KR20180098222A

KR20180098222A - 활성화된 지방산의 치료학적 유효량을 이용한 질환의 예방, 치료 및 역행

Info

Publication number: KR20180098222A
Application number: KR1020187012337A
Authority: KR
Inventors: 다이앤 조르카스키
Original assignee: 컴플렉사, 인코포레이티드
Priority date: 2015-10-02
Filing date: 2016-10-03
Publication date: 2018-09-03
Also published as: IL258476A; EP3355879A4; CN108430466A; JP2018529779A; US10537541B2; WO2017059451A1; BR112018006687A2; EA201890859A1; CO2018004576A2; IL258476B2; US20170095437A1; CL2018000835A1; HK1259031A1; JP2021183640A; IL297844A; MX2018004043A; CN113440506A; CR20180246A; CA3000842A1; IL258476B

Abstract

본 발명의 다양한 양태는 국소 분절 사구체 경화증 또는 폐동맥 고혈압을 포함하는 질환을 치료하는 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 양태의 조성물은 활성화된 지방산 예컨대 알킬 치환된 지방산, 케토 지방산 및 니트로 지방산을 포함한다. 다양한 양태의 방법은 이러한 질환의 치료를 위해 유효량의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 투여하는 것을 포함한다.

Description

활성화된 지방산의 치료학적 유효량을 이용한 질환의 예방, 치료 및 역행

[관련 출원에 대한 상호 언급]

본 출원은 2015년 10월 2일자로 출원된 미국 가출원 제62/236,702호의 이익을 주장하며, 상기 개시물은 그 전체가 참고로써 본원에 포함된다.

본 발명의 다양한 양태는 활성화된 지방산, 예컨대 알킬 치환된 지방산, 케토 지방산, 또는 니트로 지방산의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 양태는 활성화된 지방산의 치료학적 유효량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 설명된 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 니트로 지방산(nitro fatty acid)이다. 본원에 설명된 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 니트로 올레산(nitro oleic acid)이다. 본원에 설명된 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 CXA-10 또는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산(10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid)으로도 알려져 있는, 10-니트로-올레산(10-nitro-oleic acid)이다.

도 1은 DOCA 염 마우스 모델의 연구 설계 및 타임라인을 설명한다.
도 2는 DOCA 염 연구에서 얻은 시간 경과에 따른 체중 변화를 나타낸다. 대조군(Ctrl)은 회색 다이아몬드, DOCA는 밝은 회색 사각형, CXA-10 (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid) 2.5mpk는 중간 회색 삼각형, CXA-10 (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid) 12.5mpk는 밝은 회색 사각형 및 에날라프릴은 어두운 회색 사각형으로 나타낸다.
도 3은 5개 그룹 각각에 대한 DOCA 염 연구에서 얻은 평균 동맥 혈압을 나타낸다: 대조군, 비히클, CXA-10 2.5 (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg), CXA-10 12.5 (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg), 및 Enal (에날라프릴).
도 4는 DOCA 염 연구에서 얻은 혈장(plasma) 콜레스테롤 수준에서의 치료 효과를 나타낸다. 왼쪽에서 오른쪽으로, 첫 번째 막대는 대조군을 나타내고, 두 번째 막대는 비히클이고, 세 번째 막대는 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이고, 네 번째 막대는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)이고, 마지막 막대는 에날라프릴이다.
도 5는 DOCA 염 연구에서 얻은 신장/바디 무게 및 심장/바디 무게 비율에서의 치료 효과를 나타낸다. 두 그룹(신장/바디 비율 및 심장/바디 비율)에서, 왼쪽에서 오른쪽으로, 첫 번째 막대는 대조군을 나타내고, 두 번째 막대는 비처리군이고, 세 번째 막대는 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이고, 네 번째 막대는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)이고, 마지막 막대는 에날라프릴이다.
도 6은 DOCA 염 연구에서 얻은 알부민뇨 및 네프린 배설에서의 치료 효과에 대한 시간 경과를 나타낸다. 두 그래프(알부민뇨(Albuminuria) 왼쪽 및 네프린뇨(Nephrinuria) 오른쪽)에서, 대조군은 회색 다이아몬드, 비히클은 중간 회색 작은 사각형, CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)는 중간 회색 삼각형, CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)는 검은색 사각형 및 에날라프릴은 어두운 회색 사각형으로 나타낸다. 왼쪽 그래프에서, *p<0.05 및 **p<0.01이다. 오른쪽 그래프에서, *p<0.01이다.
도 7은 DOCA 염 연구에서 얻은 소변의(urinary) 알부민 및 네프린 배설에서의 치료 효과를 나타낸다. 두 그래프(알부민뇨 왼쪽 및 네프린뇨 오른쪽)에서, 왼쪽에서 오른쪽으로, 첫 번째 막대는 대조군을 나타내고, 두 번째 막대는 비히클이고, 세 번째 막대는 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이고, 네 번째 막대는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)이고, 마지막 막대는 에날라프릴이다.
도 8은 DOCA 염 연구에서 얻은 소변의 Kim-1에서의 치료 효과를 나타낸다. 왼쪽에서 오른쪽으로, 첫 번째 막대는 대조군을 나타내고, 두 번째 막대는 비히클이고, 세 번째 막대는 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이고, 네 번째 막대는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)이고, 마지막 막대는 에날라프릴이다.
도 9는 DOCA 염 연구에서 얻은 GFR에서의 치료 효과를 나타낸다.
도 10은 처리 4주 후 DOCA 염 연구에서 얻은 세럼(serum) 크레아티닌 및 BUN 수치에서의 치료 효과를 나타낸다. 두 그래프(세럼 크레아티닌 수치 왼쪽 및 세럼 BUN 수치 오른쪽)에서, 왼쪽에서 오른쪽으로, 첫 번째 막대는 대조군을 나타내고, 두 번째 막대는 비히클이고, 세 번째 막대는 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이고, 네 번째 막대는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)이고, 마지막 막대는 에날라프릴이다.
도 11은 처리 후 DOCA 염 연구에서 얻은 신장 조직의 조직학적 평가를 나타낸다. 피코시리우스 레드로 염색된 부분의 대표적인 현미경 사진을 나타낸다(x200). 상단 3개의 현미경 사진은 대조군, 비처리군, 및 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이다. 하단 2개의 현미경 사진은 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg) 및 에날라프릴이다.
도 12는 DOCA 염 연구에서 얻은 사구체 경화증(glomerulosclerosis)에서의 치료 효과를 나타낸다. 상단 그래프: 왼쪽에서 오른쪽으로, 첫 번째 막대는 대조군을 나타내고, 두 번째 막대는 비히클이고, 세 번째 막대는 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이고, 네 번째 막대는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)이고, 마지막 막대는 에날라프릴이다. 하단 그래프: 스코어<1은 솔리드 그늘진 영역으로 표시되고, 스코어 1은 스코어<1보다 높고 수평선으로 표시되고, 스코어 2는 스코어 1보다 높고 수직선으로 표시되고, 스코어 3은 스코어 2보다 높고 대각선으로 표시되고, 스코어 4는 스코어 3보다 높고 다이어몬드선으로 표시된다.
도 13은 DOCA 염 연구에서 처리 후 사구체 비대 및 다리세포(podocyte) 수의 정량화를 나타낸다. 두 그래프(사구체 비대 상단 및 다리세포 수 하단)에서, 왼쪽에서 오른쪽으로, 첫 번째 막대는 정상(대조군이라고도 함)을 나타내고, 두 번째 막대는 비히클이고, 세 번째 막대는 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이고, 네 번째 막대는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)이고, 마지막 막대는 에날라프릴이다.
도 14는 DOCA 염 연구에서 얻은 신장 조직에서의 CD31⁺ 염색을 나타낸다. 상단 3개의 이미지는 대조군, 비히클, 및 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이다. 하단 2개의 이미지는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg) 및 에날라프릴이다.
도 15는 DOCA 염 연구에서 얻은 소변의 MCP-1 배설에서의 치료 효과를 나타낸다. 왼쪽에서 오른쪽으로 첫 번째 막대는 대조군을 나타내고, 두 번째 막대는 비히클이고, 세 번째 막대는 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이고, 네 번째 막대는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)이다.
도 16은 DOCA 염 연구에서 얻은 MCP-1 및 오스테오폰틴 유전자 발현에서의 치료 효과를 나타낸다. 왼쪽에서 오른쪽으로, 첫 번째 막대는 대조군을 나타내고, 두 번째 막대는 비히클이고, 세 번째 막대는 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이고, 네 번째 막대는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)이고, 마지막 막대는 에날라프릴이다.
도 17은 DOCA 염 연구에서 얻은 섬유증 및 염증성 유전자 발현에서의 치료 효과를 나타낸다. 모든 세 그룹에서(콜라겐 III, 피브로텍틴, PAI-1), 왼쪽에서 오른쪽으로, 첫 번째 막대는 대조군을 나타내고, 두 번째 막대는 비히클이고, 세 번째 막대는 CXA-10 2.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg)이고, 네 번째 막대는 CXA-10 12.5 mpk (10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg)이고, 마지막 막대는 에날라프릴이다.
도 18은 DOCA 염 연구에서 얻은 처리 후 소변의 이소프로스탄의 수치를 나타낸다. 왼쪽에서 오른쪽으로, 각 그래프는 첫 번째로 모의(sham)(대조군이라고도 함), 두 번째로 DOCA, 세 번째로 DOCA + 2.5mg/ml CXA-10 (CTX-10 2.5mpk 또는 10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 2.5 mg이라고도 함); 네 번째로 DOCA + 12.5mg/ml CXA-10 (CTX-10 12.5mpk 또는 10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid, 12.5 mg이라고도 함); 및 마지막으로 에날라프릴을 묘사한다.
도 19는 질산화 지방산(nitrated fatty acids)을 생산하는 일반적인 합성 방법을 나타낸다.
도 20은 허혈성/재관류 연구에서 래트에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 처리 후의 세럼 크레아티닌 수치를 나타낸다. 각 그래프의 0, 24, 48 및 72시간에서, 왼쪽에서 오른쪽으로, 첫 번째 막대는 비히클 + sham을 나타내고, 두 번째 막대는 CXA-10(10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) + sham이고, 세 번째 막대는 비히클 + I/R이고, 마지막 막대는 CXA-10(10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) + I/R이다.
도 21은 래트 허혈성 재관류 연구에서 12.5 mg/kg 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산으로 처리된 래트에서 I/R 손상 후 신장의 조직학적 및 정량적 평가를 나타낸다.
도 22는 1일 및 14일 및 15일 복용으로, 비만 남성에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 복합 상승 용량(multiple ascending dose) 연구에서 모든 세 그룹에 대한 평균 농도-시간 PK 프로파일을 나타낸다. 이 그래프에서 선은 바닥에서 시작하여 구별될 수 있으며, 가장 아래에 있는 열린 원은 1일에 25 mg 처리를 나타내고, 채워진 원은 14일에 25 mg 처리를 나타내고; 이어서 열린 사각형은 1일에 150 mg 처리를 나타내고, 채워진 사각형은 14일에 150 mg 처리를 나타내고; 이어서 열린 삼각형은 1일에 600 mg 처리를 나타내고, 채워진 삼각형은 14일 450 mg 처리를 나타내고; 가장 위에 있는 채워진 삼각형은 15일에 150 mg 처리를 나타낸다.
도 23은 비만 남성에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 복합 상승 용량(multiple ascending dose) 연구에서 처리에 의한 평균 렙틴 농도(A) 및 베이스라인 처리로부터의 퍼센트 변화(B)를 나타낸다. 두 그래프에서 검은 선은 위약(placebo)을 나타내고, 어두운 회색 삼각형은 CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 25 mg을 나타내고, 밝은 회색 사각형은 CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 150 mg을 나타내고, 및 밝은 회색 원은 CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 450 mg을 나타낸다.
도 24는 비만 남성에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 복합 상승 용량(multiple ascending dose) 연구에서 처리에 의한 베이스라인으로부터의 MCP-1 변화를 나타낸다. 파선은 7일-위약이고, 실선은 14일-위약이고, 어두운 회색 삼각형을 갖는 파선은 7일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 25 mg이고, 어두운 회색 삼각형을 갖는 실선은 14일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 25 mg이고, 밝은 회색 사각형을 갖는 파선은 7일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 150 mg이고, 밝은 회색 사각형을 갖는 실선은 14일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 150 mg이고, 밝은 회색 원을 갖는 파선은 7일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 450 mg이고, 밝은 회색 원을 갖는 실선은 14일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 450 mg이다.
도 25는 비만 남성에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 복합 상승 용량(multiple ascending dose) 연구에서 처리에 의한 베이스라인으로부터의 평균 변화 IL-6 농도를 나타낸다. 파선은 7일-위약이고, 실선은 14일-위약이고, 어두운 회색 삼각형을 갖는 파선은 7일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 25 mg이고, 어두운 회색 삼각형을 갖는 실선은 14일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 25 mg이고, 밝은 회색 사각형을 갖는 파선은 7일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 150 mg이고, 밝은 회색 사각형을 갖는 실선은 14일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 150 mg이고, 밝은 회색 원을 갖는 파선은 7일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 450 mg이고, 밝은 회색 원을 갖는 실선은 14일-CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 450 mg이다.
도 26은 비만 남성에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 복합 상승 용량(multiple ascending dose) 연구에서 처리에 의한 베이스라인으로부터의 트리글리세라이드 변화를 나타낸다. 이 그래프에서, 검은 선은 위약을 나타내고, 어두운 회색 삼각형은 CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 25 mg을 나타내고, 밝은 회색 사각형은 CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 150 mg을 나타내고, 및 밝은 회색 원은 CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 450 mg을 나타낸다.
도 27은 비만 남성에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 복합 상승 용량(multiple ascending dose) 연구에서 처리에 의한 베이스라인으로부터의 콜레스테롤 농도 평균 변화를 나타낸다. 이 그래프에서, 검은 선은 위약을 나타내고, 어두운 회색 삼각형은 CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 25 mg을 나타내고, 밝은 회색 사각형은 CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 150 mg을 나타내고, 및 밝은 회색 원은 CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 450 mg을 나타낸다.
도 28은 건강한 남성 연구에서 프라바스타틴 및 바이토린®(심바스타틴 및 에제티미브)과 정상 상태로 투여된 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 약물동력학적 상호작용에 대한 연구 설계 및 타임라인을 나타낸다. P는 프라바스타틴이고 V는 바이토린®이다.
도 29는 건강한 남성에서 프라바스타틴 및 바이토린®(심바스타틴 및 에제티미브)과 정상 상태로 투여된 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 약물동력학적 상호작용 연구에 대한 PK 혈액 샘플링을 위한 시간 및 사건 테이블을 나타낸다.
도 30은 건강한 남성에서 프라바스타틴 및 바이토린®(심바스타틴 및 에제티미브)과 정상 상태로 투여된 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 약물동력학적 상호작용 연구에서 40 mg의 프라바스타틴 (A) 및 3-알파-하이드록시 프라바스타틴 (B)의 경구 투여 후 평균 (+SD) 혈장 프라바스타틴 농도-시간 프로파일을 나타낸다. Day 1: 프라바스타틴 단독은 음영이 없는 원을 갖는 어두운 회색 선으로 표시되고 Day 11: 프라바스타틴 + CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산)은 음영이 없는 사각형을 갖는 밝은 회색 선으로 표시된다.
도 31은 건강한 남성에서 프라바스타틴 및 바이토린®(심바스타틴 및 에제티미브)과 정상 상태로 투여된 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 약물동력학적 상호작용 연구에서 10/20 mg의 에제티미브의 경구 투여 후 평균 (+SD) 혈장 에제티미브 전체 농도-시간 프로파일을 나타낸다. Day 2: 바이토린® 단독은 음영이 없는 삼각형을 갖는 밝은 회색 선으로 표시되고 Day 12: 바이토린® + CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산)은 음영이 없는 사각형을 갖는 어두운 회색 선으로 표시된다.
도 32는 건강한 남성에서 프라바스타틴 및 바이토린®(심바스타틴 및 에제티미브)과 정상 상태로 투여된 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 약물동력학적 상호작용 연구에서 10/20 mg의 바이토린®의 경구 투여 후 평균 (+SD) 혈장 심바스타틴 및 심바스타틴 하이드록시산(hydroxyl acid) 농도-시간 프로파일을 나타낸다. Day 2: 바이토린® 단독은 음영이 없는 삼각형을 갖는 밝은 회색 선으로 표시되고 Day 12: 바이토린® + CXA-10 (10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산)은 음영이 없는 사각형을 갖는 어두운 회색 선으로 표시된다.
도 33은 건강한 남성에서 프라바스타틴 및 바이토린®(심바스타틴 및 에제티미브)과 정상 상태로 투여된 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 약물동력학적 상호작용 연구에서 표준 분석물(단일 제제로 주어진 분석물)에 대한 시험(CXA-10으로 주어진 분석물)의 비교 요약 통계 테이블이다.
도 34는 일차 국소 분절 사구체 경화증(primary focal segmental glomerulosclerosis: FSGS)으로 인한 신 증후군(nephrotic syndrome)을 갖는 환자에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 두 가지 적정 요법(titration regimens)의 3개월 오픈 라벨 무작위 연구에 대한 연구 평가 테이블이다.
도 35는 일차 국소 분절 사구체 경화증(primary focal segmental glomerulosclerosis: FSGS)으로 인한 신 증후군(nephrotic syndrome)을 갖는 환자에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 두 가지 적정 요법(titration regimens)의 3개월 오픈 라벨 무작위 연구에 대한 연구 디자인이다.

약어 및 정의

본 발명은 설명된 특정 프로세스, 조성물, 또는 방법론에 제한되지 않으며, 이들은 다양할 수 있다. 설명에 사용된 용어는 단지 특정 버전 또는 양태를 설명하기 위한 목적이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 간행물은 그 전체가 참조로써 포함된다. 본 발명이 선행 발명에 의한 이러한 개시물보다 선행되지 않는 것을 인정하는 것으로 해석되지는 않는다.

표 1은 용어의 약어 및 정의 리스트를 제공한다.

AE	부작용 사례(Adverse Event)
ALT	알라닌 아미노전이효소(Alanine aminotransferase)
AST	아스파테이트 아미노전이효소(Aspartate aminotransferase)
AUC0-∞	시간 0에서 무한대까지 혈장 약물 농도 시간 곡선 하의 면적
AUC0-last	시간 0에서 마지막 측정 가능한 농도의 시간까지 혈장 약물 농도 대 시간 곡선 하의 면적
BHT	부틸화 하이드록시톨루엔(Butylated hydroxytoluene)
BID	매일 두 번
BMI	체질량지수(Body mass index)
BP	혈압(Blood pressure)
BPM	분 당 박동수(Beats per minute)
BUN	혈액요소질소(Blood urea nitrogen)
CI	신뢰구간(Confidence Interval)
CKD	만성 신장 질환(Chronic Kidney Disease)
CKI	만성 신장 손상(Chronic Kidney Injury)
CL/F	경구 투여 후 클리어런스(Clearance following oral administration)
Cmax	관찰된 최대 혈장 약물 농도
CPK	크레아틴 포스포키나아제(Creatine phosphokinase)
CRF	사례 보고 형식(Case report form)
CRP	C-반승성 단백질(C-Reactive Protein)
DBP	확장기혈압(Diastolic blood pressure)
DHETs	디하이드록시에이코사트리엔산(Dihydroxyeicosatrienoic acids)
DL	용량 수치(Dose level)
DOCA	데옥시코르티코스테론 아세테이트(Deoxycorticosterone acetate)
E/T	조기 종료(Early termination)
ECG	심전도(Electrocardiogram)
EETs	에폭시에이코사트리엔산(Epoxyeicosatrienoic acids)
eGFR	측정된 사구체여과율(glomerular filtration rate)
ELISA	효소결합면역흡착검사(Enzyme-linked immunosorbent assay)
ES	노출 반응(Exposure response)
FBG	공복혈당(Fasting blood glucose)
FDA	식품의약국(Food and Drug Administration)
FIH	최초 인간(First-in-human)
GCLM	글루타메이트 시스테인 리가아제 변경인자 서브유닛(Glutamate cysteine ligase modifier subunit)
GLP	우수실험실관리기준(Good laboratory practice)
GGT	감마-글루타밀 전이효소(Gamma-glutamyl transferase)
HbA1c	헤모글로빈 A1c(Hemoglobin A1c)
HBsAg	B형 간염 바이러스 표면 항원(Hepatitis B virus surface antigen)
HCV Ab	C형 간염 바이러스 항체(Hepatitis C virus antibody)
HDL	고밀도지질단백질(High density lipoprotein)
HIPAA	1996년 건강보험 이전 및 책임에 관한 법률(Health Insurance Portability and Accountability Act)
HIV	인간 면역 결핍 바이러스(Human immunodeficiency virus)
HO-1	헴 산화효소-1(Heme oxygenase-1)
HR	심박수(Heart rate)
HSP	열 충격 단백질(Heat shock proteins)
ICH	의약품국제조화회의(International Conference on Harmonization)
IEC	독립윤리위원회(Independent Ethics Committee)
IL-1	인터루킨 1(Interleukin 1)
IL-6	인터루킨 6(Interleukin 6)
IRB	기관감사위원회(Institutional Review Board)
IVCD	심실 내 전도 지연(Intra-ventricular conduction delay)
Keap 1	켈치-유사 ECH-연관 단백질(Kelch-like ECH-associated protein)
Kim-1	신장 손상 분자-1(Kidney injury molecule-1)
LBBB	좌각블록(Left bundle branch block)
LDL	저밀도지질단백질(Low density lipoprotein)
LFT	간 기능 검사(Liver function test)
LQTS	긴QT증후군(Long QT syndrome)
MCH	평균적혈구혈색소량(Mean corpuscular hemoglobin)
MCHC	평균적혈구혈색소농도(Mean cell hemoglobin concentration)
MCP-1	단핵구 화학유인물질 단백질-1(Monocyte chemoattractant protein-1)
MCV	평균 적혈구 용적(Mean cell volume)
NCA	비구획적 분석(Non-compartmental analysis)
NF-κB	뉴클리어 팩터 κB(Nuclear factor κB)
NKDEP	국가 신장 질환 교육 프로그램(National Kidney Disease Education Program)
NOAEL	무독성량(No observed adverse effect level)
NQO1	NAD(P)H 퀴논 산화환원효소 1(NAD(P)H quinone oxidoreductase 1)
Nrf2	뉴클리어 팩터 E2-관련 팩터 2(Nuclear factor E2-related factor 2)
NSAIDs	비스테로이드 항염증제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs)
OA-NO2	니트로-올레산(Nitro-oleic acid)
PAI-1	플라스미노겐 활성화제 억제제-1(Plasminogen activator inhibitor-1)
PBMCs	말초혈액단핵구세포(Peripheral blood mononuclear cells)
PD	약력학(Pharmacodynamics)
PGx	약리유전학(Pharmacogenetic)
PK	약물동력학(Pharmacokinetics)
qRT-PCR	정량적 역전사효소중합효소연쇄반응(Quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction)
RAS	레닌-앤지오텐신계(Renin-angiotensin system)
RBBB	우각블록(Right bundle branch block)
RBC	적혈구(Red blood cell)
RBP4	레티놀 결합 단백질(Retinol binding protein)
RQ	상대량(Relative Quantity)
RR	호흡수(Respiratory rate)
SAE	중대한 이상 반응(Serious Adverse Event)
SAP	통계분석계획(Statistical Analysis Plan)
sEH	가용성 에폭사이드 가수분해효소(Soluble epoxide hydrolase)
SBP	최대혈압(Systolic blood pressure)
SOP	표준운영절차(Standard Operating Procedure)
SPM	연구절차메뉴얼(Study Procedures Manuals)
t½	터미널 페이즈 반감기(Terminal phase half-life)
Tmax	최대 혈장 약물 농도에 대한 시간(Time to maximum plasma drug concentration)
TNFα	종양괴사인자알파(Tumor Necrosis Factor alpha)
UAE	요중 알부민 배설(Urinary albumin excretion)
ULN	정상 상한치(Upper limit of normal)
WBC	백혈구(White blood cell)
Vd/F	경구 투여 후 분포 용적(Volume of distribution following oral administration)
WNL	정상범위내(Within normal limits)
λz	터미널 제거율 상수(Terminal elimination rate constant)

용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등과 같은 탄소 원자 1 내지 24의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기를 의미하는 것으로 본 설명에서 사용된다. "저급 알킬"기는 탄소 원자 1 내지 6을 포함하는 알킬기이다.

