CN102105152B - 包含cdks抑制剂和抗肿瘤剂的治疗组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗组合，包含(a)如说明书所述的式(I)的化合物和(b)一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂，其中在各情况下活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐或任意的水合物的形式存在。

Description

包含cdks抑制剂和抗肿瘤剂的治疗组合
技术领域
本发明一般涉及癌症治疗领域，更具体地，提供一种具有协同或加和抗肿瘤效果的抗肿瘤组合物，包含cdks抑制剂和烷化剂或类烷化剂和/或抗代谢剂和/或拓扑异构酶I抑制剂。
背景技术
众所周知，整个细胞周期的进程是由一系列的检查点控制(checkpoint controls)、也称作限制点来支配的，所述控制是由一族称作周期蛋白依赖激酶(cdks)的酶调节的。接着，在很多水平上、例如与细胞周期蛋白结合来调节cdks本身。
不同的细胞周期蛋白/cdk复合物的协调性的活化和灭活对于整个细胞周期的正常进程是必要的。通过不同的细胞周期蛋白/cdk活化控制关键性的G1-S和G2-M转变。人们认为，在G1中，细胞周期蛋白D/cdk4和细胞周期蛋白E/cdk2介导S-期开始。整个S-期的进程需要细胞周期蛋白A/cdk2的活性，而细胞周期蛋白A/cdc2(cdk1)和细胞周期蛋白B/cdc2的活化是引发有丝分裂所需的。对于细胞周期蛋白和周期蛋白依赖激酶的一般参考，参见例如Kevin R.Webster等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，1998，Vol.7(6)，865-887。
部分由于cdk活性的失调，检查点控制在肿瘤细胞中是有缺陷的。例如已经观察到，在肿瘤细胞中细胞周期蛋白E和cdks的表达改变，小鼠中cdk抑制剂p27 KIP基因的缺失也显示出会导致癌症的发病率升高。
越来越多的证据支持下列观点：在细胞周期过程中，cdks是限速酶，因此代表了治疗介入的分子靶点。特别地，直接抑制cdk/细胞周期蛋白激酶活性应该是有助于限制肿瘤细胞无节制增殖的。
WO2007090794(Nerviano Medical Sciences)披露了cdk抑制剂和单克隆抗体或抗有丝分裂剂例如epothilone或紫杉烷类例如多西紫杉醇或紫杉醇的治疗组合。WO2004110455、WO2004041308和WO2003077999(Cyclacel Ltd.)涉及cdk抑制剂分别和CPT-11、吉西他滨或5-氟尿嘧啶的组合。WO2005094830(Pfizer，Inc.)描述了信号转导抑制剂例如cdks抑制剂的组合，WO2003020272(Bristol-MyersSquibb Co.)描述了蛋白激酶抑制剂和治疗剂的组合。
仍然需要已知抗癌药的组合，以优化治疗性治疗。
某些吡唑喹唑啉类(pyrazoloquinazolines)已经显示出是细胞周期蛋白依赖性激酶、特别是Cdk2的有效抑制剂。这些化合物中的一种现在已经研制成为抗癌药。应当理解，Cdks抑制剂阻断细胞从细胞周期G2/M期的传代(block passage)。
本发明提供Cdks抑制剂与已知药剂的新组合，特别适用于治疗增殖性疾病，尤其是癌症。更具体地，本发明的组合作为抗肿瘤剂在治疗中是特别有用的，没有毒性和副作用，而毒性和副作用正是与当前使用的抗肿瘤药有关的缺点。
发明内容
在第一个方面，本发明提供一种治疗组合，包含(a)式(I)的化合物：
Figure BDA0000045524860000021
和(b)一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂，其中在各情况下活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐或任意的水合物的形式存在。
本发明也提供用于同时、分别或连续使用上述组合的组合制剂。
在另一个方面，本发明涉及本发明的组合在治疗增殖性疾病或延迟增殖性疾病进程的方法中的应用，其中所述方法包括给需要的个体同时、连续或分别施用该治疗组合。
在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明的组合与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
另一个方面涉及上述定义的式(I)的化合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用，其中所述治疗包括给个体同时、连续或分别施用上述定义的式(I)的化合物和一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂。
