WO2009096455A1 - 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物 - Google Patents
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- C07H7/04—Carbocyclic radicals
Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of fatty liver disease, and particularly to a pharmaceutical composition containing a specific phenylglucitol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Fatty liver disease also called fatty liver
- fatty liver disease is a disease that causes liver damage due to abnormal accumulation of fat (triglyceride, etc.) in hepatocytes.
- the initial pathology of fatty liver disease is simple fatty liver in which only hepatocytes have fatty deposits, followed by steatohepatitis (including liver fibrosis), and further progression to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. It has been.
- causes of fat deposition in the liver include alcohol consumption, obesity, diabetes, abnormal lipid metabolism, drugs (steroids, tetracycline, etc.), Cushing syndrome, poisoning (yellow phosphorus, etc.), and severe nutritional disorders.
- liver disease caused by the former is alcoholic liver disease (also called alcoholic liver disease), and liver disease caused by the latter is nonalcoholic. It is called fatty liver disease (nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD). Alcoholic liver disease gradually shifts from steatosis of the early stage to steatohepatitis and cirrhosis. Nonalcoholic fatty liver disease has been thought to be a simple fatty liver and the pathological condition has not been progressed. However, in recent years, nonalcoholic fatty liver disease has been observed to change from simple fatty liver to steatohepatitis and cirrhosis. It has become clear that there is a case of progress.
- Non-alcoholic fatty liver disease is defined as a disease with fat deposition in the liver that has no history of alcohol consumption to cause liver damage and excludes obvious causes such as viral hepatitis and autoimmune hepatitis .
- Nonalcoholic fatty liver disease is roughly classified into simple fatty liver, steatohepatitis, and cirrhosis.
- Nonalcoholic steatohepatitis refers to a pathological condition accompanied by inflammation, hepatocyte necrosis, balloon-like changes, and fibrosis similar to alcoholic hepatitis (ASH).
- nonalcoholic simple fatty liver is caused by the deposition of fat in hepatocytes, but this fat accumulation is caused by an increase factor (fat inflow and synthesis of hepatocytes) and a decrease factor (fat catabolism and Defined by the balance of release from hepatocytes). It is believed that non-alcoholic steatohepatitis develops when hepatocyte damage is added to this fat deposition. Nonalcoholic steatohepatitis is progressive and may eventually develop into cirrhosis and hepatocellular carcinoma, and nonalcoholic steatohepatitis is considered a severe form of nonalcoholic steatohepatic disease. As described above, fatty liver disease is classified into alcoholic liver disease or non-alcoholic fatty liver disease. For example, in each pathological condition such as simple fatty liver, steatohepatitis and cirrhosis, the pathological tissues of both diseases Since the findings are very similar, a common pathological mechanism is assumed.
- non-alcoholic fatty liver disease In the treatment of fatty liver disease, it is important to improve the fat accumulation in the liver by removing the onset factors. Stopping alcohol is essential for the treatment of alcoholic liver disease, but its implementation is difficult.
- non-alcoholic fatty liver disease As assumed from the pathogenesis hypothesis of non-alcoholic fatty liver disease, most non-alcoholic fatty liver disease has insulin resistance, obesity, diabetes and Associated with hyperlipidemia. If these complications exist, it is necessary to treat them first.
- the principle of treatment for non-alcoholic fatty liver disease is to improve lifestyle such as diet and exercise therapy, but it is difficult to be surely implemented. In non-alcoholic steatohepatitis, since there is a high possibility of progressing to cirrhosis and hepatocellular carcinoma, more aggressive drug treatment is necessary.
- SGLT sodium / glucose cotransporter
- Patent Document 1 a disease progression inhibitor caused by abnormal accumulation of liver fat, which contains a sodium / glucose cotransporter (hereinafter SGLT) 2 inhibitor as an active ingredient.
- SGLT2 inhibitors a number of O-glycoside compounds are listed as SGLT2 inhibitors, but nothing is disclosed about the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Patent Document 2 there is no data specifically describing the effectiveness for treatment of nonalcoholic steatohepatitis.
- Patent Document 2 discloses that T-1095, known as an SGLT inhibitor, reduced the blood triglyceride concentration in db / db mice.
- T-1095 known as an SGLT inhibitor
- a compound in which R 3 is azulen-2-yl, ie (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2 -Hydroxyphenyl] -D-glucitol exhibits SGLT inhibitory activity and hypoglycemic activity, and is disclosed to be useful as a therapeutic agent for various diabetes-related diseases (Patent Document 3).
- the choline salt has suitable properties as an active pharmaceutical ingredient (Patent Document 4).
- Patent Document 4 there is no disclosure about the effectiveness for the treatment of fatty liver disease.
- the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ie (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl ] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D- Glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
- a pharmaceutical composition containing an acceptable salt, particularly fatty liver disease, in some embodiments non-alcoholic fatty liver disease, and in some embodiments non-alcoholic simple fatty liver and / or non-alcohol A pharmaceutical composition for treating steatohepatitis is provided.
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is, (1S) -1,5-anhydro-1 -[5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1- Benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- ( 4-Ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an action of improving abnormal accumulation of triglyceride in the liver and exhibits an excellent therapeutic effect on fatty liver disease.
- the headline and the present invention were completed.
