CN117843645A - 一种pde9抑制剂的一水合物和结晶形态 - Google Patents

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周鹏
魏昊娟
戴匡初
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Abstract

本申请涉及一种PDE9抑制剂的一水合物和结晶形态。提供了6‑[(3S,4S)‑4‑甲基‑1‑(嘧啶‑2‑基甲基)吡咯烷‑3‑基]‑3‑四氢吡喃‑4‑基‑7H‑咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑酮的一水合物和结晶形态。还提供了制备该水合物的工艺、包含水合物结晶形态的药物组合物以及水合物结晶形态在制备用于抑制患者中的PDE9活性的药物中的用途。

Description

一种PDE9抑制剂的一水合物和结晶形态
本申请是申请日为2019年05月23日，申请号为201980049524.0，发明名称为“6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-A]吡嗪-8-酮的一水合物和结晶形态”的申请的分案申请。
相关申请的引用
本申请要求于2018年5月25日提交的标题为MONOHYDRATE AND CRYSTALLINEFORMSOF6-[(3S,4S)-4-METHYL-1-(PYRIMIDIN-2-YLMETHYL)PYRROLIDIN-3-YL]-3-TETRAHYDROPYRAN-4-YL-7H-IMIDAZO[1,5-A]PYRAZIN-8-ONE的美国临时申请号62/676,381和于2019年1月4日提交的标题为MONOHYDRATE AND CRYSTALLINE FORMS OF6-[(3S,4S)-4-METHYL-1-(PYRIMIDIN-2-YLMETHYL)PYRROLIDIN-3-YL]-3-TETRAHYDROPYRAN-4-YL-7H-IMIDAZO[1,5-A]PYRAZIN-8-ONE的美国临时申请号62/788,323的权益和优先权，其各自的内容均通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开内容涉及环状鸟苷酸单磷酸酯(cGMP)特异性磷酸二酯酶9型抑制剂(以下称为PDE9抑制剂)的多晶形态。
背景技术
固体以非晶或结晶形态存在。多晶型涉及化学物质的多种结晶形态。这些结晶形态在结构和物理性质，诸如XRPD光谱、IR光谱和熔点方面具有不同的特性。特定的多晶型物形态可具有优于其他形态的优势，并且更适合于原料药的制备和使用。
6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(化合物1)是WO 2017/005786中公开的用于治疗多种疾病(诸如镰状细胞疾病)的PDE9抑制剂。需要化合物1的改进形态，特别是在提高溶解度、口服生物利用度和/或物理稳定性方面。
发明内容
本公开内容提供了PDE9抑制剂:6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(化合物1)的多晶型物形态，本文称为形态MH1和形态MH2。本公开内容还提供了制备该多晶型物形态的方法、该多晶型物形态的表征、包含该多晶型物形态的药物组合物以及使用该多晶型物形态和组合物的方法。
本文提供的本公开内容的一方面包括一种6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(化合物1)的一水合物结晶形态。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，其XRPD图谱在以下2θ角处包含峰：约9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、19.8、22.6°2θ和26.4°2θ(各自±0.2°2θ)。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上如图2A所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，在差示扫描量热法(DSC)热分析图中具有在约40-100℃处的脱水吸热峰和在约184.4℃处的熔融吸热峰。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上与图5一致的DSC热分析图。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，在热重分析(TGA)中在室温至约90℃表现出脱水并伴随约4.4％的重量损失。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上与图5一致的TGA。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，在红外(IR)光谱中具有在约782cm-1、1123cm-1、1562cm-1和1655cm-1处的特征吸收。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上与图3一致的红外光谱。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，其XRPD图谱在以下2θ角处包含峰：约9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4°2θ或20.6°2θ(各自±0.2°2θ)。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，具有基本上如图7所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，在差示扫描量热法(DSC)热分析图中具有在约59.1℃(±5℃)和约184.7℃(±5℃)处的吸热峰。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，具有基本上与图9一致的DSC热分析图。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，在热重分析(TGA)中在约25℃至约100℃表现出脱水并伴随约4.4％的重量损失。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，具有基本上与图9一致的TGA。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是经至少95％、96％、97％、98％或99％纯化的。
本文所述的另一方面包括一种药物组合物，包含治疗有效量的如本文所述的实施方案中任一项所述的一水合物结晶形态和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态以按重量计至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的量存在。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态以按重量计至少约91％的量存在。
本文所述的另一方面包括一种基本上由如本文所述的实施方案中任一项所述的一水合物结晶形态组成的药物组合物。
本文所述的另一方面包括一种基本上由如本文所述的实施方案中任一项所述的一水合物结晶形态MH1组成的药物组合物。
本文所述的另一方面包括一种基本上由如本文所述的实施方案中任一项所述的一水合物结晶形态MH2组成的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物呈片剂或胶囊形态。
本文所述的另一方面包括一种用于制备化合物1的一水合物结晶形态的方法，包括从包含化合物1和溶剂的溶液中沉淀所述一水合物结晶形态，所述溶剂选自乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、苯甲醚、甲基异丁基酮、枯烯、异丙醇、2-甲基四氢呋喃及其组合。在一些实施方案中，所述溶剂是乙酸正丙酯。在一些实施方案中，所述方法还包括冷却所述溶液。
本文所述的另一方面包括一种通过如本文所述的实施方案中任一项所述的方法制备的化合物1的一水合物结晶形态。
本文所述的另一方面包括一种抑制患者中的PDE9活性的方法，包括向所述患者施用如本文所述的实施方案中任一项所述的一水合物结晶形态。
本文所述的另一方面包括一种在有需要的患者中治疗镰状细胞疾病的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所述的实施方案中任一项所述的一水合物结晶形态。
本文所述的另一方面包括一种用于制备化合物1的一水合物形态1(MH1)的方法，包括步骤：(i)将化合物1溶解在第一溶剂中以得到溶液；(ii)添加第二溶剂以得到混合物；以及(iii)过滤所述混合物以得到固体，其中所述第一溶剂和第二溶剂各自独立地选自乙酸异丙酯、乙醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙腈、苯甲醚、甲基异丁基酮、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲乙酮、正庚烷、1,4-二噁烷、乙酸正丙酯、2-丙醇、丙酮、枯烯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。在一些实施方案中，所述方法还包括在约35、40、45、50、55、60、65、70、75℃或80℃下将所述溶液加热至高于室温的温度。
在一些实施方案中，所述第一溶剂包括2-丙醇。在一些实施方案中，所述第二溶剂包括正庚烷。在一些实施方案中，步骤(i)中的所述第一溶剂包括水和2-丙醇。在一些实施方案中，步骤(i)中获得的所述溶液的水含量为约0.5％、1％或1.5％。在一些实施方案中，步骤(i)中获得的所述溶液的水含量为约1％。在一些实施方案中，将步骤(ii)中获得的所述固体任选地用正庚烷洗涤一次或多次。在一些实施方案中，所述方法还包括在步骤(iii)之后干燥所述固体。在一些实施方案中，在加湿环境中干燥所述固体。