"알케닐기"는 탄소 원자 2 내지 24의 분지형 또는 비분지형 탄화수소기로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 구조식이다. 알케닐기의 예로는, 제한이 없이 에틸레닐(ethylenyl), 헥세닐(hexenyl), 옥타데세닐(octandecenyl), 옥타데카디에닐(octadecadienyl)을 포함한다.

본원에 사용된 어구 "알키닐기"는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자 2 내지 24의 분지형 또는 비분지형 탄화수소기를 의미한다.

본원에 사용된, "아릴"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족기, 바람직하게는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 아릴기는 예를 들어, 할로, 알킬, 알케닐, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 이소시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴, 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상, 특히 1개 내지 4개의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시적인 아릴기는 이에 제한하는 것은 아니나 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 사이클로페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 니트로페닐, 및 2,4-메톡시클로로페닐을 포함한다.

용어 "할로겐" 및 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.

용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 및 황(S)을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "하이드록시알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하며 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 것이다. 하이드록시알킬기의 예로는, 이에 제한하는 것은 아니나, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실, 및 이들의 분지형 버전을 포함한다.

용어 "할로알킬"은 -(C₁-C₈)알킬기를 의미하며 C₁-C₈ 알킬기 내 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 치환된 것이다. 할로알킬기의 예로는, 이에 제한하는 것은 아니나, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필일, 펜타클로로에틸, 및 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸을 포함한다.

용어 "아민 또는 아미노"는 -NR^pR^q기를 의미하며 상기 R^p 및 R^q는 각각 독립적으로 수소, (C₁-C₈)알킬, (C₁-C₈)할로알킬, 및 (C₁-C₆)하이드록시알킬기를 의미한다.

용어 "옥소"는 탄소 또는 다른 원소, 예컨대 질소, 황 또는 셀레늄에 이중 결합된 산소 원자를 의미한다.

용어 "헤테로사이클일(heterocyclyl)"은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 폴리사이클릭 시스템을 의미하며, 불포화되거나 또는 방향족이고 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하고, 비사이클릭, 및 트리사이클릭 고리 시스템을 포함하여 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화되고 상기 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화된다. 헤테로사이클일은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클일기(heterocyclyl group)는 상기 정의된 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클일의 대표적인 예시는, 이에 제한하는 것은 아니나, 벤족사졸일(benzoxazolyl), 벤즈이속사졸일(benzisoxazolyl), 벤즈티아졸일(benzthiazolyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 이소인돌일(isoindolyl), 인다졸일(indazolyl), 벤조디아졸일(benzodiazolyl), 벤조트리아졸일(benzotriazolyl), 벤족사졸일(benzoxazolyl), 벤즈이속사졸일(benzisoxazolyl), 퓨리닐(purinyl), 인돌일(indolyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl) 및 퀴나졸리닐(quinazolinyl)을 포함한다. 헤테로사이클일기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

용어 "사이클로알킬"은 하나 또는 두 개의 포화된 또는 포화되지 않은 고리를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리 시스템을 의미한다.

용어 "할로알킬"은, C₁-C₈ 알킬기를 의미하며 C₁-C₈ 알킬기 내 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 치환된 것이다. 할로알킬기의 예로는, 이에 제한하는 것은 아니나, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 펜타클로로에틸, 및 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 본원에서 하나 또는 두 개의 방향족 고리를 포함하고 방향족 고리 내 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리 시스템을 지칭하는데 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 예를 들어, 할로, 알킬, 알케닐, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 이소시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환기 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는, 이에 제한하는 것은 아니나, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 옥사졸일, 퀴놀일, 티오페닐, 이소퀴놀일, 인돌일, 트리아지닐, 트리아졸일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 이미다졸일, 벤조티아졸일, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸일, 및 티아디아졸일을 포함한다.

용어 n-3, n-6, 또는 n-9 고도불포화지방산 (PUFA); n-3, n-6, 또는 n-9 친전자성 지방산 유도체 (EFAD) 각각; 또는 임의의 이들 각각의 대사산물은 각각 용어 ω-3, ω-6, 또는 ω-9 고도불포화지방산 (PUFA), 또는 각각 ω-3, ω-6, 또는 ω-9 친전자성 지방산 유도체 (EFAD), 또는 그 대사산물과 교환적으로 사용된다. 유사하게, 용어 오메가-3, 오메가-6, 또는 오메가-9 고도불포화지방산 (PUFA), 또는 오메가-3, 오메가-6, 또는 오메가-9 친전자성 지방산 유도체 (EFAD), 또는 그 대사산물은 동일한 것으로 지칭된다.

이 문맥에서, "대사산물"의 범주는 구조 이성질체(regioisomer), 입체 이성질체(stereoisomer), 및 지방산의 구조적 유사체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 대사산물은 이중결합의 위치 이성질체뿐만 아니라 다른 탄소 길이의 꼬리를 갖는 활성화 지방산을 포함한다. 또한, 대사산물의 부류에는 PUFA의 유도체 및 위치 이성질체가 포함된다. 또한, 이중결합은 시스(Z) 이중결합 또는 트랜스(E) 이중결합일 수 있다. 본 발명에 따른 대사산물 범주에는 하기에서 더욱 상세하게 설명되는 활성화 지방산의 소-분자 유사체를 포함할 수 있다.

용어 "유도체"는 유사한 화합물로부터 유래된 화합물, 또는 하나 이상의 원자가 다른 원자 또는 원자 그룹으로 대체되는 경우, 다른 화합물로부터 발생할 것으로 상상될 수 있는 화합물을 의미한다. 본 발명에 따른 지방산 대사물질의 유도체는 제한 없이 활성화된 지방산 꼬리(tail)에서 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 황 또는 아미노 그룹으로 치환된 모든 화합물을 포함한다. 예를 들어, 활성화된 지방산 꼬리는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 단위 또는 하나 이상의 1,2-디아미노에탄 단위 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

용어 "생물학적 샘플"은 적합한 생리학적으로 허용 가능한 담체 중의 조직, 세포, 세포 추출물, 균질화된 조직 추출물, 하나 이상의 효소 혼합물, 예컨대 제한 없이 하이드록시 디하이드로게나아제 및 사이클로옥시게나아제를 포함하는 혼합물을 의미한다.

본 발명의 화합물은 배위(configurational), 기하학적, 및 형태(conformational) 이성질체를 포함하는 다양한 이성체 형태, 뿐만 아니라 다양한 상호변이성(tautomeric) 형태, 구체적으로 수소 원자의 부착점이 상이한 것들로 존재할 수 있다. 용어 "이성질체"는 화합물의 상호변이성 형태를 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 기재된 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 따라서 다른 거울상이성질체(enantiomeric) 및 부분입체이성질체(diastereomeric) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물 형태로 존재하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 이성질체는 알려진 기술 예컨대 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, SMB(simulated moving bed) 기술 또는 광학적 활성 분해제 사용을 통한 입체 이성질체의 화학적 분리에 의해 수득될 수 있다.

달리 명시하지 않는 한, "입체 이성질체"는 그 화합물의 다른 입체 이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 한 입체 이성질체를 의미한다. 따라서, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 일반적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량%를 초과하는 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 예를 들어 약 90 중량%를 초과하는 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 95 중량%를 초과하는 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 97 중량%를 초과하는 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체를 포함한다.

묘사된 구조 및 그 구조에 주어진 이름 사이에 불일치가 있으면, 묘사된 구조가 지배한다. 또한, 구조 또는 구조 일부의 입체 화학이 예컨대 볼드체 또는 점선으로 표시되어 있지 않으면, 구조 또는 구조 일부는 그의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

용어 "프로드럭"은 가수분해되거나, 산화되거나, 또는 생물학적 조건, 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서 다른 방법으로 반응하여 활성 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 나타낸다. 프로드럭의 예시는, 이에 제한하는 것은 아니나, 생가수분해성(biohydrolyzable) 그룹 예컨대 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 카보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체(analogue) (예컨대, 모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트)를 포함하는 본 발명의 화합물의 유도체 및 대사산물을 포함한다. 예를 들어, 카복실 작용기를 갖는 화합물의 프로드럭은 카복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 임의의 카복실산 부분의 에스테르화에 의해 편리하게 형성된다. 프로드럭은 일반적으로 BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY 제6판 (Wiley, 2001) 및 DESIGN AND APPLICATION OF PRODRUGS (Harwood Academic Publishers Gmbh, 1985)에 기재된 것들과 같이 잘 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된, 단수 형태 "하나" 및 "상기"는 문맥에서 명확하게 다르게 지시되지 않는 한 복수 언급을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급이다.

본원에 사용된, 용어 "약"은 그것이 사용된 숫자의 수치 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 따라서, 약 100 mg은 90 mg-110 mg의 범위를 의미한다.

"투여"는 치료제와 함께 사용되는 경우 환자에게 치료제를 투여하는 것을 의미하며 이에 의해 치료제는 그것이 표적으로 하는 조직에 긍정적인 영향을 미친다. 그러므로, 본원에 사용된, 용어 "투여"는, 니트레이티드 리피드(nitrated lipid)와 함께 사용되는 경우, 이에 제한하는 것은 아니나, 예를 들어 정맥 내 주사에 의해 전신으로 대상에 니트레이티드 리피드를 제공하는 것을 포함할 수 있고, 이에 의해 치료제는 표적 조직에 도달한다. 조성물 "투여"는 예를 들어, 주사, 경구 투여, 국소 투여, 또는 다른 공지된 기술과 조합된 이들 방법에 의해 달성될 수 있다. 투여는 이러한 치료를 필요로 하는 대상자가 치료제를 투여하는 자가-투여일 수 있고 또는 투여는 이러한 치료를 필요로 하는 대상의 의학적 또는 다른 건강 관리 전문가 또는 관리자에 의한 것일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "동물", "환자" 또는 "대상"은, 이에 제한하는 것은 아니나, 인간 또는 비인간 척추동물 예컨대 야생, 가축 및 농장 동물을 포함한다.

용어 "개선"은 본 발명이 그것이 제공, 적용 또는 투여되는 조직의 특성 및/또는 물리적 속성을 변화시킨다는 것을 전달하기 위해 사용된다. 용어 "개선"은 또한 질환 상태가 "개선"될 때 질환 상태와 관련된 물리적 특성 또는 증상이 약화, 감소 또는 제거되도록 질환 상태와 함께 사용될 수 있다.

용어 "억제"는 증상의 개시를 예방하고, 증상을 경감시키고, 또는 질환, 컨디션, 장애 또는 증상 또는 이의 증상을 제거하기 위한 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.

"약학적으로 허용 가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이 있어야 하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.

본원에 사용된, 용어 "치료제"는 구체적인 양태에 의해 지시될 수 있는 환자의 원하지 않는 컨디션, 질환 또는 증상을 억제, 방지, 완화, 개선, 예방, 저해, 차단 또는 역행하기 위해 사용되는 약제를 의미한다. 부분적으로, 본 발명의 양태는 고형 기관 섬유증(solid organ fibrosis), 염증 질환(inflammatory disease), 심혈관계 질환(cardiovascular disease), 신장 질환(renal disease), 신부전(kidney failure), 허혈성 신장 손상(ischemic kidney injury), 급성 신장 손상(acute kidney injury: AKI), 만성 신장 손상(chronic kidney injury: CKI), 만성 신장 질환(chronic kidney disease: CKD), 비만 관련 만성 신장 질환(obesity associated chronic kidney disease), 당뇨병성 신장 질환(diabetic nephropathy), 신장 섬유증(kidney fibrosis), 일차 FSGS(primary FSGS), 및 이차 FSGS(secondary FSGS)를 포함하는 국소 분절 사구체 경화증(focal segmental glomerulosclerosis: FSGS), 겸상적혈구병 관련 신장 질환(sickle cell nephropathy), 사구체신염(glomerulonephritis) (신 증후군(nephrotic syndrome)이 있는 것과 없는 것), 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH), 지방간 질환(fatty liver disease), 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension: PAH), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 알러지성 기도 질환(allergic airway disease), 비만(obesity), 항-지방세포화 질환(anti-adipogenic disease), 제2형 당뇨병(type II diabetes), 겸상적혈구병(sickle cell disease), 겸상적혈구증발증(sickle cell crisis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF), 염증성 소화기계 질환(inflammatory gastrointestinal disease), 대장염(colitis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 대사 증후군(metabolic syndrome), 신경병증(neuropathy), 샤르코마리투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 미토콘드리아 관련 질환(mitochondrial related diseases)에 관한 것이다.

조성물의 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 원하는 효과를 달성하기 위해, 즉 구체적인 양태에 의해 지시될 수 있는 환자의 원하지 않는 컨디션, 질환 또는 증상을 억제, 방지, 완화, 개선, 예방, 저해, 차단 또는 역행하기 위해 계산된 미리 결정된 양이다. 예를 들어, "치료방법" 양태에 기재된 "치료학적 유효량"은 원하는 처리 효과를 달성하기 위해, 즉 원하지 않는 컨디션, 질환 또는 증상을 억제, 방지, 완화, 또는 개선하기 위해 계산된 미리 결정된 양이다. 예를 들어, "예방방법" 양태에 기재된 "치료학적 유효량"은 원하는 처리 효과를 달성하기 위해, 즉 원하지 않는 컨디션, 질환 또는 증상을 그것이 발생하기 전에 예방 또는 저해 또는 차단하기 위해 계산된 미리 결정된 양이다. 따라서 치료학적 유효량은 환자에서 화합물의 일정한 노출에 대해 충분한 양일 수 있다. 부분적으로, 본 발명의 양태는 고형 기관 섬유증, 염증 질환, 심혈관계 질환, 신장 질환, 신부전, 허혈성 신장 손상, 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 손상(CKI), 만성 신장 질환(CKD), 비만 관련 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 신장 섬유증, 일차 FSGS, 및 이차 FSGS를 포함하는 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 겸상적혈구병 관련 신장 질환, 사구체신염 (신 증후군이 있는 것과 없는 것), 비알콜성 지방간염(NASH), 지방간 질환, 폐동맥 고혈압(PAH), 폐 섬유증, 알러지성 기도 질환, 비만, 항-지방세포화 질환, 제2형 당뇨병, 겸상적혈구병, 겸상적혈구증발증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 염증성 소화기계 질환, 대장염, 염증성 장 질환, 신경퇴행성 질환, 루게릭병(ALS), 대사 증후군, 신경병증, 샤르코마리투스병 및 미토콘드리아 관련 질환에 관한 것이다. 본 방법에 의해 고려되는 활성은 적절한 경우 의학적 치료 및/또는 예방적 처리를 모두 포함한다. 치료적 및/또는 예방적 효과를 얻기 위해 이 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 용량은 예를 들어, 투여된 화합물, 투여 경로, 및 처리되는 컨디션을 포함하는 경우를 둘러싸는 구체적인 환경에 의해 결정될 것이다. 그러나, 투여되는 유효량은 처리되는 컨디션, 투여되는 화합물의 선택, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이며, 따라서 상기 용량 범위는 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라는 점을 이해하여야 한다. 이 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 일반적으로 생리학적으로 허용 가능한 부형제 조성물로 투여될 때, 조직에서 효과적인 전신 농도 또는 국소 농도(또한 "노출"이라고도 함)를 달성하기에 충분한 양이다.

본원에 사용된 용어 "치료", "치료된", "치료하는", "완화", "개선", 또는 "촉진"은 치료학적 처리 및 예방 또는 방지 수단 모두를 의미하며, 상기 목적은 바람직하지 않은 생리적 컨디션, 장애 또는 질환을 예방하거나 감속(감소)하는 것이거나, 또는 유익한 또는 원하는 임상 결과를 얻는 것이다. 본 발명의 목적에 대해, 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 이에 제한하는 것은 아니나 컨디션, 장애 또는 질환의 증상을 완화; 컨디션, 장애 또는 질환의 범위 축소; 컨디션, 장애 또는 질환 상태의 안정화(즉, 악화시키지 않음); 컨디션, 장애 또는 질환의 유지; 컨디션, 장애 또는 질환의 개시를 지연 또는 진전을 지연; 및 컨디션, 장애 또는 질환의, 감지하던 못하던, 차도 (부분적이든 또는 전체적이든), 또는 향상 또는 개선을 포함한다. 완화 또는 촉진은 과도한 부작용 없이 임상적으로 상당한 반응을 이끌어내는 것을 포함한다.

일반적으로 말하면, 용어 "조직"은 특정 기능의 수행에 연합된 유사하게 특화된 세포의 임의의 응집체를 의미한다.

질환 치료 방법

본 발명의 다양한 양태는 활성화된 지방산의 치료학적 유효량을 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자의 질환을 치료하는 방법을 설명한다.

일부 양태에서, 상기 치료될 질환은 고형 기관 섬유증, 염증 질환, 심혈관계 질환, 신장 질환, 신부전, 허혈성 신장 손상, 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 손상(CKI), 만성 신장 질환(CKD), 비만 관련 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 신장 섬유증, 일차 FSGS, 및 이차 FSGS를 포함하는 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 겸상적혈구병 관련 신장 질환, 사구체신염 (신 증후군이 있는 것과 없는 것), 비알콜성 지방간염(NASH), 지방간 질환, 폐동맥 고혈압(PAH), 폐 섬유증, 알러지성 기도 질환, 비만, 항-지방세포화 질환, 제2형 당뇨병, 겸상적혈구병, 겸상적혈구증발증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 염증성 소화기계 질환, 대장염, 염증성 장 질환, 신경퇴행성 질환, 루게릭병(ALS), 대사 증후군, 신경병증, 샤르코마리투스병 및 미토콘드리아 관련 질환일 수 있다.

본 발명의 일부 선호되는 양태에서, 상기 질환은 국소 분절 사구체 경화증(FSGS) 또는 폐동맥 고혈압(PAH)이다. 본 발명의 일부 선호되는 양태에서 상기 질환은 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)이다. 일부 선호되는 양태에서 상기 FSGS는 일차 FSGS이다. 일부 양태에서 상기 FSGS는 이차 FSGS이다.

상기 기재된 다양한 양태에서, 활성화된 지방산의 치료학적 유효량은 하한량과 상한량의 범위 내에서 1일 용량 또는 1회 용량일 수 있다. 일부 양태에서, 하한량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 또는 약 425 mg이다, 일부 양태에서, 상한량은 약 450 mg, 약 425 mg, 약 400 mg, 약 375 mg, 약 350 mg, 약 325 mg, 약 300 mg, 약 275 mg, 약 250 mg, 약 225 mg, 약 200 mg, 약 175 mg, 약 150 mg, 약 125 mg, 약 100 mg, 약 75 mg, 또는 약 50 mg이다. 일부 양태에서, 1일 용량은 이전에 개시된 상한 및 하한 범위 사이의 임의의 범위일 수 있다.

예를 들어, 상기 범위는 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 400 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 225 내지 약 450 mg 등일 수 있다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량 범위의 하한은 약 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg에서 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량 범위의 상한은 약 450 mg, 425 mg, 400 mg, 375 mg, 350 mg, 325 mg, 300 mg 또는 275 mg에서 선택될 수 있다.

일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 25 mg 내지 약 450 mg, 약 25 mg 내지 약 425 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 375 mg, 약 25 mg 내지 약 350 mg, 약 25 mg 내지 약 325 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 275 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 150 mg일 수 있다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 75 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 175 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 225 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg 또는 약 275 mg 내지 약 450 mg일 수 있다.

본 발명의 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 75 mg 내지 약 300 mg이다. 본 발명의 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 100 mg 내지 약 300 mg이다. 본 발명의 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 100 mg 내지 약 200 mg이다. 본 발명의 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 150 mg 내지 약 300 mg이다. 본 발명의 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 150 mg이다. 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 하루 2회 약 75 mg의 노출에 충분한 양으로 투여된다. 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 하루 1회 약 150 mg의 노출에 충분한 양으로 투여된다.

일부 양태에서, 활성화된 지방산의 치료학적 유효량은 약 75 mg, 150 mg 또는 300 mg이다. 일부 양태에서 활성화된 지방산의 치료학적 유효량은 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg 또는 약 300 mg이다. 일부 양태에서 활성화된 지방산의 치료학적 유효량은 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg 또는 약 300 mg의 노출에 충분한 양이다.

본 발명의 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 약 75 mg 내지 약 300 mg이다. 본 발명의 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 약 100 mg 내지 약 300 mg이다. 본 발명의 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 약 100 mg 내지 약 200 mg이다. 본 발명의 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 약 150 mg 내지 약 300 mg이다. 본 발명의 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 약 150 mg이다.

일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 155, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg 또는 약 300 mg이다. 일부 양태에서, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 치료학적 유효량은 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 155, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg 또는 약 300 mg의 노출에 충분한 양이다.

일부 양태에서, 상기 설명된 치료학적 유효량은 하루 1회 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 설명된 치료학적 유효량은 하루 2회 동일한 양으로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 설명된 치료학적 유효량은 하루 3회 동일한 양으로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 설명된 치료학적 유효량은 하루 4회 동일한 양으로 투여될 수 있다.

일부 양태에서, 활성화된 지방산의 치료학적 유효량은 1회 용량이고, 하루 1회 또는 하루 여러 번 투여된다. 예를 들어, 상기 언급된 1회 용량은 하루 2회, 하루 3회 또는 하루 4회 1회 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 하루 1회 투여되는 약 75 mg 내지 약 300 mg의 노출에 충분한 양이다. 본 발명의 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 하루 1회 투여되는 약 100 mg 내지 약 300 mg의 노출에 충분한 양이다. 본 발명의 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 하루 1회 투여되는 약 100 mg 내지 약 200 mg의 노출에 충분한 양이다. 본 발명의 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 하루 1회 투여되는 약 150 mg 내지 약 300 mg의 노출에 충분한 양이다. 본 발명의 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 하루 1회 투여되는 약 150 mg의 노출에 충분한 양이다. 일부 양태에서, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 하루 2회 약 75 mg의 노출에 충분한 양으로 투여된다.

일부 양태에서 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 하루 1회 투여되는 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 155, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg 또는 약 300 mg이다. 일부 양태에서 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 하루 1회 투여되는 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 155, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg 또는 약 300 mg의 노출에 충분한 양이다. 일부 양태에서 활성화된 지방산은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이고 치료학적 유효량은 하루 2회 투여되는 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 155, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg 또는 약 300 mg의 노출에 충분한 양이다. 일부 양태에서, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 하루 2회 약 75 mg의 노출에 충분한 양으로 투여된다. 일부 양태에서, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 하루 1회 약 150 mg의 노출에 충분한 양으로 투여된다.

또 다른 양태에서, 활성화된 지방산의 치료학적 유효량은 치료가 진행됨에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 하루 용량 (또는 투여 요법)은 치료가 진행됨에 따라 투여 주기를 통해 증가하거나 감소할 수 있고, 또는 하루 용량은 투여 동안 증가하거나 감소할 수 있다.

본 발명의 활성화된 지방산은 이들이 활성인 임의의 경로에 의해 임의의 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 예를 들어, 투여는, 이에 제한하는 것은 아니나 비경구, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 경피, 경구, 구강, 또는 눈의 경로, 또는 비강 내, 질 내, 흡입에 의한, 데포 주사(depot injection)에 의한, 또는 임플란트에 의한 것일 수 있다. 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 경구 투여된다. 일부 양태에서, 투여는 확장된 전신 섭취, 조직 반감기 및 세포 내 전달을 선호하는 안정화 첨가제의 존재 또는 부존재 모두에서, 비경구 또는 정맥 내인 것일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대한 투여 방식은 (단독 또는 다른 약제와 조합하여) 주사 가능한 것일 수 있다 (피하 또는 근육 내 주사된 단기 작용, 데포, 임플란트 및 펠릿 형태 포함). 일부 양태에서, 활성화된 지방산을 포함하는 주사 가능한 제제는 손상 또는 염증 부위 예컨대, 수술 절개 부위 또는 관절경, 혈관성형술, 스탠트 배치, 바이패스 수술 등에 의한 염증 부위에 침전될 수 있다.