- R 3 is azulen-2-yl, 1-benzothiophen-2-yl, or 4-ethoxyphenyl, and when R 3 is azulene-2-yl, R 1 is —OH, R 2 Is —H, R 3 is 1-benzothiophen-2-yl, R 1 is —H, R 2 is —F, and R 3 is 4-ethoxyphenyl, R 1 is —H, R 2 is —Cl.
- the pharmaceutical composition for the treatment of fatty liver disease containing the pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl]-
- the pharmaceutical composition according to [1] which is D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluoro [Phenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D -
- the pharmaceutical composition according to [1] which is glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (1S) -1,5-Anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S)-
- the pharmaceutical composition according to [7] which is 1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol.
- (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol is a 1: 1 or 1: 2 molar ratio of (1S)- Co-crystal of 1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol and L-proline, or (1S) -1,5-anhydro-1- [
- R 3 is azulen-2-yl, 1-benzothiophen-2-yl, or 4-ethoxyphenyl, and when R 3 is azulene-2-yl, R 1 is —OH, R 2 Is —H, R 3 is 1-benzothiophen-2-yl, R 1 is —H, R 2 is —F, and R 3 is 4-ethoxyphenyl, R 1 is —H, R 2 is —Cl.
- a method for treating fatty liver disease comprising administering an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl]-
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluoro [13]
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D -The treatment method according to [13], which is glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (1S) -1,5-Anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S)- The method of treatment according to [19], which is 1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol.
- (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol is a 1: 1 or 1: 2 molar ratio of (1S)- Co-crystal of 1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol and L-proline, or (1S) -1,5-anhydro-1- [ The method according to [20], which is propylene glycol hydrate of 4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol.
- R 3 is azulen-2-yl, 1-benzothiophen-2-yl, or 4-ethoxyphenyl, and when R 3 is azulene-2-yl, R 1 is —OH, R 2 Is —H, R 3 is 1-benzothiophen-2-yl, R 1 is —H, R 2 is —F, and R 3 is 4-ethoxyphenyl, R 1 is —H, R 2 is —Cl.
- R 3 is azulen-2-yl, 1-benzothiophen-2-yl, or 4-ethoxyphenyl, and when R 3 is azulene-2-yl, R 1 is —OH, R 2 Is —H, R 3 is 1-benzothiophen-2-yl, R 1 is —H, R 2 is —F, and R 3 is 4-ethoxyphenyl, R 1 is —H, R 2 is —Cl.
- R 3 is azulen-2-yl, 1-benzo
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl]-
- (1S) -1,5-Anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S)
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluoro
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D -Use according to [25], which is glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (1S) -1,5-Anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (1S)- The use according to [31], which is 1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol.
- (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol is a 1: 1 or 1: 2 molar ratio of (1S)- Co-crystal of 1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol and L-proline, or (1S) -1,5-anhydro-1- [
- the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ie (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl ] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D- Glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
- a pharmaceutical composition containing an acceptable salt, particularly fatty liver disease, in some embodiments non-alcoholic fatty liver disease, and in some embodiments non-alcoholic simple fatty liver and / or non-alcohol The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of stea
- the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that is, (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl)- 2-hydroxyphenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl ] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol or Therapeutic agents containing pharmaceutically acceptable salts thereof, in particular fatty liver disease, in some embodiments non-alcoholic fatty liver disease, and in some embodiments non-alcoholic simple fatty liver and / or Or the therapeutic agent of non-alcoholic steatohepatitis is included.
- the present invention also relates to a pharmaceutical composition for treating fatty liver disease, in some embodiments, non-alcoholic fatty liver disease, and in some embodiments, non-alcoholic simple fatty liver and / or non-alcoholic steatohepatitis.
- a pharmaceutically acceptable salt thereof ie, (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxy Phenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D -Glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol or a pharmacy thereof Relating to the use of chemically acceptable salts.
- the present invention also relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that is, (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2- Hydroxyphenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl]- D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D-glucitol or a pharmaceutical thereof Fatty liver disease, including in some embodiments non-alcoholic fatty liver disease, and in some embodiments non-alcoholic simple fatty liver, comprising administering to a patient an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt And / or a method for treating non-alcoholic steatohepatitis.
- a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ie (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl] -D- Glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D-glucitol or a pharmaceutical thereof
- the pharmaceutical composition containing a salt has an effect of improving abnormal accumulation of triglyceride in the liver, and is a fatty liver disease, in some embodiments, non-alcoholic fatty liver disease, and in some embodiments, non-alcoholic simple It can be used as a pharmaceutical composition for the treatment of
- FIG. 1 shows the evaluation results of inflammatory cell infiltration pathology (MCD diet-loaded rats). The median value of each evaluation result is indicated by “-(line)” in the figure. In the figure, “*” indicates that there is a statistically significant difference from the second group.
- FIG. 2 shows the evaluation results of liver fibrosis pathology (MCD diet-loaded rats). The median value of each evaluation result is indicated by “-(line)” in the figure. In the figure, “*” indicates that there is a statistically significant difference from the second group.
- FIG. 3 shows the evaluation results of liver fibrosis pathology (CDAA diet-loaded rats). The median value of each evaluation result is indicated by “-(line)” in the figure. In the figure, “*” indicates that there is a statistically significant difference from the second group.