本文所述的另一方面包括一种用于制备化合物1的一水合物形态2(MH2)的方法，包括步骤：a)用第一溶剂体系处理化合物1或MH1以获得悬浮液；b)过滤所述悬浮液以获得固体；c)用庚烷洗涤所述固体；以及d)干燥以去除溶剂从而得到MH2；其中所述溶剂是水和乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸甲酯(MeOAc)的混合物，选自2％(v/v)EtOAc/水、2.7％(v/v)EtOAc/水和7.5％(v/v)MeOAc/水。
附图说明
图1是MH1分子结构的球棍图。
图2A是MH1晶体在室温下的实验性XRPD图谱。
图2B是MH1在室温(上线)下的实验性XRPD图谱以及MH1在293K(中线)和100K(下线)下的计算XRPD图谱的叠加图。
图3是MH1的FTIR光谱。
图4是MH1的拉曼光谱。
图5是MH1的TGA和DSC分析。
图6是MH2分子结构的球棍图。
图7是MH2在室温下的实验性XRPD图谱以及MH2在100K下的计算XRPD图谱的叠加图。
图8是MH2的扩展的XRPD叠加图。
图9是MH2的TGA和DSC分析。
具体实施方式
I.化合物1的多晶型物形态
WO 2013/053690和WO 2017/005786中已经描述了化合物1的外消旋体形态和化合物1的无水形态。化合物1的无水形态具有以下结构：
6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮。
已发现化合物1的两种不同的一水合物多晶型物形态，一水合物形态1(MH1)和一水合物形态2(MH2)。如通过单晶X射线粉末衍射(XRPD)测定的，这两种一水合物形态与无水物形态(AH)在其晶体结构上有所不同。鉴定了MH1和MH2的低于30°2θ的主峰，其相对强度列于表1。如本领域技术人员将理解的，表1中的峰的相对强度可由于各种因素而变化，诸如所分析的材料的纯度、晶体在X射线束中的取向效应、样品的结晶度等。峰位置也可随样品高度的变化而位移，但峰位置将仍基本上如表1所确定的那样。本领域技术人员还将理解，根据布拉格方程(nλ＝2d sinθ)，使用不同波长的测量将导致不同的位移。通过使用备选波长产生的这种另外的XRPD图谱是结晶材料的XRPD图谱的备选表示。
表1.MH1和MH2的XRPD峰列表
i.结晶形态MH1
形态MH1可以由其在表1中的峰中的任一个表征。例如，MH1可以由以下峰中的任一个表征，其中：9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9°2θ和19.8°2θ(各自±0.2°2θ)。
在一些实施方案中，化合物1的一水合物结晶形态是MH1，并且具有包含以下中的任何一个的一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9和19.8°2θ(各±0.2°2θ)。
在一些实施方案中，化合物1的一水合物结晶形态是MH1，并且具有包含以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9°2θ和19.8°2θ(各自±0.2°2θ)。
在一些实施方案中，用红外光谱分析的MH1表现出在约782cm-1、1123cm-1、1562cm-1和1655cm-1(±0.5cm-1)处的特征吸收，如图3所示。
在一些实施方案中，通过差示扫描量热法(DSC)热分析图分析的MH1显示出在约40-100℃(±10℃)处的脱水吸热峰和在约184.4℃(±5℃)处的熔融吸热峰，如图5所示。
在一些实施方案中，通过热重分析(TGA)分析的MH1在室温至约90℃表现出脱水并伴随约3.8％的重量损失，如图5所示。
ii.结晶形态MH2
形态MH2可以由其在表1中的峰中的任一个表征。例如，MH2可以由以下峰中的任一个表征，其中：9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4°2θ和20.6°2θ(各自±0.2°2θ)。
在一些实施方案中，化合物1的一水合物结晶形态是MH2，并且具有包含以下中的任何一个的一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4°2θ或20.6°2θ(各自±0.2°2θ)。
在一些实施方案中，化合物1的一水合物结晶形态是MH2，并且具有包含以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4°2θ和20.6°2θ(各自±0.2°2θ)。
在一些实施方案中，通过差示扫描量热法(DSC)热分析图分析的MH2显示出在约59.1℃(±5℃)处和在约184.7℃(±5℃)处的吸热峰，如图9所示。
在一些实施方案中，通过热重分析(TGA)分析的MH2在约25℃至约100℃表现出脱水并伴随约4.4％的重量损失，如图9所示。
在一些实施方案中，化合物1的结晶形态(例如，MH1或MH2)是基本上纯的。在一些实施方案中，结晶形态MH1或MH2的纯度为至少80％、85％、90％或95％。在一些实施方案中，结晶形态MH1或MH2的纯度为至少95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，结晶形态MH1或MH2含有不超过10％、5％、3％或1％的杂质。
II.药物组合物
本公开内容还提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)中的任一种和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些实施方案中，药物组合物用于口服。在一些实施方案中，药物组合物呈片剂形态或胶囊形态。
以单剂量或多剂量，化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)可以单独施用或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合施用。根据本公开内容的药物组合物可以依照常规技术(诸如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,Gennaro,编辑,Mack Publishing Co.,Easton,PA,2013中所公开的常规技术)与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂一起配制。
用于口服的药物组合物包括固体剂型，诸如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。在适当的情况下，可以根据本领域熟知的方法用包衣(诸如肠溶包衣)制备组合物，或者可以将其配制为提供活性成分的受控释放(诸如缓释或延长释放)。用于口服的液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌水性和非水性注射溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及使用前需在无菌注射溶液或分散液中重新配制的无菌粉剂。其他合适的施用形态包括但不限于栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂和植入剂。
典型的口服剂量范围为每天每kg体重约0.001至约100mg。典型的口服剂量范围为每天每kg体重约0.01至约50mg。典型的口服剂量范围还可以为每天每kg体重约0.05至约10mg。口服剂量通常以一剂或多剂施用，通常每天施用一至三剂。确切的剂量将取决于施用的频率和方式，所治疗受试者的性别、年龄、体重和总体健康状况，所治疗病况的性质和严重程度以及要治疗的任何伴随疾病以及本领域技术人员显而易见的其他因素。
制剂还可以通过本领域技术人员已知的方法以单位剂型存在。为了说明的目的，用于口服的典型单位剂型可以包含约0.01至约1000mg、约0.05至约500mg或约0.5mg至约200mg。
对于肠外途径诸如静脉内、鞘内、肌肉内和类似施用途径，典型的剂量大约是口服剂量的一半。
本公开内容还提供了一种用于制备药物组合物的方法，包括将治疗有效量的化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)中的任一种与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水性溶液和各种有机溶剂。固体载体的示例包括乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低烷基醚。液体载体的示例包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可以包含本领域已知的任何缓释材料，诸如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。然后，可以容易地以适合于所公开的施用途径的各种剂型来施用通过将本公开内容的化合物与药学上可接受的载体结合而形成的药物组合物。制剂可以通过药学领域已知的方法方便地以单位剂型存在。
适用于口服的本公开内容的制剂可以以离散单位存在(诸如胶囊或片剂)，每个离散单位包含预定量的活性成分和任选合适的赋形剂。此外，可口服制剂可以呈粉剂或颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂或者水包油或油包水液体乳剂的形态。
如果将固体载体用于口服，则可以将制剂压片，以粉剂或小丸形态置于硬明胶胶囊中或者制剂可以呈糖锭或锭剂的形态。固体载体的量将广泛地变化，但是范围将为每剂量单位约25mg至约1g。如果使用液体载体，则制剂可以呈糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液剂(诸如水性或非水性液体混悬剂或溶液剂)的形态。
本公开内容的药物组合物可以通过本领域的常规方法制备。例如，可以通过将活性成分与普通的佐剂和/或稀释剂混合，然后在常规压片机中压制混合物来制备片剂。佐剂或稀释剂的示例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，诸如着色剂、调味剂、防腐剂等，只要它们与活性成分相容即可。
在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)。