다른 일부 양태에서, 본 발명의 활성화된 지방산은 치료가 필요한 부위에 직접 도포되는 로션 또는 연고로 국부적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 본 발명의 활성화된 지방산을 포함하는 로션 또는 연고가 제조되고 화상, 방사선 화상, 피부 장애 부위, 부종, 관절염 등에 도포될 수 있다.

본 발명의 다양한 양태는 또한 활성화된 지방산을 투여하는 방법에 관한 것이다. 투여의 구체적인 방법은 다양할 수 있고 적응증에 의존적일 수 있다. 구체적인 투여 경로 및 용량 요법의 선택은 최적의 임상 반응을 얻기 위해 임상가에게 알려진 방법에 따라 임상가에 의해 조정 또는 적정될 수 있다. 투여될 화합물의 양은 치료학적으로 유효한 양이다. 투여될 용량은 처리되는 대상의 특성, 예컨대 처리되는 구체적인 동물, 나이, 무게, 건강, 만약에 있다면, 병행치료의 유형 및 치료 빈도에 의존할 것이며, 당업자(예컨대, 임상가)에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 당업자는 투여량이 가이던스, 예를 들어 Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711 또는 Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493로 결정될 수 있음을 인식할 것이며, 이들 모두는 전체 문헌이 참조로써 본원에 포함된다. 통상적인 프레닐레이션 효소 저해제와 관련하여, 가이던스는 기술된 아트-인정된 복용량으로부터 예를 들어 그 전문이 참조로써 본원에 통합되는 J. E. Karp, et al., Blood, 97(11):3361-3369 (2001) 및 A. A. Adjei, et al., Cancer Research, 60:1871-1877 (2000)로부터 얻을 수 있다.

일부 양태에서, 상기 기재된 치료 요법은 제2 형태의 치료 또는 제2 물질과 조합될 수 있다.

본원에 사용된 "활성화된 지방산"은 지방산의 포화 또는 불포화 지방족 사슬의 탄소에 공유 결합된 하나 이상의 전자를 끌어당기는 그룹을 갖는 지방산을 의미한다. 이러한 활성화된 지방산은 탄화수소 사슬 상의 임의 수의 위치에서 임의 수의 전자를 끌어당기는 그룹으로 치환될 수 있고 이러한 전자를 끌어당기는 그룹은 탄소-탄소 이중 결합과 결합되거나 결합되지 않을 수 있다. 유사하게, 본원에 설명된 활성화된 지방산은 전자를 끌어당기는 그룹과 결합되거나 결합되지 않을 수 있는 임의 수의 이중 결합을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 다양한 양태에서, 활성화된 지방산의 하나 이상의 이중 결합은 전자를 끌어당기는 그룹과 결합될 수 있다. 이러한 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 이중 결합에서 시스 또는 트랜스 배열로 또는 sp 키랄/입체발생 중심에서 R 또는 S 절대 입체화학으로 위치할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 하나의 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있고, 다른 양태에서, 활성화된 지방산은 탄화수소 사슬을 따라 다수의 위치에서 다수의 전자를 끌어당기는 그룹으로 치환될 수 있다.

용어 "전자를 끌어당기는 그룹(electron-withdrawing group)"은 당해 기술 분야에 인식되며 이웃하는 원자로부터 원자가 전자를 끌어당기는 치환체의 성향을 나타내고, 즉 치환체는 이웃하는 원자에 대해 음전하를 띤다. 전자를 끌어당기는 능력 수준의 정량화는 하메트 시그마 (σ) 상수에 의해 주어진다 (예를 들어, J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977 edition) pp. 251259 참조). 하메트 상수값은 일반적으로 전자 공여 그룹에 대해 음이고 전자 끌기 그룹에 대해 양이다. 예를 들어, 파라 치환된 NH₂의 하메트 상수(σ[P])는 약 -0.7이고 파라 치환된 니트로기에 대한 σ[P]은 약 0.8이다. 본 발명의 양태는 임의의 공지된 전자를 끌어당기는 그룹을 포함한다. 예를 들어, 전자를 끌어당기는 그룹은, 이에 제한하는 것은 아니나 포르밀(-COH), 아실(-COR), 카보닐(-CO), 카복실(-COOH), 카복실레이트(-COOR), 할로(-Cl, -F, -Br 등), 플루오로메틸(-CF_n), 시아노(-CN), 설피닐(-SO), 설포닐(-SO₂R), 설포닉(-SO₃H), 1°, 2° 및 3° 암모늄(-NR₃ ⁺), 및 니트로(-NO₂)를 포함할 수 있고 각 R은 독립적으로 수소, 메틸, 또는 C₂ 내지 C₆ 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 수 있다. 일부 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 약 0.2 이상의 σ를 갖는 강한 전자를 끌어당기는 그룹일 수 있고, 일부 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 쌍극자를 형성할 수 있다. 예를 들어, 구체적인 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 니트로, 암모늄 또는 설포닐일 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 활성화된 지방산은 부가적으로 예를 들어 하이드록실(-OH), 카보알콕시(-OOCR), 알킬, 알케닐, 알키닐, 1° 및 2° 아민(-NR₂), 니트레이트(-ONO₂), 니트리토(-ONO) 등을 포함하는 전자 공여 그룹 또는 비-전자 끌기 그룹으로 치환될 수 있다.

양태의 활성화된 지방산은 당업계에 공지된 임의의 불포화 및 고도불포화 지방산일 수 있다. 용어 "지방산"은 지방족 모노카르복실산을 설명한다. 다양한 양태는 확인된, 자연적으로 발생한 지방산과 동일 또는 유사한 지방족 탄화수소 사슬을 갖는 활성화된 지방산을 포함한다. 예를 들어, 공지된 자연적으로 발생한 활성화된 지방산의 지방족 탄화수소 사슬은 일반적으로 비분지형이고 짝수의 약 4 내지 약 24의 탄소를 포함하며, 다른 것들은 지방족 탄화수소 사슬에 12 내지 18의 탄소를 갖는 지방산을 포함한다. 또 다른 양태에서, 활성화된 지방산은 지방족 탄화수소 사슬에 24개가 넘는 탄소를 가질 수 있다. 본 발명의 양태는 이러한 자연적으로 발생한 활성화된 지방산뿐만 아니라 비-자연적으로 발생한 활성화된 지방산을 포함하며, 이는 홀수개의 탄소 및/또는 비-자연적으로 발생한 연결기를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 양태는 홀수의 탄소, 예를 들어 5 내지 23의 탄소, 다른 양태에서, 11 내지 17의 탄소를 갖는 활성화된 지방산을 포함한다. 또 다른 양태에서, 양태의 활성화된 지방산은 23개가 넘는 탄소를 가질 수 있다. 본 발명의 자연적으로 및 비-자연적으로 발생한 활성화된 지방산은 또한 탄화수소 사슬을 따라 하나 이상의 위치에서 분지형일 수 있고, 다양한 양태에서, 각 분지는 1 내지 24의 탄소, 2 내지 20의 탄소 또는 4 내지 18의 탄소의 지방족 탄화수소 사슬을 포함할 수 있으며 각 분지는 짝수 또는 홀수의 탄소를 가질 수 있다.

다양한 양태의 활성화된 지방산의 지방족 탄화수소 사슬은 불포화 또는 고도불포화인 것일 수 있다. 용어 "불포화"는 사슬에 또는 치환기 상에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 사슬을 갖는 지방산을 의미한다. 대조적으로, "포화된" 탄화수소 사슬은 임의의 이중 결합 또는 이중 결합 치환기를 포함하지 않는다. 따라서, 탄화수소 사슬의 각 탄소는 "포화된" 것이고 최대 수의 수소를 갖는다. "고도불포화"는, 일반적으로 하나보다 많은 이중 결합을 갖는 탄화수소 사슬을 갖는 지방산을 의미한다. 다양한 양태의 불포화 또는 고도불포화 지방산의 이중 결합은 지방족 탄화수소 사슬을 따라 임의의 위치에 있을 수 있고 시스 또는 트랜스 배열로 있을 수 있다. 용어 "시스"는 이중 결합에 인접한 탄소가 같은 쪽에 있는 이중 결합을 의미하고 용어 "트랜스"는 이중 결합에 인접한 탄소가 반대 쪽에 있는 이중 결합을 의미한다. 일반적으로 "시스"는 Z와 같고, "트랜스"는 E와 같지만 때때로 화합물을 명명하는 IUPAC 규칙이 이의 반대를 제공할 것이며, 전형적인 예는 니트로알켄이다. 예를 들어, 니트로알켄은 2개의 탄소 그룹 "시스"를 가질 수 있으나 화합물의 명명에 대해 우선권을 갖는 2개의 그룹이 (알켄의 하나의 탄소 상에 니트로기 및 알켄의 다른 탄소 상에 탄소기) 반대 쪽에 있어서 E이다. 그러므로 "시스" 이중 결합의 니트로알켄 유사체는 실제로 E 니트로알켄이다. 유사하게, "트랜스" 이중 결합의 니트로알켄 유사체는 실제로 Z 니트로알켄이다. 이론에 제한되기를 바라지 않고, 탄소 사슬을 따라 시스 배열에 있는 이중 결합은 (시스 탄소 사슬 그러나 E 니트로알켄) 탄화수소 사슬에 굴곡을 유도할 수 있다. 탄소 사슬을 따라 "트랜스" 배열에 있는 이중 결합은 (트랜스 탄소 사슬 그러나 Z 니트로알켄) 탄화수소 사슬에 굴곡을 야기하지 않을 수 있다. 본 발명의 양태는 시스 또는 트랜스 배열로 이중 결합을 갖는 활성화된 지방산을 포함할 수 있고, 시스 및 트랜스 함유 활성화된 지방산 및 활성화된 지방산의 구조 이성질체의 조합을 포함할 수 있는 조성물을 포함한다.

많은 불포화 및 고도불포화 지방산이 동정되었고 자연적으로 발생하는 것이 알려져 있다. 이러한 불포화 또는 고도불포화 자연적으로 발생하는 지방산은, 일반적으로 그들의 지방족 탄화수소 사슬에 짝수의 탄소를 포함한다. 예를 들어, 자연 발생 불포화 또는 고도불포화 지방산은 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 등의 탄소를 가질 수 있고 오메가(ω)-3, ω-5, ω-6, ω-7, ω-9 지방산 등을 포함할 수 있다. 임의의 이러한 활성화된 지방산은 본 발명의 양태에서 유용할 수 있다. 기호 "ω"는 지방족 탄화수소 사슬의 말단 메틸 탄소를 지칭하는데 사용된다. ω-X 지방산의 이중 결합의 배치는 ω 탄소로부터 탄소의 탄소-탄소 결합 X 수이다. 예를 들어, ω-6 지방산은 ω 탄소로부터 6번째와 7번째 탄소 사이에 이중 결합을 갖고 ω-3 지방산은 ω 탄소로부터 3번째와 4번째 탄소 사이에 이중 결합을 갖는다. 본 발명의 다양한 양태는, 이에 제한하는 것은 아니나 리놀렌산, 알파-리놀렌산, 에이코사펜타노산, 도코사펜타에노산, 도코사헥사노산 및 스테아리돈산의 니트레이티드 형태를 포함하는 니트레이티드 ω-3 지방산; 이에 제한하는 것은 아니나 미리스트올레산의 니트레이티드 형태를 포함하는 니트레이티드 ω-5 지방산; 이에 제한하는 것은 아니나 리놀레산, 감마-리놀레산, 디호모-감마-리놀레산 및 아라키돈산의 니트레이티드 형태를 포함하는 니트레이티드 ω-6 지방산; 이에 제한하는 것은 아니나 니트레이티드 팔미톨레산을 포함하는 니트레이티드 ω-7 지방산; 및 이에 제한하는 것은 아니나 니트레이티드 올레산 및 에루크산을 포함하는 니트레이티드 ω-9 지방산을 포함한다. 또는, 본 발명의 활성화된 지방산은 또한 이중 결합의 배치가 카복실산의 탄소로부터 카운팅되어 결정되는 IUPAC 명명법을 사용하여 언급될 수 있고, 'CX'는 IUPAC 명명법을 사용하여 지방족 탄화수소의 탄소 수를 지칭하며 X는 카복실산으로부터의 탄소 원자의 수이다. 또한 본 발명의 양태는 자연 발생 지방산 및 이의 유도체에 대한 합성 등가물을 포함한다.

본 발명의 활성화된 지방산은 카복시 말단 탄소에서 말단 메틸 사이 지방족 탄화수소 사슬을 따라 임의의 탄소에 위치하는 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 카복시 말단 탄소로부터 약 1개의 탄소 이내 및 말단 메틸로부터 약 1개의 탄소 이내에 위치할 수 있다. 다른 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 카복시 말단 탄소 및/또는 메틸 말단 탄소의 약 3개의 탄소 이내에 위치할 수 있고, 또 다른 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 카복시 말단 탄소 및/또는 메틸 말단 탄소의 약 5개의 탄소 이내에 위치할 수 있다.

특정 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 "전자를 끌어당기는 알케닐" 그룹을 형성하는 활성화된 지방산의 이중 결합에 직접 부착된 탄소 상에 배치될 수 있다. 이러한 알케닐 그룹의 전자를 끌어당기는 그룹은 이중 결합의 어느 한 쪽에 있을 수 있다. 본 발명의 양태에 의해 포함되는 활성화된 지방산은 지방족 탄화수소 사슬의 임의의 탄소에 하나 이상의 전자를 끌어당기는 알케닐 그룹을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 불포화 지방산은 하나의 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있다. 예를 들어, 18 탄소, 6번째(C-13)와 7번째(C-12) 탄소 사이에 하나의 이중 결합("18:1"로 표시됨)을 갖는 ω-6 지방산인 활성화된 올레산 (ocatadecac-9-enoic acid)은 C-13 또는 C-12에 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있다. 다른 예시적인 양태에서, 18 탄소, 6번째(C-13)와 7번째(C-12) 탄소 및 9번째(C-10)와 10번째(C-9) 탄소 사이에 두 개의 이중 결합("18:2"로 표시됨)을 갖는 ω-6 지방산인 활성화된 리놀레산 (octadeac-9, 12,-dienoic acid)은 C-9 또는 C-10 또는 C-12 또는 C-13에 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있다. 유사하게, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 다른 고도불포화 지방산은 모든 가능한 순열의 위치 및 전자를 끌어당기는 그룹을 포함하여, 임의의 이중 결합 탄소 상의 어느 위치에 하나의 전자 끌기를 가질 수 있다.

다른 양태에서, 모노 또는 고도불포화 지방산은 두 개의 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 18 탄소, 6번째(C-13)와 7번째(C-12) 탄소 사이에 하나의 이중 결합("18:1"로 표시됨)을 갖는 ω-6 지방산인 활성화된 올레산 (ocatadecac-9-enoic acid)은 C-13 및 C-12 모두에 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있다. 다른 예시적인 양태에서, 18 탄소, 6번째(C-13)와 7번째(C-12) 탄소 및 9번째(C-10)와 10번째(C-9) 탄소 사이에 두 개의 이중 결합("18:2"로 표시됨)을 갖는 ω-6 지방산인 활성화된 리놀레산 (octadeac-9,12,-dienoic acid)은, 하기 가능한 순열 C-9 및 C-10, C-9 및 C-12, C-9 및 C-13, C-10 및 C-12, C-10 및 C-13, 또는 C-12 및 C-13로, 위치 C-9, C-10, C-12 또는 C-13 중 임의의 두 곳에 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있다.

한 개의 전자를 끌어당기는 그룹 또는 두 개의 전자를 끌어당기는 그룹을 갖는 화합물에 대한 전술한 설명과 유사하게, 3, 4, 5 또는 그 이상의 전자를 끌어당기는 그룹 또한 가질 수 있다. 한 개의 전자를 끌어당기는 그룹 또는 두 개의 전자를 끌어당기는 그룹을 갖는 화합물에 대한 전술한 설명에서, 상기 동일한 논리에 따라, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 고도불포화 지방산은, 모든 가능한 순열의 위치 및 전자를 끌어당기는 그룹을 포함하여, 임의의 이중 결합 탄소 상의 임의의 위치에 다수의 전자 끌기 (치환 가능한 위치로 3, 4, 5 또는 그 이상)를 가질 수 있다. 또한, 전술한 것과 같은 임의의 양태에서, 얼마든지 비-전자 끌기 그룹은 활성화된 지방산의 지방족 사슬의 탄소에 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 본 발명의 활성화된 지방산은 활성화된 지방산의 지방족 사슬의 하나 이상의 탄소에 공유 결합으로 부착된 하나 이상의 메틸, C₂-C₆ 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 또는 아미노를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 홀수의 탄소 예컨대, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 20, 21 등을 가질 수 있는 불포화 또는 고도불포화 비-자연적으로 발생한 활성화된 지방산을 포함한다. 자연적으로 발생한 지방산에서와 같이, 비-자연적 발생 지방산에 관련된 하나 이상의 이중 결합은 지방족 탄화수소 사슬을 따라 임의의 위치에 존재할 수 있고, 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 또 다른 양태에서, 비-자연적 발생 활성화된 지방산은 지방족 탄화수소 사슬을 차단하는 하나 이상의 연결기 그룹을 포함할 수 있다. 연결기는, 이에 제한하는 것은 아니나 지방족 탄화수소 사슬 내 임의의 위치에서 카복실, 산소, 알케닐옥시, 아미노, 이미노 등을 포함한다.

본 발명의 다양한 양태는 지방산의 지방족 사슬의 임의의 두 개의 탄소 사이에 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있는 불포화 또는 고도불포화 활성화된 지방산을 포함하고, 많은 탄소-탄소 이중 결합이 이러한 고도불포화 지방산에 존재할 수 있다. 예를 들어 일부 양태에서, 고도불포화 활성화된 지방산은 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 이러한 양태에서, 하나보다 많은 탄소-탄소 이중 결합 각각은 개별적으로 시스 또는 트랜스 배열로 있을 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 고도불포화 활성화된 지방산의 탄소-탄소 이중 결합은 하나의 연관된 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있고, 다른 양태에서, 하나보다 많은 이러한 고도불포화 활성화된 지방산의 탄소-탄소 이중 결합은 하나의 연관된 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있다. 또한, 이러한 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 탄소-탄소 이중 결합의 탄소 또는 탄소-탄소 이중 결합의 어느 탄소에 직접 인접한 탄소와 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 탄소-탄소 이중 결합에 대해 탄소 알파(α)에 부착될 수 있고, 다른 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 탄소-탄소 이중 결합에 대해 탄소 베타(β)에 부착될 수 있다. 또 다른 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은 탄소-탄소 이중 결합에 대해 탄소 감마(γ)에 부착될 수 있고, 또는 전자를 끌어당기는 그룹은 탄소-탄소 이중 결합에 부착될 수 있다. 고도불포화 활성화된 지방산이 지방족 사슬을 따라 2 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 전자를 끌어당기는 그룹이 임의의 2 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 각각의 2 이상의 탄소-탄소 이중 결합에 결합된 경우의 양태에서, 각 전자를 끌어당기는 그룹은 각 개별적 탄소-탄소 이중 결합과 연관된 임의의 탄소에 부착될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 전자를 끌어당기는 그룹은, 각 이중 결합에 대해 탄소 알파(α), 탄소 베타(β) 또는 탄소 감마(γ)에 부착된 전자 그룹을 가지고 각 이중 결합과 연관될 수 있다. 다른 양태에서, 일부 이중 결합은 부착된 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있고 일부 이중 결합은 부착된 전자를 끌어당기는 그룹을 갖지 않을 것이며, 부착된 전자를 끌어당기는 그룹을 갖는 이러한 이중 결합은 각 이중 결합에 대해 탄소 알파(α), 탄소 베타(β) 또는 탄소 감마(γ)에 부착된 전자를 끌어당기는 그룹을 가질 수 있다.

구체적인 양태에서, 하나 이상의 전자를 끌어당기는 그룹을 갖는 고도불포화 활성화된 지방산은 공액 지방산(conjugated fatty acid)일 수 있다. 이러한 양태에서, 지방족 사슬 내 2개의 탄소-탄소 이중 결합은 이들 사이에 메틸렌기를 갖지 않도록 서로 인접한다. 이러한 공액 화합물은 일반적으로 1,3-디엔, 또는 공액 지방산으로 불리운다. 이러한 1,3-디엔은 6 위치 중 임의의 위치, 1,3-디엔의 1, 2, 3, 및/또는 4 위치 및 디엔에 인접한 2개의 탄소에서(1,3-디엔에서 탄소를 확인하는 1, 2, 3, 4 방법과 관련하여, 0 및 5 위치에서) 하나 이상의 전자를 끌어당기는 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나의 관련된 전자를 끌어당기는 그룹은 상기 확인된 6 위치 중 임의의 위치, 즉 디엔 상의 1, 2, 3, 또는 4 위치에 또는 1,3-디엔에 인접한 탄소 중 하나에(상기 설명된 바와 같이, 0 또는 5 위치에서) 부착될 수 있다. 추가적인 양태에서, 두 개의 관련된 전자를 끌어당기는 그룹은 6개의 가능한 위치 중 임의의 2개에 부착될 수 있고, 세 개의 관련된 전자를 끌어당기는 그룹은 6개의 가능한 위치 중 임의의 2개에 부착될 수 있고, 네 개의 관련된 전자를 끌어당기는 그룹은 6개의 가능한 위치 중 임의의 2개에 부착될 수 있고, 다섯 개의 관련된 전자를 끌어당기는 그룹은 6개의 가능한 위치 중 임의의 2개에 부착될 수 있고, 및 여섯 개의 관련된 전자를 끌어당기는 그룹은 6개의 가능한 위치 중 임의의 2개에 부착될 수 있다. 요약하면, 1,3-디엔에서 상기 설명된 6개 위치 중 임의의 위치에 부착된 전자를 끌어당기는 그룹의 임의의 배열은 본 발명의 양태에 의해 포함된다.

특정 양태에서, 본 발명의 활성화된 지방산은 이중 결합의 시스/트랜스 배열, 탄소 사슬 내 이중 결합의 위치, 또는 둘다 변할 수 있도록 제조 후 이성질화를 겪을 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 탄소-탄소 이중 결합에 대해 탄소 감마에 부착된 전자를 끌어당기는 그룹을 갖는 탄소-탄소 이중 결합으로 제조될 수 있다. 제조 이후, 탄소-탄소 이중 결합은 전자를 끌어당기는 그룹이 이성질화 후 탄소-탄소 이중 결합과 컨쥬게이션이 되도록 이성질화를 거칠 수 있다. 이러한 이성질화는 제조 후 임의의 시간에 자발적으로 발생할 수 있고, 차후 원래 생성된 최초-제조된 활성화된 지방산의 이성질체의 조합을 포함하는, 활성화된 지방산의 단일 종을 포함하는 것으로 초기에 제조될 수 있는 조성물을 야기할 수 있다. 다른 양태에서, 활성화된 지방산은 탄소-탄소 이중 결합의 감마 탄소에 부착된 전자를 끌어당기는 그룹을 갖는 것으로 제조될 수 있고, 이 탄소-탄소 이중 결합은 투여 후 이성질화를 겪을 수 있으며 활성화된 지방산이 탄소-탄소 이중 결합과 컨쥬게이션된 전자를 끌어당기는 그룹을 갖는 것으로 생성된다.