- fatty liver disease is also referred to as fatty liver as described in the background section, and is a disease that causes liver damage due to abnormal accumulation of fat in hepatocytes. Means. Moreover, fatty liver disease can be classified into alcoholic liver disease and non-alcoholic fatty liver disease. In the present specification, diseases included in fatty liver disease are summarized below.
- Alcoholic liver disease also called alcoholic liver disease, it is a disease caused by the accumulation of fat in hepatocytes caused by alcohol intake, and alcoholic simple fatty liver Including diseases such as alcoholic steatohepatitis (ASH), alcoholic liver fibrosis, alcoholic cirrhosis. Alcoholic hepatitis is also called alcoholic steatohepatitis and includes alcoholic liver fibrosis.
- ASH alcoholic steatohepatitis
- Alcoholic hepatitis is also called alcoholic steatohepatitis and includes alcoholic liver fibrosis.
- Non-alcoholic fatty liver disease has no history of alcohol consumption that causes liver damage, and has eliminated obvious causes such as viral hepatitis and autoimmune hepatitis These include diseases such as nonalcoholic simple fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), nonalcoholic liver fibrosis, and nonalcoholic cirrhosis.
- Nonalcoholic simple fatty liver A disease in which only fatty deposits are observed in hepatocytes.
- Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) A disease involving inflammation, hepatocellular necrosis, balloon-like changes, fibrosis similar to alcoholic hepatitis, and nonalcoholic liver Includes fibrosis.
- Nonalcoholic liver fibrosis A disease in which fibrosis in the liver tissue has progressed and collagen and other extracellular matrix components are excessively produced and accumulated.
- Nonalcoholic cirrhosis A disease in which the liver lobule structure is remodeled by advanced fibrosis.
- R 3 is azulen-2-yl, that is, (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (Azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl] -D-glucitol (hereinafter sometimes referred to as Compound A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described in, for example, Patent Document 3 described above. Or a method obvious to those skilled in the art, or a modification thereof.
- a compound in which R 3 is 1-benzothiophen-2-yl that is, (1S) -1,5 -Anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D-glucitol (hereinafter sometimes referred to as Compound B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is:
- Compound B a compound in which R 3 is 1-benzothiophen-2-yl, that is, (1S) -1,5 -Anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D-glucitol
- Et represents an ethyl group.
- “Pharmaceutically acceptable salt” in the present specification means, for example, the acid addition salt or salt with a base described in Patent Document 3 or Patent Document 5 mentioned above, specifically, hydrochloric acid, odor Mineral acids such as hydrofluoric acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid Acids, organic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum; methylamine, ethylamine, ethanolamine and the like Organic bases; salts with basic amino acids such as lysine and ornithine, ammonium salts and the like.
- hydrochloric acid
- the “compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof” may be any of various hydrates, solvates, polymorphic substances, and co-crystals. It is included in the active ingredient of the pharmaceutical composition of the invention.
- (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof” As another embodiment, (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D-glucitol described in Patent Document 7 described above is used.
- the “compound of formula (I)” also encompasses pharmaceutically acceptable prodrugs of the compound of formula (I).
- a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to a hydroxyl group or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.
- a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention is R 1 Is a compound in which R 2 is —H, R 3 is azulen-2-yl.
- R 1 is —H
- R 2 is —F
- R 3 Wherein R 1 is —H
- R 2 is —Cl
- R 3 is 4-ethoxyphenyl.
- a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention.
- a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic method or pharmaceutical composition comprising administering to a patient, the compound of formula (I) or a pharmaceutics thereof Pharmaceutically acceptable salt is (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl] -D-glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
- (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl] -D-glucitol choline salt and in another embodiment, 1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl
- non-alcoholic fatty liver disease as another embodiment, non-alcoholic simple fatty liver, as yet another embodiment, non-alcoholic steatohepatitis, and as another embodiment, non-alcoholic liver fibrosis
- a pharmaceutical composition, method of treatment, or use that is non-alcoholic cirrhosis.
- a pharmaceutical composition, method of treatment or use which is a combination of two or more of the above (1) to (3).
- the medicament using the pharmaceutical composition of the present invention uses the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical carrier, excipient, and other additives that are usually used for formulation. And can be prepared by commonly used methods. Administration is any of oral administration using tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, injections such as intravenous injection and intramuscular injection, or parenteral administration using suppositories, nasal, transmucosal, transdermal, etc. It may be a form.
- the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystals Mixed with cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate and the like.
- the composition contains additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium fibrin glycolate, a stabilizer, a solubilizing agent and the like according to a conventional method. May be.
- tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, etc., or a gastric or enteric film.
- Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified water. Contains ethanol. In addition to the inert diluent, the composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives. Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline.
- non-aqueous solutions and suspensions examples include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, polysorbate 80, and the like.