在一个实施方案中，包含本公开内容的化合物的药物组合物与一种或多种另外的活性剂(诸如羟基脲(“HU”))组合使用。
III.制备化合物1的多晶型物形态的方法
可以从包含化合物和溶剂的溶液中沉淀出结晶。例如，可以通过降低澄清溶液的温度来获得结晶。大多数物质的溶解度随温度而降低，因此冷却可用于导致过饱和。也可以通过快速蒸发来获得结晶。
在一些实施方案中，MH1晶体是在结晶过程中制备的。在一些实施方案中，MH2晶体是在结晶过程中制备的。
化合物1的晶体可以通过以下制备：将化合物1溶解在溶剂中以获得化合物1的饱和溶液，然后将该饱和溶液冷却以沉淀晶体。
可以通过从包含化合物1和溶剂的溶液中沉淀晶体来制备一水合物形态MH1或MH2的晶体。溶剂选自乙醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲乙酮、1,4-二噁烷、2-丙醇、丙酮、枯烯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、苯甲醚、甲基异丁基酮、2-甲基四氢呋喃及其组合。例如，可以将化合物1悬浮在溶剂(例如，乙酸正丙酯)中以获得悬浮液，过滤该悬浮液以获得溶液(即，母液)，然后冷却该溶液(即，母液)以沉淀晶体。
在一些实施方案中，MH1或MH2晶体可通过以下步骤制备：
(i)在室温(RT)下将化合物1悬浮在第一溶剂中以形成悬浮液；
(ii)将步骤(i)中获得的悬浮液加热至高于RT的温度(例如，约40℃至约60℃)；
(iii)向步骤(ii)中获得的悬浮液中添加第二溶剂以形成混合物并将该混合物加热至高于RT的温度(例如，约40℃至约60℃)；
(iv)任选地过滤步骤(iii)中获得的混合物以获得溶液(即，母液)；以及
(v)将步骤(iii)中获得的混合物或步骤(iv)中获得的溶液冷却至低于RT的温度(例如，约4℃)以沉淀MH1或MH2晶体；其中第一溶剂和第二溶剂各自独立地选自正庚烷、乙醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲乙酮、1,4-二噁烷、2-丙醇、丙酮、枯烯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、苯甲醚、甲基异丁基酮、2-甲基四氢呋喃及其组合。
在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂各自独立地选自甲乙酮、1,4-二噁烷、2-丙醇、丙酮、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、苯甲醚、甲基异丁基酮、枯烯、正庚烷、2-甲基四氢呋喃及其组合。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂各自独立地选自乙酸正丙酯或正庚烷。
在一些实施方案中，第一与溶剂第二溶剂相同。在一些实施方案中，第一溶剂与第二溶剂不同。
在MH1的一些实施方案中，第一溶剂选自乙酸正丙酯并且第二溶剂选自正庚烷。
在一些实施方案中，步骤(i)中使用的第一溶剂的体积小于步骤(iii)中使用的第二溶剂的体积。例如，步骤(i)中使用的第一溶剂的体积与步骤(iii)中使用的第二溶剂的体积的比例为约1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5。在一个示例中，步骤(i)中使用的第一溶剂的体积与步骤(ii)中使用的第二溶剂的体积的比例为约1:2。
在一些实施方案中，步骤(ii)和(iii)中的高于RT的温度为约30℃至约100℃。在一些实施方案中，该高于RT的温度为约40℃至约60℃。在一些实施方案中，该高于RT的温度为约35、40、45、50、55、60、65、70、75℃或80℃。
在一些实施方案中，MH1晶体可通过以下步骤制备：
(i)将化合物1溶解在第一溶剂中以得到溶液；
(ii)添加第二溶剂以得到混合物；以及
(iii)过滤所述混合物以获得结晶固体MH1。
在一些实施方案中，第一溶剂选自甲乙酮、2-丙醇、枯烯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、苯甲醚、甲基异丁基酮、正庚烷、2-甲基四氢呋喃及其组合。在一些实施方案中，第二溶剂选自甲乙酮、2-丙醇、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、苯甲醚、甲基异丁基酮、枯烯、正庚烷、2-甲基四氢呋喃及其组合。在一些实施方案中，第一溶剂是2-丙醇。在一些实施方案中，第二溶剂是正庚烷。
在一些实施方案中，步骤(i)的第一溶剂还包括水。.在一些实施方案中，步骤(i)的第一溶剂包括2-丙醇和水。在一些实施方案中，步骤(i)中获得的溶液的水含量为约1％、2％或3％。在一些实施方案中，步骤(i)中获得的溶液的水含量为约1％。在一些实施方案中，水与2-丙醇的比例(重量/重量)为约1:70。
在一些实施方案中，所述方法的步骤(i)受氮气保护。
在一些实施方案中，步骤(i)在约25℃至约40℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)在约27℃至约35℃的温度下进行。
在一些实施方案中，在步骤(i)之后添加晶种以诱导MH1的结晶。在一些实施方案中，在添加晶种之前将混合物的温度调节至约20℃至约30℃。在一些实施方案中，在添加晶种之前将混合物的温度调节至约22℃至约28℃。晶种的重量为步骤(i)中添加的化合物1的重量的约0.05％至约2％。在一些实施方案中，晶种的重量为步骤(i)中的化合物1的约0.05、1％或2％。
在一些实施方案中，步骤(ii)和(iii)各自独立地在约20℃至约30℃(诸如约22℃至约28℃)的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(ii)和(iii)各自独立地在约22℃至约28℃的温度下进行。
在一些实施方案中，将步骤(ii)中获得的固体任选地用选自以下的溶剂洗涤一次或多次：甲乙酮、1,4-二噁烷、2-丙醇、丙酮、枯烯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、苯甲醚、甲基异丁基酮、正庚烷和2-甲基四氢呋喃及其组合。在一些实施方案中，任选地用正庚烷洗涤在步骤(iii)中获得的固体。在一些实施方案中，对步骤(iii)中或用正庚烷洗涤后获得的固体加压直至干燥。在一些实施方案中，任选地随后将所得干燥固体在氮气流下干燥。在一些实施方案中，在加湿环境中，任选地在氮气流下进一步干燥该固体。不同的盐溶液(诸如氯化钠饱和溶液)可以提供具有不同相对湿度(RH)的加湿环境。也可以使用可提供RH和温度可调的气体的市售设备。
在一些实施方案中，当暴露于正常实验室空气(包含一些水分)时，化合物1的无水(AH)形态可转化为MH1。在一些实施方案中，将化合物1的无水形态在环境条件下(例如，25℃)放置至少约12小时、约24小时、约36小时或约48小时。
在一些实施方案中，无水物(AH)或MH2是在结晶过程中制备的。对无水物(AH)或MH2干燥并加湿干燥，然后产生MH1晶体。
一水合物形态MH2的晶体通过以下步骤制备：
(i)用第一溶剂体系处理化合物1或MH1以获得悬浮液；
(ii)过滤悬浮液以获得固体；
(iii)将该固体用第二溶剂洗涤一次或多次；以及
(iv)风干该固体以获得结晶MH2，
其中第一溶剂体系选自水、乙酸乙酯(EtOAc)和乙酸甲酯(MeOAc)及其组合；并且其中第二溶剂选自丙酮、正庚烷和2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方案中，第一溶剂体系是水和乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸甲酯(MeOAc)的混合物。在一些实施方案中，第一溶剂体系选自2％(v/v)EtOAc/水、2.7％(v/v)EtOAc/水或7.5％(v/v)MeOAc/水。在一些实施方案中，将悬浮液在约5℃或约25℃下保持约4天。
在一些实施方案中，第二溶剂是庚烷。
在一些实施方案中，步骤(i)的化合物1或MH1是在真空烘箱中干燥的。在一些实施方案中，步骤(i)的化合物1或MH1是风干的。
在一个实施方案中，结晶MH2通过以下制备：在约5℃下用包含7.5％(v/v)MeOAc/水的第一溶剂体系处理化合物1或MH1，过滤固体，然后风干该固体。
在一个实施方案中，结晶MH2通过以下制备：
(i)用第一溶剂体系处理化合物1或MH1以获得悬浮液；
(ii)过滤该悬浮液以获得固体；
(iii)将该固体用庚烷洗涤；以及
(iv)风干以去除溶剂从而得到MH2；
其中该溶剂是水和乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸甲酯(MeOAc)的混合物，选自2％(v/v)EtOAc/水、2.7％(v/v)EtOAc/水和7.5％(v/v)MeOAc/水。
IV.使用化合物1的多晶型物形态的方法
PDE9在包括中性粒细胞、网织红细胞和红白血病细胞的人类造血系统中特异性表达。此外，与健康个体相比，镰状细胞疾病(SCD)患者的网织红细胞和中性粒细胞中表现出PDE9表达的明显和显着升高(Almeida等人,Br J Haematol.2008Sep；142(5):836-44)。证据还表明PDE9与细胞粘附性之间存在联系，因为药理学上的PDE9抑制改善了SCD中性粒细胞的增加的粘附性质(Miguel等人,Inflamm Res.2011Jul；60(7):633-42)。PDE9抑制降低细胞粘附性的机制已被表明是由增加的cGMP和减少的内皮粘附分子表达所介导的。重要的是，在SCD的动物模型中，PDE9抑制剂介导的细胞粘附性减少具有增加细胞存活率的功能作用。除了表现出与羟基脲(HU)相当的降低的细胞粘附性，PDE9抑制还导致胎儿非镰状血红蛋白(HbF)产生增加，这降低了红细胞(RBC)中异常血红蛋白(HbS)的细胞浓度，从而减少了异常血红蛋白的聚合及其相关后遗症。大型研究(例如镰状细胞疾病的协同研究(Cooperative Study of Sickle Cell Disease)以及在美国以外的各种患者群组中进行的研究)的结果证明了增加HbF在治疗SCD中的重要性，表明HbF是该疾病最重要的调节剂之一(Alsultan等人,Am J Hematol.,88(6):531-2(2013))而且数据显示HbF调节剂改善其他血液学参数(Akinsheye,Blood,118(1):19-27(2011))。最后，Almeida及同事证明，在SCD小鼠模型中用HU联合PDE9抑制的治疗导致HU的cGMP增强作用的额外的有益扩增(Almeida等人,Blood.2012Oct4；120(14):2879-88)。总之，PDE9抑制既可以调节胎儿血红蛋白生成的表达，又可以降低细胞粘附性，这两种机制是治疗SCD的关键。
