ES2541141T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades del hígado graso - Google Patents

Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades del hígado graso Download PDF

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Abstract

El compuesto (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(1-benzotiofen-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento de la enfermedad del hígado graso.

Description

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fórmula estructural es mostrada a continuación) desvelado en el Documento de patente 1 (supra) a una dosis de 36 mg/kg, siendo cada uno oralmente administrado una vez al día durante 2 semanas. Se midió luego el contenido en triglicéridos del hígado para cada grupo del mismo modo que como se ha mostrado en el Ejemplo 1.
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(donde Me representa un grupo metilo y Et representa un grupo etilo).
<Resultados>
10 Los resultados obtenidos son como se muestra en la Tabla 2. Aunque los ratones KK-Ay tenían hígado graso, como en el caso del Ejemplo 1, su contenido hepático en triglicéridos estaba significativamente mejorado tras la administración de Compuesto B. Este resultado indica que el Compuesto B es útil como agente terapéutico para el hígado graso simple no alcohólico.
15 Por el contrario, el Compuesto X no mostraba un efecto significativo a pesar de ser administrado a una dosis 10 veces superior o más a la del Compuesto B.
[Tabla 2] 20
Grupo
Fármaco de ensayo Contenido en triglicéridos del hígado (mg/g de hígado)
Primer grupo
Vehículo 52,8  4,9
Segundo grupo
Compuesto B 3 mg/kg 34,8  1,9*
Tercer grupo
Compuesto X 36 mg/kg 57,9  4,5
* Indica significación estadística sobre el primer grupo.
Ejemplo 3:
Efecto sobre el modelo del hígado graso simple no alcohólico (ratones KK-Ay) (3) 25 <Método de ensayo>
Se realizó la prueba del mismo modo que como se ha mostrado en el Ejemplo 1, excepto por el hecho de que se llevó a cabo esta prueba con 3 grupos de 8 animales y de que se administró al primer grupo vehículo (metilcelulosa 30 al 0,5%) a una dosis de 10 ml/kg, se administró al segundo grupo un cocristal (razón molar 1:1) de (1S)-1,5-anhidro1-[3-(1-benzotiofen-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol (Compuesto B) y L-prolina a una dosis de 3 mg/kg (calculada como Compuesto B) y se administró al tercer grupo un compuesto de control, T-1095, desvelado en el Documento de patente 2 (supra), es decir, 3-(benzo[b]furan-5-il)-2’,6’-dihidroxi-4’-metilpropiofenona 2’-O-(6-O-metoxicarbonil)-D-glucopiranósido (al que de aquí en adelante se hará también referencia como Compuesto Y, cuya fórmula
35 estructural es mostrada a continuación) a una dosis de 34 mg/kg, siendo cada uno administrado oralmente una vez al día durante 2 semanas. Se midió luego el contenido en triglicéridos del hígado para cada grupo del mismo modo que como se ha mostrado en el Ejemplo 1.
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[Fórmula 6] Compuesto Y
(donde Me representa un grupo metilo).
5 <Resultados>
Los resultados obtenidos son como se muestra en la Tabla 3. Aunque los ratones KK-Ay tenían hígado graso, como en el caso del Ejemplo 1, su contenido hepático en triglicéridos mejoraba significativamente tras la administración de Compuesto B.
10
Por el contrario, el Compuesto
imagen8no mostraba un efecto significativo a pesar de ser administrado a una dosis 10 veces superior o más a la del Compuesto B.
[Tabla 3] 15
Grupo
Fármaco de ensayo Contenido en triglicéridos del hígado (mg/g de hígado)
Primer grupo
Vehículo 59,7  6,2
Segundo grupo
Compuesto B 3 mg/kg 41,2  5,1*
Tercer grupo
Compuesto Y 34 mg/kg 59,7  8,9
* Indica significación estadística sobre el primer grupo.
Ejemplo 4:
Efecto sobre el modelo de esteatohepatitis no alcohólica (ratas alimentadas con una dieta deficiente en 20 metionina/colina (dieta MCD)) (1)
<Método de ensayo>
Se realizó esta prueba en relación a un documento (J Hepatol., 2003, 39, 756-764). Se usaron ratas Wistar (machos,
25 comprados a Charles River Japan, Inc.). Se alimentó a las ratas con dieta MCD (dieta deficiente en metionina/colina, MP Biochemicals) o con una dieta normal de control (dieta de control con metionina/colina, MP Biochemicals) ad libitum. A las 9 semanas de edad, se midió su peso corporal y se las dividió en grupos de igual peso corporal, seguido de iniciación de la prueba (10 animales por grupo). Se alimentó al primer grupo con dieta normal de control y se le administró vehículo (metilcelulosa al 0,5%) a una dosis de 5 ml/kg. Se alimentó al segundo y tercer grupos
30 con dieta MCD, y se administró al segundo grupo vehículo (metilcelulosa al 0,5%) a una dosis de 5 ml/kg, mientras que se administró al tercer grupo un cocristal (razón molar 1:1) de Compuesto B y L-prolina a una dosis de 3 mg/kg (calculada como Compuesto B). Se administró cada fármaco oralmente una vez al día durante 16 semanas. El día siguiente a la administración final, se recogió el hígado de cada rata bajo anestesia con éter y se fijó una porción del hígado en formalina tamponada neutra al 10%. Se prepararon secciones de parafina (3 m) de un modo estándar y