另一个方面涉及上述定义的式(I)的化合物和一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用。
式(I)的化合物具有化学名称8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸甲基酰胺。它可以如WO2004104007(Pharmacia Italia SpA)所述来制备，具有蛋白激酶抑制活性，因此可以作为抗肿瘤剂用于治疗。特别地，式(I)的化合物的优选制备方法在上述国际专利申请的实施例58中进行了描述。
式(I)的化合物的药学可接受的盐包括与无机或有机酸的酸加成盐，这些酸是例如，硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸等。
根据本发明一个优选的实施方案，烷化剂或类烷化剂选自氮芥类(氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)、氮丙啶类(塞替派)、亚硝基脲类(卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀)、三氮烯类(达卡巴嗪和替莫唑胺)和铂衍生物(顺铂、奥沙利铂、卡铂和沙铂)。奥沙利铂可以例如以如
Figure BDA0000045524860000031
为商标的市售形式施用。卡铂可以例如以如
Figure BDA0000045524860000032
为商标的市售形式施用。替莫唑胺可以例如以如为商标的市售形式施用。
根据本发明一个更优选的实施方案，烷化剂或类烷化剂是替莫唑胺、奥沙利铂或卡铂。
抗代谢剂包括但不限于，5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞、甲氨蝶呤和依达曲沙。卡培他滨可以例如以如为商标的市售形式施用。吉西他滨可以例如以如
Figure BDA0000045524860000041
为商标的市售形式施用。培美曲塞可以例如以如
Figure BDA0000045524860000042
为商标的市售形式施用。
拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于托泊替康、伊立替康、SN-38和9-硝基喜树碱。伊立替康可以例如以如
Figure BDA0000045524860000043
为商标的市售形式施用。托泊替康可以例如以如
Figure BDA0000045524860000044
为商标的市售形式施用。
在本发明中，该组合的各活性成分是以有效产生协同的抗肿瘤效果的量提供的。
本发明也提供一种在需要的哺乳动物包括人中减轻用抗肿瘤剂的抗肿瘤治疗导致的副作用的方法，该方法包括以有效产生协同抗肿瘤效果的量给所述哺乳动物施用组合制剂，所述组合制剂包含上述定义的式(I)的化合物和一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂。
本文使用的术语“协同抗肿瘤效果”是指通过给哺乳动物包括人施用有效量的如上定义的式(I)的化合物和烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂或拓扑异构酶I抑制剂的组合，抑制肿瘤的生长，优选使肿瘤完全消退。
本文使用的术语“组合制剂”在一定意义上特别定义为“试剂盒的一部分”，如上定义的组合组分(a)和(b)可以独立地给药，或者使用具有区别量的组合组分(a)和(b)的不同固定组合，即同时或在不同时间点。然后可以例如同时或时间交错地施用试剂盒的各部分的组分，也就是说在不同时间点并以相同或不同的时间间隔来施用试剂盒的各部分的任意组分。非常优选地，选择时间间隔，以使联合使用各部分对于所治疗疾病的效果大于仅使用组合组分(a)和(b)的任一种所得到的效果。在该组合制剂中，所施用的组合组分(a)与组合组分(b)的总量的比可以不同，例如为了满足所要治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，不同的需要可以取决于患者的具体疾病、年龄、性别、体重等。优选地，具有至少一种有益效果，例如共同增强组合组分(a)和(b)的效果，特别是协同效果，例如，大于加和效果，其他的有益效果，减小副作用，或者在组合组分(a)和(b)的一种或两种的非有效剂量下得到联合治疗的效果，特别优选是组合组分(a)和(b)的强协同作用。
本文使用的术语“施用”是指胃肠外和/或口服施用。“胃肠外”是指静脉内、皮下或肌内施用。
在本发明的方法中，对于施用式(I)的化合物，一般使用的治疗过程是以5mg/m2-1.5g/m2体表面积的范围。更优选地，所使用的过程治疗是以约15mg/m2体表面积/日-约200mg/m2体表面积/日。典型的治疗方案包括下列的施用方案：每日施用，至多连续21天；在2周周期的第1-7天每日施用；在4周周期的连续3周的各周第1-4天每日施用；在3周周期的第1-14天每日施用；在4周周期的第1-7和15-21天每日施用。
