другие символы определены выше.
(1) Раствор 4-(бромметил)-1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-П-глюкопиранозил)-1,2,3-триазола 32 (500 мг) (см. Рейепсо 6.Н. с1 а1., 1. Мей. СНст. (1979) 29, 496), три-н-бутил(4-этилфенил)олова 33 (604 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (59 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при
- 42 015104 нагревании при 70°С в течение 12 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и затем к смеси добавляли водный раствор фторида калия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10-50:50) с получением 4-(4-этилфенилметил)-1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-1,2,3-триазола 34 (90 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
ЛРСЧ-Мазз т/ζ 518 (М+Н).
(2) Исходя из указанного выше тетраацетатного соединения 34, способом, аналогичным способу примера 106-(3) получали желаемый 4-(4-этилфенилметил)-1-((в-О-глюкопиранозил) 1,2,3-триазол 35 в виде бесцветного твердого вещества.
ЛРСЧ-Мазз т/ζ 350 (М+Н).
Пример 110. 4-(4-Этилфенилметил)-1-(3-О-глюкопиранозил)пиразол.
На схеме выше ТМ8 представляет собой триметилсилильную группу, другие символы определены выше.
(1) К раствору 4-(4-этилфенилметил)пиразола 36 (495 мг) в ацетонитриле (2,0 мл) добавляли ΝΌбис-(триметилсилил)ацетамид (1,05 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 60°С в течение 2,5 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного 4-(4-этилфенилметил)-1триметилсилилпиразола 37, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
(2) Указанное выше Ν-силильное производное 37 растворяли в дихлорэтане (7,0 мл) и к смеси добавляли порошок молекулярного сита 4А (500 мг), 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-в-О-глюкопиранозу 38 (1,04 г) и триметилсилилтрифторметансульфонат (0,51 мл). Смесь перемешивали при нагревании при 80°С в течение 3 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворимые вещества отфильтровывали. Затем фильтрат выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали два раза дихлорметаном и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20-50:50) с получением 4-(4-этилфенилметил)-1-(2,3,4,6-тетра-Оацетил-3-Э-глюкопиранозил)пиразола 39 (610 мг) в виде бесцветного полутвердого вещества.
ЛРСЧ-Мазз т/ζ 517 (М+Н).
(3) Исходя из указанного выше тетраацетатного соединения 39, желаемый 4-(4-этилфенилметил)-1(в-О-глюкопиранозил)пиразол 40 получали способом, аналогичным способу примера 106-(3), в виде бесцветного масла.
ЛРСЧ-Мазз т/ζ 349 (М+Н).
Способом, аналогичным описанному в примере 110, получали соединения, представленные в табл. 3 ниже, исходя из соответствующих исходных веществ.
- 43 015104
Таблица 3
Га Ч-сн2-^^-сн2сн3 оАуРН он
Примеры Кольцо А АРСЬМазз (πι/Ζ)
111 СНз О- Т ЗбЗ(М+Н)
112 СНз^м' Т 363(М+Н) '
113 оХХ т 37б(М+Н)
114 (X т 393(М+НН4)
115 00 415(Μ+ΝΗ4)
116 о N Т 399(М+Н)
117 ОЛ 1 399(М+Н)
Пример 118. 3-В8-(4-Этилфенилметил)-1-(в-О-глюкопиранозил)-2,3-дигидроиндол.
На схеме выше символы имеют определенное выше значение.
(1) К суспензии порошка гидроксида калия (953 мг) и сульфата натрия (6,0 г) в ацетонитриле (50 мл) добавляли 3-(4-этилфенилметил)-1Н-индол 41 (500 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли раствор бензилхлор-α-Όглюкозы 42 (3,0 г) (см. С1ссЫ11о В.М. с1 а1., СагЬоЬебга1е ВезеагсЬ (2000) 328, 431) в ацетонитриле (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 2н. водный раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-85:15) с получением 3-(4-этилфенилметил)-1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-а,в-Оглюкопиранозил)-1Н-индола 43 (1,04 г) в виде бледно-желтого сиропа.
ΑΡίΊ-Μη^ т/ζ 758 (М+Н).
- 44 015104 (3) Исходя из указанного выше тетрабензильного соединения 43, желаемый 3-Я8-(4этилфенилметил)-1-(3-О-глюкопиранозил)-2,3-дигидроиндол 44 получали способом, аналогичным способу примера 108-(2), в виде светло-розового порошка.
АРСЬМа88 т/ζ 400 (М+Н).
Пример 119. 1-(З-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил)бензол.
« * « «
На схеме выше символы имеют определенное выше значение.
(1) К раствору 5-бром-2-хлорбензойной кислоты 45 (1,22 г) в смеси тетрагидрофуран (20 мл) - толуол (20 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,44 М раствор в гексане, 4,26 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-Обензил-З-О-глюколактона 46 (2,16 г) в толуоле (10 мл) и смесь затем перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь подкисляли добавлением 10% водного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 47 в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Указанное выше неочищенное соединение 47 растворяли в дихлорметане (30 мл) и добавляли к нему по каплям при -78°С триизопропилсилан (2,46 мл) и комплекс трифторид бора диэтиловый эфир (1,52 мл). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь затем перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь подкисляли добавлением 10% водного раствора хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:1-50:1) с получением соединения 48 (1,41 г) в виде масла.
(3) Соединение 48 (1,41 г) растворяли в дихлорметане (10 мл) и к смеси добавляли оксалилхлорид (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соответствующего хлорангидрида кислоты. Это соединение растворяли в хлороформе (10 мл) и добавляли по каплям к раствору гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиамина (390 мг) и триэтиламина (1,12 мл) в хлороформе (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и реакционную смесь промывали последовательно 10% водным раствором хлористо-водородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1-2:1) с получением соединения 49 (784 мг) в виде бледно-желтого масла.
ΑΡΟΊ-Μ;·ΐ55 т/ζ 739/741 (Μ+ΝΗ4).
(4) Соединение 49 (1,22 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К смеси добавляли по каплям гидрид диизобутилалюминия (1,0 М раствор в толуоле, 4,2 мл) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. К смеси добавляли 10% водный рас
- 45 015104 твор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Экстракт сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1) с получением соединения 50 (771 мг) в виде бледно-желтого масла.
ЛРС1-Макк т/ζ 680/682 (Μ+ΝΗ4).
(5) 2,5-Дибромтиофен 51 (1,31 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К смеси добавляли по каплям н-бутиллитий (2,59 М раствор в гексане, 2,01 мл) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли по каплям раствор указанного выше соединения 50 (2,40 г) в тетрагидрофуране (15 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Экстракт сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-4:1) с получением соединения 52 (2,62 мг) в виде светлокоричневого масла.
ЛРС1-Макк т/ζ 842/844 (Μ+ΝΗ4).
(6) Соединение 52 обрабатывали таким же способом, как в примере 3-(2), с получением 1-(2,3,4,6тетра-О-бензил-3-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензола 53 в виде бледножелтого твердого вещества.
ЛРС1-Макк т/ζ 826/828 (Μ+ΝΗ4).
(7) Смешанный раствор указанного выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-3-О-глюкопиранозил)-3-(5бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензола 53 (200 мг), три-н-бутил(2-пиримидинил)олова 54 (137 мг) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (9 мг) в №метил-2-пирролидинон (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 7 ч в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1-2:1) с получением 1(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил)бензола 55 (93 мг) в виде светло-коричневого масла.
ЛРС1-Макк т/ζ 826/828 (Μ+ΝΗ4).
(8) К раствору указанного выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(2пиримидинил)-2-тиенилметил)бензола 55 (90 мг) в этантиоле (1,5 мл) добавляли комплекс трифторид бора эфир (0,42 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь снова охлаждали до 0°С и к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и экстракт сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1-9:1) с получением желаемого 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил)бензола 56 (27 мг) в виде бледно-желтого порошка.
ЛРС1-Макк т/ζ 449/451 (М+Н).
Пример 120. 1-(3-О-Глюкопиранозил)-3-(5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил)-4-метилбензол.
На представленной выше схеме символы имеют определенное выше значение.
(1) Соединение 19, полученное в примере 4, обрабатывали таким же способом, как в примере 106(1), с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-хлор-2-тиенилметил)-4метилбензола 57 в виде бесцветных кристаллов.
ЛРСТ-Макк т/ζ 570/572 (М+ΝΗρ.
- 46 015104 (2) Раствор указанного выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-И-глюкопиранозил)-3-(5-хлор-2тиенилметил)-4-метилбензола 57 (200 мг), 6-фторпиридин-3-бороновой кислоты 58 (117 мг), аддукта тритрет-бутилфосфин-тетрафторборная кислота (24 мг), фторида калия (80 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (27 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере аргона. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10-70:30) с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-И-глюкопиранозил)-3-(5(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил)-4-метилбензола 59 (44 мг) в виде бесцветных кристаллов.
ΛΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 631 (Μ+ΝΗ4).
(3) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-И-глюкопиранозил)-3-(5-(6-фтор-3-пиридил)-2тиенилметил)-4-метилбензол 59 (39 мг) растворяли в смеси 1,4-диоксан (4 мл) - тетрагидрофуран (4 мл) и к полученной смеси добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подкисляли добавлением водного раствора лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением желаемого 1-ф-О-глюкопиранозил)-
3- (5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил)-4-метилбензола 60 (34 мг) в виде бесцветного порошка.
ΛΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 463 (Μ+ΝΗ4).
Пример 121. 1-(в-И-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(2-(5-фенил-2-тиенил)этил)бензол.
Целевое соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, исходя из 5-бром-2хлор-1-(2-(5-фенил-2-тиенил)этил)бензола.
ΛΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 478/480 (Μ+ΝΗ4).
Пример 122. 1-(в-И-Глюкопиранозил)-3-(5-(3-диметиламинофенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензол.
(1) Использовали 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-И-глюкопиранозил)-3-(5-хлор-2-тиенилметил)-4метилбензол 57, полученный в примере 120 (1), и 3-диметиламинофенилбороновую кислоту и обрабатывали таким же способом, как в примере 120-(2), с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-Иглюкопиранозил)-3-(5-(3-диметиламинофенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензола.
ЛРСИМакк т/ζ 638 (М+Н).
(2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-И-глюкопиранозил)-3-(5-(3-диметиламинофенил)-
2- тиенилметил)-4-метилбензол обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением целевого соединения.
ЛРСИМакк т/ζ 470 (М+Н).
Пример 123. 1-(в-И-Глюкопиранозил)-4-хлор-3 -(5-(3 -цианофенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) Смешанный раствор 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-И-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-
4- хлорбензола 53 (1,24 г), полученного в примере 119-(6), 3-цианофенилбороновой кислоты (270 мл), дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (II) (54 мг) и 2 М водного раствора карбоната натрия (2,3 мл) в 1,2-диметоксиэтане (12 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:1-5:1) с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-3-И-глюкопиранозил)-4-хлор-
3- (5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил)бензола (1,12 г) в виде бесцветного масла.
ΛΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 849/851 (Μ+ΝΗ4).
(2) Использовали указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-3-И-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(3цианофенил)-2-тиенилметил)бензол и обрабатывали таким же способом, как в примере 3-(3), с получением целевого соединения в виде бесцветного порошка.
ЛРС!-\1а« т/ζ 489/491 (Μ+ΝΗ4).
Пример 124. 1-(в-И-Глюкопиранозил)-4-метил-3-(5-(5-пиримидинил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) Смешанный раствор 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-И-глюкопиранозил)-3-(5-хлор-2-тиенилметил)-
4- метилбензола 57 (600 мг), полученного в примере 120-(1), три-н-бутил(5-пиримидинил)олова (600 мг), аддукта три-трет-бутилфосфин-тетрафторборная кислота (116 мг), фторида цезия (414 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (91 мг) в 1,4-диоксане (18 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником при 100°С в течение 3 ч в атмосфере аргона. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=75:25-40:60) с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-Иглюкопиранозил)-4-метил-3-(5-(5-пиримидинил)-2-тиенилметил)бензола (266 мг) в виде бесцветных кристаллов.
ЛРС!-\1а« т/ζ 597 (М+Н).
- 47 015104 (2) Использовали указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-(5-(5пиримидинил)-2-тиенилметил)бензол и обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением целевого соединения в виде бесцветного порошка.
ЛРСЬМакк т/ζ 429 (М+Н).
Пример 125. 1-(3-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(2-фенил-5-тиазолилметилбензол.
Целевое соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, исходя из 5-бром-2хлор-1-(2-фенил-5-тиазолилметил)бензола.
ΑΡί.Ί-Μ;·ΐ55 т/ζ 448/450 (М+Н).
Пример 126. 1-(3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(3-пиридил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) Использовали 1-ф-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-хлор-2-тиенилметил)бензол, полученный в примере 19, и обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(1), с получением 1-(2,3,4,6-тетра-Оацетил-3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-хлор-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветных кристаллов.
ΑΡί.Ί-Μ;·ΐ55 т/ζ 590/592 (Μ+ΝΗ4).
(2) Использовали указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5хлор-2-тиенилметил)бензол и три-н-бутил(3-пиридил)олово и обрабатывали таким же способом, как в примере 124, с получением целевого соединения в виде бесцветного порошка.
АРС!-\1а« т/ζ 448/450 (М+Н).
Пример 127. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-3-(5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензол.
(1) Использовали 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-хлор-2-тиенилметил)-4метилбензол 57, полученный в примере 120-(1), и 3-цианофенилбороновую кислоту и обрабатывали таким же способом, как в примере 120-(2), с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3(5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензола.
АРС!-\1а^ т/ζ 637 (Μ+ΝΗ4).
(2) Использовали указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-3-(5-(3цианофенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензол и обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением целевого соединения в виде бесцветного порошка.
АРС!-\1а^ т/ζ 469 (Μ+ΝΗ4).
Пример 128. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-пиразинил-2-тиенилметил)бензол.
6ас М ОАс ы в® ет
На представленной выше схеме символы имеют определенное выше значение.
(1) Раствор мезитилбромида (4,74 г) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям трет-бутиллитий (1,43 М раствор в пентане, 33 мл). Смесь переме
- 48 015104 шивали при температуре в пределах от -30 до -20°С в течение 1 ч и затем добавляли по каплям смешанный раствор трет-бутил 5-бром-2-хлорбензоата 61 (4,94 г) и 2,3,4,6-тетракис-О-триметилсилил-Оглюконо-1,5-лактона 2 (см. И8Р 6515117) (11,10 г) в тетрагидрофуране (70 мл) при -78°С.
Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч с получением соединения 62. Без выделения этого соединения к реакционному раствору добавляли раствор метансульфоновой кислоты (3,75 мл) в метаноле (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К смеси при 0°С добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом два раза. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1) с получением метилэфирного производного 63 лактола (4,55 г) в виде бледно-желтого порошка.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 422/424 (Μ+ΝΗ4).
(2) Соединение 63 обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(1), с получением соединения 64.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 590/592 (М+ΝΗ).
(3) Раствор указанного выше соединения 64 (7,10 г) в муравьиной кислоте (50 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток два раза подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением соединения 65 в виде бесцветного порошка. Без дополнительной очистки это соединение растворяли в дихлорметане (50 мл). К смеси добавляли оксалилхлорид (1,3 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (одна капля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соответствующего хлорангидрида кислоты, который растворяли в дихлорэтане (50 мл), без дополнительной очистки. К раствору добавляли 2-бромтиофен 66 (2,63 г) и смесь охлаждали до 0°С. К смеси постепенно добавляли хлорид алюминия (8,26 г) и затем смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =10:1-5:1) с получением соединения 67 (7,01 г) в виде светлого желтоватого порошка.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 678/680 (М+ΝΗ).
(4) Указанный выше кетон 67 (7,01 г) растворяли в этаноле (50 мл), добавляли к нему борогидрид натрия (401 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали последовательно водой, 2н. водным раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 68 в виде бледно-желтого порошка, который растворяли в метаноле (50 мл), без дополнительной очистки. К раствору добавляли метоксид натрия (28% раствор в метаноле, 5 капель) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением деацетилированного соединения 69 в виде бледно-желтого порошка. Без дополнительной очистки это соединение растворяли в дихлорметане (170 мл) - ацетонитриле (70 мл), к смеси добавляли триэтилсилан (10,2 мл) и смесь охлаждали до 0°С. К смеси добавляли по каплям комплекс трифторид бора диэтиловый эфир (8,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-(β-Όглюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензола 70 в виде светло-коричневого порошка. Без дополнительной очистки это соединение растворяли в дихлорметане (30 мл) и к смеси добавляли уксусный ангидрид (10,0 мл), пиридин (8,57 мл) и 4-диметиламинопиридин (258 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали последовательно водой, 1н. водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из метанола с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-Оглюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензола 71 (3,17 г) в виде бесцветных кристаллов.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 634/636 (М+ΝΗ).
(5) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4- хлорбензол 71 (600 мг) растворяли в 1,4-диоксане (11 мл). К смеси добавляли три-нбутил(пиразинил)олово 72 (720 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (206 мг) и иодид медиЦ) (51 мг) и смесь перемешивали при нагревании при 100°С в течение 1,5 ч в условиях микроволнового облучения (500 В). Смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат промывали водой. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной
- 49 015104 хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=75:25-30:70) и кристаллизовали из смеси гександиэтиловый эфир с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-пиразинил2-тиенилметил)бензола 73 (263 мг) в виде бледно-желтых кристаллов.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 617/619 (М+Н).
(6) Использовали указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5пиразинил-2-тиенилметил)бензол 73 и обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением желаемого 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-пиразинил-2-тиенилметил)бензола 74 в виде бесцветного порошка.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 449/451 (М+Н).