35 se sometieron a tinción de HE y tinción de van Gieson. Se usaron los especímenes teñidos con HE para la evaluación de las lesiones inflamatorias, mientras que se usaron los especímenes teñidos con van Gieson para la evaluación de la fibrosis. Se hizo la evaluación en relación a la puntuación de la actividad NASH (NAS) para lesiones inflamatorias y a la clasificación de Brunt para la fibrosis (Clinical Practice Guidelines for NASH/NAFLD, editado por la Japan Society of Hepatology, 2006), en base a una escala de cinco puntos de 0, 1, 2, 3 y 4 (véase la Tabla 4). En
40 la Tabla 4, hay que señalar que el campo visual a "200 aumentos" corresponde a 1/4 del área del campo visual a "100 aumentos".
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[Tabla 4]
Evaluación (puntuación)
Lesión inflamatoria Fibrosis
0
Ninguna Ninguna
1
1 lesión a 100 aumentos Limitada a alrededor de las venas centrales
2
De 2 a 4 lesiones a 100 aumentos También se encuentra alrededor de las cápsulas de Glisson
3
De 2 a 4 lesiones a 200 aumentos Asociada a fibrosis formadora de puentes
4
5 o más lesiones a 200 aumentos Transformación nodular
<Resultados>
Los resultados obtenidos son como se muestra en las Figuras 1 y 2. Las ratas alimentadas con la dieta MCD mostraron aumentos significativos en las puntuaciones patológicas de infiltración de células inflamatorias y fibrosis hepática con respecto a las ratas alimentadas con la dieta normal de control, lo que indica que presentaban la afección de esteatohepatitis no alcohólica. Tras la administración de Compuesto B, las puntuaciones patológicas de infiltración de células inflamatorias y fibrosis hepática en este modelo mejoraron significativamente. Este resultado indica que el Compuesto B es útil como agente terapéutico para la esteatohepatitis no alcohólica.
Ejemplo 5:
Efecto sobre el modelo de esteatohepatitis no alcohólica (ratas alimentadas con una dieta de L-aminoácidos definidos deficiente en colina (dieta CDAA)) (1)
<Método de ensayo>
Se realizó esta prueba en relación a un documento (Biochem Biophis Res Commun., 2004, 315(1), 187-195). Se usaron ratas Wistar (machos, comprados a Charles River Japan, Inc.). Se alimentó a las ratas con una dieta CDAA (dieta de L-aminoácidos definidos deficiente en colina (Choline Deficient and Iron Supplemented L-Amino Acid Defined Rat Diet, Dyets)) o con una dieta normal de control (Choline and Iron Supplemented L-Amino Acid Defined Rat Diet, Dyets) ad libitum. A las 9 semanas de edad, se midió su peso corporal y se las dividió en grupos de igual peso corporal, seguido de iniciación de la prueba (10 animales por grupo). Se alimentó al primer grupo con dieta normal de control y se le administró vehículo (metilcelulosa al 0,5%) a una dosis de 5 ml/kg. Se alimentó al segundo y tercer grupos con dieta CDAA, y se administró al segundo grupo vehículo (metilcelulosa al 0,5%) a una dosis de 5 ml/kg, mientras que se administró al tercer grupo un cocristal (razón molar 1:1) de Compuesto B y L-prolina a una dosis de 3 mg/kg (calculada como Compuesto B). Se administró cada fármaco oralmente una vez al día durante 5 semanas. El día siguiente a la administración final, se recogió el hígado de cada rata bajo anestesia con éter. Después de fijar una porción del hígado en formalina tamponada neutra al 10%, se prepararon secciones de parafina (3 m) de un modo estándar y se sometieron a tinción de van Gieson. Se evaluó la fibrosis en relación a la clasificación de Brunt (Clinical Practice Guidelines for NASH/NAFLD, editado por la Japan Society of Hepatology, 2006), en base a una escala de cinco puntos de 0, 1, 2, 3 y 4 (véase la Tabla 4).
<Resultados>
Los resultados obtenidos son como se muestra en la Figura 3. Las ratas alimentadas con dieta CDAA mostraron un significativo aumento en la puntuación patológica de fibrosis hepática con respecto a las ratas alimentadas con la dieta normal de control, lo que indica que presentaban la afección de esteatohepatitis no alcohólica. Tras la administración de Compuesto B, la puntuación patológica de fibrosis hepática en este modelo mejoró significativamente. Este resultado indica que el Compuesto B es útil como agente terapéutico para la esteatohepatitis no alcohólica.
Los anteriores resultados indicaban que, tras la administración del compuesto o de sus sales farmacéuticamente aceptables, la acumulación anormal de triglicéridos en el hígado (hígado graso simple) mejoraba, y además que la afección de esteatohepatitis no alcohólica (inflamación y fibrosis) causada por la acumulación anormal de triglicéridos en el hígado mejoraba también. En general, la enfermedad hepática alcohólica y la enfermedad no alcohólica del hígado graso tienen características histopatológicas muy similares en cada una de las afecciones de esteatosis simple, esteatohepatitis (incluyendo fibrosis hepática) y cirrosis en la enfermedad del hígado graso, y se espera que tendrán un mecanismo patológico común. Por lo tanto, es evidente que las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos para la enfermedad del hígado graso. Además, se confirmó que los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen un mayor efecto mejorador sobre la acumulación anormal de triglicéridos en el hígado que los compuestos (Compuesto X y Compuesto Y) desvelados en los Documentos de patente 1 y 2 (supra). Este resultado sugiere que también se puede esperar que los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables tendrán un efecto superior sobre la esteatohepatitis no alcohólica al de los compuestos (Compuesto X y Compuesto Y) desvelados en los Documentos de patente 1 y 2 (supra).
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