- a composition may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
- External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
- ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
- ointments or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
- a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
- known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
- an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
- a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
- the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
- the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
- a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
- the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
- the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
- a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
- drugs that can be used in combination with this medicine include biguanides such as metformin, thiazolidine derivatives such as pioglitazone hydrochloride, ⁇ -glucosidase inhibitors such as voglibose, insulin secretagogues such as nateglinide, vitamins, eicosapentaenoic acid (EPA), betaine, N-acetylcysteine (NAC), fibrate drugs such as bezafibrate, HMG-CoA reductase inhibitors such as atorvastatin, probucol, ursodeoxycholic acid (UDCA), taurine, potent neominophagency, polyene Examples thereof include angiotensin II receptor antagonists such as phosphatidylcholine and losartan, and Fengtsu Sansho.
- the combination may be administered simultaneously, separately separately,
- KK-A y mice female, purchased from CLEA Japan, Inc.
- the food was freely fed CMF (special breeding, purchased from Oriental Yeast Co., Ltd.).
- CMF special breeding, purchased from Oriental Yeast Co., Ltd.
- body weight, blood glucose level, plasma insulin level, plasma triglyceride level, and plasma alanine aminotransferase (ALT) were measured and divided into 2 groups so that these items would be uniform (8 for each group). Animals).
- the first group is vehicle (0.5% methylcellulose) 10 mL / kg
- the second group is (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl]- D-glucitol choline salt (choline salt of Compound A) was orally administered once a day for 2 weeks at a dose of 3 mg / kg (compound A equivalent). The day after the final administration, the liver was collected under ether anesthesia, frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C.
- the triglyceride content of the liver was measured by the following procedure. 1. A part of the liver (50-150 mg) that had been stored frozen at -80 ° C was dispensed into an assist tube. 2. 2 mL of methanol was added and crushed with POLYTRON (KINEMATICA). 3. 4 mL of chloroform was added thereto, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 10 minutes. 4). Furthermore, 1 mL of milliQ water was added and stirred vigorously. 5). Centrifugation was performed with a low-speed centrifuge (Hitachi, Ltd.) (2,500 rpm, 5 min, room temperature). 6).
- Example 1 The test was carried out in the same manner as in Example 1. However, in this study, the group was divided into 3 groups (8 animals each), the first group was vehicle (0.5% methylcellulose) 10 mL / kg, the second group was (1S) -1,5-anhydro 1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D-glucitol (compound B) and L-proline co-crystal (molar ratio 1: 1) 3 mg / kg ( Compound B conversion), the third group includes 2- (4-methoxybenzyl) phenyl 6-O-ethoxycarbonyl- ⁇ -D-glucopyranoside (hereinafter referred to as Compound X) disclosed in Patent Document 1 as a comparative compound. (The structural formula is shown below) was orally administered at a dose of 36 mg / kg once a day for 2 weeks. And the triglyceride content of the liver was measured as in Example 1.
- Example 2 ⁇ Test method> The test was carried out in the same manner as in Example 1. However, in this study, the group was divided into 3 groups (8 animals per group), the first group was vehicle (0.5% methylcellulose) 10 mL / kg, and the second group was a co-crystal of compound B and L-proline.
- Example 4 Effect on non-alcoholic steatohepatitis model (rats loaded with methionine / choline deficient diet (MCD diet)) (1)
- the second group and the third group are given an MCD diet, the second group is administered vehicle (0.5% methylcellulose) 5 mL / kg, and the third group is a co-crystal (molar ratio) of compound B and L-proline. 1: 1) was administered at 3 mg / kg (compound B equivalent). The drug was orally administered once a day for 16 weeks. The day after the final administration, the liver was collected under ether anesthesia, and a part of the liver was fixed with 10% neutral buffered formalin. Paraffin sections (3 ⁇ m) were prepared by an ordinary method and subjected to HE staining and van Gieson staining.
- Inflamed lesions were evaluated using HE-stained specimens, and fibrosis was evaluated using One-Geeson stained specimens. The evaluation was based on the NASH activity score (NAS) for inflammatory lesions and the Brunt classification for fibrosis (edited by the Japan Liver Society, edited by NASH / NAFLD, 2006), 0, 1, 2, 3 respectively. Evaluation was performed in four grades (see Table 4). In Table 4, the field of view at “200 times magnification” is a quarter of the field of view at “100 times magnification”.
- NAS NASH activity score
- Example 5 Effect on non-alcoholic steatohepatitis model (choline-deficient amino acid substitution diet (CDAA diet) loaded rats) (1)
- the second and third groups are fed a CDAA diet, the second group is given vehicle (0.5% methylcellulose) 5 mL / kg, and the third group is a co-crystal (molar ratio) of compound B and L-proline.
- 1: 1) was administered at 3 mg / kg (compound B equivalent).
- the drug was orally administered once a day for 5 weeks.
- the day after the last administration the liver was collected under ether anesthesia. A part of the liver was fixed with 10% neutral buffered formalin, and then a paraffin section (3 ⁇ m) was prepared by a conventional method, followed by van Gieson staining. Fibrosis was evaluated based on the Brunt classification (edited by the Japan Liver Society, edited by NASH / NAFLD, 2006) on a scale of 0, 1, 2, 3, 4 (see Table 4).
- Example 1 The test was carried out in the same manner as in Example 1.
- the first group is vehicle (0.5% methylcellulose) 10 mL / kg
- the second group is (1S) -1,5-anhydro-1- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -D -Glucitol (Compound C) was orally administered at a dose of 3 mg / kg once a day for 2 weeks.