Пример 129. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(6-этоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
Использовали 5-бром-2-хлор-1-(6-этоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол и обрабатывали таким же способом, как в примере 1, с получением целевого соединения.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 482/484 (Μ+ΝΗ4).
Пример 130. 1-(3-О-Глюкопиранозил)-3-(5-(3-дифторметилфенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензол.
(1) Использовали 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-хлор-2-тиенилметил)-4метилбензол 57, полученный в примере 120-(1), и 3-формилфенилбороновую кислоту и обрабатывали таким же способом, как в примере 120-(2), с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-Оглюкопиранозил)-3-(5-(3-формилфенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензола.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 640 (Μ+ΝΗ4).
(2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-(3-формилфенил)-2тиенилметил)-4-метилбензол (100 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к смеси добавляли трифторид(диэтиламино)серы (0,30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-1:1) с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-3-(5-(3-дифторметилфенил)-2-тиенилметил)-4метилбензола (82 мг).
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 662 (Μ+ΝΗ4).
(3) Использовали указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-3-(5-(3дифторметилфенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензол и обрабатывали таким же способом, как в примере 120-(3), с получением желаемого 1-(в-О-глюкопиранозил)-3-(5-(3-дифторметилфенил)-2-тиенилметил)-4метилбензола в виде бесцветного порошка.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 494 (Μ+ΝΗ4).
Пример 131. 1-(3-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(6-фенил-3-пиридилметил)бензол.
Использовали 5-бром-2-хлор-1-(6-фенил-3-пиридилметил)бензол и обрабатывали таким же способом, как в примере 1, с получением целевого соединения.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 442/444 (М+Н).
Способом, аналогичным описанному в любом из указанных выше примеров, получали соединения, представленные в табл. 4 ниже, исходя из соответствующих исходных веществ. Номера в колонке таблицы, озаглавленной способ получения, указывают номер примера, в соответствии с которым осуществляли получение, используя аналогичный способ.
- 50 015104
Таблица 4
Ηθ^ψνΟΗ он
Примеры Кольцо А к4· Способ получения АРС1-Ма88 (ш/Ζ)
13 2 СН3 г -<>СР3 1 512 (Μ+ΝΗ4)
13 3 СНз г СР3 1 512 (М+ИНц)
13 4 СНдСНз 4 472 (Μ+ΝΗ4)
13 5 СНз ^О^СНз 4 458(Μ+ΝΗ4)
13 0 СНз 4 486(Μ+ΝΗ4)
1 3 7 Р С1 1 456/458(Μ+ΝΗ4)
- 51 015104
13 8 СН3 он,У 2 458(Μ+ΝΗ4)
13 9 СР3 У -о 2 498(Μ+ΝΗ4)
14 0 сн3 у сн2сн3 1 472(Μ+ΝΗ4)
14 1 СНз 1 428(М+Н)
14 2 С1 у 4 488/490(Μ+ΝΗ4)
14 3 -о 1 428(М+Н)
14 4 СНз У --ОСН3 1 474(Μ+ΝΗ4)
1 4 5 СНз У Ό0 1 488(Μ+ΝΗ4)
14 6 СНз Е 1 463(Μ+ΝΗ4)
- 52 015104
14 7 СН3 У СР. 1 436(Μ+ΝΗ4)
14 8 СНз V чк 1 468(Μ+ΝΗ4)
14 9 СНз ЧЭ 1 462(Μ+ΝΗ<)
15 0 СНз —# .,1—СНз СНз 103 484(М+Н)
15 1 СНз —^~Ч>—сн 124 469(Μ+ΝΗ+)
15 2 С1 хо 122 498/500(М+Н)
15 3 С1 фг 128 454/45б(М+Н)
15 4 -о 2 470/472(Μ+ΝΗ4)
15 5 С1 фг --СН 122 489/491(Μ+ΝΗ4)
15 6 С1 г 122 466/468(Μ+Η)
Пример 157. 1-(в-Э-Глюкопиранозил)-4-хлор-3 -(бизопропилоксибензо [Ь]тиофен-2-илметил)бензол. 5-Бром-2-хлор-1-(6-изопропилоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 1, с получением целевого соединения.
ЛРСЧ-Мазз т/ζ 496/498 (М+ΝΗι).
Пример 158. 1-(3-О-Глюкопиранозил)-4-метил-3-(2-тиенилметил)бензол.
(1) 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-хлор-2-тиенилметил)-4-метилбензол 57 (12,0 г), полученный в примере 120-(1), растворяли в тетрагидрофуране (120 мл) и метаноле (360 мл), к смеси добавляли триэтиламин (24,2 мл) и катализатор 10% палладий на углероде (мокрый вес 3,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере водорода при нормальном давлении. Нерастворимые вещества отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе, промывали последовательно 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-(2тиенилметил)бензола (7,79 г) в виде бесцветных кристаллов.
ЛРСЬМазз т/ζ 536 (М+ΝΗι).
(2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-(2- тиенилметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением желаемого 1-ф-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-(2-тиенилметил)бензола в виде бесцветного порошка.
ЛРСЬМазз т/ζ 3 68 ^+N4^.
Пример 159. 1-(3-О-Глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-метилбензол.
(1) 1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-(2-тиенилметил)бензол (11,08 г), полученный в примере 158-(1), растворяли в хлороформе (100 мл) и к смеси добавляли по каплям при 0°С раствор брома (3,71 г) в хлороформе (13 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, а затем при
- 53 015104 комнатной температуре в течение 1 ч и смесь выливали в 10% водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали два раза хлороформом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20-67:33) с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-З-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2тиенилметил)-4-метилбензола (7,13 г) в виде бесцветного твердого вещества.
ΑΡΟΊ-Μ;·ΐ55 т/ζ 614/616 (Μ+ΝΗ4).
(2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4метилбензол обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением желаемого 1-(β-Όглюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-метилбензола в виде бесцветного порошка.
ΑΡΟΊ-Μ;·ΐ55 т/ζ 446/448 (Μ+ΝΗ4).
Пример 160. 1-(З-О-Глюкопиранозил)-3-(5-фенил-2-тиенилметил)бензол.
2-Фенилтиофен и 3-бромбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в примере 4, с получением целевого соединения.
ΑΡΟΊ-Μ;·ΐ55 т/ζ 430 (Μ+ΝΗ4).
Пример 161. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-3-(5-циано-2-тиенилметил)-4-метилбензол.
(1) 1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-метилбензол (500 мг), полученный в примере 159-(1), растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл) и к смеси добавляли цианид цинка (98 мг), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (77 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (47 мг) и порошок цинка (14 мг). Смесь нагревали при перемешивании при 120°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали, разбавляли этилацетатом и водой и нерастворимые вещества отфильтровывали. Органический слой фильтрата промывали два раза водой, а затем промывали насыщенным солевым раствором. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-50:50) с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-П-глюкопиранозил)-3-(5-циано-2тиенилметил)-4-метилбензола (207 мг) в виде бесцветных кристаллов.
ΑΡΟΊ-Μ;·ΐ55 т/ζ 561 (Μ+ΝΗ4).
(2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-циано-2-тиенилметил)-4метилбензол обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением желаемого 1-(β-Όглюкопиранозил)-3-(5-циано-2-тиенилметил)-4-метилбензола в виде бесцветного порошка.
ΑΡίΊ-Μπ^ т/ζ 393 (Μ+ΝΗ4).
Пример 162. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-фтор-3-(5-(2-пиридил)-2-тиенилметил)нафталин.
4- Бром-1-фтор-2-(5-(2-пиридил)-2-тиенилметил)нафталин обрабатывали таким же способом, как в примере 1, с получением целевого соединения.
ΑΡίΊ-Μπ^ т/ζ 482 (М+Н).
Пример 163. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензол.
1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензол 71, полученный в примере 128-(4), обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением целевого соединения.
ΑΡίΊ-Μπ^ т/ζ 466/468 (Μ+ΝΗ4).
Пример 164. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-метил-3-(5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил)бензол.
1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-метилбензол, полученный в примере 159-(1), и три-н-бутил(2-пиримидинил)олово 54 обрабатывали таким же способом, как в примере 128-(5) и (6), с получением целевого соединения.
ΑΡίΊ-Μπ^ т/ζ 429 (М+Н).
Пример 165. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-метил-3 -(5-(2-тиазолил)-2-тиенилметил)бензол.
1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-метилбензол, полученный в примере 159-(1), и три-н-бутил(2-тиазолил)олово обрабатывали таким же способом, как в примере 128-(5) и (6), с получением целевого соединения.
ΑΡίΊ-Μπ^ т/ζ 434 (М+Н).
Пример 166. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3 -(6-этил-3 -пиридилметил)бензол.
5- Бром-2-хлор-1-(6-этил-3-пиридилметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 1, с получением целевого соединения.
ΑΡίΊ-Μπ^ т/ζ 394/396 (М+Н).
Пример 167. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(6-этилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
6- Этилбензо[Ь]тиофен и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в примере 4, с получением целевого соединения.
ΑΡίΊ-Μπ^ т/ζ 466/468 (Μ+Η).
Пример 168. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензол 71
- 54 015104 (500 мг), полученный в примере 128-(4), растворяли в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) и к смеси добавляли 6фторпиридин-3-бороновую кислоту 58 (228 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (94 мг) и фторид цезия (738 мг). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=75:25-60:40) с получением 1-(2,3,4,б-тетра-О-ацетил-β-Όглюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил)бензола (4 54 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
АРС'Ч-Ма^ т/ζ 634/636 (М+Н).
(2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-фтор-3пиридил)-2-тиенилметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением желаемого 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветного порошка.
АРС'Ч-Ма^ т/ζ 483 (Μ+ΝΗ4), 466 (М+Н).
Пример 169. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-метокси-3-пиридил)-2-тиенилметил)бензол.
1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензол 71, полученный в примере 128-(4), и 6-метоксипиридин-3-бороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в примере 168, с получением целевого соединения.
АРС'Ч-Ма^ т/ζ 478/480 (М+Н).
Пример 170. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-метокси-2-пиридил)-2-тиенилметил)бензол.
1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензол 71, полученный в примере 128-(4), и три-н-бутил(6-метокси-2-пиридил)олово (см. Огок, РЫНрре; Гой, Уус5. 8уи111С515 (1999), 754-756) обрабатывали таким же способом, как в примере 128-(5) и (6), с получением целевого соединения.
АРСНМакк т/ζ 478/480 (М+Н).
Пример 171. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3 -(1-оксо-2-изоиндолинилметил)бензол.
5-Бром-2-хлор-1-(1-оксо-2-изоиндолинилметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 2, с получением целевого соединения.
АРС'Ч-Ма^ т/ζ 437/439 (М+ΝΗ).
Пример 172. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(1-фенил-4-пиразолилметил)бензол.
5-Бром-2-хлор-1-(1-фенил-4-пиразолилметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 1, с получением целевого соединения.
АРСНМакк т/ζ 431/433 (М+Н).
Пример 173. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-этокси-2-пиридил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензол 71, полученный в примере 128-(4), и три-н-бутил(6-этокси-2-пиридил)олово (см. XVО 00/74681) обрабатывали таким же способом, как в примере 128-(5), с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-Оглюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-этокси-2-пиридил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветных кристаллов.
АРС'Ч-Ма^ т/ζ 660/662 (М+Н).
(2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-этокси-2пиридил)-2-тиенилметил)бензол (245 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), к смеси добавляли раствор гидрида натрия (масло, 9 мг) в этаноле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-90:10) с получением желаемого 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(6-этокси-2-пиридил)-2-тиенилметил)бензола (145 мг) в виде бесцветного порошка.
АРСНМакк т/ζ 429/494 (М+Н).
Пример 174. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(6-н-пропилоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол. 5-Бром-2-хлор-1-(6-н-пропилоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 1, с получением целевого соединения.
АРС'Ч-Ма^ т/ζ 496/498 (М+ΝΗ).
Пример 175. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(6-(2-фторэтилокси)бензо[Ь]тиофен-2илметил)бензол.
5-Бром-2-хлор-1-(6-(2-фторэтилокси)бензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 1, с получением целевого соединения.
АРС'Ч-Ма^ т/ζ 500/502 (М+ΝΗ).
Пример 176. 1-(в-О-глюкопиранозил)-3-(5-(4-дифторметилфенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензол.
(1) 1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-метилбензол из
- 55 015104 примера 159-(1) и 4-формилфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в примере 168-(1), с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-(4-формилфенил)-2тиенилметил)-4-метилбензола в виде бесцветного твердого вещества.
АРС1-Ма§5 т/ζ 640 (М+ΝΗι).
(2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-(4-формилфенил)-2тиенилметил)-4-метилбензол обрабатывали таким же способом, как в примере 130-(2), с получением желаемого 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-(4-дифторметилфенил)-2-тиенилметил)-4метилбензола в виде бесцветных кристаллов.
АРС1-Ма§5 т/ζ 662 (М+ΝΗι).
(3) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-(4-дифторметилфенил)-2тиенилметил)-4-метилбензол обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением желаемого 1-(в-Э-глюкопиранозил) 3-(5-(4-дифторметилфенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензола в виде бесцветного порошка.
АРС1-Ма§5 т/ζ 494 (М+ΝΗΑ
Пример 177. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-3-(5-(3,4-дифторфенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензол.
(1) 1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-метилбензол, полученный в примере 159-(1), и 3,4-дифторфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в примере 168-(1), с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-(3,4дифторфенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензола в виде бесцветных кристаллов.
АРС1-Ма§5 т/ζ 648 (М+ΝΗΑ (2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-(3,4-дифторфенил)-2тиенилметил)-4-метилбензол обрабатывали таким же способом, как в примере 106-(3), с получением желаемого 1-(в-О-глюкопиранозил)-3-(5-(3,4-дифторфенил)-2-тиенилметил)-4-метилбензола в виде бесцветного порошка.
АРС1-Ма§5 т/ζ 480 (М+ΝΗΑ
Пример 178. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(3-дифторметилфенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензол 71, полученный в примере 128-(4), и 3-формилфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в примере 168-(1), с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(3формилфенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветного твердого вещества.
АРС1-Ма§5 т/ζ 660/662 (М+ЯН4).
(2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-П-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(3-формилфенил)2-тиенилметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 130-(2), с получением 1-(2,3,4,6тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(3-дифторметилфенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветных кристаллов.
АРС1-Ма§5 т/ζ 682/684 (М+ЯН4).
(3) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(3- дифторметилфенил)-2-тиенилметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 120-(3), с получением желаемого 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(3-дифторметилфенил)-2тиенилметил)бензола в виде бесцветного порошка.
АРС1-Ма§5 т/ζ 514/516 (М+ЯН4).
Пример 179. 1-(в-О-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(4-дифторметилфенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 1-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-3-(5-бром-2-тиенилметил)-4-хлорбензол 71, полученный в примере 128-(4), и 4-формилфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в примере 168-(1), с получением 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(4формилфенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветного твердого вещества.
АРС1-Ма§5 т/ζ 660/662 (М+ЯН4).
(2) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-П-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(4-формилфенил)2-тиенилметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 130-(2), с получением 1-(2,3,4,6тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(4-дифторметилфенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветных кристаллов.
АРС1-Ма§5 т/ζ 682/684 (М+ЯН4).
(3) Указанный выше 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(4- дифторметилфенил)-2-тиенилметил)бензол обрабатывали таким же способом, как в примере 120-(3), с получением желаемого 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-(4-дифторметилфенил)-2тиенилметил)бензола в виде бесцветного порошка.
АРС1-Ма§5 т/ζ 514/516 (М+ЯН4).
Соединения, представленные в табл. 5 ниже, получали способом, аналогичным описанному в одном из указанных выше примеров, с использованиием соответствующих исходных вещества.
- 56 015104
Таблица 5
но^ оУ'он ААн он
Примеры ς фсн2фвф АРС1-Мазз (т/Ζ)
180 Ме Υ Р /^Х ХНм Р 480 (М+ЫН4)
181 С1 500/502 (М+ЫН4)
182 С1 άηΧ^ΗΡ· 532/534 (М+ЫИ4)
183 фтА 437/435* (М-Н) (*Е51-Маез)
184 . 496/498 (Μ+ΝΗ,)
185 С1 /М Д'/ 8·^ 454/456 (М+Н)
188 С1 (У ХНАме 470/472 (М+К1На)
187 500/502 (М+ЫН4)
188 С1 (^ГУУО^Р 516/518 (М+НН4)
183 α Α,<^ν-84 7Ц Π ΙΓΜ 454/456 (М+Н)
190 Ме ОМе 458 (М+Н)
- 57 015104
191 Μ ЪгХчГ 458 (М+Н)
192 Ме ψ Ιζ^ν3 434 (М+Н)
193 450 (М+ИН4)
194 ο 507/509 (м+мад
195 Ме ^””^ΟΕΙ 488 ’ (Μ+ΝΗ4)
196 С1 ’ он 482/484 (М+ЫН4)
197 С1 437/439 (М+Н)
198 С1 507/509 (Μ+ΝΗί)
199 406/408 (М+Н)
200 С1 όΧΜΟζ 466/468 (М+Н)
201 С—(Ы 44 6 (М+Н)
202 . Ме хк^-^А Ζ^Ν тн* 434 (М+Н)
203 Ме υΧΗΖΗ ΟΝ 437 (М+ЙН4)
204 ме ОХМХ 487 (М+ЫНЦ
205 Ме гтА5^О~р СНРг 512 (Μ+ΝΗί)
- 58 015104
206 С1 530/532 (м+над
207 Ме 510 (М+НН4)
208 Ме (УЯС 470 (М+НН4)
209 4Э0/492 (М+МН4)
210 44 д у_о0нр2 504/506 (МТКН4)
211 Ме 484 (Μ+ΝΗ4)
212 Ме р СМ 470 (М+НН4)
213 490/492 (М+МН4)
214 Ме . 417 (М+Н)
Ссылочный пример 1. 3-Бром-1-(5-этил-2-тиенилметил)бензол.