또 다른 양태에서, 활성화된 지방산의 카복시-말단은 변형될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 활성화된 지방산의 카복시-말단과 결합된 글리세롤을 포함하여 글리세롤리피드를 생성할 수 있고, 이러한 글리세롤리피드는 모노-, 디-, 또는 트리-글리세라이드일 수 있으며 상기 디- 또는 트리-글리세라이드의 지방산 중 하나 이상은 활성화된 지방산일 수 있고 임의의 나머지 지방산은 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다. 유사하게, 다른 양태에서, 탄수화물은 활성화된 지방산의 카복시-말단과 결합되어 글리코리피드를 형성할 수 있다. 이러한 양태에서, 당업계에 공지된 임의의 탄수화물은, 이에 제한하는 것은 아니나 갈락토오스 및 글루코스를 포함하는 글리코리피드의 탄수화물 부분일 수 있다. 또 다른 양태에서, 탄수화물은 활성화된 지방산의 카복시-말단과 결합된 글리세라이드와 결합하여 글리세로-글리코리피드(glycero-glycolipid)를 형성할 수 있고, 글리세로-글리코리피드의 글리세로-부분과 결합된 하나 또는 두 개의 활성화된 지방산을 가질 수 있으며, 오직 하나의 활성화된 지방산이 글리세로-글리코리피드와 결합된 양태들에서, 글리세롤 상의 나머지 위치는 포화 또는 불포화 지방산 또는 수소, 알킬, 또는 작용기 예컨대, 하이드록실(알코올을 형성), 아미노(아민을 형성), 포스포노옥실(포스페이트를 형성), 포스포노(포스폰산을 형성), 티오(티올을 형성), 설포(설폰산을 형성) 등을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 활성화된 지방산의 카복시-말단은 포스페이트와 결합하여 포스포리피드를 형성할 수 있다. 이러한 양태에서, 포스페이트는 카복시-말단을 통해 지방산과 직접 결합될 수 있고, 또는 포스페이트는 하나 또는 두 개의 활성화된 지방산이 글리세롤 부분과 결합된 디-글리세라이드와 결합될 수 있으며, 오직 하나의 활성화된 지방산이 글리세롤과 결합된 양태들에서, 글리세롤 상의 나머지 위치는 포화 또는 불포화 지방산 또는 수소, 알킬, 또는 작용기 예컨대, 하이드록실(알코올을 형성), 아미노(아민을 형성), 포스포노옥실(포스페이트를 형성), 포스포노(포스폰산을 형성), 티오(티올을 형성), 설포(설폰산을 형성) 등을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 활성화된 지방산의 카복시-말단은 콜레스테롤 또는 다른 스테롤 잔기와 결합될 수 있다. 또 다른 양태에서, 카복시-말단은 2차 활성제의 공유 결합에 의해 변형될 수 있다. 이들 구체적인 양태에서, 글리세롤을 포함하는 지방산의 카복시-말단 변형은 니트로기를 포함하지 않을 수 있다. 이론에 제한되는 것을 바라지 않고, 활성화된 지방산의 카복시-말단의 변형은 투여 후 활성화된 지방산의 분배를 향상시킬 수 있고 또한 투여 후 미토콘드리아에서 베타-산화를 억제하여 활성화된 지방산의 레질리언스(resilience)를 개선할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 양태는 일반식 I 및 II의 화합물을 포함한다:

I

II

상기에서 R¹ 및 R²는 독립적으로 수소 및 이에 제한하는 것은 아니나, -COH, -COR, -CO, -COOH, -COOR, -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -SO₃ ^-, -SO₂R, -SO₃H, -NH₃ ⁺, -NH₂R⁺, -NHR₂ ⁺, -NR₃ ⁺ 및 -NO₂ ^-를 포함하는 임의의 전자를 끌어당기는 그룹에서 선택되며 하나 이상의 R¹ 및 R²는 전자를 끌어당기는 그룹이고, R은 C₁-C₁₀ 알킬이고, m 및 n은 독립적으로 1-20이다. 일부 양태는 일반식 III의 화합물을 포함한다:

III

상기에서 R¹, R², m 및 n은 상기 설명된 것과 같고, R³ 및 R⁴는 독립적으로 -H, -COH, -COR, -CO, -COOH, -COOR, -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -SO₃ ^-, -SO₂R, -SO₃H, -NH₃ ⁺, -NH₂R⁺, -NHR₂ ⁺, -NR₃ ⁺ 및 -NO₂ ^-에서 선택되고, R은 C₁-C₁₀ 알킬이고, k 및 p는 독립적으로 0 내지 5이고 x 및 y는 독립적으로 0 내지 3이고, 상기에서 각 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열에 있다. 또 다른 양태에서, m, n, k 또는 p와 결합된 임의의 탄소는 치환될 수 있다.

상기 기재된 화학식에 의해 포함되는 화합물은, 이에 제한하는 것은 아니나 (E)-9-니트로-옥타데크-9-에노산, (E)-10-니트로-옥타데크-9-에노산, (E)-8-니트로-옥타데크-9-에노산, (E)-11-니트로-옥타데크-9-에노산, (E)-10-아세틸테트라데크-9-에노산, (E)-9-아세틸테트라데크-9-에노산, (E)-11-아세틸테트라데크-9-에노산, (E)-8-아세틸테트라데크-9-에노산, (E)-13-클로로-도코센-13-에노산, (E)-14-클로로-도코센-13-에노산, (E)-12-클로로-도코센-13-에노산, (E)-15-클로로-도코센-13-에노산, (E)-10-메틸설포닐헥사데크-9-에노산, (E)-9-메틸설포닐헥사데크-9-에노산, (E)-11-메틸설포닐헥사데크-9-에노산 및 (E)-8-메틸설포닐헥사데크-9-에노산을 포함한다. 다른 양태는 이러한 화합물의 Z-이성질체를 포함한다. 추가적인 양태는, 예를 들어 (E)-9-니트로-펜타데크-9-에노산, (E)-10-니트로-펜타데크-9-에노산, (E)-8-니트로-펜타데크-9-에노산, (E)-11-니트로-펜타데크-9-에노산, (E)-10-아세틸헵타데크-9-에노산, (E)-9-아세틸헵타데크-9-에노산, (E)-11-아세틸옥타헵타-9-에노산, (E)-8-아세틸헵타데크-9-에노산, (E)-10-클로로-펜타데크-9-에노산, (E)-9-클로로-펜타데크-9-에노산, (E)-11-클로로-펜타데크-9-에노산, (E)-8-클로로-펜타데크-9-에노산, (E)-10-메틸설포닐노나데크-9-에노산, (E)-9-메틸설포닐노나데크-9-에노산, (E)-11-메틸설포닐노나데크-9-에노산, (E)-8-메틸설포닐노나데크-9-에노산, 및 이의 (Z)-이성질체를 포함한다. 또 다른 양태는, 예를 들어 (E)-9-니트로-에이코스-11,14-이에노산(ienoic acid), (E)-10-니트로-에이코스-8,13-이에노산, (E)-8-니트로-에이코스-11,14-이에노산, (E)-11-니트로-에이코스-8,13-이에노산, (E)-10-아세틸노나데크-10,13-이에노산, (E)-9-아세틸노나데크-9,12-에노산, (E)-11-아세틸노나데크-10,13-이에노산, (E)-8-아세틸노나데크-9,12-에노산, (E)-10-클로로-헵타데크-9,11-이에노산, (E)-9-클로로-헵타데크-10,12-이에노산, (E)-11-클로로-헵타데크-9,11-이에노산, (E)-8-클로로-헵타데크-10,11-이에노산, (E)-10-메틸설포닐펜타데크-9,11-이에노산, (E)-9-메틸설포닐펜타데크-8,9-이에노산, (E)-11-메틸설포닐펜타데크-9,10-이에노산, 및 (E)-8-메틸설포닐펜타데크-8,9-이에노산, 및 이의 (Z)-이성질체를 포함한다. 상기 리스트에 나타낸 바와 같이, 지방족 사슬을 따라 임의의 위치에 있는 임의의 수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 임의의 길이의 활성화된 지방산이 제조될 수 있고 본 발명에 의해 포함될 수 있다.

또한 활성화된 지방산은 케토 지방산 예컨대 화학식 IV로 정의되는 것들을 포함한다.

IV

상기에서, X는 -CH₂-, -OH, -S, -OR^p 및 -NR^pR^q로 이루어진 군에서 선택되고; Y는 -C(O)-, O, -S-, 및 -NR^pR^q이고; W는 -OH, -H, =S, -SR^p, -C(O)H, -C(O), -C(O)R^p, -COOH, -COOR^p, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -CN, -SO₃, -SO₂R^p, -SO₃H, -NH₃ ⁺, -NH₂RP⁺, -NR^pR^qR^l, NO₂, =O, =NRP, =CF₂, 및 =CHF이고 및 W가 -OH, -H, -C(O)H, -C(O), -C(O)R^p, -COOH, -COOR^p, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -CN, -SO₃, -SO₂R^p, -SO₃H, -NH₃ ⁺, -NH₂R^P ⁺, -NR^PR^qR^t 및 NO₂일 때 V는 -CH-이고 W가 =O, =NR^P, =CF₂, 및 =CHF일 때 V는 -C-이다.

화학식 IV에서, a, b, c, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 0과 15 사이의 정수일 수 있다. 일부 양태에서, c가 0일 때 d는 0이 아니다. 또는, 일부 양태에서, d가 0일 때 c는 0이 아니다. 따라서, 본 발명의 다양한 양태에서, 화학식 IV의 활성화된 지방산은 하나 이상의 c 또는 하나 이상의 d를 가질 수 있다. 구체적인 양태에서, a 및 f는 2 내지 15, 3 내지 10, 5 내지 9, 또는 이들 실시예 범위에 의해 포함되는 임의의 범위 또는 개별 정수일 수 있다. 일부 양태에서, b 및 e는 각각 개별적으로 1 내지 5일 수 있고, 일부 양태에서, b 및 e는 각각 개별적으로 2 또는 3일 수 있다.

일부 양태에서, 치환기 R^p, R^q 및 R^t는 독립적으로 H, (C₁-C₅)알킬 및 (C₁-C₈)할로알킬에서 선택된다. 일부 양태에서, 치환기 R^a, R^a,, R^b, R^b ^', R^t 및 R^c,는 각각 독립적으로 -H, -OH, -C(O)H, -C(O), -C(O)R^P, -COOH, -COOR^P, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CN, -SO₃, -SO₂R^P, -SO₃H, - -NH₃ ⁺, -NH₂R^P ⁺, -NR^pR^qR^t 및 NO₂이다. 또한, 일부 양태에서, R^a 및 R^a'는 동시에 비-수소 그룹을 나타내지 않으며; R^b 및 R^b ^'는 동시에 비-수소 그룹을 나타내지 않으며; 및 R^t 및 R^c ^'는 동시에 비-수소 그룹을 나타내지 않는다.

화학식 IV에서, 선택적인 이중 결합은

로 표시되고, X 및 Y 및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 존재하는 경우

는 5원자 내지 6원자 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타낸다.

추가의 양태는 화학식 V-VIII의 화합물을 포함한다:

V

VI

VII

VIII

각 화학식 V-VIII에서, 각 R³ 및 각 R⁴는 독립적으로 -H, -COH, -COR, -CO, -COOH, -COOR, -Cl, -F, -Br, -1, -CF₃, -CN, -SO₃ ^-, -SO₂R, -SO₃H, -NH₃ ⁺, -NH₂R⁺, -NHR₂ ⁺, -NR₃ ⁺ 및 -NO₂ ^-에서 선택될 수 있고; m, n, k, 및 p는 독립적으로 0 내지 5이고; x 및 y는 독립적으로 0 내지 3이고; W는 =O, =NR^P, =CF₂, 및 =CHF이고; R은 C₁-C₁₀ 알킬이고; 및 각 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열에 있다. 또 다른 양태에서, m, n, p, 또는 k에 결합된 임의의 탄소는 치환될 수 있다.

특정 양태에서, 활성화된 지방산은 13-옥소-(7Z,10Z,14A,16Z,19Z)-도코사-7,10,14,16,19-펜타네오산, 17-옥소-(7Z,10Z,13Z,15A,19Z)-도코사-7,10,13,15,19-펜타노에산, 13-OH(7Z,10Z,14A,l6Z,19Z)-도코사-7,10,14,16,’19-펜타네오산, 17-OH(7Z,10Z,13Z,15A,19Z)-도코사-7,10,13,15,19-펜타네오산, 13-옥소-(4Z,7Z,10Z,14A,16Z,19Z)-도코사-4,7,l0,14,16,19-헥사네오산, 17-옥소-(4Z,7Z,10Z,13Z,15A,19Z)-도코사-4,7,10,13,15,19-헥사네오산, 13-OH-(4Z,7Z,10Z,14A,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,14,16,19-헥사네오산 또는 17-OH-(4Z,7Z,10Z,13Z,15A,l9Z)-도코사-4,7,10,13,15,19-헥사네오산일 수 있고 A는 E 또는 Z 배열을 나타낸다.

본원에 설명된 특정 양태에서, 활성화된 지방산은 니트로 지방산이다. 본원에 설명된 특정 양태에서, 활성화된 지방산은 니트로 올레산이고, 또한 OA-NO₂로 지칭된다. 본원에 설명된 특정 양태에서, 활성화된 지방산은 CXA-10으로도 알려진 10-니트로-올레산 및 하기 구조식을 갖는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이다:

.

특정 양태에서, 상기 설명된 활성화된 지방산은 활성화된 지방산의 카복실 말단과 결합된 다양한 잔기들, 예컨대 당, 콜레스테롤, 포스페이트, 스핑고 베이스 등을 포함할 수 있다. 그러므로, 본원에서 양태들의 활성화된 지방산은, 예를 들어 상기 설명된 활성화된 지방산의 글리코리피드, 글리세롤리피드, 포스포리피드, 스핑고리피드, 및 콜레스테롤 에스테르 유도체를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 활성화된 지방산의 카복실 말단은 예를 들어 헤테로사이클 고리를 포함하도록 변형될 수 있다.

다양한 양태들의 활성화된 지방산은 당업계에 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 활성화된 지방산은 불포화 지방산을 제2수은염(mercuric salt) 및 셀레늄 화합물과 접촉시켜 제1 중간체를 형성하고; 전자를 끌어당기는 그룹을 도입할 수 있는 시약 또는 반응물을 제1 중간체와 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고; 및 제2 중간체를 산화제와 접촉시켜 제조될 수 있다.

임의의 이론에 제한되기를 바라지 않고, 셀레늄 화합물, 에컨대 PhSeBr, PhSeCl, PhSeO₂CCF₃, PhSeO₂H, PhSeCN 등은 불포화 지방산의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합과 반응하여 하기 반응의 단계 I에 나타낸 바와 같이 제2수은염, 예컨대 HgCl₂, Hg(NO₃)₂, Hg(OAc)₂ 등에 의해 촉진될 수 있는 반응에서 지방산 상에 3원자 고리 중간체를 형성할 수 있다.

전자를 끌어당기는 그룹의 공급원은 예컨대 NaNO₂, AgNO₂, HSO₂OH 등과 같은 활성화된 지방산에 혼입될 수 있는 전자를 끌어당기는 그룹을 생성할 수 있는 당업계에 공지된 임의의 화합물일 수 있다. 이론에 제한되기를 바라지 않고, 전자를 끌어당기는 그룹(상기 반응 도식에서 X)은 예를 들어 상기 제공된 반응 도식의 단계 II에서 나타낸 바와 같이 셀레늄 화합물과 결합되었던 브롬을 치환하여 탄화수소 사슬에 결합될 수 있다. 또한 전자를 끌어당기는 그룹은 브롬이 공격하는 것으로 보여지는 위치에서 단계 I에서 보여지는 3원자 고리 에피셀레노늄 이온과 직접 반응할 수 있음이 주목된다. 마지막으로, 상기 제공된 반응 도식의 단계 III에서 나타낸 바와 같이, 산화제는 반응성 셀레늄-옥소 작용기를 형성하고, 탄화수소 사슬 상에 전자를 끌어당기는 알케닐(니트로 알케닐로 나타냄)의 형성을 야기하는 ZSeOH의 제거 및 분자 재배열을 거친다. 상기 반응 도식에서 Z는 임의 수의 그룹일 수 있다. 예를 들어, 특정 양태에서, Z는 페닐 그룹일 수 있다.

다른 양태에서, 활성화된 지방산은 변형된 알돌 축합 예컨대 헨리 반응(Henry reaction)을 이용하여 제조될 수 있다. 헨리 반응의 리뷰 및 헨리 방법과 관련된 방법은, 예를 들어 Frederick A. Luzzio, F. A. “The Henry reaction: recent examples” Tetrahedron 2001, 57, 915-945에서 찾을 수 있으며 그 전문은 참조로써 본원에 통합된다. 헨리 반응의 공지된 변형은 또한 활성화된 지방산을 제조하는데 유용할 수 있고 이러한 모든 방법은 본원에 포함된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 헨리 반응의 변형은, 이에 제한하는 것은 아니나 헨리 반응의 비티히-유사 변형(Wittig-like variation), 헨리 반응의 호너-워즈워스-에몬스 변형(Horner-Wadsworth-Emmons variation), 및 헨리 반응의 피터슨-올레핀화 변형(Peterson-olefination variation)을 포함한다. 이러한 방법에서, 이중 결합은 반응물에 일시적으로 포함된 그룹의 도움을 이용하여 형성되지만 생성물에는 포함되지 않는다. 예를 들어, 비티히 반응은 카보닐과 축합 반응 및 알켄을 형성하기 위한 탈수 반응을 돕기 위해 포스포러스 일리드(phosphorus ylides)를 사용한다. 호너-워즈워스-에몬스 반응은 포스포네이트 에스테르를 사용하고, 피터슨 올레핀화는 축합 및 탈수 단계를 위해 실리콘 시약을 사용한다. 비티히 반응, 호너-비티히, 호너-워즈워스-에몬스를 포함하여 카보닐 화합물과 기능화된 시약의 반응에 의한 주요 알켄-형성 반응의 리뷰는, 예를 들어 피터슨, 존슨 및 줄리아 반응에서 찾아볼 수 있다. Blakemore, P. R. “The modified Julia olefination: alkene synthesis via the condensation of metallated heteroarylalkylsulfones with carbonyl compounds J Chern. Soc ., Perkin Trans. 1, 2002, 2563-2585는, 그 전문이 참조로써 본원에 통합된다.

헨리 "니트로-알돌" 반응은 새로-형성된 베타-하이드록시니트로알킬 그룹을 갖는 니트로-알도 산물을 형성하기 위한 화합물을 포함하는 케톤 카보닐 또는 알데히드와 니트로알칸의 축합이다. 니트로-알돌 생성물로부터의 탈수(물의 손실)는 니트로알켄의 형성을 야기한다. 니트로알칸-카보닐 축합 반응을 수행하여 니트로-알돌을 제조하기 위한 많은 방법이 있고 니트로알켄을 형성하기 위한 탈수 반응에 대한 많은 방법이 있다. 이러한 방법의 예시는, 예를 들어 Woodcock, S. R.; Marwitz, A. J. V. Bruno, P.; Branchaud, B. P. “Synthesis of Nitrolipids. All Four Possible Diastereomers of Nitrooleic Acids: (E)- and (Z)-, 9- and 10-Nitro-octadec-9-enoic Acids” Organic Letters, 2006, 8, 3931-3934에서 찾아볼 수 있고, 고순도 및 통상적으로 높은 화학적 수율로 하나의 구조 이성질체(regioisomer) 및 두 개의 가능한 알켄 시스/트랜스 또는 Z/E 부분입체 이성질체(diastereomer) 중 통상적으로 하나를 제공하며, 그 전문이 참조로써 본원에 통합된다.

또한 거울상이성질 선택적 헨리 반응(Enantioselective Henry reaction)이 가능하며, 반응을 위한 하나 이상의 촉매 사용이 요구될 수 있고, 본 발명의 양태는 니트로알켄의 입체 특이적 이성질체를 제조하기 위해 이러한 방법의 사용을 포함한다. 예를 들어, Boruwa, J.; Gogoi, N.; Saikia,P.P.; and Barua, N. C. “Catalytic Asymmetric Henry Reaction” Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3315-3326이 그 전문이 참조로써 본원에 통합되며, 니트로알켄의 입체 특이적 이성질체의 제조방법을 설명한다.

또 다른 양태에서, 알켄(올레핀)은 카보닐 화합물 상에 축합시킴으로써 금속-매개 크로스 커플링 반응(두 분자 함께 결합하여 하나의 새로운 분자를 생성)에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 니트로알켄의 형성 또는 전자를 끌어당기는 치환기를 갖는 다른 알켄의 형성에는 적용되지 않았지만, 전자를 끌어당기는 치환기를 갖는 알켄의 합성에 적용될 수 있다. 예를 들어, 다른 것들과 함께 헤크(Heck), 스즈키(Suzuki) 및 스틸레(Stille) 커플링과 같은 명명된 크로스 커플링 반응은 활성화된 지방산을 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 반응의 리뷰는, 예를 들어 Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions de Meijere, Armin / Diederich, Francois (eds.) Wiley-VCH, Weinheim 2004. XXII, ISBN-10: 3-527-30518-1 and ISBN-13: 978-3-527-30518-6에서 찾아볼 수 있고, 그 전문이 참조로써 본원에 통합된다.

활성화된 지방산을 제조하기 위한 방법의 다양한 양태들의 예시는 적어도 하기 단계를 포함할 수 있다:

i) 하나의 말단에 전자를 끌어당기는 그룹을 갖는 지방족 탄화수소를 적어도 포함하는 제1 성분을 염기의 존재 하에서 하나의 말단에 알데히드를 갖는 지방족 탄화수소 사슬을 포함하는 제2 성분과 결합하여 제1 중간체를 형성하는 단계; 및

ii) 제1 중간체로부터 알켄을 생성하는 단계. 예시적인 반응은 하기 도식 I 및 II에 제시된다.

반응 도식 I 및 II에서, 가변적인 X는 전자를 끌어당기는 그룹을 나타내고 당업계에 알려진 또는 상기 본원에서 언급된 임의의 전자를 끌어당기는 그룹일 수 있다. 가변적인 n 및 m은 지방족 탄화수소 사슬 내 탄소 원자의 수를 나타내고, n 및 m은 임의의 수일 수 있다. 예를 들어, 임의의 출발 화합물의 지방족 탄화수소 사슬은 2-20 탄소 길이일 수 있다. 또한, 이중 결합의 위치 및 이중 결합과 관련된 전자를 끌어당기는 그룹의 배열이 구체적으로 결정될 수 있고, 특정 활성화된 지방산이 고수율로 생성될 수 있다. 예를 들어, 올레산은 m이 6인 제1 기질과 n이 6인 제2 기질을 결합하여 도식 I의 반응으로 제조될 수 있다.

임의의 활성화된 지방산은 상기 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 천연-발생 및 비-천연-발생 유사체 모두 합성될 수 있다. 예를 들어, 예시적인 니트레이티드 지방산의 합성은 도 19에 나타낸 일반적인 합성 방법에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.

이러한 양태에서, R₁ 및 R₂는 임의 수의 탄소를 포함할 수 있다. 예를 들어 일 양태에서, 짝수의 탄소(이 경우, 총 20개 탄소)를 갖는 자연 발생 지방산은 R₂가 CH₂CH₃이고 R₁이 (CH₂)₁₅CO₂R₃이고, 여기서 R₃는 지방산에서 발견되는 카복실산 작용기에 대한 보호기인 성분으로부터 제조될 수 있다. 유사하게, 홀수의 탄소(이 경우, 총 19개)를 갖는 비-자연 발생 지방산은 R₂가 CH₂CH₃이고 R₁이 (CH₂)₁₄CO₂R₃이고, 여기서 R₃는 지방산에서 발견되는 카복실산 작용기에 대한 보호기인 성분으로부터 제조될 수 있다. 도 19에 도시된 방법은 다른 R₁ 및 R₂ 그룹을 결합시켜 짝수 또는 홀수의 탄수를 갖는 본질적으로 임의의 니트레이티드 지질을 합성하는데 적용될 수 있다. 예를 들어, 각 R₁ 및 R₂는 임의의 더 많은 수의 탄소도 가능하지만, 탄소 1 내지 20을 갖는 지방족 또는 치환된 지방족 탄소 사슬일 수 있다. 또한, 개별 R₁ 및/또는 R₂ 그룹은 임의 수의 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있고, 탄소-탄소 이중 결합의 알파, 베타, 또는 감마 탄소에 결합된 관련 전자 끌기 그룹을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 유사하게, 개별 R₁ 및 R₂ 그룹은 분지형 사슬을 포함할 수 있다. 이러한 양태에서, R₁ 및/또는 R₂ 그룹과 관련된 추가의 탄소-탄소 이중 결합은 서로 공액, 비공액, 또는 부분적으로 공액된 것일 수 있고 또는 반응 결과로 생성된 탄소-탄소 이중 결합과 공액될 것이다. 상기한 바와 같이, 도 19에 도시된 반응은 순차적으로 수행되어 전자를 끌어당기는 그룹과 연관된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 활성화된 지방산을 생성할 수 있다. 이러한 양태에서, 시퀀스 내 각 반응에 대한 개별 R₁ 및 R₂ 그룹은 임의의 더 많은 수의 탄소도 가능하지만, 탄소 1개 내지 약 12개일 수 있다.