- the triglyceride content of the liver was measured as in Example 1.
- Example 7 Effect on non-alcoholic steatohepatitis model (rats loaded with methionine / choline deficient diet (MCD diet)) (2)
- Example 8 Effect on nonalcoholic steatohepatitis model (choline-deficient amino acid substitution diet (CDAA diet) loaded rats) (2)
- Example 9 Effect on non-alcoholic steatohepatitis model (rats loaded with methionine / choline deficient diet (MCD diet)) (3)
- Example 10 Effect on non-alcoholic steatohepatitis model (choline-deficient amino acid substitution diet (CDAA diet) loaded rats) (3)
- the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a therapeutic agent for fatty liver disease.
- the effect of improving abnormal accumulation of triglyceride in the liver of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the compound (compound X and compound Y) disclosed in Patent Document 1 and Patent Document 2 described above. ) was confirmed to have an excellent effect compared to the case of administration.
- the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound disclosed in the above-mentioned Patent Document 1 and Patent Document 2 (Compound X and Compound) and non-alcoholic steatohepatitis. Compared to the case of administering Compound Y), an excellent effect can be expected.
- a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof ie (1S) -1,5-anhydro-1- [5- (azulen-2-ylmethyl) -2-hydroxyphenyl] -D- Glucitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1S) -1,5-anhydro-1- [3- (1-benzothiophen-2-ylmethyl) -4-fluorophenyl] -D-glucitol or a pharmaceutical thereof
- the pharmaceutical composition containing a salt has an effect of improving abnormal accumulation of triglyceride in the liver, and is a fatty liver disease, in some embodiments, non-alcoholic fatty liver disease, and in some embodiments, non-alcoholic simple It can be used as a pharmaceutical composition for the treatment of
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Abstract
Description
また、SGLT阻害剤とPPAR作動薬の併用療法について開示する文献がある(特許文献2)。当該文献には、SGLT阻害剤として知られるT-1095が、db/dbマウスの血中トリグリセライド濃度を減少させたことが開示されている。しかし、脂肪性肝疾患の治療に対する有効性については、開示されていない。
[1] 式(I)の化合物
又はその製薬学的に許容される塩を含有する、脂肪性肝疾患治療用の医薬組成物。
[2] 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[3] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール コリン塩である、[2]に記載の医薬組成物。
[4] 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[5] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールである、[4]に記載の医薬組成物。
[6] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶である、[5]に記載の医薬組成物。
[7] 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[8] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールである、[7]に記載の医薬組成物。
[9] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1若しくは1:2の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶、又は(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールのプロピレングリコール水和物である、[8]に記載の医薬組成物。
[10] 脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患である、[1]~[9]のいずれかに記載の医薬組成物。
[11] 脂肪性肝疾患が、非アルコール性単純性脂肪肝である、[1]~[9]のいずれかに記載の医薬組成物。
[12] 脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪肝炎である、[1]~[9]のいずれかに記載の医薬組成物。
[13] 式(I)の化合物
又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、脂肪性肝疾患の治療方法。
[14] 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、[13]に記載の治療方法。
[15] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール コリン塩である、[14]に記載の治療方法。
[16] 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、[13]に記載の治療方法。
[17] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールである、[16]に記載の治療方法。
[18] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶である、[17]に記載の治療方法。
[19] 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、[13]に記載の治療方法。
[20] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールである、[19]に記載の治療方法。