本公开内容的一方面提供了使用化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)中的任一种以及包含化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)中的任一种的药物组合物的方法。
化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)可用于治疗镰状细胞疾病或与镰状细胞疾病有关的任何疾病和/或症状，该镰状细胞疾病诸如贫血、镰状血红蛋白C病(SC)、β地中海贫血(β+地中海贫血和β0地中海贫血)、血管闭塞危象、疼痛发作(镰状细胞危象)、脾阻留危象、急性胸部综合征、再生障碍危象、溶血危象、长期疼痛、细菌感染和中风。
在一个实施方案中，化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)用于治疗受试者的β地中海贫血和/或用于增加受试者的血红蛋白水平。
在另一实施方案中，化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)用于增加受试者的细胞或血浆中的cGMP水平，其中该受试者患有镰状细胞疾病。细胞可以是但不限于红细胞和/或白细胞。cGMP水平可以增加至少50％、100％或150％。在一些实施方案中，cGMP水平增加至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。
在另一实施方案中，化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)用于增加受试者的胎儿血红蛋白(HbF)阳性红细胞数量，其中该受试者患有镰状细胞疾病。HbF阳性红细胞数量增加至少50％、100％或150％。在一些实施方案中，HbF阳性红细胞数量增加至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。
在另一实施方案中，化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)用于降低受试者的镰状红细胞百分比(％镰状RBC)、淤滞百分比(％淤滞)、总胆红素或总白细胞计数，其中该受试者患有镰状细胞疾病。％镰状RBC、％淤滞、总胆红素、总白细胞计数或脾脏重量降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。
cGMP水平可以通过本领域任何合适的方法，例如酶免疫测定法来测量。
如本文所用，HbF阳性细胞是指具有HbF的红细胞。HbF阳性细胞可以从血液样品通过本领域任何合适的方法，诸如电泳和/或比色法来测量。
如本文所用，镰状红细胞是指具有新月形或镰刀形形状的红细胞。％镰状红细胞可以从血液样品通过本领域任何合适的方法来测量。
如本文所用，淤滞或微血管淤滞严重减慢或完全停止流过血管的血液或淋巴液。％淤滞是静态(不流通)小静脉的数量除以流通小静脉的数量乘以100。％淤滞可以通过本领域任何合适的方法来测量。
如本文所用，总胆红素是指非缀合胆红素和缀合胆红素。总胆红素可以从血液样品通过本领域任何合适的方法来测量。
如本文所用，总白血球计数或总白细胞计数是指测量体内白细胞的数量的血液测试。其可以从血液样品通过本领域任何合适的方法来测量。
本公开内容的另一方面提供了将化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)与至少一种其他活性剂组合使用的方法。它们可以同时或依次施用。它们可以呈混合物以用于同时施用，也可以各自存在于单独的容器中以用于依次施用。
如本文所用的术语“同时施用”没有特别限制，是指化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)与至少一种其他活性剂基本上在相同时间施用(例如，以混合物形态或按紧接相继的顺序)。
如本文所用的术语“依次施用”没有特别限制，是指化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)与至少一种其他活性剂不是在相同时间施用而是一个接一个地施用，或者分组施用并在施用之间有特定的时间间隔。化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)和至少一种其他活性剂的分别施用之间的时间间隔可以相同或不同，该时间间隔可以选自例如2分钟至96小时、1天至7天或者1周、2周或3周的范围。通常，施用之间的时间间隔处于几分钟至几小时的范围内，诸如处于2分钟至72小时、30分钟至24小时或1小时至12小时的范围内。进一步的示例包括时间间隔处于24小时至96小时、12小时至36小时、8小时至24小时以及6小时至12小时的范围内。
化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)与至少一种其他活性剂的摩尔比没有特别限制。例如，化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)与一种其他活性剂在组合物中结合时，其摩尔比可以处于1:500至500:1、1:100至100:1、1:50至50:1、1:20至20:1或1:5至5:1的范围内或者为1:1。当化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)与两种或更多种其他活性剂在组合物中结合时，可以应用类似的摩尔比。化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)可以占组合物的约1％至10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至40％、约40％至50％、约50％至60％、约60％至70％、约70％至80％、约80％至90％或约90％至99％的预定摩尔百分比。
其他活性剂可以是本公开内容的不同PDE9抑制剂或HU。其他活性剂可以是诸如盘尼西林的抗生素剂、诸如双氯芬酸或萘普生的非甾体类抗炎药(NSAIDS)、诸如阿片样物质的止痛药、或叶酸。
本公开内容的又一方面提供了将化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)与至少一种其他治疗组合使用的方法，该至少一种其他治疗包括但不限于输血、骨髓移植或基因治疗。
V.试剂盒和装置
本公开内容提供了用于方便和/或有效地执行本公开内容的方法的各种试剂盒和装置。通常，试剂盒将包含足够量和/或数量的组分，以允许使用者对受试者进行多种治疗和/或进行多种实验。
在一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗镰状细胞疾病的试剂盒，其包含化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)或者化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)任选地与任何其他活性剂组合的组合，该活性剂诸如HU、抗生素剂例如盘尼西林、非甾体类抗炎药(NSAIDS)例如双氯芬酸或萘普生、止痛药如阿片样物质、或叶酸。
试剂盒还可以包含包装和说明书和/或用于形成制剂组合物的递送剂。递送剂可以包括生理盐水、缓冲溶液或本文公开的任何递送剂。每种组分的量可以变化以实现一致的、可再现的较高浓度的生理盐水制剂或简单的缓冲液制剂。组分还可以变化从而增加PDE9抑制剂化合物在缓冲溶液中一段时间内和/或各种条件下的稳定性。
本公开内容提供了可包含化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)的装置。这些装置包含可用于立即递送至有需要的受试者(诸如患有镰状细胞疾病或β地中海贫血的患者)的稳定制剂。
这些装置的非限制性示例包括泵、导管、针头、透皮贴剂、加压嗅觉递送装置、离子电渗疗法装置、多层微流控装置。这些装置可用于根据单次、多次或分开给药方案来递送化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)。所述装置可用于在生物组织上、经皮肤内、皮下或肌内地递送化合物1的多晶型物形态(诸如一水合物结晶形态MH1或MH2)。适用于递送化合物的多晶型物形态的装置的更多示例包括但不限于国际公开WO2014036555中公开的用于膀胱内药物递送的医疗装置、美国公开号20080108697中公开的由I型玻璃制成的玻璃瓶、如美国公开号20140308336中所公开的包含由可降解聚合物制成的膜和活性剂的药物洗脱装置、如美国专利号5716988中所公开的具有注射微型泵或装有活性剂的药学上稳定制剂的容器的输注装置、如国际公开WO 2015023557中所公开的包含储器和与储器流体连通的带槽构件的可植入装置、如美国公开号20090220612中所公开的具有一个或多个层的基于中空纤维的生物相容性药物递送装置、如国际公开WO2013170069中所公开的包括具有限定容纳固体或半固体形态药物的储器的壳体的细长柔性装置的用于药物递送的可植入装置、美国专利号7326421中公开的生物吸收性植入装置，其各自的内容均通过引用整体并入本文。
VI.定义
如本文所用，除非明确相反指出，否则冠词“一”和“一个”应理解为意指“至少一个”。
如本文所用，短语“和/或”应理解为意指如此关联的要素中的“任一个或两个”，即，在一些情况下共同存在而在其他情况下分离存在的要素。除非明确相反指出，否则除了由“和/或”子句明确认定的要素之外，其他要素可以任选地存在，无论与那些具体认定的元素相关还是无关。因此，作为非限制性示例，当与诸如“包含”的开放式语言结合使用时，提及“A和/或B”在一个实施方案中可以指A而没有B(任选地包括B以外的要素)；在另一实施方案中可以指B而没有A(任选地包括A以外的元素)；在又一实施方案中可以指A和B两者(任选地包括其他元素)。