일부 양태에서, 개별 R₁ 및 R₂ 그룹은, 도 19에 예시된 반응 후 또는 반응 수행 전에 존재하는 탄소-탄소 이중 결합과 연관되거나 또는 연관되지 않을 수 있는, 이중 결합 이외 추가의 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개별 R₁ 및 R₂ 그룹은 작용기 예컨대, 이에 제한하는 것은 아니나 사슬 내 알킨과 함께, 사슬의 일부로서, 알킨, 알코올, 알데히드 카보닐, 케톤 카보닐, 카보닐 알데히드 및 케톤의 유도체, 예컨대 옥심, 히드라존 및 당업계에 공지된 임의의 다른 카보닐 유도체, 아민, 아민에 결합된 당업계에 공지된 다른 그룹을 갖는 아민, 티올, 티올에 결합된 당업계에 공지된 다른 그룹을 갖는 티올, 단일의 작용기 또는 결합된 다른 사슬 또는 그룹을 갖는 작용기로서 당업계에 공지된 임의의 다른 작용기를 포함할 수 있다. 이러한 작용기는 선형 또는 분지형 사슬의 탄소에 부착될 수 있다. 이론에 제한되기를 바라지 않고, 추가적인 작용기의 부가는 특정 세포 또는 세포 내 표적이 표적화될 수 있도록, 양태들의 활성화된 지방산의 생체이용률 및 표적화를 변화시킬 수 있다.

또 다른 양태에서, 분자는 비-탄소 그룹에 의해 함께 결합된 2개 이상의 탄소 사슬을 갖는, 많은 탄소 사슬을 포함할 수 있고, 일부 양태에서, 각 탄소 사슬은 분지형 또는 선형일 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 2개 이상의 탄소 사슬을 함께 결합시킬 수 있는 비-탄소 작용기는, 이에 제한하는 것은 아니나 하기 나열된 화합물을 야기하는 매우 일반적인 작용기의 것들을 포함하며, 여기에서 R₁ 및 R₂는 탄소 사슬이다:

에테르 R₁-O-R₂,

아민 R₁-NR₃-R₂,

에스테르 R₁-C(=O)-O-R₂,

아미드 R₁-C(=O)-NR₃-R₂

티오에스테르 R₁-C(=O)-S-R₂

티오노에스테르 R₁-C(=S)-O-R₂

티오아미드 R₁-C(=S)-NR₃-R₂

상기 보여지고(산소, 질소 & 황) 유기 화합물에서 발견되는 일반적인 비-탄소 다가 원소에 더하여, 당업계에 공지되고 임의의 다른 비-탄소 다가 원소에 기초한 다른 작용기가 본 발명의 양태에서 사용될 수 있다. 다양한 양태에서, 임의의 상기 기재된 비-탄소 사슬은, 비-탄소 사슬이 R₁, R₂ 또는 둘 다에 존재하는 도 19에 나타낸 일반적인 합성 방법을 사용하여 활성화된 지방산에 혼입될 수 있다.

약학적 조성물

추가의 양태는 상기 언급된 질환을 치료하는데 유용한 활성화된 지방산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 양태에서, 이러한 약학 조성물은 치료학적 유효량의 활성화된 지방산 및 약학적으로 허용 가능한, 본원에서 집합적으로 "담체" 물질로 지칭되는, 부형제, 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.

용어 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물이 약학적 제제에서의 사용에 적합함을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 양이온은 금속 이온 및 유기 이온을 포함한다. 보다 바람직한 금속 이온은, 이에 제한하는 것은 아니나 적절한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 다른 생리학적으로 허용 가능한 금속 이온을 포함한다. 예시적인 이온은 이들의 통상적인 원자가에서 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연을 포함한다. 바람직한 유기 이온은, 부분적으로 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하는, 양자를 부가한 3차 아민 및 4차 암모늄 양이온을 포함한다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 산은, 제한 없이 염산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 포름산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살아세트산, 푸마르산, 프로피온산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산 등을 포함한다.

본 발명의 활성화된 지방산의 이성체 및 상호변이성 형태뿐만 아니라 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또한 본 발명에 의해 포함된다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 알긴산, 베타-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 제조된다.

본 발명의 활성화된 지방산과 관련하여 사용된 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 금속 이온 염 및 유기 이온 염을 포함한다. 예시적인 금속 이온염은, 이에 제한하는 것은 아니나 적합한 알칼리 금속(Ia족) 염, 알칼리 토금속(IIa족) 염 및 다른 생리학적으로 허용 가능한 금속 염을 포함한다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연 이온으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기 염은, 부분적으로 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하는, 3차 아민 및 4차 암모늄 염으로부터 제조될 수 있다. 상기 모든 염은 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 방법으로 당업자에 의해 제조될 수 있다.

일부 양태에서, 약학 조성물은 약 5 mg 내지 약 450 mg, 약 10 mg 내지 약 450 mg, 약 25 mg 내지 약 450 mg, 약 25 mg 내지 약 425 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 375 mg, 약 25 mg 내지 약 350 mg, 약 25 내지 약 325 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 275 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 150 mg의 활성화된 지방산을 제공하기 위한 충분한 양의 활성화된 지방산을 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 범위를 제공하기 위한 충분한 양의 활성화된 지방산을 포함한다.

일부 양태에서, 약학 조성물은 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 75 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 175 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 225 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 또는 약 275 mg 내지 약 450 mg의 활성화된 지방산을 제공하기 위한 충분한 양의 활성화된 지방산을 포함한다.

일부 양태에서, 약학 조성물은 약 75 mg 내지 약 300 mg을 제공하기 위한 충분한 양의 활성화된 지방산을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 100 mg 내지 약 300 mg을 제공하기 위한 충분한 양의 활성화된 지방산을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 100 mg 내지 약 200 mg을 제공하기 위한 충분한 양의 활성화된 지방산을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 150 mg 내지 약 300 mg을 제공하기 위한 충분한 양의 활성화된 지방산을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 150 mg을 제공하기 위한 충분한 양의 활성화된 지방산을 포함한다.

일부 양태에서, 약학 조성물은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 활성화된 지방산을 제공하기 위한 충분한 양의 활성화된 지방산을 포함한다.

일부 양태에서, 약학 조성물은 약 5 mg 내지 약 450 mg, 약 10 mg 내지 약 450 mg, 약 25 mg 내지 약 450 mg, 약 25 mg 내지 약 425 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 375 mg, 약 25 mg 내지 약 350 mg, 약 25 내지 약 325 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 275 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 150 mg의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 제공하기 위한 충분한 양의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 범위를 제공하기 위한 충분한 양의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 포함한다.

일부 양태에서, 약학 조성물은 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 75 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 175 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 225 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 또는 약 275 mg 내지 약 450 mg의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 제공하기 위한 충분한 양의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 포함한다.

일부 양태에서, 약학 조성물은 약 75 mg 내지 약 300 mg을 제공하기 위한 충분한 양의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 100 mg 내지 약 300 mg을 제공하기 위한 충분한 양의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 100 mg 내지 약 200 mg을 제공하기 위한 충분한 양의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 150 mg 내지 약 300 mg을 제공하기 위한 충분한 양의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 150 mg을 제공하기 위한 충분한 양의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 포함한다.

일부 양태에서, 약학 조성물은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 제공하기 위한 충분한 양의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 약 150 mg의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 제공하기 위한 충분한 양의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 포함한다.

상기 발명의 화합물 및 적합한 담체를 포함하는 약학적 제제는, 이에 제한하는 것은 아니나 본 발명의 활성화된 지방산의 유효량을 포함하는 고체, 용액, 파우더, 유체 에멀젼, 유체 현탁액, 반고체, 및 건조 파우더를 포함하는 다양한 형태일 수 있다. 또한 활성 성분이 약학적으로 허용 가능한 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수용성 비히클, 유화제, 완충제, 보수제, 보습제, 용해 보조제, 항산화제, 보존제 등과 함께 이러한 제제에 포함될 수 있음이 당업계에 알려져 있다. 투여를 위한 수단 및 방법은 당업계에 알려져 있고 기능 보유자는 가이던스로 다양한 약학 문헌을 참고할 수 있다. 예를 들어, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); 및 Goodman & Oilman’s, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980) 둘 다는 그 전문이 참조로써 본원에 통합되며 참고될 수 있다.

본 발명의 화합물은 주사 예를 들어 볼루스 주사(bolus injection) 또는 연속 주입(continuous infusion)에 의한 정맥 투여 또는 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투약 형태, 예컨대 앰플 또는 첨가된 보존제와 함께, 다회 투약 컨테이너로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다.

주사 가능한 조제용 물질, 예를 들어 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 조제용 물질은 또한 비독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액 및 생리 식염액이 있다. 또한, 멸균의, 고정유(fixed oil)가 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이 목적을 위해 임의의 블랜드 고정유(bland fixed oil)가 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방산 희석제 예컨대 올레산이 주사제 제조에 사용된다. 본 발명의 양태에서 유용할 수 있는 추가적인 지방산 희석제는, 예를 들어 하나 이상의 스테아르산, 금속 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 미네랄 오일, 식물성 오일, 파라핀, 루신, 실리카, 실릭산, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에톡시레이티드 캐스터 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-글리세롤 지방 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리에톡시레이티드 스테롤, 폴리에톡시레이티드 캐스터 오일, 폴리에톡시레이티드 식물성 오일 등을 포함한다. 일부 양태에서, 지방산 희석제는 지방산의 혼합물일 수 있다. 일부 양태에서, 지방산은 지방산 에스테르, 지방산의 당 에스테르, 지방산의 글리세라이드, 또는 에톡시레이티드 지방산 에스테르일 수 있고, 다른 양태에서, 지방산 희석제는 지방 알코올 예컨대, 예를 들어 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 팔미틸 알코올, 팔미톨릴산, 세틸 알코올, 카프릴 알코올, 카프릴릴 알코올, 올레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 아라키도닉 알코올, 베헤닐 알코올, 이소베헤닐 알코올, 셀라칠 알코올, 키밀 알코올, 및 리놀레일 알코올 등 및 이의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함하는 경구 투여를 위한 고체 투약 형태로 제제화된 상기한 바와 같이 제조된 활성화된 지방산을 포함한다. 이러한 양태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스, 또는 전분과 혼합될 수 있다. 또한 이러한 투약 형태는, 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외 추가적인 물질, 예를 들어 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있고 추가적으로 장용(enteric) 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.

고체 투약 형태에서 활성화된 지방산의 제조는 다양할 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 활성화된 지방산을 하나 이상의 지방산 희석제, 예컨대 상기 기재된 것들과 배합하고, 증점제를 액체 혼합물에 첨가하여 젤라틴을 형성함으로써 활성화된 지방산의 액체 또는 젤라틴 제제가 제조될 수 있다. 이후 젤라틴을 단위 투약 형태로 캡슐화하여 캡슐을 형성할 수 있다. 다른 예시적인 양태에서, 상기 기재된 바와 같이 제조된 활성화된 지방산의 유성 조제용 물질은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 혼합되어 정제를 형성할 수 있는 고체에 대해 감압하여 동결 건조될 수 있고, 또 다른 양태에서, 유성 조제용 물질의 활성화된 지방산은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 배합되어 정제를 형성할 수 있는 고체로부터 결정화될 수 있다.

활성화된 지방산의 경구 투여에 유용할 수 있는 다른 양태는 액체 투약 형태를 포함한다. 이러한 양태에서, 액체 투약은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘리시르제를 포함할 수 있다. 또한 이러한 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 및 감미제, 착향료, 및 방향제를 포함할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 활성화된 지방산은 데포제(depot preparation)로 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 피하 주입(implantation)(예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 데포 주사는 약 1개월 내지 약 6개월 또는 그 이상의 간격으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와, 또는 조금 녹는 유도체, 예를 들어 조금 녹는 염으로 제형화될 수 있다.

주사 가능한 제형을 위한 다른 적합한 희석제는, 이에 제한하는 것은 아니나 하기 기술된 것들을 포함한다.

식물성 오일: 본원에 사용된, 용어 "식물성 오일"은 식물성 오일의 에톡실화로부터 형성된 화합물, 또는 화합물의 혼합물을 의미하며, 상기에서 폴리에틸렌 글리콜의 하나 이상의 사슬이 식물성 오일과 공유결합된다. 일부 양태에서, 활성화된 지방산은 약 12개 탄소 내지 약 18개 탄소를 갖는다. 일부 양태에서, 에톡실화의 양은 에틸렌 글리콜 반복 단위의 약 2 내지 약 200, 약 5 내지 100, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 12 내지 약 18로 다양할 수 있다. 식물성 오일은 수소화되거나 또는 수소화되지 않을 수 있다. 적합한 식물성 오일은, 이에 제한하는 것은 아니나 캐스터 오일, 수소화 캐스터 오일, 참기름, 옥수수 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 홍화 오일, 콩기름, 벤질 벤조에이트, 참기름, 면실유, 및 팜유를 포함한다. 다른 적합한 식물성 오일은 상업적으로 이용 가능한 합성 오일 예컨대, 이에 제한하는 것은 아니나 Miglyol™ 810 및 812 (Dynamit Nobel Chemicals, Sweden로부터 입수 가능) Neobee™ M5 (Drew Chemical Corp.로부터 입수 가능), Alofine™ (Jarchem Industries로부터 입수 가능), the Lubritab™ 시리즈 (JRS Pharma로부터 입수 가능), the Sterotex™ (Abitec Corp.로부터 입수 가능), Softisan™ 154 (Sasol로부터 입수 가능), Croduret™ (Croda로부터 입수 가능), Fancol™ (the Fanning Corp.로부터 입수 가능), Cutina™ HR (Cognis로부터 입수 가능), Simulsol™ (CJ Petrow로부터 입수 가능), EmCon™ CO (Amisol Co.로부터 입수 가능), Lipvol™ CO, SES, 및 HS-K (Lipo로부터 입수 가능), 및 Sterotex™ HM (Abitec Corp.로부터 입수 가능)를 포함한다. 참깨, 캐스터, 옥수수, 및 면실유를 포함하는 다른 적합한 식물성 오일은, R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5th ed.에 나열된 것들을 포함하며, 이는 그 전문이 참조로써 본원에 통합된다. 적합한 폴리에톡실화 식물성 오일은, 이에 제한하는 것은 아니나 Cremaphor™ EL 또는 RH 시리즈 (BASF로부터 입수 가능), Emulphor™ EL-719 (Stepan products로부터 입수 가능), 및 Emulphor™ EL-620P (GAF로부터 입수 가능)를 포함한다.

미네랄 오일: 본원에 사용된, 용어 "미네랄 오일"은 정제되지 않은 및 정제된(라이트) 미네랄 오일을 모두 포함한다. 적합한 미네랄 오일은, 이에 제한하는 것은 아니나 the Avatech™ 등급 (Avatar Corp.로부터 입수 가능), Drakeol™ 등급 (Penreco로부터 입수 가능), Sirius™ 등급 (Shell로부터 입수 가능), 및 the Citation™ 등급 (Avater Corp.로부터 입수 가능)를 포함한다.

캐스터 오일: 본원에 사용된, 용어 "캐스터 오일"은 캐스터 오일의 에톡실화로부터 형성된 화합물을 의미하며, 상기에서 폴리에틸렌 글리콜의 하나 이상의 사슬은 캐스터 오일과 공유 결합된다. 캐스터 오일은 수소화 또는 수소화되지 않을 수 있다. 폴리에톡실화 캐스터 오일의 동의어는, 이에 제한하는 것은 아니나 폴리옥실 캐스터 오일, 수소화 폴리옥실 캐스터 오일, 매크로골글리세롤리 리시놀레아스(mcrogolglyceroli ricinoleas), 매크로골글리세롤리 히드록시스테아라스(macrogolglyceroli hydroxystearas), 폴리옥실 35 캐스터 오일, 및 폴리옥실 40 수소화 캐스터 오일을 포함한다. 적합한 폴리에톡실화 캐스터 오일은, 이에 제한하는 것은 아니나 the Nikkol™ HCO 시리즈 (Nikko Chemicals Co. Ltd.로부터 입수 가능), 예컨대 Nikkol HCO-30, HC-40, HC-50, 및 HC-60 (폴리에틸렌 글리콜-30 수소화 캐스터 오일, 폴리에틸렌 글리콜-40 수소화 캐스터 오일, 폴리에틸렌 글리콜-50 수소화 캐스터 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜-60 수소화 캐스터 오일, Emulphor™ EL-7 19 (캐스터 오일 40 몰-에톡실레이트, Stepan Products로부터 입수 가능), Cremophore RH40, RH60, 및 EL35 (각각 폴리에틸렌 글리콜-40 수소화 캐스터 오일, 폴리에틸렌 글리콜-60 수소화 캐스터 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜-35 수소화 캐스터 오일, respectively)를 포함하는 the Cremophore™ 시리즈 (BASF로부터 입수 가능), 및 the Emulgin® RO 및 HRE 시리즈 (Cognis PharmaLine로부터 입수 가능)를 포함한다. 다른 적합한 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체는 R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5th ed.에 나열된 것들을 포함하며, 이는 그 전문이 참조로써 본원에 통합된다.

스테롤: 본원에 사용된, 용어 "스테롤"은 스테롤 분자의 에톡실화로부터 유도된, 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다. 적합한 폴리에톡실화 스테롤은, 이에 제한하는 것은 아니나 PEG-24 콜레스테롤 에테르, Solulan™ C-24 (Amerchol로부터 입수 가능); PEG-30 콜레스탄올, Nikkol™ DHC (Nikko로부터 입수 가능); 피토스테롤, GENEROL™ 시리즈 (Henkel로부터 입수 가능); PEG-25 피토 스테롤, Nikkol™ BPSH-25 (Nikko로부터 입수 가능); PEG-5 소야 스테롤, Nikkol™ BPS-5 (Nikko로부터 입수 가능); PEG-10 소야 스테롤, Nikkol™ BPS-10 (Nikko로부터 입수 가능); PEG-20 소야 스테롤, Nikkol™ BPS-20 (Nikko로부터 입수 가능); 및 PEG-30 소야 스테롤, Nikkol™ BPS-30 (Nikko로부터 입수 가능)를 포함한다. 본원에 사용된, 용어 "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다.

폴리에틸렌 글리콜: 본원에 사용된, 용어 "폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG"는 화학식 -O-CH2-CH2-의 에틸렌 글리콜 모노머 단위를 포함하는 폴리머를 의미한다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 폴리머 분자의 각 말단에 자유 히드록실기를 가질 수 있고, 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸기로 에테르화된 하나 이상의 히드록실기를 가질 수 있다. 에스테르화 가능한 카복시기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 유도체 또한 적합하다. 본 발명에서 유용한 폴리에틸렌 글리콜은 임의 사슬 길이 또는 분자량의 폴리머일 수 있고, 분지형을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 약 200 내지 약 9000이다. 일부 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 약 200 내지 약 5000이다. 일부 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 약 200 내지 약 900이다. 일부 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 약 400이다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜은, 이에 제한하는 것은 아니나 폴리에틸렌 글리콜-200, 폴리에틸렌 글리콜-300, 폴리에틸렌 글리콜-400, 폴리에틸렌 글리콜-600, 및 폴리에틸렌 글리콜-900을 포함한다. 상기 이름에서 대시 다음의 숫자는 폴리머의 평균 분자량을 의미한다. 일부 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜-400이다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜은, 이에 제한하는 것은 아니나 the Carbowax™ 및 Carbowax™ Sentry 시리즈 (Dow로부터 입수 가능), the Lipoxol™ 시리즈 (Brenntag로부터 입수 가능), the Lutrol™ 시리즈 (BASF로부터 입수 가능), 및 the Pluriol™ 시리즈 (BASF로부터 입수 가능)를 포함한다.

프로필렌 글리콜 지방산 에스테르: 본원에 사용된, 용어 "프로필렌 글리콜 지방산 에스테르"는 프로필렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 지방산 사이에 형성된, 모노에테르 또는 디에스테르, 또는 이의 혼합물을 의미한다. 프로필렌 글리콜 지방 알코올 에테르를 유도하는데 유용한 지방산은, 이에 제한하는 것은 아니나 본원에서 정의된 것들을 포함한다. 일부 양태에서, 모노에스테르 또는 디에스테르는 프로필렌 글리콜로부터 유도된다. 일부 양태에서, 모노에스테르 또는 디에스테르는 약 1 내지 약 200의 옥시프로필렌 단위를 갖는다. 일부 양태에서, 분자의 폴리프로필렌 글리콜 부분은 약 2 내지 약 100의 옥시프로필렌 단위를 갖는다. 일부 양태에서, 모노에스테르 또는 디에스테르는 약 4 내지 약 50의 옥시프로필렌 단위를 갖는다. 일부 양태에서, 모노에스테르 또는 디에스테르는 약 4 내지 약 30의 옥시프로필렌 단위를 갖는다. 적합한 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르는, 이에 제한하는 것은 아니나 프로필렌 글리콜 라우레이트: Lauroglycol™ FCC 및 90 (Gattefosse로부터 입수 가능); 프로필렌 글리콜 카프릴레이트: Capryol™ PGMC 및 90 (Gatefosse로부터 입수 가능); 및 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트: Labrafac™ PG (Gatefosse로부터 입수 가능)를 포함한다.

스테아로일 매크로골 글리세라이드: 스테아로일 매크로골 글리세라이드는, 다른 지방산으로부터 유도된 다른 지방산 또는 화합물이 합성에도 사용될 수 있지만, 스테아르산 또는 주로 스테아르산으로부터 유도된 화합물로부터 주로 합성된 폴리글리콜화 글리세라이드를 의미한다. 적합한 스테아로일 매크로골 글리세라이드는, 이에 제한하는 것은 아니나 Gelucire® 50/13 (Gattefosse로부터 입수 가능)을 포함한다.

일부 양태에서, 희석제 성분은 하나 이상의 만니톨, 락토스, 수크로스, 말토덱스트린, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로오스, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 스타치, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전호화분녹말, 칼슘 포스페이트, 금속 카보네이트, 금속 산화물, 또는 금속 알루미노실리케이트를 포함한다.

고체 및/또는 액체 투약 형태에 사용되기 위한 예시적인 부형제 또는 담체는, 이에 제한하는 것은 아니나 다음을 포함한다:

솔비톨: 적합한 솔비톨은, 이에 제한하는 것은 아니나 PharmSorbidex E420 (Cargill로부터 입수 가능), Liponic 70-NC 및 76-NC (Lipo Chemical로부터 입수 가능), Neosorb (Roquette로부터 입수 가능), Partech SI (Merck로부터 입수 가능), 및 Sorbogem (SPI Polyols로부터 입수 가능)를 포함한다.

스타치, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 전호화분녹말은, 이에 제한하는 것은 아니나 R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5th ed.에 기재된 것들을 포함하며, 이는 그 전문이 참조로써 본원에 통합된다.

붕해제: 붕해제는 하나 이상의 크로스카멜로스 소듐, 카멜로스 칼슘, 크로스포비돈, 알긴산, 소듐 알지네이트, 포타슘 알지네이트, 칼슘 알지네이트, 이온 교환 수지, 식품 산 및 알칼리 카보네이트 성분에 기초한 발포 시스템, 클레이, 탈크, 스타치, 전호화분녹말, 소듐 스타치 글리콜레이트, 셀룰로오스 플록, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 칼슘 실리케이트, 금속 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 칼슘 시트레이트, 또는 칼슘 포스페이트를 포함할 수 있다

본 발명의 또 다른 양태는 다른 활성제, 예컨대 보조제, 프로테아제 억제제, 또는 다른 상용 가능한 약물 또는 화합물과 조합하여 투여되는 활성화된 지방산을 포함하며 상기 조합은 본원에 설명된 방법의 원하는 효과를 달성하는데 바람직하거나 유리한 것으로 보여진다.

본 발명 및 사용된 방법 및 물질을 설명하는 양태들은 하기 비제한적인 실시예를 참고하여 추가로 이해될 수 있다.