[21] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1若しくは1:2の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶、又は(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールのプロピレングリコール水和物である、[20]に記載の治療方法。
[22] 脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患である、[13]~[21]のいずれかに記載の治療方法。
[23] 脂肪性肝疾患が、非アルコール性単純性脂肪肝である、[13]~[21]のいずれかに記載の治療方法。
[24] 脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪肝炎である、[13]~[21]のいずれかに記載の治療方法。
[25] 脂肪性肝疾患治療用の医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物
又はその製薬学的に許容される塩の使用。
[26] 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、[25]に記載の使用。
[27] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール コリン塩である、[26]に記載の使用。
[28] 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、[25]に記載の使用。
[29] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールである、[28]に記載の使用。
[30] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶である、[29]に記載の使用。
[31] 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、[25]に記載の使用。
[32] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールである、[31]に記載の使用。
[33] (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1若しくは1:2の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶、又は(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールのプロピレングリコール水和物である、[32]に記載の使用。
[34] 脂肪性肝疾患治療用の医薬組成物が、非アルコール性脂肪性肝疾患治療用の医薬組成物である、[25]~[33]のいずれかに記載の使用。
[35] 脂肪性肝疾患治療用の医薬組成物が、非アルコール性単純性脂肪肝治療用の医薬組成物である、[25]~[33]のいずれかに記載の使用。
[36] 脂肪性肝疾患治療用の医薬組成物が、非アルコール性脂肪肝炎治療用の医薬組成物である、[25]~[33]のいずれかに記載の使用。
本明細書において、脂肪性肝疾患(fatty liver disease)とは、背景技術の項でも記載したとおり、脂肪肝とも呼ばれ、肝細胞に脂肪が異常蓄積することに起因して肝障害をきたす疾患を意味する。また、脂肪性肝疾患は、アルコール性肝疾患と非アルコール性脂肪性肝疾患に分類することができる。本明細書において、脂肪性肝疾患に含まれる疾患を以下にまとめる。
(1)アルコール性肝疾患:アルコール性肝障害とも呼ばれ、アルコール摂取を原因とした肝細胞への脂肪蓄積に起因する疾患であり、アルコール性の単純性脂肪肝、アルコール性肝炎(alcoholic steatohepatitis:ASH)、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変等の疾患を含む。なお、アルコール性肝炎とは、アルコール性脂肪肝炎とも呼ばれ、アルコール性肝線維症を含む。
(2)非アルコール性脂肪性肝疾患:非アルコール性脂肪性肝疾患は肝障害を惹起するほどのアルコール摂取歴がなく、ウィルス性肝炎や自己免疫性肝炎など原因の明らかなものを排除した肝への脂肪沈着を認める疾患であり、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis:NASH)、非アルコール性の肝線維症、非アルコール性の肝硬変等の疾患を含む。
(2-1)非アルコール性単純性脂肪肝:肝細胞への脂肪沈着のみを認める疾患。
(2-2)非アルコール性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis:NASH):脂肪化に、アルコール性肝炎に類似した炎症、肝細胞壊死、風船様変化、線維化を伴う疾患であり、非アルコール性の肝線維症も含む。
(2-2-1)非アルコール性の肝線維症:肝組織内の繊維化が進み、コラーゲンおよび他の細胞外基質の構成分が過剰に産生・蓄積された疾患。
(2-3)非アルコール性の肝硬変:進展した線維化により肝小葉構造が改築された疾患。
「(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩」については、別の態様として、前述の特許文献4に記載の、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール コリン塩が挙げられる。
(2)本発明の、式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む治療方法、又は医薬組成物を製造するための式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用のうち、式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩、別の態様としては、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール コリン塩、さらに別の態様としては、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩、さらに別の態様としては、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール、さらに別の態様としては、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶(モル比1:1)、さらに別の態様としては、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩、さらに別の態様としては、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール、さらに別の態様としては、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールと、L-プロリンとの共結晶(モル比1:1)、さらに別の態様としては、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールと、L-プロリンとの共結晶(モル比1:2)、さらに別の態様としては、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールのプロピレングリコール水和物である、医薬組成物、治療方法、又は使用。
(3)本発明の、脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物、脂肪性肝疾患の治療方法、又は脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物を製造するための使用のうち、脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患、別の態様としては、非アルコール性単純性脂肪肝、さらに別の態様としては、非アルコール性脂肪肝炎、さらに別の態様としては、非アルコール性の肝線維症、さらに別の態様としては、非アルコール性の肝硬変である、医薬組成物、治療方法、又は使用。
(4)上記(1)~(3)のうち二以上の組み合わせである医薬組成物、治療方法、又は使用。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
非アルコール性単純性脂肪肝モデル(KK-Ayマウス)に対する効果(1)