(1) Раствор 1,3-дибромбензола (3,7 г) в тетрагидрофуране (25 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (2,44 М раствор в гексане, 5,55 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин и добавляли к ней по каплям раствор 5этил-2-тиофенкарбоксальдегида (2,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, добавляли к ней насыщенный раствор хлорида аммония и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=97:3-85:15) с получением 3-бромфенил-5-этил-2тиенилметанола (2,97 г) в виде бледно-желтого сиропа.
ЛРСБМакк т/ζ 279/281 (М+Н-Н2О).
(2) Указанный выше 3-бромфенил-5-этил-2-тиенилметанол (2,90 г) растворяли в дихлорметане (38 мл) и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К смеси добавляли триэтилсилан (6,18 мл) и комплекс трифторид бора диэтиловый эфир (2,45 мл) и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметановый слой собирали, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением желаемого 3-бром-1-(5-этил-2-тиенилметил)бензола (2,57 г) в виде бесцветного сиропа.
ЛРСБМакк т/ζ 281/283 (М+Н).
Ссылочный пример 2. 5-Бром-1-(4-этилфенилметил)-1Н-пиридин-2-он.
5-Бром-1Н-пиридин-2-он (1,04 г) и 4-этилбензилбромид (1,43 г) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (15 мл) и к смеси добавляли карбонат калия (1,66 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Экстракт сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1-3:1) с получением 5-бром-1-(4-этилфенилметил)-1Н-пиридин-2-она (1,58 г) в виде бесцветных кристаллов.
ЛРСБМакк т/ζ 292/294 (М+Н).
- 59 015104
Ссылочный пример 3.
На представленной выше схеме символы имеют определенное выше значение.
(1) Раствор силилированного глюкаля 75 (см. Рагкег с1 а1. Огд. БеИ. 2000, 2, 497-499) (7,00 г) в тетрагидрофуране (70 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. Добавляли к нему по каплям третбутиллитий (1,45 М раствор в пентане, 49,0 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин и затем нагревали до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли к ней одной порцией триметилборат (8,90 мл). Через 15 мин реакционный раствор нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и добавляли к нему воду (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой и затем промывали насыщенным солевым раствором. Полученное вещество сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 76, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
(2) Все полученное количество указанного выше соединения 76 растворяли в толуоле (65 мл) и добавляли к нему пинакол (2,24 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 17 ч. Реакционный раствор выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 7 (10,4 г) в виде желтого полутвердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
ЛРСВМакк т/ζ 569 (М+Н).
Ссылочный пример 4. 5-Бром-2-метилбензальдегид.
(1) Метил 5-бром-2-метилбензоат (см. не прошедшую экспертизу японскую патентную публикацию № 9-263549) (16,12 г) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли к нему 10% водный раствор гидроксида натрия (50 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 40 мин. При охлаждении льдом рН смеси доводили до 1 добавлением 10% водного раствора хлористо-водородной кислоты и разбавляли водой. Осажденный порошок собирали фильтрованием и сушили с получением 5-бром-2-метилбензойной кислоты (14,1 г).
Е8!-\1а« т/ζ 213/215 (М-Н).
(2) Указанную выше 5-бром-2-метилбензойную кислоту (10,0 г) суспендировали в дихлорметане (100 мл) и добавляли к ней оксалилхлорид (8,1 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (2 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-бром-2-метилбензоилхлорида. Этот бензоилхлорид растворяли в дихлорметане (200 мл) и добавляли к нему гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина (12,3 г). К смеси добавляли по каплям при 0°С триэтиламин (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом и промывали последовательно водой, 10% водным раствором хлористо-водородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Экстракт сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением №метокси-Ы-метил-5-бром-
2-метилбензамида (12,25 г) в виде масла.
ЛРСВМакк т/ζ 258/260 (М+Н).
(3) Раствор указанного выше №метокси-Ы-метил-5-бром-2-метилбензамида (12,2 г) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К смеси добавляли по каплям гидрид диизобутилалюминия (1,0 М раствор в толуоле, 75 мл) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли 10% водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь два раза экстрагировали этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Экстракт сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток отверждали с получением 5-бром-2-метилбензальдегида (8,73 г).
АРС'Т-Ма55 т/ζ 213/215 (М+Н+МеОН-Н2О).
Ссылочный пример 5. 5-Бром-2-хлор-1-(5-этил-2-тиенилметил)бензол.
(1) 5-Бром-2-хлорбензойную кислоту (5,00 г) суспендировали в дихлорметане (10 мл) и добавляли к ней оксалилхлорид (2,2 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (2 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-бром-2хлорбензоилхлорида. Это соединение и 2-этилтиофен (2,38 г) растворяли в дихлорметане (20 мл) и до
- 60 015104 бавляли хлорид алюминия (3,11 г) при 0°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в охлажденный 10% водный раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно 10% водным раствором хлористо-водородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:1) с получением 5-бром-2-хлорфенил-5-этил-2-тиенилкетона (5,29 г) в виде масла.
ЛПСЧ-Ма^ т/ζ 329/331 (М+Н).
(2) Раствор указанного выше 5-бром-2-хлорфенил 5-этил-2-тиенилкетона (5,29 г) в смеси дихлорметан (50 мл) - ацетонитрил (50 мл) охлаждали при помощи льда и добавляли к нему по каплям триэтилсилан (7,69 мл) и комплекс трифторид бора диэтиловый эфир (6,1 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч и снова охлаждали при помощи льда. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением 5-бром-2хлор-1-(5-этил-2-тиенилметил)бензола (4,52 г) в виде бесцветной жидкости.
Ссылочный пример 6. 3-Бром-1-(5-н-пропил-2-тиенилметил)бензол.
Использовали 3-бромбензойную кислоту и 2-н-пропилтиофен и обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 7. 5-Бром-(5-этил-2-тиенилметил)2-метоксибензол.
(1) Раствор 2-этилтиофена (3,00 г) в тетрагидрофуране (36 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (1,56 М раствор в гексане, 17,1 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, охлаждали до -78°С и добавляли к ней по каплям суспензию 5бром-2-метоксибензальдегида (5,74 г) в тетрагидрофуране (60 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч, нагревали до 0°С и добавляли к ней насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-85:15) с получением 5-бром-2метоксифенил-5-этил-2-тиенилметанола (5, 99 г) в виде бледно-желтого сиропа.
ЛПСЧ-Ма^ т/ζ 309/311 (М+Н-Н2О).
(2) Указанный выше 5-бром-2-метоксифенил-5-этил-2-тиенилметанол обрабатывали способом, аналогичным способу ссылочного примера 1-(2), с получением 5-бром-(5-этил-2-тиенилметил)-2метоксибензола в виде масла.
ЛПСЧ-Ма^ т/ζ 311/313 (М+Н).
Ссылочный пример 8. 3-Бром-1-(5-этил-2-тиенилметил)-4-метоксибензол.
Использовали 2-этилтиофен и 3-бром-4-метоксибензальдегид и обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7 с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 9. 3-Бром-1-(4-н-пропил-2-тиенилметил)бензол.
(1) Использовали 3-н-пропилтиофен и 3-бромбензальдегид и обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7-(1), с получением 3-бромфенил-4-н-пропил-2-тиенилметанола.
ЛПСЧ-Ма^ т/ζ 293/295 (М+Н-Н2О).
(2) Раствор указанного выше 3-бромфенил-4-н-пропил-2-тиенилметанола (2,4 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли по каплям при 0°С к смешанному раствору хлортриметилсилана (4,54 мл) и иодида натрия (5,36 г) в ацетонитриле (10 мл) в течение 2 ч. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и снова охлаждали до 0°С. К смеси добавляли водный раствор (10 мл) гидроксида натрия (1,0 г) и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водным раствором тиосульфата натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением 3-бром-1-(4-н-пропил-2тиенил)бензола (1,97 г) в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 10. 5-Бром-2-хлор-1-(5-н-пропил-2-тиенилметил)бензол.
Использовали 5-бром-2-хлорбензойную кислоту и 2-н-пропилтиофен и обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 11. 5-Бром-2-метокси-1-(5-н-пропил-2-тиенилметил)бензол.
Использовали 2-н-пропилтиофен и 5-бром-2-метоксибензальдегид и обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
ЛПСЧ-Ма^ т/ζ 325/327 (М+Н).
Ссылочный пример 12. 3-Бром-1-(4-этил-2-тиенилметил)бензол.
Использовали 3-этилтиофен и 3-бромбензальдегид и обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением целевого соединения.
ЛПСЧ-Ма^ т/ζ 281/283 (М+Н).
- 61 015104
Ссылочный пример 13. 3-Бром-1-(4-хлор-5-этил-2-тиенилметил)бензол.
(1) К раствору 5-этил-2-тиофенкарбоксальдегида (6,0 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (8,57 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем перемешивали при нагревании при 60°С в течение 2 ч. Затем к смеси добавляли Ν-хлорсукцинимид (4,00 г) и смесь перемешивали при нагревании при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=33:1) с получением 4-хлор-5-этил-2тиофенкарбоксальдегида (3,1 г) в виде бесцветного масла.
Указанный выше 4-хлор-5-этил-2-тиофенкарбоксальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1, с получением 3-бром-1-(4-хлор-5-этил-2-тиенилметил)бензола в виде желтого масла.
АРС!-\1а« т/ζ 347/349 (М+Н+МеОН).
Ссылочный пример 14. 5-Бром-2-хлор-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
(1) К раствору 4-кето-4,5,6,7-тетрагидротианафтена (9,83 г) в этиленгликоле (100 мл) добавляли гидразингидрат (10,4 мл) и гидроксид калия (13,0 г) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 190°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением 4,5,6,7-тетрагидротианафтена (2,75 г) в виде бесцветного масла.
Указанный выше 4,5,6,7-тетрагидротианафтен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением 5-бром-2-хлор-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензола в виде бесцветного твердого вещества.
ΑΡί.Ί-Μ;ΐ55 т/ζ 341/343 (М+Н).
Ссылочный пример 15. 5-Бром-2-хлор-1-(5-этил-4-метил-2-тиенилметил)бензол.
2-Ацетил-3-метилтиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 14, с получением целевого соединения.
АРС!-\1а« т/ζ 329/331 (М+Н).
Ссылочный пример 16. 5-Бром-2-хлор-1-(2-тиено[3,2-Ь]тиенилметил)бензол.
(1) 5-Бром-2-хлорбензойную кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 4-(2) и (3), с получением 5-бром-2-хлорбензальдегида.
АРС!-\1а« т/ζ 233/235 (М+Н+МеОН-Н2О).
(2) Указанный выше 5-бром-2-хлорбензальдегид и тиено[3,2-Ь]тиофен (см. Ец11ег, Ь.; Ибоп, В.; διηίΐΐι. К.А. I. СНет. 8ос. Регкт Тгапк 1, 1997, 3465-3470) обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением 5-бром-2-хлор-1-(2-тиено[3,2-Ь]тиенилметил)бензола в виде бесцветного масла.
ΑΡί.Ί-Μ;ΐ55 т/ζ 343/345 (М+Н).
Ссылочный пример 17. 5-Бром-2-хлор-1-(5-хлор-2-тиенилметил)бензол.
2-Хлортиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 18. 5-Бром-2-хлор-1-(5-фенилметил-2-тиенилметил)бензол.
2-Бензоилтиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 14, с получением целевого соединения.
ΑΡί.Ί-Μ;ΐ55 т/ζ 377/379 (М+Н).
Ссылочный пример 19. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(2-тиенил)-2-тиенилметил)бензол.
Использовали 2,2'-битиофен и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16(1), и обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением целевого соединения.
АРС!-\1а« т/ζ 369/371 (М+Н).
Ссылочный пример 20. 5-Бром-1-(5-(5-хлор-2-тиенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензол.
(1) Раствор 2-бром-5-хлортиофена (4,11 г), тиофен-2-бороновой кислоты (4,00 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,20 г) и 2 М водного раствора карбоната натрия (31,3 мл) в диметоксиэтане (100 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением 2-(5-хлор-2-тиенил)тиофена (3,37 г) в виде бледно-желтого масла.
(2) Использовали указанный выше 2-(5-хлор-2-тиенил)тиофен и 5-бром-2-метилбензойную кислоту, полученную в ссылочном примере 4-(1), и обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением 5-бром-1-(5-(5-хлор-2-тиенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензола в виде бесцветного твердого вещества.
ΑΡί.Ί-Μ;ΐ55 т/ζ 383/385 (М+Н).
Ссылочный пример 21. 5-Бром-2-хлор-1-(4-хлор-5-этил-2-тиенилметил)бензол.
2-Ацетил-3-хлортиофен (см. не прошедшую экспертизу японскую патентную публикацию
- 62 015104 № 2000-34230) обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 14, с получением целевого соединения.
ЛРС1-Макк т/ζ 347/349 (М+Н).
Ссылочный пример 22. 5-Хлор-4-метилтиофен.
Целевое соединение получали в соответствии со способом, описанным в не прошедшей экспертизу японской патентной публикации № 10-324632.
Ссылочный пример 23. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(5-хлор-2-тиенил)-2-тиенилметил)бензол.
2-(5-Хлор-2-тиенил)тиофен и 5-бром-2-хлорбензойную кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 24. 5-Бром-2-хлор-1-(5-трифторметил-2-тиенилметил)бензол.
2-Трифторметилтиофен (см. не прошедшую экспертизу японскую патентную публикацию № 200034239) и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 25. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(2-пиридил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-(2-Пиридил)тиофен и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7-(1), с получением 5-бром-2-хлорфенил-5(2-пиридил)-2-тиенилметанола в виде бесцветного порошка.
ЛРС1-Макк т/ζ 380/382 (М+Н).
(2) Раствор указанного выше 5-бром-2-хлорфенил-5-(2-пиридил)-2-тиенилметанола (3,52 г) в трифторуксусной кислоте (45 мл) добавляли к раствору борогидрида натрия (1,75 г) в трифторуксусной кислоте (45 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Трифторуксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали водным раствором гидроксида калия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1-4:1) с получением 5-бром-2-хлор-1-(5-(2-пиридил)-2-тиенилметил)бензола (2,42 г) в виде бесцветного твердого вещества.
ЛРС1-Макк т/ζ 364/366 (М+Н).
Ссылочный пример 26. 5-Бром-1-(5-хлор-2-тиенилметил)-2-фенилбензол.
(1) 5-Бром-2-иодбензойную кислоту (см. 1огд Бгайп, А.-Э|с1сг 8сЫи1ег 8упШекЦ 1997, 1301-1304) и 2-хлортиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением 5-бром-1-(5хлор-2-тиенилметил)-2-иодбензола в виде бесцветного масла.
(2) К раствору указанного выше 5-бром-1-(5-хлор-2-тиенилметил)-2-иодбензола (1,0 г) в диметоксиэтане (10 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (310 мг), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (85 мг) и 2М водный раствор карбоната натрия (3,8 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением 5-бром-1-(5хлор-2-тиенилметил)-2-фенилбензола (683 мг) в виде масла.
Ссылочный пример 27. 2-Хлортиено[3,2-Ь]тиофен.
(1) Раствор тиено[3,2-Ь]тиофена (см. Би11ег, Ь.; 1ббоп, В.; 8тйй, К.А. 1. СБет. 8ос. Регкт Тгапк 1, 1997, 3465-3470) (1,27 г) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (1,59 М раствор в гексане, 5,70 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и снова охлаждали до -78°С. К смеси добавляли раствор гексахлорэтана (2,14 г) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и нагревали до 0°С. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением 2-хлортиено[3,2-Ь]тиофена (1,19 г) в виде твердого вещества.
Ссылочный пример 28. 1-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-5-бром-2-метоксибензол.
Тианафтен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Е81-Макк т/ζ 331/333(М-Н).
Ссылочный пример 29. 1-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-5-бром-2-хлорбензол.
Тианафтен и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 30. 3-Бром-1-(5-метилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
5-Метилбензо[Ь]тиофен и 3-бромбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 31. 3-Бром-1-(6-фторбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
(1) К раствору 2,4-дифторбензальдегида (5,0 г) в диметилсульфоксиде (100 мл) добавляли метилтиогликолят (3,45 мл) и триэтиламин (10 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия.
- 63 015104
Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:1) с получением 6-фтор-2-метоксикарбонилбензо[Ь]тиофена (1,32 г) в виде бесцветного порошка.
6С-Е1-Ма88 т/ζ 210 (М).
(2) Указанный выше 6-фтор-2-метоксикарбонилбензо[Ь]тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 4-(1), с получением 6-фторбензо[Ь]тиофен-2-илкарбоновой кислоты в виде бесцветного порошка.
Е81-Ма55 т/ζ 195 (М-Н).
(3) Указанную выше 6-фторбензо[Ь]тиофен-2-илкарбоновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 4-(2), с получением 6-фтор-2-(Н-метокси-Ы-метилкарбамоил)бензо[Ь]тиофена в виде бесцветного порошка.
ЛРС1-Ма88 т/ζ 240 (М+Н).
(4) Раствор 1,3-дибромбензола (493 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (2,44 М раствор в гексане, 0,86 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и добавляли к ней по каплям раствор указанного выше 6-фтор-2-(К-метокси-Ы-метилкарбамоил)бензо[Ь]тиофена (500 мг) в тетрагидрофуране (3 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и к смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5-85:15) с получением 3-бромфенил 6-фторбензо[Ь]тиофен-2-илкетона (479 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЛРС1-Ма88 т/ζ 335/337 (М+ΝΗφ (5) Указанный выше 3-бромфенил 6-фторбензо[Ь]тиофен-2-илкетон обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5-(2), с получением 3-бром-1-(6-фторбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензола в виде бесцветного твердого вещества.