실시예

실시예 1: FSGS의 데옥시코르티코스테론 아세테이트( DOCA )/염-유도 모델에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 평가

신장 손상(renal injury) 발병 후 경구 투여된 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 인간 국소 분절 사구체 경화증(Focal Segmental Glomerular Sclerosis: FSGS)에 대한 모델에서 효율성을 평가하였다. 이것은 CKI 모델에서 경구용 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 활성의 최초 증명이었다. 마우스를 신장 절제하고, 2주 후 DOCA(50 mg, 21일 방출) 또는 위약 지속형 펠릿을 피하 주입하였고, 3주 후 펠릿을 대체하였다. 또한 모의 대조군을 제외하고, 모든 그룹은 수돗물 중 1% NaCl을 투여받았다. 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 (하루 경구 위관 영양, 2.5 또는 12.5 mg/kg) 또는 에날라프릴 (음용수 중 20 mg/kg/day) 처리는 최초 DOCA 주입 2주 후에 시작되었고 4주 동안 계속되었다. 에날라프릴은 FSGS 치료의 표준으로 사용되므로 비교를 위해 포함되었고 이는 모델의 양성 대조군이다.

약물 투여 없이 DOCA/염 처리를 받은 마우스는 예상대로 비교적 중등도의 신장 질환이 발생하였다. 신장 절제된 마우스 그룹이 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 (2 복용 레벨) 또는 에날라프릴로 14주 동안 처리된 초기 CKI의 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)/염-유도 모델에서 신장 보호제 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이 수행되었을 때 2.5 mg/kg/day (12.5 mg/kg은 아님)에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 매우 효과적이었다. 저용량의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 다음을 포함하는 신장 보호 효과를 증명하였다: 1) 감소된 소변 알부민, 네프린 및 단핵세포 화학유인물질 단백질-1(MCP-1) 배설, 2) 염증전 사이토카인(MCP-1 및 오스테오폰틴), 세포밖 매트릭스(콜라겐 III 및 피브로넥틴) 및 섬유증 촉진 인자, 플라스미노겐 활성 억제제-1(PAI-1)의 유전자 발현 억제, 3) 신장 섬유증에서 뚜렷한 감소로 증명되는 개선된 신장 병리학적 병변, 4) 감소된 심장 및 신장 비대, 및 5) 콜레스테롤 대사에 긍정적인 영향. 초기 신장 섬유증 및 손상의 치료 모델에서, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 유익한 효과가 확립된 표준인, 에날라프릴과 상당히 구별되었다. 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 또는 이의 호모로그는 또한 안지오텐신 수용체 AT1R의 내전(adduction)을 통해 안지오텐신 활성을 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 사구체내 압력 및 혈류 역학뿐만 아니라 장기적인 전신성 고혈압으로 인한 장기 병리학적 효과에 유익한 효과를 가질 수 있다. 상기 연구 및 결과는 하기에서 상세하게 설명된다.

이 연구는 DOCA 염 모델에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 잠재적인 치료 효과를 실험하기 위해 수행되었다. 이 모델은 인간 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)을 모방한 만성 신장 손상 및 고혈압을 나타낸다.

모델 유도: 수컷 마우스 (129/sv 품종)를 Taconic Labs으로부터 구입하였다. 동물들은 공급 업체에 의해 6주령에 신장 절제화되었고(uninephrectomized: Unx) 수술 1주일 후 이동되었다. Unx 2주 후, DOCA 또는 위약 펠릿 (21일 방출 펠릿, 50 mg/펠릿, Innovative Research of America, Sarasota, Florida)을 피하 주사하였다. 이후 모든 마우스는 적당한 지방 함량과 낮은 피토에스트로겐/항산화 수준이 포함된 반합성 식단에 놓여졌고, 이는 정상적인 인간 식단(4)에 가깝다. 3주 후에 2차 DOCA 또는 위약 펠릿이 주입되었다.

처리: 마우스는 최초 DOCA 주입 2주 후에 시작하여 경구 위관 영양법으로 4주 동안 위약, 2.5 및 12.5 mg/kg의 복용량으로 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산, 또는 에날라프릴 (표준 치료)로 처리되었다. 수돗물 중의 1% NaCl이 모의 대조군을 제외하고 각 그룹에 제공되었다. 체중을 매주 측정하였고, 복용량을 현재 체중에 기초하여 재조정하였다. 소변 및 혈액 샘플은 처리 전에 및 처리 2주 및 4주 후에 수집되었다. 마우스는 4주째에 종결시켰다. 데이터는 각 그룹에 나열된 동물 수에 대해 평균 + SEM으로 표시된다. 연구 설계 및 타임라인은 도 1에서 보여진다.

처리군은 다음을 포함한다:

혈청 및 소변 분석: 혈액 샘플은 레트로-오비탈 사이너스로부터 수집되었고 샘플은 혈청으로 분리되었다. 혈청 및 소변 크레아티닌(효소 분석), 혈액 요소 질소(BUN), 및 혈청 콜레스테롤은 Cobas 400 plus bioanalyzer (Roche Diagnostics, IN)를 사용하여 측정되었다. 소변 샘플은 대사 케이지를 사용하여 24시간 동안 수집되었다. 소변 알부민은 면역분석법 Albuwell M (Exocell Inc., Philadelphia, PA)에 의해 측정되었다. 제조사의 지침에 따른 Immuno-ELISA가 소변 네프린 (Exocell Inc., Philadelphia, PA) 및 MCP-1 (Thermal Scientific, Waltham, MA)을 측정하는데 사용되었다. Kim-1은 E-90KIM Mouse ELISA Kit (Immunology Consultants Laboratory, Portland, OR)를 사용하여 측정되었다. 혈청 및 소변 데이터에 대한 통계 분석은 양방 스튜던트 t 검정(two-tailed Student’s t-test)을 사용하여 수행되었다.

사구체 여과율: 사구체 여과 속도(GFR)는 제조사(BioPal, Worcester, MA)의 지침에 따라 이눌린에 대한 FIT-GFR 시험 키트를 사용하여 4주 시점에 수행되었다. 이눌린의 5mg/kg 볼러스 복강내 주사를 수행한 후, 30, 60, 및 90분에 연속적인 복재 블리드(saphenous bleed)를 수행하였다. 혈청을 분리하고 이눌린 ELISA로 정량화하였다. 이눌린 혈청 클리어런스는 제조사의 지침에 따라 1상 지수 감쇠 공식 (one phase exponential decay formula)을 사용하여 비선형 회귀법으로 결정되었다.

조직학적 평가: 포르말린 고정된, 파라핀 내장된 신장을 3 마이크론에서 절단하고 조직학적 분석을 위해 헤마톡실린 및 에오신(H&E), 과요오드산-쉬프(PAS) 및 메이슨 트리크롬(Masson’s Trichrome)으로 염색하였다. 슬라이드는 숙련된 병리학자에 의해 블라인들리하게 평가하였다. 사구체 및 관상 병리학, 간질염증(interstitial inflammation) 및 간질섬유증(interstitial fibrosis)은 0-4의 범위에서 준정량적으로 점수화하였다: 0=정상; 1=마일드; 2=중간; 3=두드러짐; 4=중증.

면역조직화학: 포도사이트(podocyte) 카운팅은 1:100 희석(Dako)에서 항-WT1(Wilms Tumor 1) 클론 6F-H2을 사용하여 평가하였다. 면역조직화학은 Leica Bond MAX 자동화 면역 염색기 (Leica Microsystems Inc. Bannockburn, IL)에서 수행하였다. 0.05% Tween20/Tris buffered saline (DAKO) 세척은 모든 단계 사이에서 수행하였다. 조직 절편을 탈랍하고, 프로테이나아제 K 효소로 처리하고, 이후 페록시다아제로 처리하였다. 이후 조직을 설치류 블록(BioGenex, Fremont, CA)으로 처리하고, 이후 마우스 항-마우스 스트렙타비딘-HRP를 사용하여 검출되는 항-WT-1 1차 항체와 인큐베이션하였다. 크로마겐 시각화는 3,3'-디아미노벤지딘 테트라하이드로클로라이드(DAB)를 5분간 사용하여 수행되었고, 이후 헤마톡실린 대조염색 및 자일렌에 대한 에탄올-물 구배 증가를 통한 탈수가 수행되었고, 및 Permount (Fisher Scientific, Pittsburg, PA)에 고정되었다. 전체 신장 절편을 Aperio ScanScope (Aperio Technologies, Vista, CA)을 사용하여 이미지화하였다. 신장 절편 당 50개의 사구체가 WT-1 양성(브라운) 및 WT-1 음성 세포(블루) 수에 대해 정량화되었다. 소프트웨어 분석은 Spectrum Version 11.0.0.725 (Aperio Technologies)에서 커스텀 알고리즘을 사용하여 수행되었다. 또한 면역조직화학은 내피 보존 마커, CD31(Abcam, Cambridge, MA)을 검사하기 위해 수행되었다. 조직학적 데이터의 통계 분석은 Dunn 다중 비교 검정(Dunn’s Multiple Comparison Test)이 수반되는 비모수 크러스칼-왈릭스 검정(non-parametric Kruskal-Wallis test)을 사용하여 수행되었다.

유전자 발현의 RT-PCR 분석: 각 마우스로부터의 신장 슬라이스를 수확 후 즉시 트리졸 용액(Invitrogen)에 넣고 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 조직을 0.5 ml의 트리졸 용액에서 비드 밀을 사용하여 균질화하고 클로로포름(Sigma)을 사용하여 총 RNA를 추출하고 제조사의 권고에 따라, 프로브에 의해 지노믹 DNA가 오염되는 인식으로부터 유도된 비-특이적 형광 방출을 피하기 위해 컬럼 DNase 1 (Qiagen) 분해 상에서, 표준 RNeasy mini kit (Qiagen)를 사용하여 정제하였다. RNA 샘플은 30 μl의 뉴클레아제가 없는 물에서 용출되었고 Nanodrop을 사용하여 정량화되었다. cDNA는 제조사의 프로토콜에 따라 Clontech Sprint PowerScript 시약을 사용하여 2 μg의 RNA로부터 생성되었다. 보고서에서 분석된 유전자에 특이적인 형광 프로브는 Applied Biosystems로부터 구입하였다. PCR 증폭 및 PCR 반응 분석은 ABI Prism 7900HT 시퀀스 분석 시스템 (TaqMan, Perkin-Elmer Applied Biosystem)을 사용하여 수행하고 모니터링하였다. 데이터 분석은 시퀀스 분석 시스템 v2.3 프로그램 (Applied Biosystems)을 사용하여 수행하였다. 각 cDNA 샘플에 대해 각 타겟 시퀀스의 Ct 값을 레퍼런스 유전자(Ribosomal RNA-18S)에 대해 표준화하고, 대조군에 대한 배수 변화로 나타내었다. 유전자 발현 데이터의 통계 분석은 양방 스튜던트 t 검정(two-tailed Student’s t-test)을 사용하여 수행되었다.

Unx와 함께 체중이 다소 감소하였지만, 체중 증가는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 처리 또는 에날라프릴에 영향을 받지 않았다(도 2). 이 모델에서 혈압이 다소 상승하였지만, 에날라프릴을 포함하여 어떠한 처리도 혈압에 큰 영향을 미치지 않았다(도 3). 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 비정상적인 지질 대사에 긍정적인 영향을 갖는 것으로 보고되었다. FSGS를 포함하는 신 증후군은 고콜레스테롤혈증과 관련되어 있다. 이 연구에서, 혈장 콜레스테롤은 비히클을 복용한 동물에서 상당히 증가하였으나, 저용량의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 또는 에날라프릴로 감소되었다(도 4).

신장/바디 무게 및 심장/바디 비율을 측정하였다(도 5). 두 비율은 비처리된 마우스에서 증가하였고 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 사용하여 감소하여, 신장 및 심장 구조에서 전반적인 개선을 나타낸다. 그러나, 에날라프릴은 효과가 없었다.

DOCA/염 처리는 증가된 평균 동맥압, 및 신장 및 심장 비대를 야기하였다. 이 모델에서 고혈압은 안지오텐신 매개가 아니어서, 에날라프릴 또는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 혈압을 감소시킬 것으로 기대되지 않았다. 두 기관의 비대는 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 처리 그룹에서만 부분적으로 감소하였다. DOCA/염 처리군은, FSGS 및 다른 신 증후군의 특징이기도 한, 상승된 혈장 콜레스테롤을 나타냈고, 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 또는 에날라프릴 처리로 감소하였다. 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 및 에날라프릴 처리 모두는 알부민 배설 및 소변 네프린 수치를 현저하게 감소시켰다(도 7).

2.5 mg/kg의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 처리는 알부민뇨에서 현저한 감소를 나타냈고, 복용 후 2주에서 49% 및 4주에서 34%로 감소하였다(도 6). 저용량의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 이용한 감소는 에날라프릴과 유사하였다. 고용량의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 처음에는 효과를 가졌으나 지속되지 않았다. 이와 함께, 소변 네프린 배설이 증가하였고 처리 효과는 알부민뇨에서의 변화와 유사하였다. 4주 시점의 데이터 비교는 알부민뇨와 네프린뇨에서의 변화가 처리와 함께 비슷한 양상을 보였음을 나타내었다(도 7). 이 결과는 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이, 아마도 포도사이트를 손상으로부터 보호하여 알부민뇨를 감소시켰음을 의미한다. 염증 및 섬유증 부위와 관련된 관상 손상의 마커, Kim-1 또한 소변에서 정량화되었다(도 8). 대조군에 비해 DOCA 모델에서 상당히 증가된 것으로 나타났고, 에날라프릴로 DOCA 그룹에 비해 감소하는 경향을 보였다.

GFR은 이눌린 방법을 사용하여 평가하였다. 이는 통계적 유의성에 도달하지 못하고, 비히클-처리 마우스에서 완만한 감소를 보였다(도 9). 처리군이 비히클-처리 그룹으로부터 통계적으로 유의적이지는 않았지만, 에날라프릴로 처리된 마우스에서 증가하는 경향이 있었다. 혈청(serum) 크레아티닌 및 BUN(도 10) 수치는 모든 그룹에서 정상 범위에 있었다. 이는 이 모델에서 보통의 질환 심각성과 일치한다.

조직학적 평가(도 11)는 비히클 처리군에서 사구체간질 확장(mesangial expansion) 및 경화를 포함하는 심각한 사구체 손상에 대해 ~15%의 사구체가 마일드함을 나타내었음을 보였다. 또한 관상 손상(Tubular damage)은 어느 정도 분명하였고, 팽창된 세관, 캐스트(cast), 및 요세관간질 확장 및 섬유증의 부분적 병변을 보였다. 처리 4주 후, 요세관간질 병변은 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 복용한 마우스에서 개선되었고 고용량에서는 약간만 개선되었다. 에날라프릴의 효과는 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산과 유사하였다. 사구체 경화증은 점수 1-4로 개별적으로 평가되고 점수화되었다(도 12). 사구체 손상(경화)의 평균 점수 및 퍼센트는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 두 가지 투여 모두로 상당히 감소하였지만, 이는 에날라프릴로 유의적으로 감소하지는 않았다.

사구체 비대는 사구체 면적을 측정하여 평가하였고 신장 당 50개 사구체의 평균 값으로 나타냈다. 사구체 비대는 당뇨병 및 고혈압-매개 만성 신장 질환에 대한 중요한 마커이다. 예상대로, 비히클 처리군은 비대를 보였다; 이는 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산으로 감소하였고, 반면 고용량 및 에날라프릴은 효과를 갖지 못하였다(도 13, 상단 패널). 포도사이트 수는 WT-1 염색으로 정량화하였고 모든 처리군에서 변화가 없는 것으로 나타났다(도 13, 하단 패널). 이 결과는 포도사이트 마커에 대한 변하지 않는 유전자 발현 프로파일과 일치하며(표 2), 질환이 비교적 보통(modest)이었던 것을 고려하면 합리적인 것으로 보인다. 그러나, 아드리아마이신-유도 신장병증 모델에서 질환 발병 시 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이 지속적으로 주입된 경우, 및 db/db 모델에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이 또한 투입된 경우, 처리로 포도사이트 수가 증가하였다.

표 2는 포도사이트 유전자 발현에서의 처리 효과를 나타낸다.

내피 보전에 대한 마커인, CD31+ 세포를 검출하기 위해 면역조직화학 염색을 수행하여 신장 조직에서 내피 손상을 평가하였다(도 14). 상기 결과는 CD31+ 세포가 모든 그룹에서 변하지 않았음을 나타낸다. 비히클 처리군에서 변화의 결여는 이 모델에서 보통의 질환 심각성을 반영할 수 있다.

MCP-1은 단핵세포/대식세포의 이동 및 침윤을 조절하는 핵심 케모카인이다. MCP-1 및 이의 수용체는 모두 만성 신장 질환에서 유도되는 것으로 입증되었고 또한 잠재적 바이오마커로 여겨진다. 비히클 처리군에서 소변 MCP-1 배설이 증가하였고, 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이 4주간 처리된 마우스에서 상당히 감소하였고, 반면 고용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 효과가 없었다(도 15). 이 결과는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 발표된 항염 특성을 뒷받침한다.

염증전(MCP-1 및 오스테오폰틴), 세포밖 매트릭스(콜라겐 III 및 피브로넥틴), 및 PAI-1(염증 및 섬유증 촉진)의 유전자 발현이 qRT-PCR을 사용하여 mRNA 수준에서 평가되었다. 상기 결과(도 16 및 17)는 비히클 처리된 마우스에서 유전자 발현이 상당히 상향조절되었음을 나타낸다. 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 처리는 이러한 유전자를 억제하였으나, 고용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 또는 에날라프릴은 이들 유전자 중 어떤 것에도 영향을 미치지 않았다. 데이터는 이의 항염 효과를 뒷받침하는 것 외에도, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이 섬유화를 약화시키는 것을 보여준다. 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 처리군은 염증전 사이토카인 MCP-1의 양을 감소시켰다. 유사한 치료 효과가 신장 조직에서 염증전 마커, MCP-1 및 오스테오폰틴에 대한 mRNA 발현에서 관찰되었다. 신장에서 섬유증 촉진 마커 발현은 유사한 패턴을 보였다(도 17). 전반적으로, 저용량의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 쥐과 DOCA/염 모델에서 신장 질환을 유의하게 개선시켰다. 또한, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은, 아마도 두 제제에 대한 다른 매카니즘 활성으로 인하여, 현재 표준 치료인 에날라프릴에서 관찰되지 않는 이점, 예컨대 항-염증 및 항-섬유화 효과를 발휘하였다. 그러나, 이 차이점은 신장 손상 치료를 위한 새로운 치료학적 접근으로서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 잠재적 가능성을 말하고 있다.

이소프로스탄은 아라키돈산의 자유 라디칼-개시된 과산화를 포함하는 비효소적 메카니즘을 통해 생체 내(in vivo) 형성된 프로스타글란딘-유사 화합물의 독특한 시리즈이다. 8-iso-PGF2a (15-F2t-이소프로스탄)은 증가하는 산화적 스트레스와 가장 관련성이 있는 이소프로스탄인 것으로 알려져 있다. 그러므로, 산화적 스트레스에 대한 치료 효과를 평가하기 위해, 이 동형(isoform)을 LC-MS를 사용하여 측정하였다. 또한 프로스타글란딘 D2의 소변 대사산물, 테트라노어-PGDM(tetranor-PGDM)을 측정하였다. 통계적으로 유의하지는 않지만, 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 고용량 또는 에날라프릴보다 8-iso-PGF2a의 감소가 더 컸다. 한편, 상승된 테트라노어-PGDM은 마지막 시점에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 및 에날라프릴의 처리로 낮아졌다(도 18).

상기 결과는 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산(2.5 mg/kg)이, 개선된 신장 병리학적 병변, 감소된 소변 네프린 및 MCP-1 배설과 함께 감소된 알부민뇨로 증명되는, 만성 신장 질환 모델에서 신장 보호 작용을 발휘하였음을 나타낸다. 이러한 관찰을 더욱 보충하는 것은, 비히클 처리군과 비교하여, 저용량 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산으로 복용된 마우스에서 염증전 사이토카인, 세포밖 매트릭스 및 섬유증 촉진 인자, PAI-1의 유전자 발현에서의 감소이다. 또한, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 콜레스테롤 대사에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 현재 결과는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이, 아마도 항염증, 항산화 및 항섬유 효과를 통해, 만성 신장 질환 모델에서 신장 보호 효과적이라는 생체 내(in vivo) 증거를 제공한다. 흥미롭게, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 일부 유익한 효과는 이 모델에서 에날라프릴로부터 구별될 수 있다.

실시예 2: 신장 허혈성/ 재관류의 래트 모델에서 급성 신장 손상을 감소시키는데 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 효과 및 복용량/노출-반응 관계

허혈성 재관류 손상 예방: 인설트(insult) 이전에 투여될 때 신장 허혈성/재관류의 래트 모델에서 급성 신장 손상을 감소시키는데 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 효과 및 복용량/노출-반응 관계를 시험하기 위해 연구를 수행하였다. 조영제로 유발된 신장병증의 잘 확립되고 재현성이 있는 래트 모델을 이용할 수 없었다. 허혈성/재관류 손상은 조영제로 유발된 신장병증의 양상이므로, 합리적인 대안으로 여겨졌다. 이 모델에서, 래트의 신장 동맥을 35분간 클램프하였고, 이후 재관류시켰다. 혈청 크레아티닌은 72시간 동안 매일 측정하였다. 이후 동물을 조직 및 말단 혈장을 위해 희생시켰다. 손상 1시간 전에 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 15분에 걸쳐 정맥 내 다양한 투여량으로 투여하였다. 이 연구의 목표는 다음과 같았다: a) 인설트(insult) 이전에 투여될 때 허혈성 사건에 의해 유도된 급성 신장 손상을 감소시키는데 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 효능 제시, b) 독성학 연구와 함께 FIH 시험을 위한 시작 투여량을 결정하는데 도움이 되는 최소량의 효과 있는 투여량(및 노출) 정의, c) 임상 연구를 위한 적절한 투여 요법 정의, 및 d) 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 수준과 적절한 신호 매개체의 억제/활성을 통한 손상 감소 사이의 PK/PD 관계 확인.

10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 (2.5, 12.5, 및 25 mg/kg)을 허혈성 사건 1시간 전에 투여하였다. 혈장 샘플은 허혈성 사건 후 0, 24, 48, 및 72시간에 취하였고, 혈청 크레아티닌 수준은 질량 분석법을 사용하여 배치에서 측정하여 결과의 정밀도를 얻었다. 상기 결과는 도 20에서 보여진다. 허혈 후 12.5 mg/kg의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 처리된 동물에서 크레아티닌이 통계적으로 유의적인 감소를 보였다(Student-Newman-Keuls Multiple Comparisons Test의 ANOVA, n = 6, p < 0.01 24시간에서만).

처리 또는 비처리 그룹으로부터의 신장 구조 손상에 대한 블라인드 스코어링 및 신장 절편의 PAS 염색(periodic acid-schiff stain)은 12.5 mg/kg의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산으로 처리된 래트에서 손상 경감을 나타내었다(도 21).

이 연구에서, 급성 신장 손상 사건 1시간 전에 래트에 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산(12.5 mg/kg)의 정맥 내 투여는 신장 손상 마커인, 혈청 크레아티닌 수치를 사건 24시간 후 유의적으로 낮추었다(레포트 CMP 2012-01). 또한, 동일한 용량에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 투여는 I/R 손상 후 정상 신장 구조를 보존하였다. I/R 모델은, 혈청 크레아티닌 농도에서 반영된 바와 같이 신장 손상을 유발하는데 변동성이 높기 때문에 알려진 한계를 가진다. 그럼에도 불구하고, 블라인드 병리조직학적 실험은 12.5 mg/kg 용량의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 처리 동물에서 신장 조직의 유의적인 보존을 보였으며 기능적 척도, 혈청 크레아티닌에서의 효과 부족에도 불구하고 신장 수준에서 이점을 나타낸다.

실시예 3: 비만 남성 실험대상자에서 경구 10-니트로-9(E)- 옥타데크 -9- 에노 산의 순차적인 복합 상승 용량의 단일-센터, 무작위, 이중 블라인드(Double-Blind), 위약-제어된 연구

이 연구의 주된 목적은 14일 동안 매일 투여되는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 복합 상승 경구 투여의 안정성 및 내약성을 조사하고; 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 ± 복합 상승 용량 수치에서 14일 동안 매일 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 투여 이후의 대사산물(들)의 복용/노출 및 QTc (심장의 전기 주기에서 Q파의 시작과 T파의 종결 사이의 교정 시간) 간격 사이의 관계를 평가하고; 및 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 및 복합 상승 용량 수치에서 14일 동안 매일 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 투여 후 이의 대사산물(들) 사이의 PK 프로파일을 조사하기 위한 것이었다.