KK-Ayマウス(雌、日本クレア株式会社より購入)を用いた。餌はCMF(特殊繁殖用、オリエンタル酵母工業株式会社より購入)を自由に摂食させた。14週齢時に、体重、血糖値、血漿インスリン値、血漿トリグリセライド値及び血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)を測定し、これらの項目が均一になるように2群に群分けを行った(各群8匹)。第一群にはvehicle(0.5%メチルセルロース)10 mL/kg、第二群には(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール コリン塩(化合物Aのコリン塩)を、3 mg/kg(化合物A換算)の用量で、1日1回で二週間経口投与した。最終投与の翌日にエーテル麻酔下で肝臓を採取し、液体窒素で凍結後に-80℃に保存した。
1.-80℃に凍結保存しておいた肝臓の一部(50~150 mg)をアシストチューブへ分取した。
2.メタノール2 mLを添加し、POLYTRON(KINEMATICA社)で破砕した。
3.そこへクロロホルムを4 mL添加し、室温で10分間激しく攪拌した。
4.さらにmilliQ水を1 mL添加し激しく攪拌した。
5.低速遠心機(株式会社日立製作所)で遠心分離した(2,500 rpm,5 min,室温)。
6.下層(全量4.5 mL)の一部をエッペンチューブへ分取し、遠心エバポレーター(株式会社佐久間製作所)を用いて溶媒を除去した。
7.エッペンチューブへエタノールを10 μL加えて再溶解させた。
8.そこへトリグリセライドE-テストワコー試薬(和光純薬工業株式会社)を1 mL加え、トリグリセライドを定量した。
9.以上より、肝臓1 g当たりのトリグリセライド含量を算出した。データは平均値±標準誤差で示した。
結果は表1の通りであった。正常マウスの肝臓中トリグリセライド含量は5~10(mg/g liver)であるので、KK-Ayマウスの肝臓中トリグリセライド含量は高値であり、脂肪肝を呈していると言える。KK-Ayマウスへ化合物Aを投与することにより、肝臓中トリグリセライド含量が有意に改善された。本結果は、化合物Aが非アルコール性単純性脂肪肝の治療薬として有用であることを示すものである。
非アルコール性単純性脂肪肝モデル(KK-Ayマウス)に対する効果(2)
実施例1と同様に試験を実施した。ただし、本試験では、3群に群分け(各群8匹)を行い、第一群にはvehicle(0.5%メチルセルロース)10 mL/kg、第二群には(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール(化合物B)とL-プロリンの共結晶(モル比1:1)を3 mg/kg(化合物B換算)、第三群には比較化合物として前述の特許文献1に開示された2-(4-メトキシベンジル)フェニル6-O-エトキシカルボニル-β-D-グルコピラノシド(以下、化合物Xということがある。構造式を下記に示す)を36 mg/kgの用量で、1日1回で二週間経口投与した。そして、実施例1と同様に肝臓のトリグリセライド含量を測定した。
結果は表2の通りであった。KK-Ayマウスにおいては、実施例1と同様に脂肪肝を呈していたが、化合物Bの投与により、肝臓中トリグリセライド含量が有意に改善された。本結果は、化合物Bが非アルコール性単純性脂肪肝の治療薬として有用であることを示すものである。
一方、化合物Xは化合物Bの10倍以上の用量を投与しているにもかかわらず、有意な作用を示さなかった。
非アルコール性単純性脂肪肝モデル(KK-Ayマウス)に対する効果(3)
実施例1と同様に試験を実施した。ただし、本試験では、3群に群分け(各群8匹)を行い、第一群にはvehicle(0.5%メチルセルロース)10 mL/kg、第二群には化合物BとL-プロリンの共結晶(モル比1:1)を3 mg/kg(化合物B換算)、第三群には比較化合物として前述の特許文献2に開示されたT-1095、即ち、3-(ベンゾ[b]フラン-5-イル)-2',6'-ジヒドロキシ-4'-メチルプロピオフェノン 2'-O-(6-O-メトキシカルボニル)-β-D-グリコピラノシド(以下、化合物Yということがある。構造式を下記に示す)を34 mg/kgの用量で、1日1回で二週間経口投与した。そして、実施例1と同様に肝臓のトリグリセライド含量を測定した。
結果は表3の通りであった。KK-Ayマウスにおいては、実施例1と同様に脂肪肝を呈していたが、化合物Bの投与により、肝臓中トリグリセライド含量が有意に改善された。
一方、化合物Xは化合物Bの10倍以上の用量を投与しているにもかかわらず、有意な作用を示さなかった。
非アルコール性脂肪肝炎モデル(メチオニン・コリン欠乏食(MCD食)負荷ラット)に対する効果(1)
本試験は、文献(J Hepatol., 2003, 39, 756-764.)を参考に試験を実施した。Wistarラット(雄、日本チャールス・リバー株式会社より購入)を用いた。餌はMCD飼料(メチオニン・コリン欠乏食(METHIONINE / CHOLINE DEFICIENT DIET、MPbiochemicals社製))又は正常コントロール飼料(METHIONINE / CHOLINE CONTROL DIET、MPbiochemicals社製)を自由に摂食させた。9週齢時に、体重を測定し、均一になるように群分けを行い試験を開始した(各群10匹)。第一群には正常コントロール食を与え、vehicle(0.5%メチルセルロース)5 mL/kgを投与した。第二群及び第三群にはMCD食を与え、第二群にはvehicle(0.5%メチルセルロース)5 mL/kgを投与し、第三群には化合物BとL-プロリンの共結晶(モル比1:1)を3 mg/kg(化合物B換算)で投与した。薬剤は1日1回で16週間経口投与した。最終投与の翌日にエーテル麻酔下で肝臓を採取し、肝臓の一部を10%中性緩衝ホルマリンにて固定した。定法によりパラフィン切片(3 μm)を作製し、HE染色とワンギーソン(van Gieson)染色を施した。HE染色標本を用いて炎症巣を、ワンギーソン染色標本を用いて線維化をそれぞれ評価した。評価は、炎症巣に関してはNASH activity score(NAS)を、線維化に関してはBrunt分類をそれぞれ参考(日本肝臓学会 編、NASH・NAFLDの診療ガイド、2006年)に、それぞれ0、1、2、3、4の五段階(表4参照)で評価した。なお、表4において、「200倍の拡大」での視野は、「100倍の拡大」での視野の4分の1の面積となる。
結果は図1及び図2の通りであった。MCD食を与えたラットでは、正常コントロール食を与えたラットに比べて、炎症性細胞浸潤病理スコア及び肝線維化病理スコアが有意に上昇し、非アルコール性脂肪肝炎の病態を呈していた。本モデルへ化合物Bを投与することにより、炎症性細胞浸潤病理スコア及び肝線維化病理スコアが有意に改善された。本結果は、化合物Bが非アルコール性脂肪肝炎の治療薬として有用であることを示すものである。
非アルコール性脂肪肝炎モデル(コリン欠乏アミノ酸置換食(CDAA食)負荷ラット)に対する効果(1)
本試験は、文献(Biochem Biophys Res Commun., 2004, 315(1), 187-195.)を参考に試験を実施した。Wistarラット(雄、日本チャールス・リバー株式会社より購入)を用いた。餌はCDAA飼料(コリン欠乏アミノ酸置換食(Choline Deficient and Iron Supplemented L-Amino Acid Defined Rat Diet、Dyets社製))又は正常コントロール飼料(Choline and Iron Supplemented L-Amino Acid Defined Rat Diet、Dyets社製)を自由に摂食させた。9週齢時に、体重を測定し、均一になるように群分けを行い試験を開始した(各群10匹)。第一群には正常コントロール食を与え、vehicle(0.5%メチルセルロース)5 mL/kgを投与した。第二群および第三群にはCDAA食を与え、第二群にはvehicle(0.5%メチルセルロース)5 mL/kgを投与し、第三群には化合物BとL-プロリンの共結晶(モル比1:1)を3 mg/kg(化合物B換算)で投与した。薬剤は1日1回で5週間経口投与した。最終投与の翌日にエーテル麻酔下で肝臓を採取した。肝臓の一部を10%中性緩衝ホルマリンにて固定後、定法によりパラフィン切片(3 μm)を作製し、ワンギーソン(van Gieson)染色を施した。線維化の評価はBrunt分類を参考(日本肝臓学会 編、NASH・NAFLDの診療ガイド、2006年)に、0、1、2、3、4の五段階(表4参照)で評価した。