如本文所用，“或”应理解为具有与如以上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当拆分列表中的项目时，“或”或者“和/或”应理解为包含性的，即，包含多个或要素列表中的至少一个，还包含多于一个，以及任选的其他未列出的项目。只有诸如“……中的仅一个”或“……中的恰好一个”或者当在权利要求书中使用时的“由……组成”等明确相反指出的术语是指包含多个元素或元素列表中的恰好一个元素。
一般而言，当前有诸如“任一个”、“……中的一个”、“……中的仅一个”或“……中的恰好一个”等排他性术语时，如本文所用的术语“或”仅应理解为指示排他性二中择一(即，“一个或另一个，但不是两个”)。当在权利要求书中使用时，“基本上由……组成”具有专利法领域中所使用的其普通含义。
如本文所用，关于一个或多个元素的列表的短语“至少一个”应理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表中明确列出的每个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许除短语“至少一个”所指代的要素列表中特别认定的要素以外的要素可以任选地存在，无论与那些特别认定的要素有关还是无关。
因此，作为非限制性示例，“A和B中的至少一个”(或等同地，“A或B中的至少一个”，或等同地，“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个，任选地包括多于一个A而不存在B(并且任选地包括B以外的要素)；在另一实施方案中可以指至少一个，任选地包括多于一个B而不存在A(并且任选地包括A以外的要素)；在又一实施方案中可以指至少一个，任选地包括多于一个A以及至少一个，任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他要素)；等。
如本文所用，诸如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”等所有过渡性短语应理解为开放式的，即，意指包括但不限于。
如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual ofPatent Examining Procedures)所述，只有过渡性短语“由……组成”和“基本上由……组成”分别应是封闭式或半封闭式的过渡性短语。
如本文所用，“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物(例如，人)，诸如易患例如肿瘤生成或癌症等疾病或病症的哺乳动物。示例包括人、非人灵长类动物、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿动物(诸如小鼠、大鼠、仓鼠或豚鼠)。在多个实施方案中，受试者是指已经是或将成为治疗、观察或实验对象的受试者。例如，受试者可以是被诊断患有癌症或以其他方式已知患有癌症的受试者，或者是基于受试者的已知癌症而选择进行治疗、观察或实验的受试者。
如本文所用，“过程”和“方法”可互换使用。
如本文所用，“治疗”是指疾病或病症或其至少一种迹象或症状的改善。“治疗”可以指如通过例如至少一种迹象或症状的稳定所确定的疾病或病症的进展的降低，或者通过至少一种迹象或症状的进展速度降低所确定的进展速度的降低。在另一实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
如本文所用，“预防”是指降低获得或患有给定疾病或病症的迹象或症状的风险，即，预防性治疗。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指有效地产生期望的治疗效果的化合物、物质或包含本教导的化合物的组合物的量。因此，治疗有效量治疗或预防疾病或病症，例如改善病症的至少一种迹象或症状。在多个实施方案中，该疾病或病症是癌症。
不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子(C)连接。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生也可以不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况以及事件或情况不发生的情况。例如，“任选地取代的烷基”同时涵盖如本文所定义的“烷基”和“取代的烷基”。对于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域普通技术人员将理解，这些基团不旨在引入在空间上不切实际、在合成上不可行和/或内在不稳定的任何取代基或取代模式。
如本文所用，术语“基本上”是指动作、特征、性质、状态、结构、项目或结果的完全或接近完全的范围或程度。例如，一个对象与第二个对象“基本上相同”或“基本上一致”将意味着该对象与第二个对象完全相同或接近完全相同。在一些情况下，偏离绝对完全性的确切允许程度可取决于具体上下文。然而，一般而言，完全性的接近程度将使得总体结果与获得绝对和全部完全性时的总体结果相同。
当以否定含义使用时，“基本上”的使用等同地适用，是指完全或几乎完全没有动作、特征、性质、状态、结构、项目或结果。例如，“基本上不含”杂质的组合物可以完全不含杂质，或者几乎完全不含杂质使得其效果与其完全不含杂质相同。换言之只要没有可测量的影响，“基本上不含”某成分或要素的组合物实际上仍可以含有此类项目。
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分、反应条件和其他性质或参数的数量的数字在所有情况下均应理解为由术语“约”修饰。因此，除非另有说明，否则应当理解，以下说明书和所附权利要求书中所述的数字参数是近似值。至少，并非试图限制与权利要求的范围等同的原则应用，应根据所报告的有效数字的数值和普通舍入技术的应用来读取数字参数。例如，术语“约”可以涵盖术语“约”修饰的数字的数值的±10％、±5％、±2％、±1％、±0.5％或±0.1％的变化。在一些实施方案中，术语“约”涵盖数字的数值的±5％、±2％、±1％或±0.5％的变化。在一些实施方案中，术语“约”涵盖数字的数值的±5％、±2％或±1％的变化。在某些实施方案中，术语“约”涵盖数字的数值的±5％的变化。在某些实施方案中，术语“约”涵盖数字的数值的±2％的变化。在某些实施方案中，术语“约”涵盖数字的数值的±1％的变化。
本文中所有数值范围包括在所述数值范围内的所有数值和所有数值范围。作为非限制性示例，(C1-C6)烷基还包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、(C1-C2)、(C1-C3)、(C1-C4)、(C1-C5)、(C2-C3)、(C2-C4)、(C2-C5)、(C2-C6)、(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)、(C4-C5)、(C4-C6)和(C5-C6)烷基中的任一项。
此外，尽管阐述本公开内容的广泛范围的数值范围和参数是如上所述的近似值，但是在实施例部分中阐述的数值被尽可能精确地报告。然而，应当理解，这样的数值固有地包含由测量设备和/或测量技术导致的某些误差。
实施例
应当理解，以下实施例旨在说明而非限制本公开内容。在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下，在阅读本公开内容之后，前述描述和示例的各种其他示例和修改对本领域技术人员将是显而易见的，并且旨在使得所有这些示例或修改都包括在所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物和专利均通过引用以其整体并入本文。
缩写词列表：
1H-NMR 质子核磁共振
ATR 衰减全反射
ca. 大约
DMSO 二甲亚砜
DSC 差示扫描量热法
DVS 动态蒸气吸附
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FBRM 聚焦光束反射测量
GVS 重量法蒸气吸附
HPLC 高效液相色谱法
HSM 热台显微镜法
ID 标识
IPA 丙-2-醇
IPrOAc 乙酸异丙酯
KF Karl Fischer法
MeOH 甲醇
MeOAc 乙酸甲酯
N/A 不适用
PLM 偏光显微镜法
RH 相对湿度
RT 室温
SCXRD 单晶X射线衍射
TFA 三氟乙酸
TGA 热重分析
THF 四氢呋喃
Vol 体积
VT-XRPD 变温X射线粉末衍射
XRPD X射线粉末衍射
仪器和方法细节
X射线粉末衍射(XRPD)
在Bruker D8衍射仪上使用Cu Kα辐射(40kV、40mA)和配有Ge单色仪的θ-2θ测角仪收集XRPD衍射图谱。入射光束穿过2.0mm的发散狭缝，然后穿过0.2mm的防散射狭缝和刀口。衍射光束穿过带有2.5°Soller狭缝的8.0mm接收狭缝，然后穿过Lynxeye检测器。用于数据收集和分析的软件分别是Diffrac Plus XRD Commander和Diffrac Plus EVA。
使用按原样的粉末在环境条件下将样品作为平板试样运行。通过轻轻地压在平坦表面上或填充到切割腔中，在抛光的零背景(510)硅晶片上制备样品。使样品在其自身的平面中旋转。
标准Pharmorphix数据收集方法的细节如下：角度范围：2至42°2θ；步长：0.05°2θ；收集时间：0.5秒/步(总收集时间：6.40分钟)。
PANalytical Empyrean
以透射几何使用CuKα辐射(45kV、40mA)在PANalytical Empyrean衍射仪上收集XRPD衍射图谱。在入射光束上使用0.5°狭缝、4mm掩模和带有聚焦镜的0.04rad Soller狭缝。置于衍射光束上的PI Xcel30检测器配有接收狭缝和0.04rad Soller狭缝。用于数据收集的软件是使用X'Pert操作界面的X'Pert Data Collector。使用Diffrac Plus EVA或HighScore Plus分析并呈现数据。