본 연구의 2차적인 목적은 렙틴, 공복 혈당(FBG), 총 콜레스테롤, 고밀도 지질단백질(HDL), 저밀도 지질단백질(LDL) 및 트리글리세라이드에 대해 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 ± 복합 상승 용량 수치에서 14일 동안 매일 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 경구 투여 이후의 대사산물(들)의 약력학(PD) 효과를 조사하고; 다른 ECG 파라미터(심박수(HR), PR 및 QRS 간격)에 대해 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 ± 복합 상승 용량 수치에서 14일 동안 매일 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 경구 투여 이후의 대사산물(들)의 효과를 조사하기 위한 것이었다.

본 연구의 탐구 목적은 유전자 발현 및 단백질 바이오마커에 대해 경구 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 ± 복합 상승 용량 수치에서 14일 동안 매일 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 경구 투여 이후의 대사산물(들)의 PD 효과를 조사하기 위한 것이었다.

이 연구의 1차 평가 변수(primary endpoint)은 안정성 및 내약성, 약물동력학, 및 바이오마커를 포함하였다. 안정성 및 내약성은 신체 검사, 부작용(AE) 보고, 생체 신호(혈압, 심박수, 호흡수), 혈청 마그네슘 및 크레아틴 포스포키나아제(CPK)를 포함하는 임상 검사실 값(혈액학, 생화학, 및 소변 검사), 안정성 평가를 위한 12-유도 심전도(ECGs) 및 심장 홀터심전도로부터 추출된 ECGs 상에서 측정된 QTcF를 포함하였다. 약물동력학은 최대 관찰된 혈장 약물 농도(Cmax), 최대 혈장 약물 농도에 대한 시간(Tmax), 말단 반감기(terminal phase half-life)(t1/2), 혈장 약물 농도 대 시간 곡선 하의 면적(AUC0-last, AUC0-∞), 클리어런스(CL/F), 분배 체적(Vd/F) 및 말단 제거 속도 상수(λz)를 포함하였다.

바이오마커 특성은 하기 실험실 파라미터: 혈청 렙틴, FBG, 총 콜레스테롤, HDL 및 LDL, 트리글리세라이드, HR, PR, QRS 간격 및 심장 홀터심전도로부터 추출된 ECGs 상에서 측정된 T파 형태, 혈청 RBP4, CRP, PAI-1의 측정, 하기 혈청 사이토카인의 측정: IL-6, TNFα, MCP-1, 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR)에 의한 전혈 내 하기 바이오마커의 측정: HO-1, NQ01, GCLM, HSP70 (HSP1A HSP1B, HSPA6), HSP22 (HSPB8) 및 HPS40 (DNAJA4), 소변 RBP4, MCP-1 및 KIM-1, qRT-PCR에 의한 하기 소변 엑소좀: HO-1, NQ01, GCLM, HSP70 (HSP1A HSP1B, HSPA6), HSP22 (HSPB8) 및 HPS40 (DNAJA4), PBMCs에서 DNAseq, RNAseq, 및 웨스턴 블롯에 의한 유전자 및 단백질 발현 분석 및 혈청 및 소변에서 DHETs에 대한 EETs의 비율을 포함하였다.

이것은 비만 남성 실험대상자에서 경구 CXA-10의 순차적 복합 상승 용량의 단일-센터, 무작위, 이중-블라인드, 위약-제어된 연구였다. 적격 대상자는 19 내지 57세의 비만 남성을 포함하였고 BMI는 27.0 내지 39.5 kg/m²였다. CXA-10 및 위약은 하드 쉘 캡슐 내 용액으로 제공되었다. 세(3) 코호트(cohort)의 대상자는 14일 동안 CXA-10를 하루 1회 복용하였다. 이 연구에서 투여된 복용량은 25, 150 및 450 mg이었다. 가장 높은 용량 수준(450 mg)에 있는 대상자는 1일에 600 mg을 투여한 다음 13일 동안 450 mg을 투여하였다. 이 코호트(코호트 3)는 고지방(50%) 아침 식사와 함께 15일에 추가의 450 mg을 복용하는 옵션을 부여받았다.

각 코호트 대상자는 무작위로 CXA-10(10명) 또는 위약(4명 또는 5명)을 투여받았다. 연구 약물 처리에 대한 노출은 하기 표 3에 요약되어 있다. 안정성, 약물동력학(PK) 및 약력학(PD) 평가는 연구 기간 동안 평가되었다. 마지막 연구 방문은 28일째 일어났다. 모든 대상자는 처리(treatment) 기간 동안 부대(unit)에 남아 있었고 마지막 복용량이 투여되고 약 24시간 후에 퇴원하였다. 바이오마커 평가 및 체중에서 가변성을 최소화하기 위해 식품 제한을 통합하였다.

복용량 연구.

코호트 /복용량	CXA -10 N= 피험자 수	위약 N=피험자 수
1 / 25 mg	10	4
2 / 150 mg	10	4
3 / 450 mg*	10	5**

* 1일째 코호트 3은 600 mg의 단일 투여량을 받았다

** 코호트 3에서 한 피험자가 9일 후에 가족 문제로 인해 철회하였다

구체적으로, 실험대상자는 복용 전(기준선: baseline) 평가를 수행하기 위해 Day -2에 입원하였다. 일부 기준선 평가는 복용 전 Day -1 또는 Day 1에 발생하였다.

각 복용량 수준에서 1일째, 실험대상자는 14일 동안(1일 내지 14일) 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 또는 위약을 투여받기 위해 무작위로 배정되었다. 실험대상자는 평가가 완료되고 검토된 후 15일째 퇴원할 때까지 부대에 남아 있었다. 코호트 3에 등록된 대상자는 16일에 걸쳐 클리닉에 남아 있도록 옵션이 주어졌고 15일째 복용 약 30분 전에 표준 FDA 고지방(50%) 아침식사를 받는다. 이들은 부대에서 퇴원하기 전에 16일째(15일째 마지막 복용 후 24시간)까지 남아 있었다. 15일과 16일에 추가의 절차는 코호트 3의 대상자에게 선택적이었다.

이후 복용량 수준에 대한 진행 결정은 10명의 실험대상자가 14일에 걸쳐 평가를 완료한 다음 Complexa에서 조사자 및 메디칼 모니터 또는 메디칼 총 책임자에 의한 안정성 및 사용 가능한 PK 데이터의 검토에 기반하였다. 코호트 3의 경우, 다른 코호트에 대한 진행 결정은 10명의 실험대상자가 15일에 걸쳐 평가를 완료한 다음 이루어질 수 있다.

안정성 및 내약성은 연구 전반에 걸쳐 평가되었다. 연속적인 홀터 모니터링은 모든 세 코호트에서 Day -1 및 Day 14에 수행되었다. 또한 연속적인 홀터 모니터링은 Day 2 및 4 사이의 추가적인 날에 가장 높은 복용량의 코호트에서 수행될 수 있다. 홀터 모니터링을 수행하기 위한 결정 및 추가 모니터링의 실제 날짜는 드러난 데이터에 기초하여 결정될 수 있다.

연속적인 혈액 샘플은 연구 기간 동안 복용 전 및 다양한 시간에서 PK 및 바이오마커 평가를 위해 모든 대상자로부터 수집되었다. 전체 PK 프로파일은 1일 및 14일에 얻어졌다. 15일에 추가 절차에 참여하는 코호트 3의 대상자의 경우, 전체 PK 프로파일이 1일, 14일 및 15일에 얻어졌다. 또한 축약된 PK 프로파일은 가장 높은 복용량의 코호트에 대해 추가적인 하루에서만 얻어질 수 있었다. PK 샘플링의 실제 날짜는 가장 높은 복용량의 코호트에 대한 홀터 모니터링의 추가 날짜와 일치하였다. 대상자는 PK, 안정성, 및 바이오마커 평가를 위해 21일, 28일에 다시 돌아왔다.

표 4는 모든 코호트에서 인구통계특성이 유사하였음을 나타낸다. 임의의 부작용으로 인해 연구에서 제외된 피험자는 없었고; 코호트 3에서 한 피험자는 관련 없는 문제로 9일 후 연구를 떠났다. 이 연구와 관련된 사망은 없었다.

인구통계특성 데이터.

	코호트 1	코호트 2	코호트 3
변수	25 mg (n=10)	150 mg (n=10)	450 mg (n=10)	위약* (n=13)
평균 나이 (yrs) (범위)	37.5 (23, 48)	38.1 (21,54)	38.3 (26, 54)	39.3 (19, 57)
성별	남성	남성	M남성	남성
인종 흑인/아프리칸 아메리칸 백인	50 % 50%	50% 50%	60% 40%	53.8% 46.2%
평균 BMI (kg/m²) (범위)	30.2 (27, 38.7)	28.6 (27, 33.2)	30.1 (27.3, 39.5)	30.6 (27.6, 37.4)

* 4명의 위약 실험대상자가 코호트에 무작위로 배정되었다.

표 5는 연구 기간 동안 관찰된 가장 일반적인 부작용(AEs)을 제공하며, 영향을 받은 수뿐만 아니라 퍼센트로 나타내었다. 20%가 넘는 참여자에서 발생한 사건이 포함된다. 가장 일반적인 GI AEs는 설사 및 구역질이었다. 가장 일반적인 신경계 시스템 AE는 전실신증(presyncope)이었다. 가장 일반적인 보편적 장애 AE는 피로였다. 가장 일반적인 근육 및 CT 장애 AE는 허리 통증이었다.

가장 일반적인 부작용.

	코호트 1 25 mg (N=10	코호트 2 150 mg (n=10)	코호트 3 450 mg (n=10)	위약* (n=13)
GI	2 (20%)	5 (50%)	9 (90%)	2 (15.4%)
신경계 시스템	0 (0%)	1 (10%)	4 (40%)	3 (23.1%)
피부 및 SQ 장애	2 (20%)	0 (0%)	1 (10%)	1 (7.7%)
일반적 장애	1 (10%)	0 (0%)	3 (30%)	0 (0%)
근육 및 CT 장애	2 (20%)	0 (0%)	2 (20%)	0 (0%)

* 4명의 위약 실험대상자가 코호트에 무작위로 배정되었다.

설사와 구역질의 부작용은 복용량을 제한하는 것이었다. 일반적으로, 설사는 투여 후 1 내지 3시간 이내 시작하여 4시간 이내 해결되었다. 설사는 1등급 또는 2등급의 강도를 보였고(묽은 변으로 시작하여 물변이 되었다) 복용량 증가로 악화되지 않았다. 표 6은 상기 GI 관련 AEs의 분포를 나타낸다.

GI 관련 AES .

GI 관련 AEs
위약	1 피험자는 구역질 증세가 있었다
코호트 1 (25 mg)	1 피험자는 구역질 증세가 있었다
코호트 2 (150 mg)	5 피험자는 설사를 보였고: 1 피험자는 매일 투여 ~2hr 후 설사를 보였다. 다른 모든 설사 AEs는 산발적이었고, 구역질을 갖는 피험자는 없었다
코호트 3 (450 mg)	9 피험자는 설사를 보였고, 4 피험자는 구역질 증세가 있었다
코호트 3 (450 mg w food)	3 피험자는 설사를 보였고, 1명은 구역질 증세가 있었다

임상 실험실, 생체 신호 또는 ECG 평가에서 임상적으로 의미있는 결과는 없었다. CPK(근육 효소) 또는 마그네슘 혈청 수치에서 이상이 없었고; 간 및 신장 파라미터를 포함하는 임상 화학에 영향이 없었고; 림프구와 단핵구를 포함하는 WBCs에 영향이 없었다. 위약 처리된 피험자와 비교하여 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 450 mg으로 처리하는 동안 HBG, HCT 및 RBC 농도가 약간 감소하였다. 생체 신호나 신체 검사에 영향이 없었고; 15일 동안 복용 후 일상적인 ECG 평가에서 관찰된 QTc 간격의 연장이 없었고; 연속적인 24-시간 홀터 모니터링으로부터의 ECG 추출에 기초한 QTc 간격의 연장이 없었다. 설사는 복용량을 제한하는 내약성이고; 음식과 함께 투여 시 개선되지만, 완전히 예방되지는 않는다. 고지방 식사(50%)는 약물에 대한 노출을 증가시키고 흡수를 지연시킨다.

10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 약물동력학 프로파일은 일반적으로 최소 축적으로 복용량 비례 농도-시간을 나타내며, 도 22를 참고한다. 표 7은 21일 및 28일에 대한 데이터를 제공한다. 급식 조건 하에서, 흡수 지연으로 AUC는 약 1.7배 증가하였고 C_max는 약 2배 증가하였다. 중앙값 T_max는 단식 및 급식 조건 사이에서 3시간에서 6시간으로 증가하였다.

21일 및 28일에 대한 농도-시간 PK 프로파일.

	21일 (ng/mL)	28일 (ng/mL)
25 mg	(n=1) 0.17	0
150 mg	(n= 7) 0.33	(n=5) (0.39
450 mg	(n=8) 0.38	(n=9) 0.30

렙틴 농도는 위약 처리된 비만 대상자에서 35%의 증가와 대비하여 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 150 mg으로 처리하는 동안 14일째 기준선에서 21.5% 감소하였고, 도 23B 및 표 8을 참고한다. 도 23A는 처리에 의한 시간에 따른 렙틴 ng/ml의 그래프이다.

14일째 렙틴 농도 및 퍼센트 변화.

	코호트 2 150mg (n=10)	위약 (n=12)	LS 평균 차이(Mean Difference) ( pg /mL) (CI)
	기준선으로부터 % 변화
14일	-21.5	+35	-56.5 (-140.5, 27.5)

150 mg 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산으로 처리하는 동안 MCP-1의 기준선으로부터의 평균 변화는 위약 처리된 비만 대상자와 비교하여 상당한 차이가 있었고, 도 24 및 표 9를 참고한다. 시간 포인트는 0, 4 및 10시간을 취하였다. MCP-1의 정상 범위는 200-722 pg/mL이다.

14일째 MCP -1 농도.

시간	LS 평균 차이(Mean Difference) ( pg /mL) (CI)
14일 (0-10 hr)	-228.5 (-387.2, -69.77)

IL-6 농도는 7일 및 14일에 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 150 mg으로 처리된 비만 대상자에서 기준선으로부터 감소하는 경향을 보였고, 도 25를 참고한다. IL-6의 정상 범위는 0-2 pg/mL이다.

기준선으로부터 트리글리세라이드 변화는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 처리된 비만 대상자에서 감소하였고 150 mg 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이 투여된 비만 대상자에서 8일 및 15일에 상당한 차이가 있었으며, 도 26 및 표 10을 참고한다. 트리글리세라이드의 정상 범위는 150 mg/dL보다 크다.

트리글리세라이드의 평균 차이.

시간	LS 평균 차이(Mean Difference) ( pg /mL) (CI)
8일	-45.44 (-87.38, -3.50)
15일	-59.6 (-102.3, -16.91)

콜레스테롤 농도는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 150 mg으로 처리된 비만 대상자에서 기준선으로부터 감소하는 경향을 보였고, 도 27을 참고한다.

비만 실험대상자에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 처리는 많은 동물 모델에서 보여진 효과와 일치하는 대사 및 염증 경로를 보였다. 이들 마커는 대사 이상에 대한 렙틴, NF-κB 억제에 대한 염증성 혈청 마커 MCP-1 및 IL-6 및 지질 효과에 대한 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 포함한다.

150 mg 복용량 그룹에서 5개 모든 바이오마커(렙틴, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, MCP-1 및 IL-6)에서 일관된 감소가 있었다. 바이오마커의 유사한 감소는 450 mg 복용량 그룹에서 균일하게 관찰되지 않았다.

실시예 4: 건강한 남성에서 프라바스타틴 및 바이토린 ® (심바스타틴 및 에제 티미브)과 함께 정상 상태로 투여된 10-니트로-9(E)- 옥타데크 -9- 에노산의 약물동력학 상호작용의 연구

10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 활성 메카니즘은 번역 후(post-translational) 조절인자 Nrf2의 활성을 유도하는 것이다. Nrf2는 약물 대사에 관여하는 운반체, 구체적으로 다중약물(multidrug) 저항 단백질 1-4(MRP1-4), 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 1B1(OATP1B1), 및 유리딘 디포스페이트-글루쿠로노실-트랜스퍼라아제(UGT)의 유도를 야기할 수 있다. 이러한 운반체를 통해 대사되는 약물은 CKI 환자의 치료에 주로 사용된다(ACEi, ARB 및 스타틴). 전반적인 시험 설계는 이들 약물의 노출에 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이 미칠 수 있는 영향을 정량화하기 위해 이들 운반체를 통해 대사되는 약물을 투여하는 것이었다. 이 연구 결과는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산으로 치료하는 동안 CKI 집단에서 사용된 병행 투약에 대한 복용량 조정을 안내하는데 사용될 수 있다.

이는 프라바스타틴 및 바이토린®(심바스타틴 및 에제티미브의 조합)에 대해 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 영향을 조사하기 위해 작고, 잘 통제된 건강한 실험대상자 그룹에서의 탐색적 연구였다. 이들 약물은, Nrf2가 CYP450 3A4에 영향을 미친다는 데이터는 없지만, UGT, 운반체 및 사이토크롬 P450 3A4에 대한 선택적 기질이기 때문에 선택되었다. 인 비트로 CYP450 평가에 기초하여, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 CYP450 3A4 (IC₅₀ > 33 μ), 또는 임의의 다른 동형(isoform)에 대해 영향이 없어야 한다.

프라바스타틴은 CYP 효소로 상당하게 매개되는 것은 아니지만 MRP2 및 흡수 운반체 OATP2의 기질이고, 이는 운반체 효과에 대해 특이적 프로브로 만들어준다.

바이토린®(심바스타틴 및 에제티미브 조합 제품)은 두 약물(심바스타틴 및 에제티미브)의 검사를 위한 단일 투약 형태의 투여를 허용할 것이다.

심바스타틴은 CYP3A4 및 OATP1B1 기질이다. CYP3A4에 대한 Nrf2의 영향이 기대되지 않으며; 따라서, 심바스타틴은 OATP1B1에 대해 특이적 프로브일 수 있다. 심바스타틴 노출에 대한 유도물질 리팜핀의 영향에 대한 문헌에 보고되었던 연구는 노출은 리팜핀 처리 전의 1/10로 감소하였음을 나타낸다.

에제티미브는 글루쿠로니드포합(단계 II 반응)을 통해 소장 및 간에서 일차적으로 대사되고 이어서 담즙 및 신장 배설된다. 최소한의 산화 대사(단계 I 반응)가 관찰되었으며; 따라서, 이 약물은 UGT에 대한 프로브일 수 있다. 에제티미브 및 에제티미브-글루쿠로니드는 혈장에서 검출되는 주요 약물-유래 화합물이고, 각각 혈장 내 총 약물의 약 10% 내지 20% 및 80% 내지 90%를 구성한다. 에제티미브 및 에제티미브-글루쿠로니드의 PK 분석이 연구되었다.

이 연구의 한 가지 목적은 프라바스타틴 및 바이토린^®의 두 가지 성분(심바스타틴 및 에제티미브의 조합)의 약물동력학(PK) 프로파일에 대해, 복합 경구 투여 후, CXA-10의 정상 상태 농도의 영향을 조사하기 위한 것이었다.

이 연구의 또 다른 목적은 프라바스타틴 및 바이토린^®과 투여 시 및 단독 CXA-10의 복합 경구 투여의 안정성 및 내약성(tolerability)을 조사하기 위한 것이었다.

이것은 최초 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 투여 후 각각 8일 및 9일에 매일 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 경구 150 mg을 투여한 후 단독 프라바스타틴(40 mg) 및 바이토린^®(에제티미브/심바스타틴 10 mg/20 mg/day)의 단일 투여를 받은(즉, 연구 11일째 및 12일째) 19 내지 31세 및 BMIs 21 내지 26 kg/m²의 건강한 남성 실험대상자 10명에 대한 단일-센터, 오픈-라벨 연구였다. 모든 실험대상자는 1일에 단독으로 프라바스타틴(40 mg) 및 2일에 단독으로 바이토린^®(에제티미브/심바스타틴 10 mg/20 mg/day)을 투여받았다. 4일 내지 10일에, 실험대상자는 음식과 함께 매일 150 mg 경구 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 투여받았다. 11일에, 실험대상자는 프라바스타틴의 단일 투여와 함께 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 투여받았다. 12일에, 실험대상자는 바이토린^®의 단일 투여와 함께 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 투여받았다. 이 연구 설계는 도 28에서 설명된다.

구체적으로, 적격의 실험대상자들은 복용 전(기준선) 평가를 수행하기 위해 Day -1에 연구 부대에 보고되었고 이후 퇴원하였다.

밤새 단식 후, 실험대상자는 1일에 음식과 함께 프라바스타틴 40 mg을 투여받았고 프라바스타틴 수치의 PK 샘플링을 위해 약 10시간 동안 부대에 남아 있은 후 퇴원하였다. 2일에 밤새 단식 후, 실험대상자는 음식과 함께 바이토린^®을 투여받기 위해 부대로 돌아왔다. 바이토린^®을 투여한 후 최대 24시간 실험대상자가 밤새 부대에 남아 있는 동안 심바스타틴 및 에제티미브 수치에 대해 PK 샘플이 수집되었다. 실험대상자는 바이토린^® 복용 후 24시간 PK 샘플이 수집된 후 3일째 퇴원하였다. 프라바스타틴 및 바이토린^®이 투여되었던 날에, 실험대상자는 복용 약 30분 전에 표준 FDA 고지방(50%) 아침식사를 받았다. 프라바스타틴에 대한 24시간 PK 샘플 및 프라바스타틴 및 바이토린^®에 대한 복용 전 샘플(0h)은 각각의 해당일에 복용 전 수집되었다.

밤새 단식 후, 실험대상자는 4일 아침에 부대에 보고되었고 바이토린^® 투여 후 심바스타틴 및 에제티미브 수치를 측정하기 위해 수집된 48시간 PK 샘플을 가졌다. 이후 그들은 표준 FDA 고지방(50%) 아침식사를 받은 다음 150 mg의 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 경구 투여하였다. 고지방 아침식사는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 투여하기 약 30분 전에 주어졌다.

실험대상자는 4일과 마찬가지로 및 안정성 평가를 위해 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 1일 1회 받기 위해 추가 6일 동안(5일 내지 10일) 매일 단식 상태(밤새 단식)로 부대에 보고될 것을 요청받았다. 10일에 실험대상자는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 수치에 대한 PK 샘플을 수집하기 위해 부대에 남아 있었다. 최초 PK 샘플(0h)는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 복용 전에 수집되었다. 실험대상자는 그 날에 대한 마지막 PK 샘플(12h)의 수집 후 퇴원하였다.

11일 아침에, 실험대상자는 4일과 마찬가지로 음식과 함께 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 투여받았고 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산(24h)에 대해 수집된 PK 샘플을 가졌다. 또한 그들은 프라바스타틴을 투여받았고 10시간 동안 프라바스타틴 수치에 대한 PK 샘플링을 하였다. 프라바스타틴에 대한 복용 전(0h) 및 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산에 대한 24시간 PK 샘플이 11일에 복용 전 수집되었다. 프라바스타틴은 1일에 투여되었던 것과 같이 식사 후 거의 동시에 투여되었다. 실험대상자는 마지막 PK 샘플링 후 퇴원하였다.

밤새 단식 후, 실험대상자는 4일과 마찬가지로 음식과 함께 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 받기 위해 12일에 부대로 돌아왔다. 또한 그들은 12일에 바이토린^®을 투여받았다. 심바스타틴 및 에제티미브 수치에 대한 PK 샘플은 바이토린^® 투여 후 실험대상자가 하룻밤 부대에 남아 있는 동안 24시간에 걸쳐 수집되었다. 복용 전(0h) 바이토린^® PK 샘플은 복용 전에 수집되었다. 바이토린^®은 2일에 투여되었던 때와 마찬가지로 식사 후 거의 같은 시간에 투여되었다. 실험대상자는 바이토린^® 투여 후 24시간 PK 샘플이 수집된 후, 13일에 퇴원하였다. 실험대상자는 심바스타틴 및 에제티미브 수치에 대한 마지막 PK 샘플(48h)의 수집을 위해 14일 아침에 부대로 돌아왔다.