式(I)的化合物可以以各种剂型施用，例如口服时以片剂、胶囊、糖或膜包衣片、液体溶液或混悬液的形式；直肠时以栓剂的形式；胃肠外时，例如肌内，或通过静脉和/或膜内和/或脊椎注射或输注。
在本发明的方法中，对于施用烷化剂，优选替莫唑胺，一般使用的治疗过程是每日15mg/m2-300mg/m2。更优选地，一般使用的治疗过程是是每日约50mg/m2-150mg/m2，至多连续42天。
对于施用铂衍生物，优选奥沙利铂，一般使用的治疗过程是每2-3周10mg/m2/日-100mg/m2/日。更优选地，一般使用的治疗过程是在第1天施用约30mg/m2-85mg/m2，每2周1次。
对于施用铂衍生物，优选卡铂，一般使用的治疗过程取决于全身暴露(表示为AUC值)、患者的肾功能和施用方案。一般采用目标为在2-4周的方案中AUC为4-6mg/mL/min的方案。更优选地，使用目标为在3周的方案中AUC为5mg/mL/min的方案。
对于施用抗代谢剂优选吉西他滨或培美曲塞，一般使用的治疗过程是每周施用200mg/m2-2000mg/m2。更优选地，一般使用的治疗过程是在21日周期的第1和8天，或者在28日周期的第1，8和15天或在21日周期的第1天时约500mg/m2-1250mg/m2。
对于施用拓扑异构酶I抑制剂，优选托泊替康，一般使用的治疗过程是每日0.1mg/m2-2mg/m2，连续2-10天。更优选地，一般使用的治疗过程是在21日周期中每日约0.5mg/m2-1.5mg/m2，连续3-5天。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供一种治疗组合，包含如上定义的式(I)的化合物、卡铂和培美曲塞。对于施用这种组合，一般使用的治疗过程如下。式(I)的化合物是以10-150mg/m2/日，优选45，60或80mg/m2/日的剂量范围施用的，施用7天，停药7天；培美曲塞是以500mg/m2的剂量IV施用10分钟，每3周1次；卡铂是在每3周1次的培美曲塞输注结束30分钟以后施用的，以5mg/mL/min的AUC，IV输注30分钟。
本发明的抗肿瘤治疗特别适合治疗任何形式的癌症，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌包括小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌包括鳞状细胞癌；淋巴系的生血性肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金(Hodgkin’s)淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkett′s淋巴瘤；骨髓系的生血性肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和促髓细胞性白血病；间质细胞来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；间皮瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角质脂肪性纤维瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济肉瘤。
如上所述，本发明的组合的效果显著增强，但同时毒性并没有相应增强。换句话说，本发明的联合治疗增强了本发明组合的组分(a)和/或组分(b)的抗肿瘤效果，因此得到了最有效和毒性更小的肿瘤治疗方法。
本发明的药物组合物可以用于抗癌治疗。
本发明还提供一种商业包装，在适当的容器装置中包含(a)如上述定义的式(I)的化合物和(b)一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂，其中在各情况下所述活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐或任意的水合物的形式存在，以及用于同时、分别或连续使用的说明书。
在本发明的包装中，组分(a)和(b)的每一个存在于单个容器装置中或在不同的容器装置中。
本发明的另一个实施方案是一种商业包装，包含如上所述的药物组合物或产品。
由于cdk蛋白在调节细胞增殖中的关键作用，本发明的组合也可以用于治疗各种细胞增殖性疾病，例如，良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎及手术后狭窄和再狭窄。
本发明的组合作为凋亡的调节剂，也可以用于治疗癌症、病毒感染、在感染HIV的个体中防止AIDS发生、自身免疫性疾病和神经变性疾病。
例如，通过下列的体外和体内试验显示了本发明的组合的活性，这些试验它们是用于解释，而非限制本发明。
实施例1：与吉西他滨的组合的体外细胞毒性活性