Ссылочный пример 32. 1-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-3-бром-4-фторбензол.
Тианафтен и 3-бром-4-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 33. 1-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-5-бром-2-этоксибензол.
Тианафтен и 5-бром-2-этоксибензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 34. 1-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-5-бром-2-фторбензол.
Тианафтен и 5-бром-2-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 35. 2-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-4-бром-1-метоксинафталин.
2.4- Дибром-1-метоксинафталин (см. 1. С1аубеп, с( а1. Огд. Бс11.. 5, (2003) 831) и бензо[Ь]тиофен-2карбоксальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 36. 3-Бром-1-(5-трифторметилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
5-Трифторметилбензо[Ь]тиофен-2-илкарбоновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 31-(3), (4) и (5), с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 37. 3-Бром-1-(3-метилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
3-Метилбензо[Ь]тиофен-2-карбоксальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 38. 3-Бром-1-(5-фторбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
2.5- Дифторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 31, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 39. 1-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-3-бром-4-метилбензол.
(1) 3-Бром-4-метилбензойную кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере
4-(2) и (3), с получением 3-бром-4-метилбензальдегида в виде бесцветных кристаллов.
ЛРС1-Ма88 т/ζ 213/215 (М+Н+МеОН).
(2) Указанный выше 3-бром-4-метилбензальдегид и тианафтен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением 1-(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-3-бром-4-метилбензола в виде бесцветного твердого вещества.
Ссылочный пример 40. 1-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-3-бром-5-метилбензол.
3.5- Дибромтолуол и бензо[Ь]тиофен-2-карбоксальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 41. 5-Бром-2-хлор-1-(5-метилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
5-Метилбензо[Ь]тиофен и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 42. 5-Бром-2-хлор-1-(7-метилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
7-Метилбензо[Ь]тиофен (см. Тйак, В.Э. Тейайебгоп 9 (1960), 76-95) и 5-бром-2-хлорбензальдегид,
- 64 015104 полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 43. 5-Бром-2-хлор-1-(5-хлорбензо[5]тиофен-2-илметил)бензол.
5- Хлорбензо[Ь]тиофен (см. Т11ак, В.Э. Те1гаНебгоп 9 (1960), 76-95) и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 44. 5-Бром-2-хлор-1-(5,7-диметилбензо[5]тиофен-2-илметил)бензол.
5,7-Диметилбензо[5]тиофен (см. УозЫгаига, Υ. е! а1., 1. Меб. СНет. 43 (2000), 2929-2937) и 5-бром-
2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 45. 1-(Бензо[5]тиофен-2-илметил)-5-бром-2-метилбензол.
(1) Раствор тианафтена (54 3 мг) в диэтиловом эфире (20 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (2,44 М раствор в гексане, 1,74 мл). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору №метокси-№метил-5-бром-2-метилбензамида (1,15 г), полученного в ссылочном примере 4-(2), в диэтиловом эфире (10 мл), охлажденному до -78°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-95:5) с получением 5-бром 2-метилфенил бензо[5]тиофен-2илкетона (995 мг) в виде бледно-желтого сиропа.
ЛРСЧ-Макк т/ζ 331/333 (М+Н).
(2) Указанный выше 5-бром-2-метилфенилбензо[5]тиофен-2-илкетон обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5-(2), с получением 1-(бензо[5]тиофен-2-илметил)-5-бром-2метилбензола в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 46. 5-Бром-2-хлор-1-(6-метоксибензо[5]тиофен-2-илметил)бензол.
6- Метоксибензо[5]тиофен (см. иО 97/25033) и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 47. 5-Бром-2-хлор-1-(6-хлорбензо[5]тиофен-2-илметил)бензол.
(1) 4-Хлор-2-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 31-(1) и (2), с получением 6-хлорбензо[5]тиофен-2-илкарбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов.
ЕМ-Макк т/ζ 211/213 (М-Н).
(2) Раствор указанной выше 6-хлорбензо[5]тиофен-2-илкарбоновой кислоты (3,0 г) и порошка меди (1,2 г) в хинолине (20 мл) перемешивали при 210°С в течение 40 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат промывали последовательно 10% водным раствором хлористо-водородной кислоты и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением 6хлорбензо[5]тиофена (1,79 г) в виде бесцветных кристаллов.
(3) Указанный выше 6-хлорбензо[5]тиофен и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением 5-бром-2хлор-1-(6-хлорбензо[5]тиофен-2-илметил)бензола в виде бесцветных кристаллов.
Ссылочный пример 48. 5-Бром-2-хлор-1-(6-трифторметилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
2- Фтор-4-трифторметилбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 47, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 49. 1-(Бензо[5]тиофен-2-илметил)-3-бром-4-хлорбензол.
3- Бром-4-хлорбензойную кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 39, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 50. 5-Бром-2-хлор-1-(6-фторбензо[5]тиофен-2-илметил)бензол.
2,4-Дифторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 47, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 51. 5-Бром-2-фтор-1-(6-фторбензо[5]тиофен-2-илметил)бензол.
6- Фторбензо[5]тиофен, полученный, как описано в ссылочном примере 50, и 5-бром-2фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 52. 1-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-3-бром-5-хлорбензол.
1-Хлор-3,5-дибромбензол и бензо[5]тиофен-2-карбоксальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 53. 5-Бром-2-хлор-1-(7-метоксибензо[5]тиофен-2-илметил)бензол.
7- Метоксибензо[5]тиофен (см. иО 02/094262) и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением це
- 65 015104 левого соединения.
ЛРСЬМакк т/ζ 367/369 (М+Н).
Ссылочный пример 54. 5-Бром-2-хлор-1-(5-метоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
5-Метоксибензо[Ь]тиофен (см. \УО 97/25033) и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением целевого соединения.
ЛРС!-Ма55 т/ζ 367/369 (М+Н).
Ссылочный пример 55. 5-Бром-2-хлор-1-(5-фторбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
2.5- Дифторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 47, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 56. 5-Бром-2-хлор-1-(7-фтор-6-метилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
2.3- Дифтор-4-метилбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 47, с получением целевого соединения.
ЛРС!-Ма55 т/ζ 369/371 (М+Н).
Ссылочный пример 57. 5-Бром-2-хлор-1-(4-фторбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
2.6- Дифторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 47, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 58. 5-Бром-2-хлор-1-(7-фторбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
2.3- дифторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 47, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 59. 5-Бром-2-хлор-1-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
2-Хлор-6-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 47, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 60. 5-Бром-2-фтор-1-(5-фторбензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
5-Фторбензо[Ь]тиофен, полученный, как описано в ссылочном примере 55, и 5-бром-2фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 61. 3-Бром-2-хлор-1-(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
(1) 3-Бром-2-хлорбензойную кислоту (см. Егебепе Со1исг с1 а1., 1. Огд. СНст. (2003), 68, 2030-2033) обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 4-(2), с получением №метокси-Ы-метил-3бром-2-хлорбензамида в виде масла.
ЛРС!-Ма55 т/ζ 278/280/282 (М+Н).
(2) Указанный выше №метокси-Ы-метил-3-бром-2-хлорбензамид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 45, с получением 3-бром-2-хлор-1-(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензола в виде бесцветного твердого вещества.
Ссылочный пример 62. 1-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-5-бром-2-этилбензол.
(1) К раствору 2-этилбензойной кислоты (10,0 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли оксалилхлорид (7,0 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (3 капли) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соответствующего хлорангидрида кислоты. Этот хлорангидрид кислоты растворяли в метаноле (60 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением метил 2-этилбензоата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Указанный выше метил 2-этилбензоат смешивали с молекулярными ситами 13Х (порошок, 70 г) и при перемешивании смеси к ней добавляли по каплям бром (5,2 мл) при 80°С. Смесь затем перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли карбонат калия (7,4 г), воду (70 мл) и метанол (350 мл) и смесь перемешивали в течение 8 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывали и суспендировали в смешанном растворе метанол (500 мл) - вода (500 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат объединяли с фильтратом, полученным ранее, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали перегонке при пониженном давлении с получением метил 5-бром-2зтилбензоата (2,44 г).
ЛРС!-Ма55 т/ζ 260/262 (Μ+ΝΗ4).
(3) Указанный выше метил 5-бром-2-этилбензоат обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 4-(1) и (2), с получением №метокси-Ы-метил-5-бром-2-этилбензамида в виде бесцветного масла.
АРП-Уа^ т/ζ 272/274 (М+Н).
(4) Указанный выше №метокси-Ы-метил-5-бром-2-этилбензамид и тианафтен обрабатывали таким
- 66 015104 же способом, как в ссылочном примере 45, с получением 1-(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-5-бром-2этилбензола в виде масла.
Ссылочный пример 63. 1-(Бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-5-бром-2-трифторметилбензол.
(1) 5-Бром-2-иодбензойную кислоту (см. 1огд Егайп, А. Э|е1ег 8сЫи1ег ЗупФемх 1997, 1301-1304) обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 4-(2), с получением №метокси-№метил-5бром-2-иодбензамида в виде бледно-желтого твердого вещества.
ΑΡίΊ-Μα^ т/ζ 370/372 (М+Н).
(2) К раствору указанного выше №метокси-№метил-5-бром-2-иодбензамида (2,67 г) в №метил-2пирролидиноне (12 мл) добавляли бромид медиЦ) (124 мг) и метилфторсульфонил(дифтор)ацетат (1,34 мл) и смесь перемешивали при нагревании в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем к смеси добавляли разбавленный водный раствор аммиака и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-85:15) с получением №метокси-№метил-5-бром-2трифторметилбензамида (1,59 г) в виде бесцветного масла.
ΛΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 312/314 (М+Н).
(3) Указанный выше №метокси-№метил-5-бром-2-трифторметилбензамид и тианафтен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 45, с получением 1-(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-5бром-2-трифторметилбензола в виде бесцветного твердого вещества.
ΕΜ-Μαδδ т/ζ 369/371 (М-Н).
Ссылочный пример 64. 5-Бром-2-хлор-1-(5-фенил-2-тиенилметил)бензол.
2-Фенилтиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения.
ΛΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 363/365 (М+Н).
Ссылочный пример 65. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(4-метилфенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-Иодтиофен и 4-метилфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 26-(2), с получением 2-(4-метилфенил)тиофена в виде бесцветных кристаллов.
ΛΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 175 (М+Н).
(2) Указанный выше 2-(4-метилфенил)тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением 5-бром-2-хлор-1-(5-(4-метилфенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветных кристаллов.
ΑΡίΊ-Μα^ т/ζ 377/379 (М+Н).
Ссылочный пример 66. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(2-фторфенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-Фторбромбензол и тиофен-2-бороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 26-(2), с получением 2-(2-фторфенил)тиофена в виде бесцветной жидкости.
(2) Указанный выше 2-(2-фторфенил)тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением 5-бром-2-хлор-1-(5-(2-фторфенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветного твердого вещества.
ΑΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 381/383 (М+Н).
Ссылочный пример 67. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-Иодтиофен и 4-фторфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 26-(2), с получением 2-(4-фторфенил)тиофена в виде бесцветного порошка.
(2) Указанный выше 2-(4-фторфенил)тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением 5-бром-2-хлор-1-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветного порошка.
Ссылочный пример 68. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(4-этоксифенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-Бромтиофен и 4-этоксифенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением 2-(4-этоксифенил)тиофена в виде бесцветного твердого вещества.
ΑΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 205 (М+Н).
(2) Указанный выше 2-(4-этоксифенил)тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением 5-бром-2-хлор-1-(5-(4-этоксифенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветного твердого вещества.
ΑΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 407/409 (М+Н).
Ссылочный пример 69. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(3-этоксифенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-Бромтиофен и 3-этоксифенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением 2-(3-этоксифенил)тиофена в виде бесцветного масла.
ΑΡίΊ-Μα^ т/ζ 205 (М+Н).
(2) Указанный выше 2-(3-этоксифенил)тиофен и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением 5бром-2-хлор-1-(5-(3-этоксифенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветного масла.
ΑΡίΊ-Μα^ т/ζ 407/409 (М+Н).
- 67 015104
Ссылочный пример 70. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(2-этоксифенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-Иодтиофен и 2-этоксифенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 26-(2), с получением 2-(2-этоксифенил)тиофена в виде бледно-желтого твердого вещества.
(2) Указанный выше 2-(2-этоксифенил)тиофен и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением 5бром-2-хлор-1-(5-(2-этоксифенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветного масла.
ΑΡ(Ί-Μα« т/ζ 407/409 (М+Н).
Ссылочный пример 71. 5-Бром-2-фтор-1-(5-фенил-2-тиенилметил)бензол.
2-Фенилтиофен и 5-бром-2-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
ΑΡ(Ί-Μα« т/ζ 347/349 (М+Н).
Ссылочный пример 72. 5-Бром-1-(5-(4-этоксифенил)-2-тиенилметил)-2-фторбензол.
2-(4-Этоксифенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 68-(1), и 5-бром-2-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
ΑΡί.Ί-Μ;·ΐ55 т/ζ 391/393 (М+Н).
Ссылочный пример 73. 5-Бром-1-(5-(2-этоксифенил)-2-тиенилметил)-2-фторбензол.
2-(2-Этоксифенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 70-(1), и 5-бром-2-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением целевого соединения.
ΑΡί.Ί-Μ;·ΐ55 т/ζ 391/393 (М+Н).
Ссылочный пример 74. 5-Бром-2-фтор-1-(5-(2-фторфенил)-2-тиенилметил)бензол.
2-(2-Фторфенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 66-(1), и 5-бром-2-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
ΑΡί.Ί-Μ;·ΐ55 т/ζ 365/367 (М+Н).
Ссылочный пример 75. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(3-фторфенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-Иодтиофен и 3-фторфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 26-(2), с получением 2-(3-фторфенил)тиофена в виде масла.
(2) Указанный выше 2-(3-фторфенил)тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения в виде порошка;
Ссылочный пример 76. 5-Бром-1-(5-(3-этоксифенил)-2-тиенилметил)-2-фторбензол.
2-(3-Этоксифенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 69-(1), и 5-бром-2-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением целевого соединения.
ΑΡί.Ί-Μ;·ΐ55 т/ζ 391/393 (М+Н).
Ссылочный пример 77. 5-Бром-2-фтор-1-(5-(3-фторфенил)-2-тиенилметил)бензол.
2-(3-Фторфенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 75-(1), и 5-бром-2-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 78. 5-Бром-2-фтор-1-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)бензол.
2-(4-Фторфенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 67-(1), и 5-бром-2-фторбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 79. 5-Бром-2-метил-1-(5-фенил-2-тиенилметил)бензол.
2-Фенилтиофен и 5-бром-2-метилбензойную кислоту, полученную в ссылочном примере 4-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения.
ΑΡί.Ί-Μ;·ΐ55 т/ζ 343/345 (М+Н).
Ссылочный пример 80. 5-Бром-1-(5-(3-фторфенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензол.
2-(3-Фторфенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 75-(1), и 5-бром-2-метилбензойную кислоту, полученную в ссылочном примере 4-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 81. 5-Бром-1-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензол.
2-(4-Фторфенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 67-(1), и 5-бром-2-метилбензойную кислоту, полученную в ссылочном примере 4-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 82. 5-Бром-2-метокси-1-(5-фенил-2-тиенилметил)бензол.
2-Фенилтиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
ΑΡ(Ί-Μα« т/ζ 359/361 (М+Н).
Ссылочный пример 83. 5-Бром-2-метил-1-(5-(3-метилфенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-Бромтиофен и 3-метилфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 26-(2), с получением 2-(3-метилфенил)тиофена в виде бесцветного масла.
(2) Указанный выше 2-(3-метилфенил)тиофен и 5-бром-2-метилбензальдегид, полученный в ссылочном примере 4, обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением целевого соединения.
ΑΡ(Ί-Μα« т/ζ 357/359 (М+Н).
- 68 015104
Ссылочный пример 84. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(3-метилфенил)-2-тиенилметил)бензол.
2-(3-Метилфенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 83-(1), и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением целевого соединения.
АРС'Т-Ма55 т/ζ 377/379/381 (М+Н).
Ссылочный пример 85. 5-Бром-2-хлор-1-(5-(3-хлорфенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-Бромтиофен и 3-хлорфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 26-(2), с получением 2-(3-хлорфенил)тиофена в виде бесцветного масла.
(2) Указанный выше 2-(3-хлорфенил)тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 86. 5-Бром-1-(5-(3-хлорфенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензол.
2-(3-Хлорфенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 85-(1), и 5-бром-2-метилбензойную кислоту, полученную в ссылочном примере 4-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 87. 5-Бром-1-(5-(3-метоксифенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензол.
(1) 3-Метоксибромбензол и тиофен-2-бороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 26-(2), с получением 2-(3-метоксифенил)тиофена в виде желтой жидкости.
ЛРСВМакк т/ζ 191 (М+Н).
(2) Указанный выше 2-(3-метоксифенил)тиофен и 5-бром-2-метилбензальдегид, полученный в ссылочном примере 4, обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением целевого соединения в виде желтого масла.
ЛРСВМакк т/ζ 373/375 (М+Н).
Ссылочный пример 88. 4-Бром-2-(4-этилфенилметил)-2Н-изохинолин-1-он.
4- Бром-2Н-изохинолин-1-он (см. ЕР 0355750) обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 2, с получением целевого соединения.
АРС'Т-Ма55 т/ζ 342/344 (М+Н).
Ссылочный пример 89. 4-Бром-2-(4-этилфенилметил)-8-метил-2Н-изохинолин-1-он.