制备样品并在金属或Millipore 96孔板上以透射模式进行分析。在金属孔板上的金属片之间使用X射线透明膜，并按原样使用粉末(大约1-2mg)。Millipore板用于通过以下从悬浮液中分离和分析固体：直接向板中加入少量悬浮液，然后进行轻真空过滤。
金属板的扫描模式使用gonio扫描轴，而Millipore板则使用2θ扫描。
标准筛选数据收集方法的细节如下：角度范围：2.5至32.0°2θ；步长：0.0130°2θ；收集时间：12.75秒/步(总收集时间2.07分钟)。
非环境条件
以反射几何使用CuKα辐射(45kV、40mA)在PANalytical Empyrean衍射仪上收集XRPD衍射图谱。该仪器配有Anton Paar CHC plus+平台，其配有石墨/Kapton窗口并配备有空气冷却系统和使用Edwards RV3泵的低真空泵系统。在入射光束上使用具有10mm固定入射光束掩模、Ni滤光器和0.04rad Soller狭缝的可编程发散狭缝(以自动模式)。置于衍射光束上的PIXcel3D检测器配有可编程防散射狭缝(以自动模式)和0.04rad Soller狭缝。
用于数据收集的软件是X'Pert Data Collector，并使用Diffrac Plus EVA或Highscore Plus分析并呈现数据。
对于变温(VT)实验，制备样品并在Anton Paar镀铬样品架中进行分析。在测量开始前，以10℃/分钟的加热/冷却速率保持2分钟的恒温。测量参数参照标准筛选数据收集方法(如上详述)。在以下温度下进行测量：25、50、75、100、160℃和25℃。1小时后，然后通过XRPD重新分析样品以检查是否完全再水合。
对于真空实验，制备样品并在Anton Paar镀铬样品架中进行分析。测量参数参照标准筛选数据收集方法(如上详述)，在25℃无真空(I2)下进行。然后施加约50mbar的真空，每5分钟测量一次样品，直到连续3次测量获得无水物图样为止(以确保完全脱水，直至样品I8)。然后解除真空，每5分钟分析一次样品，进行6次测量(直到样品I22)。1小时后，通过XRPD重新分析样品以检查是否完全再水合。
1H核磁共振(1H-NMR)
在配备有自动取样器并由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器上收集1H NMR谱。除非另有说明，否则在DMSO-d6溶剂中制备样品。使用标准Bruker加载实验(1H)，使用Topspin软件中的ICON-NMR配置进行自动化实验。使用ACD Spectrus Processor进行离线分析。
差示扫描量热法(DSC)
在配备有50位置自动取样器的TA Instruments Discovery DSC上收集DSC数据。通常，在针孔式铝盘中将0.5-3mg各样品以10℃/分钟的速度从25℃加热至300℃。在样品上保持50毫升/分钟的干燥氮气吹扫。
仪器控制软件是TRIOS，并使用TRIOS或Universal Analysis分析数据。
热重分析(TGA)
在配备有25位置自动取样器的TA Instruments Discovery TGA上收集TGA数据。通常，将5-10mg各样品装载到预去皮重的铝制DSC盘上并以10℃/分钟从环境温度加热至350℃。在样品上保持25毫升/分钟的氮气吹扫。
仪器控制软件是TRIOS，并使用TRIOS或Universal Analysis分析数据。
偏光显微镜法(PLM)
在具有连接至DS相机控制单元DS-L2以用于图像捕获的数码摄像机的NikonSMZ1500偏光显微镜上研究样品。用适当的放大倍率和耦合至λ假彩色滤光器的部分偏振光观察样品。
热台显微镜法(HSM)
使用Leica LM/DM偏光显微镜结合Mettler-Toledo FP82HT热台和用于图像捕获的数码摄像机进行热台显微镜分析。将少量各样品放在载玻片上，并尽可能将各个颗粒分开。用适当的放大倍率和耦合至λ假彩色滤光器的部分偏振光观察样品，同时在环境温度下加热(通常为10-20℃/分钟)。使用StudioCapture收集数据。
重量法蒸气吸附(GVS)
使用由DVS Intrinsic Control软件控制的SMSDVS Intrinsic水分吸附分析仪获得吸附等温线。通过仪器控制将样品温度维持在25℃。通过以200毫升/分钟的总流速混合干湿氮气流来控制湿度。通过位于样品附近的经校准Rotronic探头(动态范围为1.0-100％RH)测量相对湿度。通过微量天平(精度±0.005mg)不断监测样品的作为％RH的函数的重量变化(质量松弛(relaxation))。
通常，在环境条件下，将5-30mg的样品置于去皮重的网状不锈钢篮中。在40％RH和25℃(典型的室温条件)下装载和卸载样品。如下所概述获取水分吸附等温线(每个完整循环进行2次扫描)。在25℃下在0-90％RH范围内以10％RH的间隔制成标准等温线。通常，进行双倍循环(4次扫描)。使用DVS Analysis Suite在Microsoft Excel内进行数据分析。
表2.SMS DVS intrinsic实验方法
参数 值
吸附-扫描1 40-90
解吸，吸附-扫描2 90-0，0-40
间隔(％RH) 10
扫描次数 4
流速(毫升/分钟) 200
温度(℃) 25
稳定性(℃/分钟) 0.2
吸附时间(小时) 6小时停止
循环数 2
等温线完成后，回收样品并通过XRPD进行重新分析。
通过HPLC进行化学纯度测定
在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统上使用ChemStation软件进行纯度分析。下表3中提供了完整的方法细节。
表3.用于化学纯度测定的HPLC方法
通过Karl Fischer滴定法(KF)测定水
在Metrohm 874Oven Sample Processor上在1.50℃下用851TitranoCoulometer，使用Hydranal Coulomat AG oven试剂和氮气吹扫测量个样品的水含量。将称重的固体样品引入密封的样品小瓶。每次滴定使用大约10mg的样品并进行双重测定。除非另有说明，否则呈现这些结果的平均值。使用Tiamo软件进行数据收集和分析。
热力学水溶解度
通过将足够的化合物悬浮在相关介质中以使化合物的母体(parent)游离形态的最大最终浓度≥200mg/ml来确定水溶解度。将悬浮液在设置为750rpm的Heidolph平板振荡器上于25℃平衡24小时。然后测量饱和溶液的pH，并将悬浮液通过玻璃纤维C过滤器(颗粒保留1.2μm)过滤并适当稀释。通过HPLC参照在DMSO中大约0.15mg/ml的标准溶液进行定量。注射不同体积的标准、稀释和未稀释样品溶液。
使用通过对在与标准注射中的主峰相同的保留时间发现的峰进行积分所确定的峰面积来计算溶解度。
表4.用于溶解度测量的HPLC方法
在配有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统上使用ChemStation软件进行分析。
拉曼光谱
在Renishaw inVia Qontor上收集数据。仪器控制、数据分析和呈现软件是WiRE。
方法：激发源，λ激发＝633nm或785nm的激光，适当衰减以避免样品降解。拉曼位移范围：100-5000cm-1。暴露时间：0.02-10s。累积：1-3。或者，拉曼位移范围：180-1700cm-1。暴露时间：30s。累积：3。
Crystal 16
使用Crystal16结晶系统(Technobis，NL)确定材料的作为温度的函数的溶解度和亚稳区。
通过将已知量的固体添加到已知量的冷却溶剂(0.5至1.5ml)中并使用磁棒以400rpm搅拌，制备总浓度不同的API浆液。通过以0.5℃/分钟从-8℃至70℃的加热和冷却循环来测量饱和温度。
随着温度的升高，固体完全溶解并且悬浮液变成澄清溶液，使得透光率达到其最大值。将该温度指定为假定与饱和温度一致的澄清点。然后通过以0.5℃/分钟的速度冷却溶液，通过透光率的降低来检测首次形成颗粒的温度。将其指定为浊点。通过Van't Hoff方程拟合这些点，并且浊点与澄清点之差定义体系的亚稳区宽度(MSZW)。仪器控制软件是Crystallization Systems，并使用Crystal Clear和Microsoft Excel分析数据。
聚焦光束反射测量(FBRM)
使用FBRM探头G400通过每10秒收集一次数据来收集粒度分布。使用iC FBRM SP1软件处理数据。
单晶X射线衍射(SCXRD)
在配备有Oxford Cryosystems Cobra冷却装置的Rigaku Oxford DiffractionSupernova Dual Source(Cu位于零点(Zero))Atlas CCD衍射仪上收集数据。使用如实验表中所述的Cu Kα或Mo Kα辐射收集数据。使用Bruker AXS SHELXTL套件或OLEX2结晶学软件解析和精修结构。完整的细节可见CIF。除非另有说明，否则将连接到碳上的氢原子几何安置，并用骑乘式(riding)各向同性位移参数精修。通过差分傅立叶合成安置连接到杂原子上的氢原子并允许用各向同性位移参数自由精修。使用Mercury生成晶体结构的参考衍射图谱。
实施例1.化合物1的合成
化合物1是WO 2013/053690中公开的6-[4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮的对映异构体。可以通过对根据WO2013/053690(其内容通过引用整体并入本文)中公开的方法制备的6-[4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮进行手性选择性纯化来制备化合物1。也可以使用WO 2017/005786(其内容通过引用整体并入本文)中公开的方法制备化合物1。
实施例2.MH1的晶体结构测定和表征。
单晶生长实验
可以通过降低澄清溶液的温度来获得结晶。大多数物质的溶解度随温度而降低，因此冷却可用于导致过饱和。本研究中所用的溶剂是乙酸异丙酯、乙醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙腈、苯甲醚、甲基异丁基酮、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲乙酮、1,4-二噁烷、乙酸正丙酯、2-丙醇、丙酮、枯烯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、2-甲基四氢呋喃、MeCN/5％水、IPA/5％水、EtOH/水1:1和THF/10％水。