植入指数式生长的A2780人卵巢癌细胞株，并在37℃和潮湿的5％CO2大气下培养。24小时后，向该培养基中加入标量(scalar)剂量的上述定义的式(I)的化合物24小时，洗涤细胞并加入吉西他滨1小时。然后洗涤细胞，并在首次处理后72小时计数。通过细胞内三磷腺苷监测系统测定细胞增殖。将细胞增殖与对照细胞进行比较。计算抑制50％细胞增殖的浓度(IC50)。
基于用于互不排斥药物的Chou-Talalay方程(Adv Enzyme Regul1984；22：27-55)，使用用于多种药物效果分析的计算机程序来计算组合指数(C.I.)，其中C.I.＜1表明大于加和效果。
用单一药物和组合时药物得到的结果如表1所示。
表1：与吉西他滨的体外组合
Figure BDA0000045524860000071
结果表明，对于人肿瘤细胞，式(I)的化合物可以与抗代谢剂吉西他滨有效组合，产生大于加和(即协同)的效果。
实施例2：与奥沙利铂的组合的体外细胞毒性活性
植入指数式生长的A2780人卵巢癌细胞株，并在37℃和潮湿的5％CO2大气下培养。24小时后，向该培养基中加入标量剂量的奥沙利铂1小时，洗涤细胞并加入式(I)的化合物24小时。然后洗涤细胞，并在首次处理后72小时计数。通过细胞内三磷腺苷监测系统测定细胞增殖。将细胞增殖与对照细胞进行比较。计算抑制50％细胞增殖的浓度(IC50)。
基于用于互不排斥药物的Chou-Talalay方程(Adv Enzyme Regul1984；22：27-55)，使用用于多种药物效果分析的计算机程序来计算组合指数(C.I.)，其中C.I.＜1表明大于加和效果。
用单一药物和组合时药物得到的结果如表2所示。
表2：与奥沙利铂的体外组合
Figure BDA0000045524860000081
结果表明，对于人肿瘤细胞，式(I)的化合物可以与含铂化合物奥沙利铂有效组合，产生大于加和(即协同)的效果。
实施例3：与SN-38的组合的体外细胞毒性活性
SN38是伊立替康的活性代谢产物，是由伊立替康水解而得到的。植入指数式生长的A2780人卵巢癌细胞株，并在37℃和潮湿的5％CO2大气下培养。24小时后，向该培养基中加入标量剂量的SN-381小时，洗涤细胞并加入式(I)的化合物24小时。然后洗涤细胞，并在首次处理后72小时计数。通过细胞内三磷腺苷监测系统测定细胞增殖。将细胞增殖与对照细胞进行比较。计算抑制50％细胞增殖的浓度(IC50)。
基于用于互不排斥药物的Chou-Talalay方程(Adv Enzyme Regul1984；22：27-55)，使用用于多种药物效果分析的计算机程序来计算组合指数(C.I.)，其中C.I.＜1表明大于加和效果。
用单一药物和组合时药物得到的结果如表3所示。
表3：与SN-38的体外组合
Figure BDA0000045524860000091
结果表明，对于人肿瘤细胞，式(I)的化合物可以与拓扑异构酶I抑制剂SN-38有效组合，产生大于加和(即协同)的效果。
实施例4：与替莫唑胺的组合的体内抗肿瘤效力
将来自Harlan(意大利)的BaIb，Nu/Nu雄性小鼠保持于具有纸过滤器盖的笼中，将食物和睡觉用品消毒，并将水酸化。在无胸腺小鼠中皮下植入U87-MG人成胶质细胞瘤片段。选择该肿瘤模型是因为人们先前已经证明，它对于替莫唑胺是敏感的，同时也是因为替莫唑胺是神经胶质瘤的标准治疗药。当肿瘤可触知时，开始用替莫唑胺治疗。就在治疗前制备化合物。
连续7天以10ml/kg的体积，20和40mg/kg的剂量，每日2次(BID)，通过口服途径施用式(I)的化合物。连续5天以10ml/kg的体积，25mg/kg的剂量口服替莫唑胺。当联合时，前5天施用替莫唑胺，然后在接下来的7天施用式(I)的化合物。每3天测定肿瘤生长和体重。通过测径器评价肿瘤生长。记录两个直径，根据下式计算肿瘤重量：长度(mm)x宽2/2。用延迟肿瘤指数式生长的发生来评价抗肿瘤治疗的效果(参见参考文献：Anticancer drugs 7：437-60，1996)。延迟(T-C值)定义为治疗组(T)和对照组(C)肿瘤达到预定大小(1g)所需的时间差(单位：天)。基于体重减轻来评价毒性。结果报告于表4。
表4 与替莫唑胺的组合的体内效力
Figure BDA0000045524860000101
*在第1-7天口服治疗2次
**在第1-5天口服治疗
***在第1-5天替莫唑胺治疗；在第6-12天式(I)的化合物治疗
式(I)的化合物联合烷化剂替莫唑胺产生了明显的协同效果。式(I)的化合物与替莫唑胺联合时观察到的T-C好于预期的单一治疗获得的T-C的简单加和，或者在组合组中观察到的无肿瘤小鼠数量高于用单一药物时所观察到的。在任何治疗组中都未观察到毒性。
实施例5：与托泊替康的组合的体内抗肿瘤效力
将来自Harlan(意大利)的BaIb，Nu/Nu雄性小鼠保持于具有纸过滤器盖的笼中，将食物和睡觉用品消毒，并将水酸化。在无胸腺小鼠中皮下植入N-592人小细胞肺癌肿瘤片段。选择该肿瘤模型是因为它对于托泊替康是敏感的，同时也是基于该药物在NSCL癌中的应用。
当肿瘤可触知时，开始治疗。就在治疗前制备这两种化合物。