(1) К раствору 8-метил-2Н-изохинолин-1-она (1,15 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре раствор брома (1,26 г) в дихлорметане (4 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из простого эфира с получением 4-бром-8-метил-2Н-изохинолин-1-она (1,86 г) в виде бесцветных кристаллов.
АРС'Т-Ма55 т/ζ 238/240 (М+Н).
(2) Указанный выше 4-бром-8-метил-2Н-изохинолин-1-он обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 2, с получением целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.
ЛРС.Ч-Ма55 т/ζ 356/358 (Μ+Η).
Ссылочный пример 90. 4-Бром-2-(4-этилфенилметил)тиофен.
(1) Раствор 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегид (4,78 г) в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям 4-этилфенилмагнийбромид (0,5 М раствор в тетрагидрофуране, 50 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и добавляли к ней насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=97:384:16) с получением 4-бром-2-тиенил-4-этилфенилметанола (5,37 г) в виде бесцветного масла.
АРС'Т-Ма55 т/ζ 279/281 (М+Н-Н2О).
(2) Указанный выше 4-бром-2-тиенил-4-этилфенилметанол обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1-(2), с получением целевого соединения в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 91. 5-Бром-2-(4-этилфенилметил)тиофен.
5- Бром-2-тиофенкарбоксальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 90, с получением целевого соединения.
Е8!-\1а« т/ζ 279/281 (М-Н).
Ссылочный пример 92. 3-Бром-2-(4-этилфенилметил)тиофен.
(1) 2,3-Дибромтиофен и 4-этилбензальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1-(1), с получением 3-бром-2-тиенил-4-этилфенилметанола в виде желтого масла.
АРС'Т-Ма55 т/ζ 279/281 (М+Н-Н2О).
(2) Раствор указанного выше 3-бром-2-тиенил-4-этилфенилметанола (12,4 г) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли по каплям к суспензии литийалюминийгидрида (2,6 г) и хлорида алюминия (9,0 г) в диэтиловом эфире (35 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выливали на лед. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением
3-бром-2-(4-этилфенилметил)тиофена (8,77 г) в виде бесцветного масла.
- 69 015104
ЛЕСЧ-Ма^ т/ζ 279/281 (М+Н).
Ссылочный пример 93. 5-Бром-3-(4-этилфенилметил)тиофен.
5-Бром-3-тиофенкарбоксальдегид (см. Лт18Ыго, Ν. е1 а1., СНет. Ρΐιηηη. Ви11. 47 (1999), 1393-1403) обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 90, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 94. 5-Бром-2-хлор-3-(4-этилфенилметил)тиофен.
(1) 5-Бром-2-хлор-3-тиофенкарбоновую кислоту (см. не прошедшую экспертизу японскую патентную публикацию № 10-324632) обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 4-(2) и (3), с получением 5-бром-2-хлор-3-тиофенкарбоксальдегида в виде бледно-желтого масла.
ЛЕСЧ-Ма^ т/ζ 239/241/243 (М+Н+МеОН-Н2О).
(2) Указанный выше 5-бром-2-хлор-3-тиофенкарбоксальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 90, с получением целевого соединения в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 95. 5-Бром-3-хлор-2-(4-этилфенилметил)тиофен.
(1) Раствор диизопропиламина (6,8 мл) в тетрагидрофуране (75 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (1,59М раствор в гексане, 30,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и добавляли к ней по каплям раствор 3хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (3,92 г) в тетрагидрофуране (40 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и добавляли к ней по каплям 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан (6,0 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Смесь выливали в разбавленный водный раствор хлористо-водородной кислоты и раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси растворителей диизопропилового эфира и гексана с получением 5-бром-3-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (3,79 г) в виде желтого твердого вещества.
Е8!-\1а« т/ζ 239/241 (М-Н).
(2) Указанную выше 5-бром-3-хлор-2-тиофенкарбоновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 94, с получением 5-бром-3-хлор-2-(4-этилфенилметил)тиофена в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 96. 3-Бром-1-(бензо[Ь]тиофен-3-илметил)бензол.
Тианафтен-3-карбоксальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 97. 3-Бром-1-(5-этил-2-фурилметил)бензол.
(1) 5-Этил-2-фуральдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1-(1), с получением 3-бромфенил-5-этил-2-фурилметанола в виде масла.
ЛЕСЕМа^ т/ζ 263/265 (М+Н-Н2О).
(2) Указанный выше 3-бромфенил-5-этил-2-фурилметанол обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9-(2), с получением целевого соединения в виде масла.
Ссылочный пример 98. 3-Бром-1-(бензо[Ь]фуран-2-илметил)бензол.
2-Бензо[Ь]фуранкарбоксальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 97, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 99. 1-(Бензо[Ь]фуран-2-илметил)-5-бром-2-хлорбензол.
Бензо[Ь]фуран и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 100. 1-(Бензотиазол-2-илметил)-5-бром-2-метилбензол.
(1) Бензотиазол и 5-бром-2-метилбензальдегид, полученный в ссылочном примере 4, обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7-(1), с получением 5-бром-2-метилфенил-(бензотиазол-2ил)метанола в виде бледно-желтых кристаллов.
ЛЕСЕМа^ т/ζ 334/336 (М+Н).
(2) К раствору указанного выше 5-бром-2-метилфенил(бензотиазол-2-ил)метанола (2,60 г) в смеси дихлорметан (30 мл) - толуол (10 мл) добавляли оксид марганца(Ш) (3,42 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением 5-бром-2-метилфенилбензотиазол-2-илкетона (2,45 г) в виде бесцветных кристаллов.
ЛЕСЕМа^ т/ζ 332/334 (М+Н).
(3) Указанный выше 5-бром-2-метилфенилбензотиазол-2-илкетон обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 14-(1), с получением 1-(бензотиазол-2-илметил)-5-бром-2-метилбензола в виде масла.
ЛЕСЕМа^ т/ζ 318/320 (М+Н).
Ссылочный пример 101. 1-(Бензотиазол-2-илметил)-5-бром-2-хлорбензол.
Бензотиазол и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 100, с получением целевого соединения.
ЛЕСЕМа^ т/ζ 338/340 (М+Н).
- 70 015104
Ссылочный пример 102. 5-Бром-2-хлор-1-(5-фенил-2-тиазолилметил)бензол.
(1) Раствор тиазола (10,0 г), иодбензола (2,63 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,36 г) и ацетата калия (3,46 г) в Ν,Ν-диметилацетамиде (100 мл) перемешивали при нагревании при 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат. Смесь промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-90:10) с получением 5-фенилтиазола (1,50 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЛРСЬМазз т/ζ 162 (М+Н).
(2) Указанный выше 5-фенилтиазол и 5-бром-2-хлорбензальдегид, полученный в ссылочном примере 16-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 100, с получением 5-бром-2-хлор1-(5-фенил-2-тиазолилметил)бензола в виде желтого твердого вещества.
ЛРСЬМазз т/ζ 364/366 (М+Н).
Ссылочный пример 103. 3-(4-Этилфенилметил)-2,4-пентандион.
Суспензию иодида натрия (15,0 г) в ацетонитриле (100 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона и последовательно добавляли к ней по каплям хлортриметилсилан (12,7 мл), 2,4-пентандион (2,05 мл) и 4этилбензальдегид (2,68 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, а затем перемешивали при 60°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в водный раствор тиосульфата натрия. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1) с получением 3-(4-этилфенилметил)-2,4-пентандиона (2,72 г) в виде бледно-желтого масла.
ЛРСЧ-Мазз т/ζ 219 (М+Н).
Ссылочный пример 104. три-н-Бутил(4-этилфенил)олово.
К раствору магния (896 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли дибромэтан (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавляли по каплям раствор 1-бром-
4-этилбензола (5,7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли к ней по каплям хлорид трибутилолова (9,49 г). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор фторида калия и этилацетат и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Органический слой фильтрата промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия (гексан) с получением желаемого три-н-бутил(4-этилфенил)олова (10,7 г) в виде бесцветного масла.
ЕЬМазз т/ζ 337 (М-Ви).
Ссылочный пример 105. 4-(4-Этилфенилметил)пиразол.
(1) Смешанный раствор 4-этилбензилбромида (10,0 г), малононитрила (6,64 г), карбоната калия (6,94 г) и тетра-н-бутиламмонийбромида (648 мг) в толуоле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь выливали в воду и смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1) с получением 2-(4-этилфенилметил)малононитрила (3,28 г) в виде бесцветного твердого вещества.
(2) Раствор указанного выше 2-(4-этилфенилметил)малононитрила (1,30 г) и гидразингидрата (0,86 мл) в этаноле (35 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем к смеси добавляли гидразингидрат (0,43 мл) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетатдиэтиловый эфир с получением 3,5-диамино-4-(4-этилфенилметил)пиразола (2,63 г) в виде светлорозового порошка.
ЛРСЬМазз т/ζ 217 (М+Н).
(3) Указанный выше 3,5-диамино-4-(4-этилфенилметил)пиразол (1,30 г) добавляли к 50% водному раствору фосфорной кислоты (19 мл) и затем к смеси добавляли воду (10 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли к ней по каплям водный раствор (4 мл) нитрита натрия (912 мг). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С, добавляли 10% водный раствор гидроксида натрия для доведения рН реакционной смеси до 7. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-90:10) с получением желаемого 4-(4-этилфенилметил)пиразола (414 мг) в виде
- 71 015104 светло-коричневого полутвердого вещества.
АРСЧ-Макк т/ζ 187 (М+Н).
Ссылочный пример 106. 3-(4-Этилфенилметил)-5-метил-1Н-пиразол.
(1) 4-Этилфенилуксусную кислоту (3,0 г) (см. не прошедшую экспертизу японскую патентную публикацию 63-233975) растворяли в дихлорметане (15 мл) и добавляли оксалилхлорид (6,0 мл) и Ν,Νдиметилформамид (одну каплю). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением неочищенного 4-этилфенилацетилхлорида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Суспензию хлорида магния (1,74 г) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до 0°С и добавляли к ней трет-бутилацетоацетат (3,03 мл) и пиридин (2,96 мл) и затем добавляли раствор указанного выше 4этилфенилацетилхлорида в дихлорметане (30 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2,5 ч и к смеси добавляли водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=15:1) с получением трет-бутил 2-ацетил-4-(4-этилфенил)-3-оксобутирата (4,75 г) в виде бледно-желтого масла.
АРСЧ-Макк т/ζ 322 (М+ΝΗΑ (3) Раствор указанного выше трет-бутил-2-ацетил-4-(4-этилфенил)-3-оксобутирата в трифторуксусной кислоте (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и смесь промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1-(4этилфенил)-4-гидрокси-3-пентен-2-она (4,00 г) в виде желтого масла.
АРСЧ-Макк т/ζ 205 (М+Н).
(4) Раствор указанного выше 1-(4-этилфенил)-4-гидрокси-3-пентен-2-она (3,98 г) и гидразингидрата (4,0 мл) в толуоле (20 мл) перемешивали при нагревании при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:этилацетат=2:1) с получением 3-(4этилфенилметил)-5-метил-1Н-пиразола (3,12 г) в виде желтого масла.
АРСЧ-Макк т/ζ 201 (М+Н).
Ссылочный пример 107. 3-(4-Этилфенилметил)-6-гидроксипиридин.
(1) К раствору 6-хлорникотиноилхлорида (10,0 г) и гидрохлорида КО-диметилгидроксиамина (6,65 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли по каплям при 0°С триэтиламин (17,2 г).
Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали последовательно водой, 5% водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением №метокси-Ы-метил-6-хлорникотинамида (11,73 г) в виде бледно-желтого масла.
АРСЧ-Макк т/ζ 201/203 (М+Н).
(2) Раствор №метокси-Ы-метил-6-хлорникотинамида (4,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до 0°С и добавляли к нему по каплям 4-этилфенилмагнийбромид (0,5 М раствор в тетрагидрофуране, 55 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч, а затем при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и к смеси добавляли 10% водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=20:1) с получением 6-хлор-3-пиридил 4-этилфенилкетона (3,68 г) в виде бесцветных кристаллов.
АРСЧ-Макк т/ζ 246/248 (М+Н).
(3) Указанный выше 6-хлор-3-пиридил 4-этилфенилкетон (1,68 г) растворяли в №метил-2пирролидиноне (20 мл) и добавляли к нему бензиловый спирт (815 мл) и 60% раствор гидрида натрия (275 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-95:5) с получением 6-бензилокси-3-пиридил 4этилфенилкетона (1,68 г) в виде бесцветного масла.
АРСЧ-Макк т/ζ 318 (М+Н).
(4) Указанный выше 6-бензилокси-3-пиридил 4-этилфенилкетон (865 мг) растворяли в этиленгликоле (8,5 мл) и добавляли к нему гидразингидрат (0,44 мл) и гидроксид калия (550 мг). Смесь перемешивали при нагревании при 190°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли к ней воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали три раза водой и затем
- 72 015104 насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-0:100) с получением желаемого 3-(4-этилфенилметил)-6-гидроксипиридина (256 мг) в виде бесцветного порошка.
АРСЬМакк т/ζ 214 (М+Н).
Ссылочный пример 108. 3-(4-Этилфенилметил)-2-гидроксипиридин.
(1) 2-Хлорникотиноилхлорид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 107-(1), (2) и (3), с получением 2-бензилокси-3-пиридил-4-этилфенилкетона в виде бесцветного масла.
АРСЬМакк т/ζ 318 (М+Н).
(2) Указанный выше 2-бензилокси-3-пиридил 4-этилфенилкетон (1,69 г) растворяли в этаноле (15 мл) и добавляли к нему борогидрид натрия (403 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного 2бензилокси-3-пиридил-4-этилфенилметанола в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) Указанный выше 2-бензилокси-3-пиридил-4-этилфенилметанол растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли к нему концентрированную хлористо-водородную кислоту (1,0 мл) и 10% палладий на углероде (500 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч в атмосфере водорода при нормальном давлении. Нерастворимые вещества отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и раствор последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0-97:3) с получением желаемого 3-(4-этилфенилметил)-2-гидроксипиридина (307 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
АРСЬМакк т/ζ 214 (М+Н).
Ссылочный пример 109. 3-(4-Этилфенилметил)-1Н-индол.
(1) К раствору индола (6,00 г) в метаноле (60 мл) добавляли гидроксид натрия (2,25 г) и 4этилбензальдегид (7,56 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней в атмосфере аргона. К смеси добавляли воду и метанол выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали диэтиловым эфиром и экстракт промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=98:2-70:30) с получением 4-этилфенил-(1Н-индол-3-ил)метанола (2,10 г) в виде бесцветного твердого вещества.
АРСЬМакк т/ζ 234 (М+Н-Н2О).
(2) Указанный выше 4-этилфенил-(1Н-индол-3-ил)метанол обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1-(2), с получением желаемого 3-(4-этилфенилметил)-1Н-индола в виде бесцветных кристаллов.
АРСЬМакк т/ζ 236 (М+Н).
Ссылочный пример 110. 3-(4-Этилфенилметил)-1Н-индазол.
(1) Смесь порошка цинка (712 мг) и дибромэтана (0,04 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,5 мл) перемешивали при нагревании при 70°С в течение 10 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли хлортриметилсилан (0,04 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К активированному раствору цинка добавляли по каплям раствор 4-этилбензилбромида (1,74 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) при 0°С в течение 2 ч. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч с получением раствора 4-этилбензилцинкбромида в Ν,Νдиметилформамиде, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Раствор трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (167 мг) и три(2-фурил)фосфина (135 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин в атмосфере аргона. Добавляли к нему 1-трет-бутоксикарбонил-3-йод-1Н-индазол (2,0 г) и указанный выше 4этилбензилцинкбромид (раствор в Ν,Ν-диметилформамиде) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром.
Экстракт промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-92:8) с получением 1-трет-бутоксикарбонил-3-(4-этилфенилметил)-1Н-индазола (1,37 г) в виде бесцветного масла.
АРСЬМакк т/ζ 337 (М+Н).
(3) Указанный выше 1-трет-бутоксикарбонил-3-(4-этилфенилметил)-1Н-индазол (1,35 г) растворяли в метаноле (15 мл) и к смеси добавляли 28% раствор метоксида натрия (раствор в метаноле, 1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и
- 73 015104 насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из гексана с получением желаемого 3-(4-этилфенилметил)1Н-индазола (800 мг) в виде бесцветных кристаллов.
ΛΙ4Ί-Μ;ι^ т/ζ 237 (М+Н).
Ссылочный пример 111. 5-Бром-2-метил-1-(5-(4-трифторметилфенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 4-Бромбензотрифторид и тиофен-2-бороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением 2-(4-трифторметилфенил)тиофена в виде бесцветных кристаллов.
(2) Указанный выше 2-(4-трифторметилфенил)тиофен и 5-бром-2-метилбензальдегид, полученный в ссылочном примере 4, обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7 с получением желаемого 5-бром-2-метил-1-(5-(4-трифторметилфенил)-2-тиенилметил)-бензола в виде бесцветных кристаллов.
ΛΙ4Ί-Μ;ι^ т/ζ 425/427 (М+Н+МеОН).
Ссылочный пример 112. 5-Бром-2-метил-1-(5-(3-трифторметилфенил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 3-Бромбензотрифторид и тиофен-2-бороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением 2-(3-трифторметилфенил)тиофена в виде бесцветного масла.
(2) Указанный выше 2-(3-трифторметилфенил)тиофен и 5-бром-2-метилбензальдегид, полученный в ссылочном примере 4, обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением желаемого 5-бром-2-метил-1-(5-(3-трифторметилфенил)-2-тиенилметил)бензола в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 113. 2-(4-Этилфенил)тиофен.