안정성 및 내약성이 연구 전반에 걸쳐 평가되었다. 퇴원 시기는 안정성 및 내약성 평가에 기초하여 조사관 또는 설계자에 의해 결정되었다. 투여한 날에, 실험대상자는 퇴원하기 전에 투여 후 최소 1시간 동안 연구 부대에 남아 있었다. 4일에, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 투여의 첫번째 날에, 실험대상자는 안정성 및 내약성을 평가하기 위해 퇴원 전에 복용 후 4 내지 6시간 동안 부대에 남아 있었다.

실험대상자는 19일±1일(연구 약물 처리의 마지막 투여 후 약 7일)에 추가조사 방문을 위해 부대에 돌아왔다.

안정성 및 PK 평가가 연구 전반에 걸쳐 평가되었다. 연구의 인-하우스 부분 동안, 소변을 2일 및 12일에 24시간 동안 수집하였다. 각 연구일에 24시간 수집으로부터 수득된 소변 샘플은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 투여가 OCT2 운반체를 억제하였는지 여부를 결정하기 위해 크레아티닌의 수치를 측정하는데 사용되었다.

안정성은 신체 검사; 부작용(AEs); 생체 신호(혈압, 심박수, 호흡수); 임상 실험실 값(혈액학. 생화학, 및 요검사), 구체적으로, 혈청 Mg 및 CPK 및 심전도(ECGs)에 의해 측정되었다.

프라바스타틴, 심바스타틴 및 심바스타틴 산, 에제티미브 및 에제티미브-글루쿠로니드, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 및 이의 대사산물(들)의 혈장 농도를 결정하기 위해 혈액 샘플을 도 29에 나열된 대략적인 명목상의 시간(nominal time)에 수집하였다.

연구에서 실험대상자 10명 중 총 3명이 AEs를 보고하였다. 1명은 비인두염을 가졌고, 1명은 프라바스타틴의 투여 후 복부의 불편함을 가졌으며 1명은 노로바이러스 감염(복부의 불편함, 설사, 구역질, 구토, 신체 온도 변화 및 식욕 감퇴)으로 인한 것일 수 있는 7 AEs를 가졌다. 이전 연구에서 관찰된 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산과 관련된 GI AEs는 이 연구에서 관찰되지 않았다. 따라서 이 증상들은 음식과 함께 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 투여하여 예방될 수 있다. 모든 보고된 AEs는 경미한 정도의 중등도였고 후유증 없이 모두 해결되었다.

보고 기간 동안 심각한 AEs, AEs로 인한 금단(withdrawal) 또는 사망은 없었다.

1일에 복용 시작 직전에 3회의 ECGs를 얻었고 다른 모든 시점에 단일 ECGs를 얻었다. 복용 전 시점의 3회의 ECG 간격 측정의 평균을 기준선으로 하였다. 모든 12-유도 ECGs는 실험대상자가 10분 이상 완전히 바로 누운 자세로 휴식을 취한 후 얻어졌다. 임의의 심전도(ECG) 파라미터에 대해 보고된 임상적으로 유의미한 이상은 없었다. 연구 동안 관찰된 QT/QTcF 간격 연장은 없었다.

생체 신호에 대해 보고된 임상적으로 유의적인 이상은 없었고 혈청 Mg 및 CPK를 포함하는 임상 실험실 평가에서 임상적으로 유의미한 발견은 없었다. 또한 연구는, 만약에 있다면, 크레아티닌 분비를 감소시키는 OCT2 운반체에 직접적으로 또는 강화된 크레아티닌 생성을 통해, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 영향을 평가하기 위해 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 투여 전과 후의 24시간 소변 총 크레아티닌 배설을 평가하였다. 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 투여의 결과로 24시간 소변 크레아티닌 배설 측정에서 임의의 관련된 변화 또는 혈청 크레아티닌 수치에서 변화는 없었다.

검증된 역상 LC-MS/MS 분석을 이용하여 MicroConstants Inc. (San Diego CA)에 의해 인간 혈장에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 농도를 측정하였다. 바이오분석 시험은 단지 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 농도에 대해 선택적이다. 그러므로, 혈장 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산에 대한 모든 레퍼런스는 어미(10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산) 농도에 대한 것이며 대사산물에 대한 것이 아니다. 프라바스타틴 및 3-알파-히드록시 프라바스타틴, 에제티미브(전체) 및 컨쥬게이션되지 않은 에제티미브, 심바스타틴 및 심바스타틴-베타-하이드록시산의 농도는 검증된 LC-MS/MS 분석을 이용하여 inVentiv Health Clinique Inc (Quebec Canada)에 의해 인간 혈장에서 측정되었다. 상기 언급된 바와 같이 연구 전반에 걸쳐 다양한 시간에 PK 평가를 위해 모든 실험대상자로부터 연속적인 혈액 샘플을 수집하였다.

도 30 및 32는 분석물 단독 및 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 투여 후 분석물의 약물동력학 프로파일을 나타낸다. 도 33은 레퍼런스(분석물 단독)에 대한 시험(10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산과 함께 투여 시 분석물)의 요약 통계를 보여주는 테이블이다.

10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산과 함께 투여한 경우 프라바스타틴 및 이의 대사산물의 평균 C_max 및 AUC_(0-t)는 각각 20% 및 25% 감소하였다. 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산과 함께 투여한 경우 에제티미브의 평균 C_max 및 AUC_(0-t)는 각각 20% 및 5% 감소하였다. 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산과 함께 투여한 경우 심바스타틴의 평균 C_max 및 AUC_(0-t)는 각각 10% 및 25% 증가하였다(도 33). 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산과 함께 투여한 경우 심바스타틴 하이드록시산의 평균 C_max 및 AUC_(0-t)는 각각 2.5배 및 2.25배 증가하였다(도 33). 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산과 조합하여 및 단독(프라바스타틴 또는 바이토린®) 투여된 실험대상자 사이 C_max 또는 AUC의 평균 차이에 기초하여, 가능한 약물 상호작용을 바이토린의 심바스타틴 성분으로 추론할 수 있다. 또한, 도 33 및 상기 설명된 바와 같이 C_max 및 AUC_(0-t)에서 점추정값(point estimate) 감소는, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이 인간의 번역 후 조절인자 Nrf2의 활성을 유도하였고 따라서 Nrf2 활성을 필요로 하는 건강하지 않은 인간에게, 예컨대 고형 기관 섬유증, 염증 질환, 심혈관계 질환, 신장 질환, 신부전, 허혈성 신장 손상, 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 손상(CKI), 만성 신장 질환(CKD), 비만 관련 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 신장 섬유증, 일차 FSGS 및 이차 FSGS를 포함하는 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 겸상적혈구병 관련 신장 질환, 사구체신염(신 증후군 동반 및 비동반), 비알콜성 지방간염(NASH), 지방간 질환, 폐동맥 고혈압(PAH), 폐 섬유증, 알러지성 기도 질환, 비만, 항-지방세포화 질환, 제2형 당뇨병, 겸상적혈구병, 겸상적혈구증발증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 염증성 소화기계 질환, 대장염, 염증성 장 질환, 신경퇴행성 질환, 루게릭병(ALS), 대사 증후군, 신경병증, 샤르코마리투스병 및 미토콘드리아 관련 질환으로부터 고통받는 자들에게 유익한 영향을 미칠 것으로 기대될 수 있음을 의미한다.

10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산과 공동 투여한 후 및 동시 투여 약물(프라바스타틴 또는 바이토린®)을 투여한 날 사이에 ln-변형(ln-transformed) PK 파라미터(C_max, AUC_(0-t) 및 AUC_(0- _inf ₎)의 평균에 차이가 있을 경우 대응비교 t-검정(paired t-test)을 사용하여 평가하였다(도 33). 프라바스타틴 및 에제티미브는 PK 파라미터에 대한 점추정값이 일반적으로 약 75 내지 100(95% CI)이었기 때문에, 임상적으로 유의적인 상호작용을 나타내는 것으로 보이지 않았다. 그러나, 심바스타틴 히드록시산은 2배보다 큰 증가를 보였고 이 활성 대사산물의 증가된 혈장 농도를 설명하기 위해 OATP1B1 운반체 활성이 감소함을 나타내는 통계적 유의성을 증명하였다.

실시예 5: 인간에서 10-니트로-9(E)- 옥타데크 -9- 에노산에 대해 예측되는 치료학적 용량/노출 범위

계량약리학자는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 이용한 동물 모델 약물동력학 구체적으로 경구 독성학 연구에서 얻은 약물동력학 데이터를 통합하여 동물 데이터에서 유래된 추정에 기초하여 적합한 약물동력학 모델을 개발하고 인간에 대한 노출을 측정하였다. 이후 약물동력학 결과가 경구 인간 제1 연구(Oral First in Human(FIH) Study)로부터 이용 가능해짐에 따라 모델이 업데이트되었고, 복용량 및 노출이 재측정되었다. 이 노출 반응 모델로부터, Cmax 및 Cave 농도가 인간에서 복용 간격에 걸쳐 결정되었다(매일 1회). 이들 데이터에 기초하여, 1일 1회 25, 150, 및 600 mg의 경구 복용량이 복합 상승 용량 연구(실시예 3)에 대해 선택되어 1.0 내지 9.0 ng/mL (~3-30 nM) 범위의 예상되는 유효 농도를 수용하는 넓은 노출 범위를 제공하였다. 1일 25 mg에서 효과가 있을 것이고, 동물에서 인간으로의 노출 번역에 기초하여 1일 150 mg에서 효능이 분명할 것으로 예측되었다. 이어서, 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 약리 작용의 다운스트림 활성을 나타내는 혈청 단백질 바이오마커(구체적으로, 렙틴, MCP-1, IL-6, 혈청 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수치)의 변화에 기초하여 복합 상승 용량 연구(실시예 3)에서 효능을 이들 복용량에서 평가하였다.

복합 상승 용량 연구(실시예 3)로부터의 약학적으로 관련된 바이오마커 데이터의 PKPD 모델링이 수행되었고, 이 모델링에 기초하여, 가장 효과적인 용량은 1일 1회 150 mg인 것으로 결정되었으며; 그러나, 이 추정치 주변에서 가변성이 있다. 따라서 후속 연구, 실시예 4에서 1일 1회 150 mg 용량을 추가로 확인하였다.

Nrf2 활성에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있는 운반체에 대한 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 치료학적 용량의 효과를 평가하도록 설계된, 실시예의 4 연구로부터의 뒷받침 데이터는 매일 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 150 mg이 이들 운반체를 통해 대사가 일어나는 프라바스타틴 및 심바스타틴의 혈장 농도에 영향을 미쳤음을 실제로 증명하였다. 따라서, 이 연구는 150 mg에서 Nrf2 활성에 대한 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 활성이 MAD 연구(실시예 3)의 결과 및 동물에서 인간으로의 번역 PKPD 모델링 예측과 일치함을 확인하였다.

10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 호르메틱 특성을 갖는 신호 제제이기 때문에, 타겟 만성 활성 질환 과정을 갖는 환자에서 용량 반응을 확인하는 것이 신뢰성이 있다고 여겨졌다. 따라서, 일차 국소 분절 사구체 경화증(primary focal segmental glomerulosclerosis: FSGS)으로 인한 신 증후군(nephrotic syndrome)을 갖는 환자에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 두 가지 적정 요법(titration regimens)의 3개월 오픈 라벨 무작위 연구(실시예 6)에 대한 세 가지 용량, 1일 1회 75, 150, 및 300 mg을 데이터 결과에 기초하여 선택하였다. 인간에서 이들 용량의 약물동력학 수준은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산이 동물 및 인간 데이터 및 적합한 모델링에 기초하여 약력학 활성(pharmacodynamic activity)을 일관되게 보였던 농도의 범위 내에 있을 것이다. FSGS 연구(실시예 6)는 이 희귀질환(orphan disease)을 갖는 환자에서 유효량(또는 용량)을 확인하기 위한 신규 디자인을 가진다.

실시예 6: 일차 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)으로 인한 신 증후군을 갖는 환자에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 두 가지 적정 요법의 3개월 오픈 라벨 무작위 연구

이 연구의 한 가지 주요 목적은 요중 단백질에 의해 측정된 단백뇨 감소를 특징짓는 것이다: 기준선에서 처리 종결(3개월)까지 크레아티닌 비율(Up/c 비율). 다른 목적은 3개월 동안 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산으로 처리된 환자의 안정성 프로파일을 결정하기 위한 것이다.

2차적인 목적은: 데이터가 허용하는 바에 따라, PKPD 관계를 평가하는 것; 기준선 대비 3개월 복용 환자에서, 신 증후군의 혈청학적 마커: 혈청 알부민, 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤 농도의 변화를 특징짓는 것; 단백뇨에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 용량 의존적 감소를 평가하는 것; 환자 보고 성과(FSGS에 대한 표준화된 수단 사용)에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 3개월 처리 효과를 평가하는 것; 수축기 및 확장기 혈압에 대한 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 영향을 평가하는 것; 처리 종결에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산으로 처리된 환자에서 질환 활성의 혈청 및 소변 바이오마커의 기준선으로부터의 변화를 평가하는 것; 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산으로 처리된 환자에서 기준선으로부터의 신장 기능(측정된 사구체 여과율, eGFR, 및 혈청 크레아티닌)의 변화를 평가하는 것; 및 eGFR의 다양한 수준의 FSGS 환자에서 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산(± 주요 대사산물)의 단일 및 복합-용량 약물동력학을 평가하는 것이다.

이것은 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 두 용량 적정 용법의 오픈 라벨, 무작위 연구(open label, randomized study)이다. 연구 등록을 위한 대상 적격성을 결정하기 위해, 스크리닝 평가는 연구 약물의 최초 복용 전 약 6주(42일) 이내 수행될 것이다. 적격의 실험대상자는 이에 제한하는 것은 아니나 평균 기준선 값이 산출될 것인 스팟 소변 수집(제1 보이드 표본)에 대한 복합 소변 단백질/크레아티닌 비율, 혈압 측정, 및 지시된 바와 같이 다른 혈청 및 소변 측정을 포함하는 기준선 파라미터를 설정하기 위해 연구 -14일 최대 1일의 기저선 기간에 진입할 것이다. 이후, 실험대상자는 두 용량 적정 요법 중 하나로 무작위 배정될 것이다: 그룹 1: 150 mg/day까지 가능한 적정을 갖는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 75 mg/day, 또는 그룹 2: 300 mg/day까지 가능한 적정을 갖는 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 150 mg/day. 각 그룹은 12명만큼의 실험대상자로 구성될 것이다. 실험대상자는 1일 1회 75(그룹 1) 또는 150(그룹 2) 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 용량 적정의 첫 번째 수준에서 2주간 복용될 것이며 이 시점에서 적절한 약리학 바이오마커의 실험실 테스트의 제한된 배터리가 수득 및 평가될 것이다. 각 실험대상자에서, 적정 요법의 다음 용량으로 상향된 복용량 적정, 매일 150 mg(그룹 1) 또는 300 mg(그룹 2)은 미리 결정된 가이드라인 세트에 따라 이들 실험실 데이터에 기초하여 결정될 것이다. 투여는 3개월의 결말 때까지 계속될 것이다. 실험대상자가 부작용으로 인해 최고 용량을 먹지 못하는 경우를 제외하고 이 복용 기간 동안 용량 조정이 시행되지 않을 것이며, 이 경우, 용량 감소는 해당 요법에서 저용량으로 허용될 수 있다. 모든 실험대상자는 1일에 그들의 초기 용량의 연구 약물을 투여받을 것이다. 소변 단백질/크레아티닌 비욜, 신장 기능(혈청 크레아티닌 및 eGFR), 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 표적 관계의 혈청 및 소변 바이오마커, 임상 안정성(체중 포함), PROs 및 PK 샘플 수집의 순차적인 측정이 연구 전반에 걸쳐 평가될 것이고(도 34) FSGS 환자에서 관련 약물 효과의 규모 및 시간 경과에 대한 데이터를 제공할 것이다. PK 샘플링은 연구 과정 전반에 걸쳐 모든 실험대상자에 대해 수행될 것이다. 복용과 관련하여 PK 샘플링의 타이밍이 문서화될 것이다. 연구 설계는 도 35에 상세하게 설명되어 있다.

구체적 관심의 안정성 평가는 묽은 변/설사, 체중, 혈액학적 파라미터(구체적으로 절대 림프구 수(absolute lymphocyte counts)), 근육통 발달, 및 높은 혈청 CPK, 마그네슘, 크레아티닌 및 간 기능 테스트일 것이며 이는 일부 중복되는 약리 작용을 갖는 다른 약물에서 관찰된 이들 효과로 인한 것이다.

단백뇨는 짧은 관찰 기간에도 매우 가변적이다. 잘 정의된 기준선을 확립하고 실험대상자와의 가변성을 평가하기 위해, Up/c의 다중 측정이 베이스라인, 중간 시검, 및 복용 3개월, 및 후속조사 1개월에 수행될 것이다.

모든 신장 생검은 FSGS 및 등록(enrollment) 이전에 그 서브타입의 조직병리학적 평가에 대한 전문성으로 잘 알려진 단일 신장 병리학자에 의해 검토될 것이다.

각 등록된 실험대상자의 임상 기록은 포함/제외 기준 준수를 보장하기 위해 FSGS 및 이의 다양한 원인에 대해 잘 알고 있는 단일 신장전문의에 의해 검토될 것이다.

이 임상 시험의 일차 평가 변수는 기준선 대비 단백뇨의 평균 감소일 것이다. 단백뇨 감소는 또한 하기 감소 정도에 도달하는 실험대상자의 비율에 의해 평가될 것이다(응답자 분석): Up/c 25% 감소; Up/c 50% 감소; Up/c 75% 감소; 부분 관해(PR): 기준선에서 ≤3 g 단백질/g 크레아티닌 수치까지 Up/c 비율 ≥50% 감소; 완전 관해(CR): 기준선 Up/c 비율에서 ＜0.3 g 단백질/g 크레아티닌 수치까지 감소.

또한, 혈청 알부민, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤의 변화뿐만 아니라 환자 보고 성과가 평가될 것이다.

안정성 평가의 일환으로 부작용 프로파일, 체중, 수축기 및 확장기 혈압, 12-유도 ECGs, 임상 실험실 평가 및 생체 신호가 실시될 것이다. 또한 혈압은 디지털 모니터를 사용하여 기준선 대비 변화 및 안정성에 대해 평가될 것이다. 의약품 사용 및 그 사용법에서 모든 변화는 연구 과정 동안 기록될 것이다.

10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산 어미 및 대사산물(들)에 대한: C_max, AUC_0-t, AUC_0-inf, t_max, t_1/2, t_lag, CL/F, Vd/F, λ_z. 다른 PK 파라미터가 적절하게 산출될 것이다. 완전한 PK 프로파일에 대한 혈장 샘플은 복용 전 1일 및 복용 후에 수집될 것이다. 드문 혈장 샘플링은 나머지 연구 동안 수집될 것이며, 프로토콜에 따라 데이터가 허용하는 대로 적절하게 분석될 것이다.

지질(총, LDL, 및 HDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 등) 및 알부민을 포함하는 신 증후군의 혈청학적 척도 변화는 베이스라인에서 투여 종결까지 및 투여 완료 후 1개월에 평가될 것이다. 혈청 크레아티닌 및 eGFR은 연구 과정에 걸쳐 베이스라인에서 및 투여 종결에서 및 투여 완료 후 1개월에 평가될 것이다. 다른 혈청 및 소변 바이오마커(렙틴, 공복 혈당 인슐린 비율, MCP-1 등)는 데이터가 허용하는 대로, 베이스라인에서 3개월 투여 종결까지 및 후속조사에서 평가될 것이다.

PK/PD는 데이터가 허용하는 대로 적절하게 다양한 FSGS 파라미터 및 바이오마커에 영향을 미친다.

유효성의 공식적 평가에 더하여, 데이터가 허용하는 범위로 탐구 분석 연구가 수행될 것이다. 이 분석은 추가 공변량(예컨대, 적절하게, FSGS 변형, 기준선 소변 단백뇨, 기준선 혈청 크레아티닌, APOL-1 상태 등)을 포함할 것이다. 추가 세부 사항은 별도의 통계 분석 계획(SAP)에서 명시될 것이다.

이 연구의 파워는 치료의 부존재에서 예상되는 관해율(remission rate)에 의존적이다. 성인 FSGS 검토에서, Korbet은 ＜5%의 자연 발생 관해율을 설명한다. 또한, 효과적인 치료의 부존재에서 시간에 따른 개선은 전적으로 예상되지 않는다. Tumlin 등은 Up/c 비율이 위약 처리된 스테로이드 내성 환자에서 처리 4개월 후 9% 증가하였다고 보고하였다. 이러한 이유로, 시간에 따른 통계적으로 유의미한 평균 개선은, 시간으로 혼돈됨에도 불구하고 처리 요법에 기인할 것이다.

Claims

고형 기관 섬유증(solid organ fibrosis), 염증 질환(inflammatory disease), 심혈관계 질환(cardiovascular disease), 신장 질환(renal disease), 신부전(kidney failure), 허혈성 신장 손상(ischemic kidney injury), 급성 신장 손상(acute kidney injury: AKI), 만성 신장 손상(chronic kidney injury: CKI), 만성 신장 질환(chronic kidney disease: CKD), 비만 관련 만성 신장 질환(obesity associated chronic kidney disease), 당뇨병성 신장 질환(diabetic nephropathy), 신장 섬유증(kidney fibrosis), 국소 분절 사구체 경화증(focal segmental glomerulosclerosis: FSGS), 일차 FSGS(primary FSGS), 이차 FSGS(secondary FSGS), 겸상적혈구병 관련 신장 질환(sickle cell nephropathy), 사구체신염(glomerulonephritis), 신 증후군(nephrotic syndrome), 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH), 지방간 질환(fatty liver disease), 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension: PAH), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 알러지성 기도 질환(allergic airway disease), 비만(obesity), 항-지방세포화 질환(anti-adipogenic disease), 제2형 당뇨병(type II diabetes), 겸상적혈구병(sickle cell disease), 겸상적혈구증발증(sickle cell crisis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF), 염증성 소화기계 질환(inflammatory gastrointestinal disease), 대장염(colitis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 대사 증후군(metabolic syndrome), 신경병증(neuropathy), 샤르코마리투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 미토콘드리아 관련 질환(mitochondrial related diseases)에서 선택되는 질환의 치료 방법으로, 이를 필요로 하는 대상에게 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 25 밀리그램 내지 약 450 밀리그램 노출에 충분한 양인, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 100 밀리그램 내지 약 200 밀리그램 노출에 충분한 양인, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 75 밀리그램 내지 약 300 밀리그램 노출에 충분한 양인, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 75 밀리그램 내지 약 150 밀리그램 노출에 충분한 양인, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 150 밀리그램 내지 약 300 밀리그램 노출에 충분한 양인, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 150 밀리그램 노출에 충분한 양인, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 약학 조성물에 존재하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 투여는 경구, 피하, 또는 정맥 내 투여인, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 투여 간격은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회에서 선택되는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 질환은 국소 분절 사구체 경화증(focal segmental glomerulosclerosis) 또는 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)인, 방법.
국소 분절 사구체 경화증(focal segmental glomerulosclerosis) 또는 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)에서 선택되는 질환의 치료 방법으로 이를 필요로 하는 대상에게 약 150 mg 노출에 충분한 양으로 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여되는, 방법.
10-니트로-9(E)-옥타데크-9-에노산의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 25 밀리그램 내지 약 450 밀리그램 노출에 충분한 양인, 약학 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 100 밀리그램 내지 약 300 밀리그램 노출에 충분한 양인, 약학 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 75 밀리그램 내지 약 300 밀리그램 노출에 충분한 양인, 약학 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 75 밀리그램 내지 약 150 밀리그램 노출에 충분한 양인, 약학 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 150 밀리그램 내지 약 300 밀리그램 노출에 충분한 양인, 약학 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 약 150 밀리그램 노출에 충분한 양인, 약학 조성물.