結果は図3の通りであった。CDAA食を与えたラットでは、正常コントロール食を与えたラットに比べて肝線維化病理スコアが有意に上昇し、非アルコール性脂肪肝炎の病態を呈していた。本モデルへ化合物Bを投与することにより、肝線維化病理スコアが有意に改善された。本結果は、化合物Bが非アルコール性脂肪肝炎の治療薬として有用であることを示すものである。
非アルコール性単純性脂肪肝モデル(KK-Ayマウス)に対する効果(4)
実施例1と同様に試験を実施した。第一群にはvehicle(0.5%メチルセルロース)10 mL/kg、第二群には(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール(化合物C)を3 mg/kgの用量で、1日1回で二週間経口投与した。そして、実施例1と同様に肝臓のトリグリセライド含量を測定した。
結果は表5の通りであった。KK-Ayマウスにおいては、実施例1と同様に脂肪肝を呈していたが、化合物Cの投与により、肝臓中トリグリセライド含量が有意に改善された。本結果は、化合物Cが非アルコール性単純性脂肪肝の治療薬として有用であることを示すものである。
非アルコール性脂肪肝炎モデル(メチオニン・コリン欠乏食(MCD食)負荷ラット)に対する効果(2)
本発明の医薬組成物の有効成分である(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩についても、実施例4と同様に試験を実施し、効果を確認することができる。
非アルコール性脂肪肝炎モデル(コリン欠乏アミノ酸置換食(CDAA食)負荷ラット)に対する効果(2)
本発明の医薬組成物の有効成分である(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩についても、実施例5と同様に試験を実施し、効果を確認することができる。
非アルコール性脂肪肝炎モデル(メチオニン・コリン欠乏食(MCD食)負荷ラット)に対する効果(3)
本発明の医薬組成物の有効成分である(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩についても、実施例4と同様に試験を実施し、効果を確認することができる。
非アルコール性脂肪肝炎モデル(コリン欠乏アミノ酸置換食(CDAA食)負荷ラット)に対する効果(3)
本発明の医薬組成物の有効成分である(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩についても、実施例5と同様に試験を実施し、効果を確認することができる。
Claims (36)
- 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール コリン塩である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールである、請求項4に記載の医薬組成物。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールである、請求項7に記載の医薬組成物。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1若しくは1:2の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶、又は(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールのプロピレングリコール水和物である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項1~9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 脂肪性肝疾患が、非アルコール性単純性脂肪肝である、請求項1~9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪肝炎である、請求項1~9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の治療方法。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール コリン塩である、請求項14に記載の治療方法。
- 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の治療方法。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールである、請求項16に記載の治療方法。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶である、請求項17に記載の治療方法。
- 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の治療方法。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールである、請求項19に記載の治療方法。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1若しくは1:2の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶、又は(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールのプロピレングリコール水和物である、請求項20に記載の治療方法。
- 脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項13~21のいずれかに記載の治療方法。
- 脂肪性肝疾患が、非アルコール性単純性脂肪肝である、請求項13~21のいずれかに記載の治療方法。
- 脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪肝炎である、請求項13~21のいずれかに記載の治療方法。
- 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、請求項25に記載の使用。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[5-(アズレン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-D-グルシトール コリン塩である、請求項26に記載の使用。
- 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、請求項25に記載の使用。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールである、請求項28に記載の使用。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶である、請求項29に記載の使用。
- 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩である、請求項25に記載の使用。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトール又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールである、請求項31に記載の使用。
- (1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールが、モル比1:1若しくは1:2の(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールとL-プロリンとの共結晶、又は(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル]-D-グルシトールのプロピレングリコール水和物である、請求項32に記載の使用。
- 脂肪性肝疾患治療用の医薬組成物が、非アルコール性脂肪性肝疾患治療用の医薬組成物である、請求項25~33のいずれかに記載の使用。
- 脂肪性肝疾患治療用の医薬組成物が、非アルコール性単純性脂肪肝治療用の医薬組成物である、請求項25~33のいずれかに記載の使用。
- 脂肪性肝疾患治療用の医薬組成物が、非アルコール性脂肪肝炎治療用の医薬組成物である、請求項25~33のいずれかに記載の使用。
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