2-Бромтиофен и 4-этилфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 114. 2-(4-Метилфенил)тиофен.
2-Бромтиофен и 4-метилфенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением целевого соединения.
Ссылочный пример 115. 2-(2,3-Дигидро-5-бензо[Ь]фуранил)тиофен.
(1) 5,7-Дибром-2,3-дигидробензо[Ь]фуран (см. \УО 02/070020) (3,0 г) в диэтиловом эфире охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (2,44 М раствор в гексане, 5,09 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-бром-2,3дигидробензо[Ь]фурана (2,0 г) в виде бледно-желтых кристаллов, которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Указанный выше 5-бром-2,3-дигидробензо[Ь] фуран и тиофен-2-бороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением желаемого 2-(2,3-дигидро-5бензо[Ь]фуранил)тиофена в виде бледно-желтых кристаллов.
ΛΙ4Ί-Μ;ι^ т/ζ 203 (Μ+Н).
Ссылочный пример 116. 4-Бром-2-(5-хлор-2-тиенилметил)-1-фторнафталин.
(1) Раствор 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (1,04 г) в тетрагидрофуране (15 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (1,58 М раствор в гексане, 4,43 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и добавляли к ней по каплям раствор 1-бром-4-фторнафталина (1,50 г) в тетрагидрофуране (12 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и добавляли к ней по каплям раствор 5-хлор-2-тиофенкарбоксальдегида (1,07 г) в тетрагидрофуране (11 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и добавляли к ней насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, обработанном аминосиланом (гексан:этилацетат=3:1), с получением 4-бром-1-фтор2-нафтил-5-хлор-2-тиенилметанола (2,00 г) в виде бледно-желтого порошка.
ΛΙ4Ί-Μ;ι^ т/ζ 353/355 (М+Н-Н2О).
(2) Указанный выше 4-бром-1-фтор-2-нафтил-5-хлор-2-тиенилметанол обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 1-(2), с получением желаемого 4-бром-2-(5-хлор-2-тиенилметил)-1фторнафталина в виде желтого твердого вещества.
Ссылочный пример 117. 5-Бром-2,4-диметил-1-(5-фенил-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2,4-Диметилбензойную кислоту (20,0 г) суспендировали в хлороформе (100 мл) и добавляли к ней оксалилхлорид (6,8 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (2 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Смесь промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением метил 2,4
- 74 015104 диметилбензоата в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) К смеси указанного выше метил 2,4-диметилбензоата (19,75 г) и активированного алюминия в форме нейтрального оксида (120 г) добавляли по каплям бром (9,25 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч и разбавляли диэтиловым эфиром (1000 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (500 мл). Объединенный фильтрат промывали последовательно 10% водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Фильтрат сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из метанола (40 мл) с получением метил 5-бром-2,4-диметилбензоата (6,34 г) в виде бесцветных кристаллов.
АРС!-\1а« т/ζ 243/245 (М+Н).
(3) Указанный выше метил 5-бром-2,4-диметилбензоат обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 4-(1), с получением 5-бром-2,4-диметилбензойной кислоты в виде бесцветных кристаллов.
РУ-Уа^ т/ζ 227/229 (М-Н).
(4) Указанную выше 5-бром-2,4-диметилбензойную кислоту и 2-фенилтиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением 5-бром-2,4-диметил-1-(5-фенил-2тиенилметил)бензола в виде бесцветных кристаллов.
АРСРУа^ т/ζ 357/359 (М+Н).
Ссылочный пример 118. 5-Бром-1-(5-фенил-2-тиенилметил)-2-трифторметилбензол.
(1) 5-Бром-2-иодбензойную кислоту (см. 1огд ЕгаЬи, А.-Э|с1сг 8сЫи1ег 8уп111С515 1997, 1301-1304) обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 117-(1), с получением метил 5-бром-2иодбензоата в виде коричневого твердого вещества.
(2) К раствору указанного выше метил 5-бром-2-иодбензоата (4,65 г) в №метил-2-пирролидиноне (20 мл) добавляли бромид меди (I) (235 мг) и метил 2, 2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (2,6 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и к смеси добавляли 10% водный раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат. Нерастворимые вещества отфильтровывали и органический слой фильтрата промывали 4 раза водой и затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Фильтрат сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:1) с получением метил 5-бром-2трифторметилбензоата (3,55 г) в виде бесцветного масла.
(3) Указанный выше метил 5-бром-2-трифторметилбензоат обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 4-(1), с получением 5-бром-2-трифторметилбензойной кислоты в виде светлокоричневых кристаллов.
РУ-\Р133 т/ζ 267/269 (М-Н).
(4) Указанную выше 5-бром-2-трифторметилбензойную кислоту и 2-фенилтиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5-(1), с получением 5-бром-2-трифторметилфенил-5фенил-2-тиенилкетона в виде бледно-желтых кристаллов.
АРСРУа^ т/ζ 411/413 (М+Н).
(5) К раствору указанного выше 5-бром-2-трифторметилфенил 5-фенил-2-тиенилкетона (670 мг) в смеси метанол (20 мл) тетрагидрофуран (10 мл) добавляли борогидрид натрия (62 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси хлороформ (10 мл) - ацетонитрил (20 мл). Добавляли триэтилсилан (0,78 мл) и смесь охлаждали до 0°С. К смеси добавляли по каплям комплекс трифторид бора диэтиловый эфир (0,52 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением желаемого 5-бром-1-(5-фенил-2-тиенилметил)-2-трифторметилбензола (565 мг) в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 119. 5-Бром-1-(5-(3-этилфенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензол.
(1) 1-Бром-3-этилбензол и тиофен-2-бороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением 2-(3-этилфенил)тиофена в виде бледно-желтой жидкости.
(2) Указанный выше 2-(3-этилфенил)тиофен и 5-бром-2-метилбензальдегид, полученный в ссылочном примере 4, обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 9, с получением 5-бром-1-(5(3-этилфенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензола в виде бледно-желтого масла.
АРСРУа^ т/ζ 371/373 (М+Н).
Ссылочный пример 120. 5-Бром-2-метил-1-(5-(2-пиридил)-2-тиенилметил)бензол.
(1) 2-(2-Пиридил)тиофен и 5-бром-2-метилбензальдегид, полученный в ссылочном примере 4, обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7-(1), с получением 5-бром-2-метилфенил-5(2-пиридил)-2-тиенилметанола в виде бесцветного масла.
- 75 015104
ΑΡίΊ-Μα^ т/ζ 360/362 (М+Н).
(2) Раствор указанного выше 5-бром-2-метилфенил-5-(2-пиридил)-2-тиенилметанола (1,59 г) в трифторуксусной кислоте (40 мл) охлаждали до 0°С и постепенно добавляли к нему триацетоксиборогидрид натрия (4,68 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и снова охлаждали до 0°С. К смеси добавляли 10% водный раствор гидроксида натрия для подщелачивания реакционной смеси. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением желаемого 5-бром-2метил-1-(5-(2-пиридил)-2-тиенилметил)бензола (1,38 г) в виде бесцветного твердого вещества.
ΑΡίΊ-Μα^ т/ζ 344/346 (М+Н),
Ссылочный пример 121. 2-(5-Фтор-2-тиенил)тиофен.
2,2'-Битиофен (7,40 г) в тетрагидрофуране (90 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (1,59 М раствор в гексане, 28,0 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и снова охлаждали до -78°С. К смеси добавляли Ν-фторбензолсульфонимид (15,5 г) и смесь постепенно нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду, раствор два раза экстрагировали гексаном и экстракт промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан) с получением 2-(5-фтор-2-тиенил)тиофена (5,89 г) в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 122. 5-Бром-2-метил-1-(5-(3-пиридил)-2-тиенилметил)бензол.
2-(3-Пиридил)тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 120, с получением целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.
ΑΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 344/346 (М+Н).
Ссылочный пример 123. 5-Бром-1-(5-(4-метоксифенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензол.
(1) п-Броманизол и тиофен-2-бороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением 2-(4-метоксифенил)тиофена в виде бледно-желтого твердого вещества.
ΑΡίΊ-Μα^ т/ζ 191 (М+Н).
(2) Указанный выше 2-(4-метоксифенил)тиофен и 4-бром-2-метилбензойную кислоту, полученную в ссылочном примере 4-(1), обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением 5-бром-1-(5-(4-метоксифенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензола в виде бледно-желтого твердого вещества.
ΑΡί,Ί-Μαδδ т/ζ 373/375 (М+Н).
Ссылочный пример 124. 5-Бром-2-метил-1-(5-(1,2-метилендиоксибензен-4-ил)-2-тиенилметил)бензол.
4-Бром-1,2-(метилендиокси)бензол обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 119, с получением целевого соединения в виде бесцветного порошка.
Ссылочный пример 125. 5-Бром-2-хлор-1-(2-(5-фенил-2-тиенил)этил)бензол.
(1) К раствору 5-бром-2-хлорбензилового спирта (10,66 г) в толуоле (100 мл) добавляли тионилхлорид (10 мл) и пиридин (2 капли) и смесь перемешивали при нагревании при 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водой, 10% водным раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-бром-2-хлорбензилхлорида в виде бледно-желтых кристаллов, которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Указанный выше 5-бром-2-хлорбензилхлорид растворяли в ацетонитриле (100 мл) и смесь охлаждали до 0°С. К смеси добавляли цианид тетраэтиламмония (8,8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водой, 10% водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-бром-2-хлорфенилацетонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) Указанный выше 5-бром-2-хлорфенилацетонитрил добавляли к смеси вода (90 мл) - серная кислота (75 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 160°С в течение ночи. Смесь затем разбавляли водой и охлаждали до 0°С. Растворитель удаляли декантированием и остаток растворяли в диэтиловом эфире. Раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и экстрагировали 10% раствором гидроксида натрия. К экстракту добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту для подкисления раствора. Осажденные частицы собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ) с получением 5-бром-2-хлорфенилуксусной кислоты (6,67 г) в виде бесцветных кристаллов.
ΕΜ-Μαδδ т/ζ 247/249 (Μ-Н).
(4) Указанную выше 5-бром-2-хлорфенилуксусную кислоту обрабатывали таким же способом, как в
- 76 015104 ссылочном примере 118-(4) и (5), с получением желаемого 5-бром-2-хлор-1-(2-(5-фенил-2тиенил)этил)бензола в виде бледно-желтого твердого вещества.
АРС'Ч-Макк т/ζ 377/379 (М+Н).
Ссылочный пример 126. 5-Бром-1-(5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил)2-метилбензол.
(1) 2-Бром-6-фторпиридин и тиофен-2-бороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением 2-(6-фтор-2-пиридил)тиофена в виде желтого масла.
АРС'Ч-Макк т/ζ 180 (М+Н).
(2) Указанный выше 2-(6-фтор-2-пиридил)тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 120, с получением желаемого 5-бром-1-(5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил)-2метилбензола в виде бесцветного твердого вещества.
АРСЧ-Макк т/ζ 362/364 (М+Н).
Ссылочный пример 127. 5-Бром-2-метил-1-(5-трифторметил-2-тиенилметил)бензол.
2-Трифторметилтиофен (см. не прошедшую экспертизу японскую патентную публикацию № 200034239) и 5-бром-2-метилбензальдегид, полученный в ссылочном примере 4, обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 7, с получением целевого соединения в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 128. 5-Бром-1-(5-(5-фтор-2-тиенил)-2-тиенилметил)-2-метилбензол.
5-Бром-2-метилбензойную кислоту, полученную в ссылочном примере 4-(1), и 2-(5-фтор-2тиенил)тиофен, полученный в ссылочном примере 121, обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
АРСЧ-Макк т/ζ 367/369 (М+Н).
Ссылочный пример 129. 3-Бром-2-фтор-6-метил-1-(5-фенил-2-тиенилметил)бензол.
4-Бром-3-фтортолуол и 5-фенил-2-тиофенкарбоксальдегид обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 116, с получением целевого соединения в виде светло-синего порошка.
АРСЧ-Макк т/ζ 361/363 (М+Н).
Ссылочный пример 130. 5-Бром-2-хлор-1-(2-фенил-5-тиазолилметил)бензол.
(1) 5-Бром-2-хлорфенилуксусную кислоту (2,0 г), полученную в ссылочном примере 125-(3), растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли к раствору при 0°С оксалилхлорид (0,77 мл) и Ν,Νдиметилформамид (одну каплю). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-бром-2-хлорфенилацетилхлорида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Раствор трет-бутоксида калия (1,35 г) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до 0°С и добавляли к нему метилизоцианоацетат (1,33 мл). Затем к смеси добавляли раствор указанного выше 5-бром-2хлорфенилацетилхлорида в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь снова охлаждали до 0°С. К смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением 5-бром-2-хлор-1-(4-метоксикарбонил-5-оксазолилметил)бензола (1,12 г) в виде желтого твердого вещества.
АРСЧ-Макк т/ζ 330/332 (М+Н).
(3) Указанный выше 5-бром-2-хлор-1-(4-метоксикарбонил-5-оксазолилметил)бензол (1,37 г) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в бн водном растворе хлористо-водородной кислоты (20 мл) в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле и обрабатывали угольным порошком. Угольный порошок отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-(3-амино-2-оксопропил)-5-бром-2хлорбензол-гидрохлорида (1,73 г) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
АРСЧ-Макк т/ζ 262/264 (М+Н).
(4) Раствор указанного выше 1-(3-амино-2-оксопропил)-5-бром-2-хлорбензол-гидрохлорида (1,70 г) в смеси этилацетат (30 мл) - вода (15 мл) охлаждали до 0°С. К смеси добавляли бензоилхлорид (0,99 мл) и гидрокарбонат натрия (2,39 г) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:этилацетат=95:5) с получением 1-(3-бензоиламино-2-оксопропил)-5-бром-2-хлорбензола (710 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
АРСЧ-Макк т/ζ 366/368 (М+Н).
(5) К раствору указанного выше 1-(3-бензоиламино-2-оксопропил)-5-бром-2-хлорбензола (710 мг) в толуоле (20 мл) добавляли реагент Ьаетеккоп (2,35 г) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10) с получением желаемого 5-бром-2-хлор-1-(2-фенил-5-тиазолилметил)бензола
- 77 015104 (512 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
ЛРС1-Ма§8 т/ζ 364/366 (М+Н).
Ссылочный пример 131. трет-Бутил 5-бром-2-хлорбензойная кислота.
К раствору 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (11,75 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (8,10 г) и смесь перемешивали при нагревании при 40°С в течение 1 ч. К смеси добавляли трет-бутанол (7,40 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (7,60 г) и смесь затем перемешивали при нагревании при 40°С в течение ночи. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали последовательно водой (3 раза), 2% водным раствором хлористо-водородной кислоты (два раза), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил-5-бром-2хлорбензоата (12,53 г) в виде бледно-желтого масла.
Ссылочный пример 132. 5-Бром-2-хлор-1-(6-этоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
(1) Раствор 5-бром-2-хлор-1-(6-метоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензола (2,70 г), полученного в ссылочном примере 46, в дихлорметане (27 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям трибромид бора (0,83 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем реакционную смесь подкисляли насыщенным водным раствором лимонной кислоты. Смесь экстрагировали хлороформом и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси хлороформ-гексан с получением 5-бром-2-хлор-1-(6гидроксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензола (2,01 г) в виде светло-зеленых кристаллов.
Е81-Ма55 т/ζ 351/353 (М-Н).
(2) Указанный выше 5-бром-2-хлор-1-(6-гидроксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол (500 мг) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли к нему иодэтан (0,23 мл) и карбонат калия (390 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=98:2-80:20) с получением желаемого 5бром-2-хлор-1-(6-этоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензола (492 мг) в виде светло-розового масла.
ЛРС1-Ма§8 т/ζ 381/383 (М+Н).
Ссылочный пример 133. 5-Бром-2-хлор-3-(5-фенил-2-тиенилметил)тиофен.
5-Бром-2-хлор-3-тиофенкарбоновую кислоту (см. не прошедшую экспертизу японскую патентную публикацию № 10-324632) и 2-фенилтиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 5, с получением целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ЛРС1-Ма§8 т/ζ 367/369 (М+Н).
Ссылочный пример 134. Пинаколовый эфир 6-фтор-2-пиридилбороновой кислоты.
Раствор 2-бром-6-фторпиридина (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему раствор н-бутиллития (2,59 М раствор в гексане, 2,24 мл) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 45 мин и добавляли к ней по каплям раствор триизопропоксиборана (1,28 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч, нагревали и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям раствор пинакола (0,91 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали 2,5% раствором гидроксида натрия и экстракт охлаждали до 0°С и слегка подкисляли 2н. водным раствором хлористо-водородной кислоты. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали небольшим количеством насыщенного солевого раствора и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток отверждали при помощи гексана с получением пинаколового эфира 6-фтор-2-пиридилбороновой кислоты (850 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
ЛРС1-Ма§8 т/ζ 224 (М+Н).
Ссылочный пример 135. 5-Бром-2-хлор-1-(6-фенил-3-пиридилметил)бензол.
(1) 5-Бром-2-хлорбензойную кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 4-(2), с получением №метокси-Ы-метил-5-бром-2-хлорбензамида в виде бесцветного твердого вещества.
ЛРС1-Ма§8 т/ζ 278/280 (М+Н).
(2) Указанный выше №метокси-Ы-метил-5-бром-2-хлорбензамид и 2,5-дибромпиридин обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 31-(4), с получением 5-бром-2-хлорфенил 6-бром-3пиридилкетона в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЛРС1-Ма§8 т/ζ 374/376 (М+Н).