将5.0mg MH1(灰白色粉末)称量到24个HPLC小瓶中，并在室温(RT)下用各种溶剂(50μl)处理。然后将样品在50℃下放置5分钟。将在室温或50℃下获得的任何溶液置于4℃的冰箱中。将另一等份的溶剂(100μl)添加到任何悬浮液中，然后将其在(50℃)下放置1小时。然后通过注射器过滤任何剩余的悬浮液，并将母液置于4℃的冰箱中。将添加溶剂后1小时后获得的任何溶液也置于冰箱中。
适于分析的晶体最初仅在从乙酸异丙酯、苯甲醚、甲基异丁基酮、乙酸正丙酯、枯烯和2-甲基THF冷却时得到。分离出通过从化合物在乙酸正丙酯中的饱和溶液中冷却母液获得的尺寸大约为0.40×0.15×0.08mm的、大小和质量足以用于单晶X射线衍射分析的晶体。
在293K和100K下测定MH1的晶体结构。晶体为斜方晶系，空间群P212121，在293K和100K下的最终R1分别为[I>2σ(I)]＝4.25和3.46％，Flack参数分别为0.02(8)和-0.05(7)。该化合物的绝对立体化学已确定为(S,S)。鉴定该化合物，如图1所描绘。不对称单元中有一分子化合物1和一分子水，均完全有序。根据晶体结构计算XRPD图谱，并与室温下原样材料的实验性衍射图谱进行比较。室温下的实验性衍射图谱(图2B)与MH1在293K和100K下的模拟XRPD图谱的叠加图显示出它们是一致的。任何细微的差异都可归因于晶格随温度的变化和择优取向。
MH1的表征数据的汇总见表5。
表5.MH1的表征数据
表6.MH1的FTIR峰表
关键词：W-弱，M-中等，S-强，VS-非常强
表7.MH1的拉曼峰表
实施例3.化合物1的MH2的晶体结构测定
单晶生长实验
将提供的MH1(1.6g)在50℃的真空烘箱中放置3小时。然后在5℃下用7.5％水/MeOAc(10倍体积，16ml)处理样品。在5℃下12小时后，将悬浮液过滤，用庚烷洗涤并风干。
在过滤过程期间用正庚烷洗涤小瓶后，获得适于分析的晶体。这些晶体用于测定100K下的单晶结构。
结晶方法 形态
快速蒸发(庚烷洗涤) MH2
MH2的晶体结构
当用庚烷洗涤时，通过快速蒸发获得MH2的晶体。分离出大小和质量足以用于单晶X射线衍射分析的晶体，其尺寸大约为0.65×0.26×0.18mm。在100K下测定MH2的晶体结构。晶体为斜方晶系，空间群P212121，最终R1＝[I>2σ(I)]＝3.07％。鉴定该化合物，如图6所描绘。不对称单元含有一分子化合物1和一分子水，均完全有序。已测定MH2的绝对构型，其中C7和C9处于(S,S)构型，Flack参数＝-0.01(8)。
根据晶体结构计算XRPD图谱，并与MH2材料在室温下的实验性衍射图谱进行比较(图7)。模拟的衍射图谱与主体材料基本一致。任何细微的差异都很可能归因于晶格随温度的变化和择优取向。
实施例4.无水(AH)与水合形态(MH1和MH2)之间的转变
MH1的脱水研究
首先将MH1在50℃的真空烘箱中放置过夜。然后将样品放回真空烘箱中，在50℃下保存5天，然后在90℃下保存4小时。然后将等分试样从90℃下的保存中取出，并在环境条件下保持2小时。在每个时间点，进行TGA分析。
在干燥后的所有样品中均观察到归因于水的重量损失。这是由于样品在所研究的温度下没有完全失去水分，或者在环境条件下再吸收水分。为了确定真空和加热对晶体形态的影响，进行进一步的XRPD研究。
VT XRPD
在Empyrean上在25、50、75、100、160℃和25℃(升温速率为10℃/分钟，测量开始前等待2分钟)下分析MH1。然后在10分钟和20分钟后通过XRPD重新分析样品，以检查再水合。
最初样品是MH1。随着温度升高，样品转化为无水物形态，到75℃时，经XRPD测定其完全无水。重新冷却至25℃时，出现与MH1相对应的峰。当在25℃下进一步静置时，这些峰将变得更强，而与无水物对应的峰将变得更弱。这表明在环境条件下，无水物很容易转化为MH1。VT XRPD后的TGA产生3.2％的质量损失，证实了水的重新吸收。
真空下的XRPD
在25℃无真空下分析MH1。然后施加约50mbar的真空，每5分钟测量一次样品，直到3次连续测量获得无水物图样为止(以确保完全脱水)。然后解除真空，在移走样品台的前端之前每5分钟分析一次样品进行6次测量。
最初，样品是MH1，当样品在真空下保存时，样品转化为无水物形态(10分钟后，经XRPD测定其完全无水)。解除真空后，最初30分钟未见变化。然后移走样品台的前端，以使环境空气渗透到样品台中。立即出现对应于MH1的峰，并在15分钟后经XRPD测定样品完全水合。这表明在环境条件下，无水物容易转化为MH1。真空XRPD后的TGA产生3.2％的质量损失。
干燥研究的结果证实，尽管有可能获得无水形态，但该物质迅速转变回一水合物MH1。MH1的压缩研究显示，经XRPD测定未转化为无水物。
MH1的水分活度实验
将MH1(30.0mg)称重到HPLC小瓶中，并置于真空烘箱中干燥过周末。然后在使用前将所有样品置于干燥器中以确保干燥。添加溶剂(300μl)，并在25℃或5℃下搅拌浆液。向任何已形成溶液中添加另外的MH1以使其返回浆液中。乙酸乙酯和乙酸甲酯均在使用前进行无水化。四天后，在最少暴露于环境条件的情况下通过XRPD对样品进行分析。
并且，在环境中静置2天后，通过XRPD、1H NMR、TGA和DSC表征选定的样品。
从水分活度实验获得的结果显示，在水分活度aw≤0.4时，获得一水合物MH1。在25℃下aw＝0.5和0.6时也获得一水合物MH1。然而，在5℃下获得新的形态。然后在5℃和25℃下在aw＝0.7-0.9时观察到这种形态。在环境条件下经过两天后，对这种形态的选定样品进行重新分析，确认它们保持相同的形态。该新形态也是一水合物形态并且已认定为MH2。
表8.水分活度实验的结果
溶剂 水分活度 5℃的结果 25℃的结果
EtOAc 筛(Sieves) MH1 MH1
0.5％水/EtOAc Aw＝0.3 MH1 MH1
0.8％水/MeOAc Aw＝0.4 MH1 MH1
1％水/EtOAc Aw＝0.5 新形态 MH1
1.5％水/EtOAc Aw＝0.6 新形态 MH1
2％水/EtOAc Aw＝0.7 新形态 新形态
2.7％水/EtOAc Aw＝0.8 新形态 新形态
7.5％水/MeOAc Aw＝0.9 新形态 新形态
MH2的扩展
将MH1(1.6g)在50℃的真空烘箱中放置3小时。然后在5℃下用7.5％水/MeOAc(10倍体积，16ml)处理样品。在5℃下12小时后，通过XRPD分析样品的等分试样。然后将悬浮液过滤，用庚烷洗涤，风干并通过XRPD和适当的技术进行分析。用庚烷洗涤小瓶导致在小瓶壁上形成晶体，通过SCXRD对其进行分析。表征结果的汇总如表9所示。
结果和讨论：制备MH2的尝试成功。MH2的扩展的XRPD叠加图如图8所示。TGA数据显示25℃至100℃的质量损失为4.4％，相当于1当量(eq)的水，表明样品是一水合物。这通过KF测量得到证实，其中样品中检测到4.5％的水。DSC数据中还记录了失水，其中在59.1℃处有宽的吸热，然后在184.7℃处有指示熔融的吸热。该吸热对应于AH的熔融，并且其值与从MH1开始时获得的熔点(185.6℃)非常接近。1H-NMR谱与MH1的结构以及参考谱一致。GVS数据显示在40％至90％RH的第一个吸附循环中没有吸收。随后在解吸循环中有4.8％重量损失。在第二个吸附循环中观察到4.5％的吸收。这表明MH2在解吸循环期间转化为AH，然后在吸附循环中转化为一水合物。GVS之后的XRPD分析证实了转化，表明它已重新水合为MH1。MH1和MH2的拉曼光谱包含相似的特征，其中主要差别在于1350cm-1和1650cm-1。这在意料之中，因为多晶型物之间的拉曼光谱的任何差异通常很小。经SCXRD测定MH2的构型为S,S-对映异构体(与MH1相同)。PLM显示样品的形态是混合有不规则形状的结晶片。在25℃下MH2在水中的热力学溶解度是36.5mg/ml。
表9.MH2的表征数据
MH1和MH2的进一步分析
实施例5.MH2的XRPD研究
过程：使用相同的过程制备第二批MH2材料。然后在真空下通过VTXRPD和XRPD分析该样品。
结果和讨论：加热后，MH2转化为AH(无水物)。在50℃下形成MH2和AH的混合物，然后在75℃下完全转化为AH。冷却回至25℃后，AH完全转化为MH1。在环境条件下保存1小时后，通过XRPD证实MH1的形成。
暴露于真空中5分钟后，MH2样品脱水成AH。15分钟解除真空。收集55分钟的XRPD数据，收集的最终图谱是AH和MH1的混合物。1小时后重新分析样品，观察到样品完全再水合为MH1。
实施例6.两种水合物(MH1和MH2)的干燥研究。
过程：将MH1和MH2置于50℃和RT下的真空烘箱中放置24h。然后在取出后并在环境条件下静置4小时后立即通过TGA和XRPD分析样品。
结果和讨论：在从烘箱(T＝0)中取出样品后立即通过XRPD和TGA分析样品，然后在4小时后(T＝4h)再次测量。在T＝0时，经XRPD测定MH1和MH2(在RT和50℃下干燥)均转化为MH1和AH的混合物。TGA记录了两样品的少量水分损失。这表明在真空烘箱干燥期间两种水合物均转化为AH。在环境条件下放置4小时后，XRPD数据显示两样品均完全转化为MH1。然而，TGA数据表明，再水合并未完全完成，其中水分损失仅约1.8-2.7％。基于这些结果，看来MH2在干燥过程中会转化为AH，然后在常温储存下转化为MH1。
表10.MH1和MH2的干燥研究
实施例7.两种水合物(MHl和MH2)的竞争性浆液的稳定性研究
过程：在不同的溶剂/体系(1ml)中制备提供的MH 1(J08343)的饱和溶液。然后将饱和溶液过滤并用于竞争性浆液实验。
将MH1和MH2(各约15mg)物理混合，然后将其用经过滤的饱和溶液(300μL)处理。将样品在25℃下搅拌24h，然后过滤、风干并通过XRPD分析。
在水分活度实验中，对于含有额外IPA/庚烷的样品使用相同的溶剂，因为这是当前的结晶溶剂。在5℃和50℃下对IPA/庚烷也按该过程执行(3天制浆)。
结果和讨论：在25℃下，竞争性浆液中主要获得MH2(表11)。产生MH2的溶剂对于水分活度具有一系列不同的值。即使溶剂体系中不存在水，也获得MH1和MH2的混合物(即，没有发现转化为AH)。在5℃下，MH2在IPA和IPA与庚烷的混合物中是优选的。然而，当采用较高的温度(50℃)时则产生MH1和MH2的混合物或纯的MH1(表12)。