以10ml/kg的体积，20和30mg/kg的剂量，每日2次(BID)，通过口服途径施用式(I)的化合物17天。在第1，5，9，13，17天以10ml/kg的体积，6mg/kg的剂量通过静脉途径施用托泊替康。当联合时，在第1，5，9，13，17天施用托泊替康前立即施用式(I)的化合物。每3天测定肿瘤生长和体重。通过测径器评价肿瘤生长。记录两个直径，根据下式计算肿瘤重量：长度(mm)x宽2/2。用延迟肿瘤指数式生长的发生来评价抗肿瘤治疗的效果(参见参考文献：Anticancer drugs 7：437-60，1996)。延迟(T-C值)定义为治疗组(T)和对照组(C)达到预定大小(1g)所需的时间差(单位：天)。基于体重减轻来评价毒性。结果报告于表5。
表5：与托泊替康的组合的体内效力
Figure BDA0000045524860000111
*在第1-17天口服治疗2次。
**在第1，5，9，13，17天通过静脉途径治疗
***第1，5，9，13，17天：多西紫杉醇治疗，第1-17天：式(I)的化合物治疗
式(I)的化合物联合拓扑异构酶I抑制剂托泊替康产生了明显的协同效果。式(I)的化合物与托泊替康联合时观察到的T-C远好于预期的单一治疗获得的T-C的简单加和。在任何治疗组中都未观察到毒性。
实施例6：与5-FU的组合的体内抗肿瘤效力
将来自Harlan(意大利)的BaIb，Nu/Nu雄性小鼠保持于具有纸过滤器盖的笼中，将食物和睡觉用品消毒，并将水酸化。在无胸腺小鼠中皮下植入HCT-116人结肠癌肿瘤片段。选择该肿瘤模型是因为它对于5-FU是敏感的，同时也是基于该药物在结肠癌中的应用。
当肿瘤可触知时，开始治疗。就在治疗前制备这两种化合物。
以10ml/kg的体积，20mg/kg的剂量，每日2次(BID)，通过口服途径施用式(I)的化合物，共2个6天的周期。在第1，8天以10ml/kg的体积，50mg/kg的剂量通过静脉途径施用5-FU。当联合时，从5-FU治疗后的那天(from the day after 5-FU treatments)(从第2-第7天和第9-14天)开始施用式(I)的化合物。每3天测定肿瘤生长和体重。通过测径器评价肿瘤生长。记录两个直径，根据下式计算肿瘤重量：长度(mm)x宽2/2。用延迟肿瘤指数式生长的发生来评价抗肿瘤治疗的效果(参见参考文献：Anticancer drugs 7：437-60，1996)。延迟(T-C值)定义为治疗组(T)和对照组(C)达到预定大小(1g)所需的时间差(单位：天)。基于体重减轻来评价毒性。结果报告于表6。
表6：与5-FU的组合的体内效力
Figure BDA0000045524860000121
*在第2-7和9-14天口服治疗2次。
**在第1，8天通过静脉途径治疗
***第1，8天：5-FU治疗，第2-7和9-14天：式(I)的化合物治疗
式(I)的化合物联合抗代谢剂5-FU产生了明显的协同效果。式(I)的化合物与5-FU联合时观察到的T-C远好于预期的单一治疗获得的T-C的简单加和。在任何治疗组中都未观察到毒性。

Claims (7)

1.一种治疗组合物，包含(a)式(I)的化合物：
Figure FDA0000134053270000011
，和(b)一种或多种选自吉西他滨、奥沙利铂、SN-38、替莫唑胺、托泊替康和5-氟尿嘧啶的抗肿瘤剂，其中在各情况下所述活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐的形式存在。
2.根据权利要求1的组合物，其是用于同时、分别或连续使用的组合制剂。
3.根据权利要求1的组合物，还包含药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
4.权利要求1或2的组合物在制备治疗癌症或延迟癌症进程的药物中的用途。
5.如权利要求1定义的式(I)的化合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中所述治疗包括给个体同时、连续或分别施用上述定义的式(I)的化合物和一种或多种选自吉西他滨、奥沙利铂、SN-38、替莫唑胺、托泊替康和5-氟尿嘧啶的抗肿瘤剂。
6.如权利要求1定义的式(I)的化合物和一种或多种选自吉西他滨、奥沙利铂、SN-38、替莫唑胺、托泊替康和5-氟尿嘧啶的抗肿瘤剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
7.一种商业包装，在适当的容器装置中包含(a)如权利要求1定义的式(I)的化合物和(b)一种或多种选自吉西他滨、奥沙利铂、SN-38、替莫唑胺、托泊替康和5-氟尿嘧啶的抗肿瘤剂，其中在各情况下所述活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐的形式存在，以及用于同时、分别或连续使用其的说明书。
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