(3) Указанный выше 5-бром-2-хлорфенил-6-бром-3-пиридилкетон и фенилбороновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 20-(1), с получением 5-бром-2-хлорфенил-6фенил-3-пиридилкетона в виде желтых кристаллов.
ЛРС1-Ма§8 т/ζ 372/374 (М+Н).
(4) Указанный выше 5-бром-2-хлорфенил-6-фенил-3-пиридилкетон обрабатывали таким же спосо
- 78 015104 бом, как в ссылочном примере 14-(1), с получением желаемого 5-бром-2-хлор-1-(6-фенил-3пиридилметил)бензола в виде бесцветных кристаллов.
АРС1-Ма88 т/ζ 358/360 (М+Н).
Ссылочный пример 136. 5-Бром-2-хлор-1-(6-изопропилоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
5-Бром-2-хлор-1-(6-гидроксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол, полученный в ссылочном примере 132-(1), и 2-иодпропан обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 132-(2), с получением указанного в заголовке соединения.
АРС1-Ма88 т/ζ 395/397 (М+Н).
Ссылочный пример 137. 4-Бром-1-фтор-2-(5-(2-пиридил)-2-тиенилметил)нафталин.
(1) Раствор 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (4,13 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли по каплям н-бутиллитий (2,44 М раствор в гексане, 10,0 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и добавляли по каплям при -78°С раствор 1-бром-4фторнафталина (5,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение ч и добавляли к ней по каплям при -78°С Ν,Ν-диметилформамид (5,16 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, добавляли к смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси диизопропилового эфира и гексана с получением 4-бром-1-фтор-2-нафтальдегида (4,43 г) в виде бледно-желтого кристаллов.
АРС1-Ма88 т/ζ 267/269 (М+ΝΗι).
(2) Указанный выше 4-бром-1-фтор-2-нафтальдегид и 2-(2-пиридил)тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 120, с получением желаемого 4-бром-1-фтор-2-(5-(2-пиридил)-2тиенилметил)нафталина в виде бесцветного порошка.
АРС1-Ма88 т/ζ 398/400 (М+Н).
Ссылочный пример 138. 5-Бром-2-хлор-1-(6-этил-3-пиридилметил)бензол.
(1) 5-Бром-2-хлорфенил-6-бром-3-пиридилкетон (3,2 г) из ссылочного примера 135-(2) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) и к смеси добавляли триэтилалюминий (1,0 М раствор в гексане, 9,9 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (570 мг) и хлорид церия(Ш) (7,3 г) и смесь перемешивали при 30°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом и реакционный раствор подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=99:1-85:15) с получением 5-бром-2-хлорфенил 6этил-3-пиридилкетона (1,98 г) в виде бесцветного твердого вещества.
АРС1-Ма88 т/ζ 324/326 (М+Н).
(2) Указанный выше 5-бром-2-хлорфенил-6-этил-3-пиридилкетон обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 14-(1), с получением желаемого 5-бром-2-хлор-1-(6-этил-3пиридилметил)бензола в виде бесцветного масла.
АРС1-Ма88 т/ζ 310/312 (М+Н).
Ссылочный пример 139. 6-Этилбензо[Ь]тиофен.
(1) 4-Бром-2-фторбензальдегид и этилтиогликолят обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 31-(1), с получением 6-бром-2-этоксикарбонилбензо[Ь]тиофена в виде бесцветного твердого вещества.
(2) Указанный выше 6-бром-2-этоксикарбонилбензо[Ь]тиофен обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 138-(1), с получением б-этил-2-этоксикарбонилбензо[Ь]тиофена в виде бесцветного масла.
АРС1-Ма88 т/ζ 235 (М+Н).
(3) Указанный выше 6-этил-2-этоксикарбонилбензо[Ь]тиофен (1,26 г) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (8 мл) и к смеси добавляли моногидрат гидроксида лития (677 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде и раствор подкисляли 10% водным раствором хлористо-водородной кислоты. Осажденные частицы собирали фильтрованием и промывали водой с получением 6этилбензо[Ь]тиофен-2-илкарбоновой кислоты (1,15 г) в виде бесцветных кристаллов.
Е81-1-Ма88 т/ζ 205 (М-Н).
(4) Указанную выше 6-этилбензо[Ь]тиофен-2-илкарбоновую кислоту обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 47-(2), с получением желаемого 6-этилбензо[Ь]тиофена в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 140. 5-Бром-2-хлор-1-(1-оксо-2-изоиндолинилметил)бензол.
(1) 5-Бром-2-хлорбензиловый спирт (3,0 г) растворяли в толуоле (30 мл) и к смеси добавляли тионилхлорид (2,35 мл) и пиридин (две капли) и смесь нагревали при перемешивании при 100°С в течение
ч. Смесь охлаждали, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном
- 79 015104 давлении с получением 5-бром-2-хлорбензилхлорида (3,34 г) в виде светло-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Указанный выше 5-бром-2-хлорбензилхлорид (3,34 г) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл), к смеси добавляли фталимид калия (2,63 г) и смесь нагревали при перемешивании при 70°С в течение 3 ч. Реакционный раствор выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением 5-бром-2хлор-1-(фталимид-2-илметил)бензола (3,33 г) в виде бесцветных кристаллов.
ΑΡ(Ί-Μ;ι« т/ζ 350/352 (М+Н).
(3) Указанный выше 5-бром-2-хлор-1-(фталимид-2-илметил)бензол (4,3 г) растворяли в уксусной кислоте (43 мл), к смеси добавляли порошок цинка (8,02 г) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Смесь охлаждали, разбавляли хлороформом и подщелачивали ее водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1-4:1) с получением желаемого 5-бром-2-хлор-1-(1-оксо-2-изоиндолинилметил)бензола (1,39 г) в виде бесцветного порошка.
ΑΡΤΊ-Μη^ т/ζ 336/338 (М+Н).
Ссылочный пример 141. 5-Бром-2-хлор-1-(1-фенил-4-пиразолилметил)бензол.
(1) Раствор 1-фенил-4-бромпиразола (см. МА КНап, е! а1., Сап. I. СНет., (1963) 41 1540) (2,23 г) в диэтиловом эфире (30 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и добавляли к нему по каплям нбутиллитий (1,59 М раствор в гексане, 6,9 мл). Смесь перемешивали при температуре от -20 до -10°С в течение 5 ч и добавляли к ней по каплям при этой температуре раствор 5-бром-2-хлорбензальдегида (2,19 г), полученного в ссылочном примере 16-(1), в диэтиловом эфире (30 мл). Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин, добавляли к смеси тетрагидрофуран (30 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение еще 30 мин. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=83:17-80:20) с получением 5-бром-2-хлорфенил-1фенил-4-пиразолилметанола (831 мг) в виде желтого масла.
ΑΡ(Ί-Μ;ι« т/ζ 363/365 (М+Н).
(2) Указанный выше 5-бром-2-хлорфенил-1-фенил-4-пиразолилметанол обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 120-(2), с получением желаемого 5-бром-2-хлор-1-(1-фенил-4пиразолилметил)бензола в виде бесцветного порошка.
ΑΙΤΊ-Μη^ т/ζ 347/349 (М+Н).
Ссылочный пример 142. 5-Бром-2-хлор-1-(6-н-пропилоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
5-Бром-2-хлор-1-(6-гидроксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол, полученный в ссылочном примере 132-(1), и 1-бромпропан обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 132-(2), с получением целевого соединения.
ΑΡ(Ί-Μ;ι« т/ζ 395/397 (М+Н).
Ссылочный пример 143. 5-Бром-2-хлор-1-(6-(2-фторэтилокси)бензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол.
5-Бром-2-хлор-1-(6-гидроксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)бензол, полученный в ссылочном примере 132-(1), и 1-бром-2-фторэтан обрабатывали таким же способом, как в ссылочном примере 132-(2), с получением целевого соединения.
ΑΡ(Ί-Μ;ι« т/ζ 399/401 (М+Н).

Claims (13)

1. Соединение формулы он где кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где группа сахара Х-(сахар) и группа -Υ(кольцо В), обе, присутствуют в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца и где каждое ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо и ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкила
- 80 015104 миногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкилсульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу и гетероциклильную группу;
кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или бензольное кольцо, каждое из которых может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, алкоксигруппу, алканоильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфинильную группу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, сульфамоильную группу, моно- или диалкилсульфамоильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фенилсульфонильную группу, гетероциклильную группу, группу алкилена и оксогруппу;
причем каждый из указанных выше заместителей кольца А и кольца В может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галоалкильную группу, алкоксигруппу, галоалкоксигруппу, алканоильную группу, моно- или диалкиламиногруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу, фенильную группу, алкиленоксигруппу и алкоксикарбонильную группу;
X представляет собой атом азота;
Υ представляет собой -(СН2)П- (где η имеет значение 1 или 2);
его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил или низшей алкоксигруппой;
кольцо В представляет собой:
(a) бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси, моно- или динизший алкиламиногруппой; фенильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой; или гетероциклильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой;
(b) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси, моно- или динизшей алкиламиногруппой; фенильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой; или гетероциклильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой; или (c) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, цианогруппой; низшей алкильной группой; группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси, моно- или динизшей алкиламиногруппой; фенильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой; гетероциклильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо А представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил или низшей алкоксигруппой;
кольцо В представляет собой:
(а) бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси, моно- или динизшей алкиламиногруппой, циклоалкильной группой, циклоалкоксильной группой; фенильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой; или гетероциклильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой;
- 81 015104 (b) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил; низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси, моно- или динизшей алкиламиногруппой; фенильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой; или гетероциклильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой; или (c) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил; низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси, моно- или ди- низшей алкиламиногруппой; фенильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой; гетероциклильной группой, возможно замещенной атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой или моно- или динизшей алкиламиногруппой.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, возможно замещенную низшей алкоксигруппой, алкоксигруппу, возможно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой, циклоалкильную группу и циклоалкоксигруппу;
кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена; низшую алкильную группу, возможно замещенную атомом галогена, низшей алкоксигруппой или фенильной группой; алкоксигруппу, возможно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой; циклоалкильную группу; циклоалкоксигруппу; фенильную группу, возможно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси; или гетероциклильную группу, возможно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси; низшую группу алкилена;
Υ представляет собой -СН2-.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо А представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, возможно замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкоксигруппу, возможно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой, циклоалкильную группу и циклоалкоксигруппу;
кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена; низшую алкильную группу, возможно замещенную атомом галогена, низшей алкоксигруппой или фенильной группой; алкоксигруппу, возможно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой; циклоалкильную группу; циклоалкоксигруппу; фенильную группу, возможно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси; или гетероциклильную группу, возможно замещенную атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси; низшую группу алкилена;
Υ представляет собой -СН2-.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей тиофен, дигидроизохинолин, дигидроизоксазол, триазол, пиразол, дигидропиридин, дигидроиндол, индол, индазол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин и изоиндолин, где гетероциклическое или гетеробициклическое кольцо может быть замещено заместителем, выбранным из атома галогена и низшей алкильной группы;
кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси;
Υ представляет собой -СН2-.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где кольцо А представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей дигидроизохинолин, дигидроиндол, индол, индазол, хинолин и изоиндолин, где гетеробициклическое кольцо может быть замещено заместителем, выбранным из атома гало
- 82 015104 гена и низшей алкильной группы;
кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, низшей алкильной группой, группой галогеннизший алкил, низшей алкоксигруппой, группой галогеннизший алкокси.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, где ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо представляет собой дигидроиндол, индол или индазол.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где кольцо В представляет собой бензольное кольцо, замещенное низшей алкильной группой.
10. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей
1- (3-О-глюкопиранозил)-3-(4-этилфенилметил)индазол,
2- (в-О-глюкопиранозил)-3-(4-этилфенилметил)индазол, 1-(3-О-глюкопиранозил)-3-(4-этилфенилметил)индол и 1-(в-О-глюкопиранозил)-3(К8)-(4-этилфенилметил)-2,3-дигидроиндол, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая другое антидиабетическое средство.
13. Способ получения соединения формулы (I) где кольцо А, кольцо В, X и Υ являются такими, как определено в п.1, включающий удаление защитных групп у соединения формулы (II)
EA200800924A 2003-08-01 2004-07-30 Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера EA015104B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49153403P 2003-08-01 2003-08-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800924A1 EA200800924A1 (ru) 2008-08-29
EA015104B1 true EA015104B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=34115515

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800924A EA015104B1 (ru) 2003-08-01 2004-07-30 Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера
EA200600351A EA010299B1 (ru) 2003-08-01 2004-07-30 Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортёра

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600351A EA010299B1 (ru) 2003-08-01 2004-07-30 Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортёра

Country Status (37)

Country Link
US (3) US7943788B2 (ru)
EP (4) EP2514756B1 (ru)
JP (2) JP4130466B2 (ru)
KR (2) KR100778988B1 (ru)
CN (4) CN103214471B (ru)
AR (1) AR045173A1 (ru)
AU (1) AU2004260761B2 (ru)
BE (1) BE2014C027I2 (ru)
BR (1) BRPI0413232B8 (ru)
CA (1) CA2534024C (ru)
CR (2) CR8188A (ru)
CY (3) CY1113813T1 (ru)
DK (2) DK1651658T4 (ru)
EA (2) EA015104B1 (ru)
ES (4) ES2844401T3 (ru)
FR (1) FR14C0034I2 (ru)
HK (1) HK1086277A1 (ru)
HR (2) HRP20130124T4 (ru)
HU (2) HUE037320T2 (ru)
IL (2) IL173050A (ru)
LT (1) LT2896397T (ru)
LU (1) LU92426I2 (ru)
ME (1) ME00411B (ru)
MX (1) MXPA06001274A (ru)
MY (1) MY143203A (ru)
NL (1) NL300670I2 (ru)
NO (3) NO333933B1 (ru)
NZ (2) NZ575711A (ru)
PL (2) PL1651658T5 (ru)
PT (2) PT2896397T (ru)
RS (1) RS53365B (ru)
SG (1) SG145694A1 (ru)
SI (2) SI2896397T2 (ru)
TW (2) TWI385177B (ru)
UA (1) UA83243C2 (ru)
WO (1) WO2005012326A1 (ru)
ZA (5) ZA200601685B (ru)

Families Citing this family (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
PT1980560E (pt) 2003-03-14 2011-06-29 Astellas Pharma Inc Derivados de c-glicósido para o tratamento da diabetes
EP2514756B1 (en) † 2003-08-01 2014-12-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant glucose transporter
ZA200608028B (en) * 2004-03-04 2009-03-25 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
WO2005092877A1 (de) 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
WO2006035796A1 (ja) * 2004-09-29 2006-04-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. １－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－３－置換含窒素ヘテロ環化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
CA2587639A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
JP4496174B2 (ja) * 2005-01-31 2010-07-07 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
MY147375A (en) * 2005-01-31 2012-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
EP1856082B1 (en) 2005-02-23 2009-10-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200745075A (en) 2005-09-08 2007-12-16 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EA200801773A1 (ru) 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
JP5384343B2 (ja) 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
JP5372759B2 (ja) * 2006-09-21 2013-12-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
US20100093744A1 (en) 2006-10-13 2010-04-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Thioglucose spiroketal derivative and use thereof as therapeutic agent for diabetes
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
JP5298025B2 (ja) * 2006-12-04 2013-09-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗糖尿病薬としてのチエニル含有グリコピラノシル誘導体
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
CA2673498C (en) * 2006-12-21 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Method for producing c-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
WO2008103618A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 University Of Utah Research Foundation Synthesis of novel xylosides and potential uses thereof
CA2682202C (en) 2007-04-02 2016-01-12 Theracos, Inc. Benzylic glycoside derivatives and methods of use
CA2684021A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 N.V. Organon A method for the preparation of an enantiomer of a tetracyclic benzazepine
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
KR101107425B1 (ko) 2007-08-23 2012-01-19 테라코스, 인코포레이티드 벤질벤젠 유도체 및 사용 방법
US9024009B2 (en) * 2007-09-10 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009096455A1 (ja) 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
UY31651A1 (es) * 2008-02-13 2009-09-30 Nuevos derivados de fluoroglicósidos aromáticos, medicamentos que comprenden estos compuestos y uso de los mismos.
MX2010012656A (es) 2008-05-22 2010-12-20 Squibb Bristol Myers Co Metodo para tratar la hiperuricemia empleando un inhibidor de sglt2 y composicion que contiene el mismo.
EP2324002B1 (en) 2008-08-22 2016-10-05 Theracos Sub, LLC Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
DK2334687T5 (da) 2008-08-28 2012-09-10 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octan-2,3,4-triol-derivater
US20110269700A1 (en) * 2008-09-19 2011-11-03 Novartis Ag Glucoside derivatives and uses thereof
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
CN101830876A (zh) * 2009-03-12 2010-09-15 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EA022186B1 (ru) 2009-07-10 2015-11-30 Янссен Фармацевтика Нв СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ 1-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ)-4-МЕТИЛ-3-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2-ТИЕНИЛМЕТИЛ]БЕНЗОЛА
WO2011034846A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of alpha-methylglucoside (amg) as an indicator for glucose absorption and excretion
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
DK2486029T3 (en) 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
HUE031375T2 (en) * 2009-10-14 2017-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv A method for preparing compounds useful as SGLT2 inhibitors
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
ES2527179T3 (es) 2009-11-02 2015-01-21 Pfizer Inc. Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
CN102115468B (zh) * 2009-12-31 2014-06-11 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5596799B2 (ja) * 2010-05-11 2014-09-24 田辺三菱製薬株式会社 カナグリフロジン含有錠剤
JO3577B1 (ar) 2010-05-11 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv صيغ صيدلانية تشمل مشتقات 1-(بيتا-d- غلوكوبيرانوسيل) -2-ثينيل ميثيل بنزين كمثبطات sglt
US8217183B2 (en) 2010-05-18 2012-07-10 Corning Incorporated Methods of making fused thiophenes
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
CA2804506C (en) 2010-07-06 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Formulation for co-therapy treatment of diabetes
CN102372722A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012033390A2 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 Green Cross Corporation Novel thiophene derivative as sglt2 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2676965B1 (en) 2011-02-18 2017-10-04 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd Aryl glycoside compound, preparation method and use thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012140120A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
WO2012139495A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
MX2013011926A (es) * 2011-04-14 2013-11-01 Novartis Ag Derivados de glicosido y usos de los mismos.