因此，竞争性浆液表明，MH2在较低的分离温度和较高的水分活度下是优选的。而MH1在较高的分离温度和较低的水分活度下是优选的。
设计进一步的实验以增加所研究的溶剂/体系的多样性，同时仍研究水分活度对所得形态的影响。这是为了针对阶段3定义溶剂清单(溶剂选择)。如使用提供的MH1的过程部分所述，制备进一步的饱和溶液。
一些样品在竞争性浆液中溶解，这很可能是因为尚未发生完全饱和。再一次地，在较低温度下在较高的水分活度情况下对MH2是有利的(表13)。MH1和MH2的混合物获自：在5℃下的庚烷、在50℃下的IPA或IPA:庚烷的混合物。IPrOAc:0.5％水的混合物(aw＝0.35)在50℃下有利于形成MH1，但在5℃下有利于形成MH2。当在50℃下使用THF溶剂时，也会获得纯的MH1。
尽管MH2在低温和高aw下是优选的，但由于MH2转化为MH1(经由AH)，并且使用较高的温度和较低的水分活度可以获得MH1，因此选择MH1用于进一步开发。
表11.在室温下两种水合物(MH1和MH2)的竞争性浆液
表12.在5℃和50℃下两种水合物(MH1和MH2)的竞争性浆液
表13.在5℃和50℃下两种水合物(MH1和MH2)的其他竞争性浆液
MH1和MH2的结构比较
比较MH1和MH2的晶胞和不对称单元(表14，在100K下测量)。两种水合结构具有相同的空间群并具有相似大小的晶胞。然而，不对称单元显著不同。
在MH1中，不对称单元中的水和API(化合物1)共享一个O-H---O分子间氢键。此外，在咪唑并吡嗪环的氮原子与嘧啶和吡咯烷环的氮原子之间存在分子内分叉型不对称氢键。
在MH2中，水分子位于咪唑并吡嗪和嘧啶环之间，因此MH1中存在的分子内氢键被水和API之间的分子间相互作用所替代。
表14.MH1和MH2的单晶结构比较
结果和讨论：在本研究中进行的实验显示，在环境条件下，MH1是最稳定的形态。有水的溶剂混合物(高水分活度)和较低的温度(5℃)会产生MH2，因此应避免。尽管MH1仅在结晶过程结束时产生，但应注意避免AH或MH2的形成。
实施例8.MH1的溶解度评估
过程：根据有利于MH1以及多样性的竞争性浆液实验选择四种溶剂。这些溶剂与水(aw＝0.35)的组合也用于验证哪种水合物是有利的。溶剂与庚烷(1:1)的混合物用于检查具有良好抗溶剂性的晶型。
将MH1(22×104mg)悬浮在各种溶剂(11×0.5ml)中，并在5℃或50℃下以750rpm搅拌24小时。通过过滤和离心分离固体，并通过HPLC分析液体以确定其溶解度(相对于标准的构成)。还通过XRPD研究固体。在5℃或50℃下，对于包含不同比例的THF:庚烷和IPA:庚烷的另外五种溶剂体系，也遵循按该过程执行。使用XRPD、HPLC和1HNMR研究分离后的固体。
结果和讨论：认为形成透明溶液的样品的溶解度>200mg/ml(表15)。在50℃下，有六个样品属于这种情况，诸如：THF、乙醇、IPA以及与水或庚烷混合的那些溶剂中的多个。在5℃下，在乙醇和乙醇与水的混合物中实现了溶解度>200mg/ml。在5℃下，使用乙醇:庚烷(1:1)(170mg/ml)也测量到大的溶解度。
样品在5下和50℃下产生MH1和MH2的变化，以及MH1和AH的混合物。由于IPA和THF在50℃下产生高溶解度(>200mg/ml)并且THF:庚烷(1:1)在两个温度下均产生MH1，因此使用IPA:庚烷(1:1、1:2、1:3)和THF:庚烷(2:1、1:2)的混合物进行进一步的溶解度评估。
根据溶解度的观察结果，决定使用IPA/庚烷(1:3)体系进行抗溶剂性结晶，因为它在5℃时产生低溶解度，并且未观察到MH2。选择该溶剂/体系进行溶解度和MSZW实验，以探索MH1的溶解度对温度的依赖性。
表15.MH1的溶解度评估
表16.MH1的其他溶解度评估
实施例9.对MH1和MH2的溶解度研究
过程：对MH1和MH2进行pH分布溶解度实验。通过将足够的化合物悬浮在相关介质(1.00ml)中以给出如表17所示的最大最终浓度，来以单份测定溶解度。
表17.最大最终样品浓度
将悬浮液在设置为750rpm的Heidolph平板振荡器上于25℃平衡24小时。使用0.5M/1M HCl和0.2M NaOH根据需要将样品的pH值调节至所需pH单位的0.1以内(如果可能)。测量饱和溶液的pH(如果适用)并记录外观。将悬浮液通过玻璃纤维C过滤器(颗粒保留1.2μm)过滤并适当稀释。通过HPLC参照在DMSO中大约0.15mg/ml的标准溶液进行定量。注射不同体积的标准、稀释和未稀释样品溶液。使用通过对在与标准注射中的主峰相同的保留时间发现的峰进行积分所确定的峰面积来计算溶解度。
结果和讨论：向MH1-A和MH2-A添加介质后，观察到稠浆，表明介质已被吸收，因此向样品小瓶中添加额外的介质并且观察到悬浮液。
约1小时后，MH1-B、MH1-C和MH1-D和MH2-C和MH2-D为澄清溶液，因此向样品小瓶中添加额外的物质。
在MH1-A的第一次pH调节期间，使用0.5M HCl时观察到pH几乎没有变化，然后决定将1M HCl用作调节溶液。当样品的pH为5.02时，达到小瓶的体积容量。对于MH1-A，在测量pH为6.63的情况下也达到小瓶的体积。
表18.溶解度实验的结果
确定A样品(最初在pH 1.2的介质中)的溶解度为>275mg/ml，但是，值得注意的是，由于达到小瓶的体积容量，pH不能保持在pH 1.2。因此，获得的溶解度值是针对最终pH。使用反向添加方法重复这些实验。
溶解度重复
过程：将pH 1.2的缓冲介质(0.4ml)添加到两个单独的7ml小瓶中。对于每种化合物，将物质分批添加到pH 1.2的介质中。每次添加化合物后，将小瓶涡旋混合并记录pH和外观。用1M HCl将样品调节至pH 1.2，至所需pH单位的0.05以内。重复进行直到没有另外物质可适用为止(每种形态约400mg，如果不需要调整，则将产生约1000mg/ml的最大浓度)。
结果和讨论：由于需要调节溶液的体积，两样品均观察到澄清溶液。然而，两溶液的pH始终保持在pH 1.2。
表19.pH 1.2下MH1和MH2的溶解度
样品 溶解度(mg/ml)
MH1 >153
MH2 >161
实施例10.制备MH1的结晶方法
在氮气下将无水的(KF≤0.1％)2-丙醇(67kg)装入反应器中，随后加入粗固体化合物1(20.4kg)。随后添加纯化水(1kg)和无水的2-丙醇(3kg)，并将反应器温度控制调节至27-35℃。在氮气保护下搅拌所得反应混合物，直至所有固体物质溶解。任选地，进行过程中控制(IPC)取样(KF)以确定反应混合物中的水含量，并添加足够的无水2-丙醇以使水含量达到1.0％(如通过KF验证)。
将反应混合物的温度调节至22-28℃，并添加晶种(0.24kg)。将所得反应混合物在22-28℃下搅拌0.5-2.0h。使用泵(诸如隔膜泵)在22-28℃下将正庚烷(246kg)缓慢加入反应器中，并将所得反应混合物在22-28℃搅拌。为了达到完全脱过饱和并使产率最大化，可以将所得反应混合物搅拌8-12小时。任选地，此时可进行IPC取样以确定水分、上清液中残留的化合物1、沉淀固体的纯度和结晶度。
将反应混合物在22-28℃下过滤，并将所得固体用正庚烷(27.8kg)洗涤。压制滤饼直至干燥，随后在氮气流下干燥1-2小时。任选地，此时IPC进行取样来确认分离出的固体的纯度和结晶度。
在20-27℃的干燥室中，在恒定的氮气流下，将固体经饱和氯化钠溶液干燥10-18小时。将固体从干燥器中移出，过筛并包装到带有LDPE袋衬里的桶中。释放样品确认水分(KF＝4.2％)和结晶度(XRPD:MH 1)以及其他与纯度相关的释放方法。产量：17.46kg MH1。

Claims (14)

1.化合物1的一水合物结晶形态
其中所述一水合物结晶形态是MH2，其XRPD图谱在以下2θ角处包含峰：9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4°2θ和20.6°2θ，各自±0.2°2θ。
2.根据权利要求1所述的一水合物结晶形态，具有大体上如图7所示的XRPD图谱。
3.根据权利要求1所述的一水合物结晶形态，在差示扫描量热法(DSC)热分析图中具有在59.1℃±5℃处和在184.7℃±5℃处的吸热峰。
4.根据权利要求1所述的一水合物结晶形态，具有大体上与图9一致的DSC热分析图。
5.根据权利要求1所述的一水合物结晶形态，在热重分析(TGA)中在25℃至100℃表现出脱水并伴随约4.4％的重量损失。
6.根据权利要求1所述的一水合物结晶形态，具有大体上与图9一致的TGA。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是至少95％、96％、97％、98％或99％纯化的。
8.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的一水合物结晶形态和药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述一水合物结晶形态以按重量计至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的量存在。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述一水合物结晶形态以按重量计至少91％的量存在。
11.一种药物组合物，基本上由根据权利要求1所述的一种或更多种一水合物结晶形态组成。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形态。
13.根据权利要求1所述的一水合物结晶形态在制备用于抑制患者中的PDE9活性的药物中的用途，其中当所述药物被使用时，所述一水合物结晶形态被施用至所述患者。
14.一种用于制备化合物1的一水合物形态2(MH2)的工艺
包括：
a.用第一溶剂体系处理化合物1或MH1以获得悬浮液；
b.过滤所述悬浮液以获得固体；
c.用庚烷洗涤所述固体；以及
d.干燥以去除溶剂从而得到MH2；
其中所述溶剂是水和乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸甲酯(MeOAc)的混合物，选自2％(v/v)EtOAc/水、2.7％(v/v)EtOAc/水和7.5％(v/v)MeOAc/水。
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