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI542596B (zh) * 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
WO2012162113A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibittors of sglt-2
EP2712359B1 (en) 2011-05-20 2017-06-21 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt-2
US9034921B2 (en) * 2011-06-01 2015-05-19 Green Cross Corporation Diphenylmethane derivatives as SGLT2 inhibitors
JP5835598B2 (ja) 2011-06-03 2015-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102827122B (zh) * 2011-06-17 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 糖苷衍生物
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013061105A2 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Debreceni Egyetem Glycogen phosphorylase inhibitors
WO2013090550A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 National Health Research Institutes Novel glycoside compounds
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
CN103570671B (zh) * 2012-09-26 2016-03-30 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种降糖化合物及其制法和应用
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP2933250B1 (en) * 2012-12-17 2017-08-09 Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Phenyl c-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and use thereof
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP2963048B1 (en) * 2013-02-26 2020-11-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Method for producing alpha-halo-tetraacyl glucose
CA2903747C (en) * 2013-03-11 2021-08-10 Janssen Pharmaceutica Nv Dual sglt1/sglt2 inhibitors
EP3466431B1 (en) 2013-03-14 2023-11-15 MSD International GmbH Crystalline forms and methods for preparing sglt2 inhibitors
ES2647526T3 (es) 2013-03-15 2017-12-22 Janssen Pharmaceutica Nv Combinación de canagliflozina y probenecid para el tratamiento de la hiperuricemia
HUE064190T2 (hu) 2013-04-04 2024-03-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Lófélék anyagcserezavarainak kezelése
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MX2015014512A (es) 2013-04-18 2016-02-09 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos para tratamiento y sus usos.
MX355831B (es) 2013-05-08 2018-05-02 Lek Pharmaceuticals NOVEDOSOS HIDRATOS CRISTALINOS DE 1-(ß-D-GLUCOPIRANOSIL)-4-METIL-3 -[5-(4-FLUORO-FENIL)-2-TIENIL-METIL]-BENCENO.
WO2014195966A2 (en) 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof
CN104418834B (zh) * 2013-08-23 2017-09-15 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种抗糖尿病药物中间体的合成方法
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
CN104557894A (zh) * 2013-10-18 2015-04-29 上海信谊药厂有限公司 坎格列汀晶型及其制备方法
HRP20231694T1 (hr) 2013-12-17 2024-03-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2 inhibitor za uporabu u liječenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz porodice mačaka
AU2015208291B2 (en) 2014-01-23 2019-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
EA201691555A1 (ru) 2014-01-31 2017-01-30 Янссен Фармацевтика Нв Способы лечения и предотвращения заболеваний почек и жировых дистрофий печени
EP2918579A1 (en) 2014-03-14 2015-09-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-arylmethyl-5-aryl-thiophene
CN105121434B (zh) 2014-03-19 2017-08-29 杭州普晒医药科技有限公司 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN103936725B (zh) * 2014-04-01 2016-07-27 天津大学 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法
CN105001213B (zh) 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103980263B (zh) * 2014-04-17 2016-08-03 海门瑞一医药科技有限公司 卡格列净的合成工艺
CN103936800A (zh) * 2014-05-08 2014-07-23 安徽联创药物化学有限公司 1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法
TW201623321A (zh) * 2014-05-13 2016-07-01 韓美藥品股份有限公司 雙環衍生物及包含其之藥學組成物
EP2947077A1 (en) 2014-05-19 2015-11-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Stereoselective synthesis of intermediates in the preparation of ß-C-arylglucosides
ES2711804T3 (es) * 2014-05-27 2019-05-07 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Proceso para preparación de canagliflozina
CN105319294B (zh) * 2014-06-20 2021-03-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种分离测定卡格列净及其有关物质的方法
US20160002275A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparation and purification of canagliflozin
CN104119324B (zh) * 2014-07-23 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN104109157B (zh) * 2014-08-04 2016-05-25 山东康美乐医药科技有限公司 卡格列净的制备方法
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
US20170247359A1 (en) 2014-09-05 2017-08-31 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of canagliflozin
CN104292209A (zh) * 2014-09-11 2015-01-21 浙江丽晶化学有限公司 一种制备2-(4-氟苯基)噻吩(化合物v)的新方法
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
CN104817554A (zh) * 2014-11-10 2015-08-05 镇江新元素医药科技有限公司 一类葡萄糖苷衍生物及其药物组合物
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447906A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 烷氧苯基双葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478969A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447905A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447907A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478962A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US10508128B2 (en) 2015-02-09 2019-12-17 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of SGLT inhibitor compounds
CN105884755B (zh) * 2015-02-14 2019-05-28 正大天晴药业集团股份有限公司 氘修饰的碳甙衍生物
US10308871B2 (en) 2015-02-19 2019-06-04 Jnc Corporation Liquid crystal compound having benzothiophene, liquid crystal composition and liquid crystal display device
WO2016135747A2 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof
CN104803977A (zh) * 2015-03-03 2015-07-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含四氮唑结构的ptp1b衍生物、其制备方法及用途
WO2016142950A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-{3-[5-[4-fluoro-phenyl)- thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5- triol and its stable amorphous hemihydrate form
CA2986697C (en) 2015-05-22 2023-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv Anhydrous crystalline form of (1s)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-d-glucitol
CN104926803B (zh) * 2015-06-17 2017-12-22 南通常佑药业科技有限公司 一种新的sglt2抑制剂药物的制备方法
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
CN104987320A (zh) * 2015-08-03 2015-10-21 沧州那瑞化学科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
EP3349762B1 (en) 2015-09-15 2021-08-25 Laurus Labs Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2017046655A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Optimus Drugs (P) Ltd A novel process for the preparation of canagliflozin
US10370365B2 (en) 2015-09-16 2019-08-06 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of Canagliflozin
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
WO2017064679A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Lupin Limited Process for the preparation of amorphous canagliflozin
CN105503845A (zh) * 2015-12-01 2016-04-20 北京普德康利医药科技发展有限公司 去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用
WO2017093949A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Substantially pure canagliflozin
CN106892929B (zh) * 2015-12-17 2020-01-14 上海艾力斯医药科技有限公司 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用
EP3394051B1 (en) 2015-12-21 2020-04-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Crystallization procedure for obtaining canagliflozin hemihydrate crystals
CN105541815B (zh) * 2015-12-24 2018-07-13 寿光富康制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
WO2017141202A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
ES2898336T3 (es) * 2016-06-17 2022-03-07 Dae Woong Pharma Derivado de difenilmetano en forma cristalina
WO2018020506A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Natco Pharma Ltd Process for the preparation of amorphous form of canagliflozin
CA3041169A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
CN106588898A (zh) 2017-02-20 2017-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净无定型的制备方法
US11198703B2 (en) 2017-05-09 2021-12-14 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
AU2018283781B2 (en) 2017-06-12 2023-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Method for reducing or preventing cardiovascular events in patients with type II diabetes mellitus
CN108017612B (zh) * 2017-11-29 2020-06-09 南通常佑药业科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
MX2021000601A (es) 2018-07-19 2021-04-13 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma.
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
WO2020050361A1 (ja) * 2018-09-06 2020-03-12 株式会社トクヤマ β－Ｃ－アリールグリコシド誘導体の製造方法
JP7432598B2 (ja) 2018-11-05 2024-02-16 ベタゲノン アーベー 重度のインスリン抵抗性糖尿病の対象における糖尿病の治療方法
TW202103709A (zh) 2019-03-26 2021-02-01 比利時商健生藥品公司 用於治療患有慢性腎臟病之對象的方法
CA3158368A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
CN110981851A (zh) * 2019-12-24 2020-04-10 艾希尔（深圳）药物研发有限公司 一种卡格列净杂质的制备方法
CA3167531A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
CN115916197A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 拜耳公司 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2022208172A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
KR20240040106A (ko) 2021-07-28 2024-03-27 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 비-사람 포유류에서 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
WO2023006718A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2359554A (en) * 2000-02-02 2001-08-29 Kotobuki Pharmaceutical Compan C-Glycosides and preparation thereof as antidiabetic agents
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1476537A (fr) * 1965-05-10 1967-04-14 Chimetron Sarl Glucosides dérivés du benzimidazole
US4160861A (en) * 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) * 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
DE68920798T2 (de) 1988-08-19 1995-05-18 Warner Lambert Co Substituierte Dihydroisochinolinone und verwandte Verbindungen als Verstärker der letalen Effekte von Bestrahlung und bestimmten Chemotherapeutika; ausgewählte Verbindungen, Analoga und Verfahren.
HU203896B (en) 1988-10-26 1991-10-28 Biogal Gyogyszergyar Process for producing glycosides of aromatic amines
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
US5149838A (en) * 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
US5731292A (en) * 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US6297363B1 (en) * 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
US5830873A (en) * 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
CA2236007A1 (en) 1995-10-31 1997-07-17 Gerald Floyd Smith Antithrombotic diamines
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
EP0850948B1 (en) * 1996-12-26 2002-04-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivatives and process for preparing the same
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
JPH10324632A (ja) 1997-03-25 1998-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US20020032164A1 (en) * 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
AU2001232175B2 (en) 2000-03-03 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
HUP0300057A3 (en) * 2000-03-17 2003-09-29 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
DE60141156D1 (de) 2000-11-02 2010-03-11 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
US6476352B2 (en) * 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
JP4035052B2 (ja) * 2000-12-28 2008-01-16 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びその医薬用途
US7087579B2 (en) * 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
CA2438595C (en) 2001-02-27 2011-08-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
US7018610B2 (en) 2001-03-02 2006-03-28 University Of Western Ontario Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2445346C (en) 2001-04-27 2010-04-06 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
KR100882179B1 (ko) 2001-06-20 2009-02-06 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 함질소 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물, 그의약 용도 및 그 제조 중간체
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
EP1432720A1 (en) * 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
ATE316148T1 (de) * 2001-10-24 2006-02-15 Michael Burton Enzymsubstrate zum nachweis der beta-d- ribofuranosidase aktivität
BR0214208A (pt) 2001-11-16 2004-10-26 Cutanix Corp Composições farmacêuticas e cosméticas que contêm aldeìdos aromáticos que suportam grupos de oxigênio
US6617313B1 (en) * 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
CA2482313A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
AU2003254904A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
AU2003262262A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
WO2004113359A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
WO2005011592A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazole-o-glucosides
AR048376A1 (es) * 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos
UA86042C2 (en) * 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
CA2549022A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
EA010422B1 (ru) * 2003-08-01 2008-08-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещённые индол-о-глюкозиды
EP2514756B1 (en) † 2003-08-01 2014-12-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant glucose transporter

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2359554A (en) * 2000-02-02 2001-08-29 Kotobuki Pharmaceutical Compan C-Glycosides and preparation thereof as antidiabetic agents
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHMAD R. ET AL.: "SYNTHESIS AND STRUCTURE DETERMINATION OF SOME OXADIAZOLE-2-THIONE AND TRIAZOLE-3-THIONE GALACTOSIDES". NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS, MARCEL DEKKER, ANN HARBOR, MI, US, vol. 20, no. 9, 2001, pages 1671-1682, XP009039308, ISSN: 1525-7770, compounds 5A-5C, 6A-6C *
MAATOOQ G.T. ET AL.: "C-p-hydroxybenzoylglycoflavones from citrullus colocynthis". PHYTOCHEMISTRY, PERGAMON PRESS, GB, vol. 44, no. 1, January 1997 (1997-01), pages 187-190, XP004292916, ISSN: 0031-9422, compound 4 *
ZAMANI, KHOSROW ET AL.: "Synthesis and structure determination of some new N-glycosides of 4,5-disubstituted-1,2,4-triazole-3-thiones". JOURNAL OF THE CHINESE CHEMICAL SOCIETY (TAIPEI, TAIWAN), 49(6), 1041-1044 CODEN: JCCTAC; ISSN: 0009-4536, 2002, XP009039279, compounds 6(A-C), 7(A-C) *

Also Published As

Publication number Publication date
IL206831A (en) 2012-06-28
HRP20130124T1 (hr) 2013-04-30
EA200600351A1 (ru) 2006-08-25
AU2004260761A1 (en) 2005-02-10
EP2514756A1 (en) 2012-10-24
JP5065135B2 (ja) 2012-10-31
SI1651658T2 (sl) 2020-12-31
SI2896397T1 (en) 2018-01-31
BRPI0413232A (pt) 2006-10-03
ES2844401T3 (es) 2021-07-22
CY1119814T1 (el) 2018-06-27
SI1651658T1 (sl) 2013-04-30
EP1651658B2 (en) 2020-08-12
PL2896397T5 (pl) 2023-06-19
HRP20130124T4 (hr) 2020-11-13
LU92426I2 (fr) 2014-06-10
BE2014C027I2 (ru) 2023-12-14
CN103214471B (zh) 2018-02-06
TWI385177B (zh) 2013-02-11
US8222219B2 (en) 2012-07-17
US7943788B2 (en) 2011-05-17
ZA200603879B (en) 2010-01-27
EA200800924A1 (ru) 2008-08-29
NO334706B1 (no) 2014-05-12
ZA200601685B (en) 2007-05-30
HRP20171838T4 (hr) 2021-02-05
PL1651658T3 (pl) 2013-05-31
CA2534024C (en) 2009-06-02
NO20120585L (no) 2006-05-02
CY2014016I2 (el) 2015-12-09
ES2402098T3 (es) 2013-04-26
NO2014009I1 (no) 2014-06-02
US8202984B2 (en) 2012-06-19
US20110105424A1 (en) 2011-05-05
BRPI0413232B1 (pt) 2018-03-06
BRPI0413232B8 (pt) 2021-05-25
PT1651658E (pt) 2013-03-07
SI2896397T2 (sl) 2020-12-31
CA2534024A1 (en) 2005-02-10
IL173050A0 (en) 2006-06-11
MXPA06001274A (es) 2006-04-11
NO333933B1 (no) 2013-10-28
UA83243C2 (ru) 2008-06-25
MY143203A (en) 2011-03-31
US20120058941A1 (en) 2012-03-08
TWI365190B (en) 2012-06-01
HUE037320T2 (hu) 2018-08-28
NZ545304A (en) 2009-04-30
AU2004260761B2 (en) 2008-01-31
PL1651658T5 (pl) 2020-11-30
EP2896397B2 (en) 2020-10-07
JP4130466B2 (ja) 2008-08-06
IL173050A (en) 2011-06-30
CY1113813T1 (el) 2015-12-09
AR045173A1 (es) 2005-10-19
ES2402098T5 (es) 2021-06-09
DK1651658T4 (da) 2020-11-09
HRP20171838T1 (hr) 2018-01-12
KR100942622B1 (ko) 2010-02-17
HK1086277A1 (en) 2006-09-15
MEP61208A (en) 2011-05-10
NO2014009I2 (no) 2016-08-01
KR100778988B1 (ko) 2007-11-28
KR20070065454A (ko) 2007-06-22
CY2014016I1 (el) 2015-12-09
IL206831A0 (en) 2011-08-01
EP3251679B1 (en) 2020-12-16
ZA200603882B (en) 2010-03-31
EP2514756B1 (en) 2014-12-17
LT2896397T (lt) 2017-11-27
DK2896397T3 (da) 2017-11-06
NZ575711A (en) 2010-05-28
EP3251679A1 (en) 2017-12-06
ZA200700550B (en) 2009-08-26
ES2649737T5 (es) 2021-07-07
CR11263A (es) 2010-05-19
TW201038588A (en) 2010-11-01
DK2896397T4 (da) 2020-11-16
HUS1400021I1 (hu) 2016-08-29
CN103819465A (zh) 2014-05-28
EP1651658B1 (en) 2013-01-16
PL2896397T3 (pl) 2018-03-30
NL300670I2 (ru) 2016-09-22
NO20060220L (no) 2006-05-02
FR14C0034I2 (fr) 2014-11-14
JP2007518683A (ja) 2007-07-12
US20050233988A1 (en) 2005-10-20
DK1651658T3 (da) 2013-02-18
CN103214471A (zh) 2013-07-24
RS53365B (sr) 2014-10-31
JP2008266328A (ja) 2008-11-06
ME00411B (me) 2011-10-10
SG145694A1 (en) 2008-09-29
ES2531660T3 (es) 2015-03-18
CR8188A (es) 2006-07-14
EP2896397A1 (en) 2015-07-22
EA010299B1 (ru) 2008-08-29
CN104109155A (zh) 2014-10-22
ZA200603881B (en) 2010-01-27
FR14C0034I1 (ru) 2014-06-13
EP2896397B1 (en) 2017-09-06
ES2649737T3 (es) 2018-01-15
EP1651658A1 (en) 2006-05-03
CN1829729A (zh) 2006-09-06
RS20060079A (en) 2008-04-04
PT2896397T (pt) 2017-11-23
KR20060057589A (ko) 2006-05-26
TW200510441A (en) 2005-03-16
WO2005012326A1 (en) 2005-02-10
LU92426I9 (ru) 2019-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015104B1 (ru) Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера
US20180282363A1 (en) Glucopyranoside compound
JP5317951B2 (ja) 医薬組成物
AU2008200240B2 (en) Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependent transporter

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU