PT2262790T - Cristal de composto de benzimidazole - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "CRISTAL DE COMPOSTO DE BENZIMIDAZOLE"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um cristal de um composto de benzimidazole, o qual mostra uma ação anti-úlcera. (ANTECEDENTES DA INVENÇÃO) 2 - [ [ [3-Meti1-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole ou um seu sal possuindo uma ação anti-úlcera é referido no documento JP-A-61-50978, etc.
Um cristal anidro ou hidrato oticamente ativo (R)-2-[[[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole é referido nos documentos W02004/083200, WOOl/8787 WO02/44167, e semelhantes.
Existe uma procura por um fármaco anti-úlcera que seja estável e superior na capacidade de absorção.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO A presente requerente conduziu intensive estudos e foi sucedido na produção do isómero (R) de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole como um cristal possuindo elevada estabilidade e elevada solubilidade, e verificou que o cristal é suficientemente satisfatório como um agente farmacêutico. Além disso, é conhecido que um cristal anidro convencional do isómero (R) de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole é produzido através de um processo de cristalização. A presente requerente verificou que o cristal anidro da presente invenção, o qual é um seu polimorfo cristalino, pode ser produzido por um método económico e conveniente, incluindo aquecer um cristal de solvato conhecido (incluindo cristal de hidrato) de um isómero (R) de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole ou um isómero (R) amorfo de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole, sem passar por processoS de cristalização gerais. Com base em tal verificação, a requerente completou a presente invenção.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se a: (1) um cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole, em que o padrão de análise de difração de raios-X de pó tem picos caracteristicos nos espaçamentos interplanares (d) de 10,0610,2, 8,7010,2, 6,5710,2, 5,5910,2 e 4,0010,2 Angstrom, (2) um agente farmacêutico compreendendo o cristal do (1) mencionado acima, (3) o agente farmacêutico do (2) mencionado acima, o qual é um agente para a profilaxia ou tratamento de úlcera péptica, sindrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite de refluxo, doença do refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomática), esófago de Barret, dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma gástrico de MALT, úlcera provocada por um agente anti-inflamatório não esteroide, ou hiperacidez ou úlcera provocada por stress pós-operatório; ou um inibidor de hemorragia gastrointestinal superior provocada por úlcera péptica, úlcera de stress agudo, gastrite hemorrágica ou stress invasivo, (4) o cristal do (1) mencionado acima para utilização no tratamento ou prevenção de úlcera péptica, sindrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite de refluxo, doença do refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomática), esófago de Barret, dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma gástrico de MALT, úlcera provocada por um agente anti-inflamatório não esteroide, ou hiperacidez ou úlcera provocada por stress pós-operatório; ou para utilização na inibição de hemorragia gastrointestinal superior provocada por úlcera péptica, úlcera de stress agudo, gastrite hemorrágica ou stress invasivo num mamífero, (5) utilização do cristal do (1) mencionado acima para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de úlcera péptica, sindrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite de refluxo, doença do refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomática), esófago de Barret, dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma gástrico de MALT, úlcera provocada por um agente anti-inflamatório não esteroide, ou hiperacidez ou úlcera provocada por stress pós-operatório; ou um inibidor de hemorragia gastrointestinal superior provocada por úlcera péptica, úlcera de stress agudo, gastrite hemorrágica ou stress invasivo, (6) um método de produção de um cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazole, compreendendo aquecer o (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazole amorfo ou um cristal de solvato de (R)—2—[[ [3 — metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazole para não inferior a cerca de 71 °C, e semelhantes.
Uma vez que o cristal da presente invenção tem uma atividade anti-úlcera superior, uma ação de inibição da secreção de ácido gástrico, uma ação de proteção da mucosa, uma atividade anti-Helicobacter pylori, e semelhantes, bem como toxicidade baixa, é útil como um produto farmacêutico. Além disso, uma vez que o cristal da presente invenção tem elevada estabilidade e elevada solubilidade, quando este é administrado oralmente, este atinge capacidade de absorção superior e rápida expressão de ação em comparação com o racemato e cristais de isómero ótico conhecidos. Além disso, quando o cristal da presente invenção é administrado, este mostra Cmax superior e maior AUC em comparação com o racemato, e mostra uma duração prolongada da ação, uma vez que se torna mais provável de resistir ao metabolismo, devido à razão de ligação a proteína aumentada e semelhantes. Assim, o cristal é útil como um produto farmacêutico com uma pequena dose e menos efeitos secundários. Além disso, o cristal da presente invenção pode ser obtido aquecendo meramente um cristal de solvato (incluindo cristal de hidrato) ou uma forma amorfa de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole, sem um processo de cristalização necessário para a produção de um cristal anidro conhecido de um seu isómero (R) . Assim, a operação é conveniente e está disponível uma produção económica.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o cristal do Exemplo de Referência 1. A Fig. 2 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o cristal do Exemplo de Referência 2. A Fig. 3 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o cristal do Exemplo de Referência 3. A Fig. 4 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o amorfo do Exemplo de Referência 4. A Fig. 5 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o cristal do Exemplo de Referência 5. A Fig. 6 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o cristal do Exemplo 1. A Fig. 7 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o cristal do Exemplo 2. A Fig. 8 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o cristal do Exemplo 3. A Fig. 9 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o cristal do Exemplo 4. A Fig. 10 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o cristal do Exemplo 5. A Fig. 11 é um exemplo de um gráfico de difração de raios-X de pó que mostra o cristal do Exemplo 6.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (aqui a seguir, por vezes a ser abreviado como (R)-lansoprazole) da presente invenção pode ser um solvato, tal como hidrato, e semelhantes, ou pode ser um ansolvato.
Aqui, o excesso enantiomérico de (R)-lansoprazole da presente invenção é, por exemplo, não inferior a cerca de 80%ee, de um modo preferido, não inferior a cerca de 90%ee.
Os exemplos do "hidrato" incluem hidrato 0,5 a hidrato 5,0. Entre estes, são preferíveis o hidrato 0,5, hidrato 1,0, hidrato 1,5, hidrato 2,0 e 2,5 hidrato. São particularmente preferidos o hidrato 0,5, hidrato 1,0 e hidrato 1,5. O (R)-lansoprazole ou um seu hidrato da presente invenção pode ser uma forma deuterada.
Além disso, o cristal de (R)-lansoprazole da presente invenção pode ser um solvato que não hidratos.
Os exemplos do cristal de solvato de (R)-lansoprazole incluem cristais de solvato de álcool, tais como cristal de solvato de metanol, cristal de solvato de etanol, e semelhantes (de um modo preferido, cristal de solvato de álcool Ci-6) , cristal de hidrato de solvente orgânico ao qual água e solvente orgânico são adicionados (e. g., cristais de hidrato de álcool, tais como hidrato de metanol, hidrato de etanol, etc., de um modo preferido, cristal de hidrato de álcool Ci-ε) , e semelhantes. 0 cristal da presente invenção pode ser produzido por transformação cristalina de (R)-lansoprazole amorfo ou um de cristal de solvato de (R)-lansoprazole (incluindo cristal de hidrato, aqui a seguir o mesmo). A transformação cristalina é um fenómeno onde uma estrutura de cristal de altera quando a temperatura ou pressão excede um determinado nível.
Os exemplos do método de transformação cristalina incluem "cristalização a partir de uma solução" que é mencionada abaixo, bem como, por exemplo, um método de transpiração (no qual um cristal conhecido é dissolvido num solvente e, após filtração, o solvente é evaporado sob condições atmosféricas) , um método de pasta (no qual um cristal conhecido é adicionado a um solvente de tal modo que o sólido em excesso permanece aí para dar uma suspensão, a suspensão é agitada à temperatura atmosférica ou sob aquecimento e o sólido é recolhido por filtração), e métodos, tais como secagem sob pressão reduzida, pulverização, pressurização, aquecimento e semelhantes.
Para obter o cristal da presente invenção, um método incluindo aquecer o (R)-lansoprazole amorfo ou um cristal de solvato de (R)-lansoprazole é particularmente preferível de entre os métodos mencionados acima. 0 método de aquecimento não é particularmente especificado e, por exemplo, (R)-lansoprazole amorfo ou um cristal de solvato de (R)-lansoprazole é aquecido a cerca de 71 °C ou mais, de um modo preferido, cerca de 71 °C a cerca de 140 °C, de um modo mais preferido, cerca de 75 °C a cerca de 120 °C, particularmente, de um modo preferido, cerca de 80 °C a cerca de 110 °C, utilizando um aparelho de aquecimento.
Como o aparelho de aquecimento pode ser utilizado, por exemplo, banho de água, banho de óleo, aquecedor de imersão, aquecedor de manta, secador de câmara, secador de filtro, secador de vibração, secador de cone duplo, misturador Nauta, secador com cilindro agitado, secador de leito fluidizado, secador de transporte pneumático, secador de infravermelhos, secador de micro-ondas, e semelhantes.
Em conjunto com o aquecimento, pode ser empregue pressurização, despressurização, pressão atmosférica, fluxo de ar, radiação de infravermelhos, radiação de micro-ondas, e semelhantes. A "despressurização" mencionada acima significa colocação sob as condições de menos do que a pressão atmosférica, de um modo preferido, não superior a cerca de 100 mmHg, de um modo mais preferido, cerca de 0 a 50 mmHg.
Para realizar a secagem em conjunto com o aquecimento, pode ser empregue despressurização ou fluxo de ar, ou aquecimento simples. Particularmente, é preferível um método incluindo aquecimento sob pressão reduzida para realizar simultaneamente a secagem durante o aquecimento, ou um método incluindo aquecimento por si só. 0 (R)-lansoprazole amorfo mencionado acima pode ser obtido pelo método descrito nos documentos W02004/035052 ou W02 004/083200.
Especificamente, este pode ser produzido conservando um cristal húmido de (R) -lansoprazole (de um modo preferido, hidrato, de um modo mais preferido, hidrato 0,5 ou hidrato 1,5) a ou aquecendo o mesmo para, por exemplo, cerca de 50 °C a cerca de 70 °C.
Os exemplos do cristal de solvato do (R)-lansoprazole mencionado acima incluem cristais de hidrato, tais como hidrato 0,5 a hidrato 5,0, e semelhantes (e. g., hidrato 0,5, hidrato 1,0, hidrato 1,5, hidrato 2,0, hidrato 2,5, etc.); cristais de solvato de álcool, tais como solvato de metanol, solvato de etanol e semelhantes; cristais de hidrato de álcool, tais como hidrato de metanol, hidrato de etanol, etc., e semelhantes.
Como o cristal de solvato são preferíveis cristais de hidrato, tal como hidrato 0,5 a hidrato 5,0 e semelhantes, e hidrato 0,5, hidrato 1,0 e hidrato 1,5 são particularmente preferíveis.
Além disso, (R)-lansoprazole e os seus hidratos podem estar na forma deuterada. 0 cristal de solvato (e. g., hidrato) de (R)-lansoprazole pode ser produzido de acordo com os documentos W02004/083200 ou WOOl//87874.
Como métodos de cristalização de um solvato, podem ser empregues métodos conhecidos per se, por exemplo, cristalização a partir de solução, cristalização a partir de vapor, e cristalização a partir da forma de fusão.
Os métodos da "cristalização a partir de solução" incluem, por exemplo, um método de concentração, um método de arrefecimento lento, um método de reação (método de difusão, método de eletrólise), um método de crescimento hidrotérmico, um método de agente de fusão, e semelhantes. Os solventes a serem utilizados incluem, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos (e. g., benzeno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarbonetos halogenados (e. g., diclorometano, clorofórmio, etc.), hidrocarbonetos saturados (e. g., hexano, heptano, ciclo-hexano, etc.), itere (e. g., éter dietilico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (e. g., acetonitrilo, etc.), cetonas (e. g., acetona, etc.), sulfóxidos (e. g., dimetilsulfóxido, etc.), amidas ácidas (e. g., N,N-dimetilformamida, etc.), ésteres (e. g., acetato de etilo, etc.), álcoois (e. g., metanol, etanol, álcool isopropílico, etc.), água, e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados isoladamente ou numa mistura de dois ou mais tipos numa razão apropriada (e. g., 1:1a 1:100) .
Por exemplo, quando é para ser obtido um cristal de hidrato, água, são utilizados uma mistura de água e outro solvente, e semelhantes; quando é para ser obtido um cristal de solvato de álcool, é utilizado álcool ou uma mistura de álcool e outro solvente; e quando um é para ser obtido um cristal de hidrato de álcool, é utilizada uma mistura de álcool e água ou uma mistura de álcool, água e outro solvente.
Os métodos da "cristalização a partir de vapor" incluem, por exemplo, um método de gaseificação (método de tubo vedado, método de corrente de gás), um método de reação de fase gasosa, um método de transporte químico, e semelhantes.
Os métodos da "cristalização a partir da forma fundida" incluem, por exemplo, um método de congelação normal (método de retirada, método de gradiente de temperatura, método de
Bridgman), um método de fusão de zona (método de nivelamento de zona, método de zona de flutuação), um método de crescimento especial (método VLS, método de epitaxia de fase líquida), e semelhantes.
Para analisar o cristal obtido, é geralmente utilizada análise cristalográfica de difração de raios-X. Além disso, a orientação do cristal pode ser também determinada por um método mecânico, um método ótico (e. g., espetro de FT-Raman, espetro de RMN sólido), etc. 0 pico do espetro obtido pelo método de análise mencionado acima contém inevitavelmente um determinado erro de medição próprio da sua natureza. Um cristal com um pico de espetro dentro de uma gama de erro está também englobado pelo cristal da presente invenção. Por exemplo, "±0,2" no espaçamento interplanar (d) da difração de raios-X de pó significa que o erro é tolerável. 0 cristal da presente invenção produzido pelo método mencionado acima é um novo cristal que mostra um padrão de difração de raios-X de pó possuindo picos caracteristicos a espaçamentos interplanares (d) de 10,06+0,2, 8,70+0,2, 6,57+0,2, 5,59+0,2 e 4,00+0,2 Angstroms, por difração de raios-X de pó, e é, de um modo preferido, um cristal de ansolvato (anidrato) . O cristal da presente invenção é, de um modo preferido, um cristal que mostra um padrão de difração de raios-X de pó possuindo picos caracteristicos a espaçamentos interplanares (d) de 10,06+0,2, 8,70+0,2, 6,57+0,2, 5,73+0,2, 5,59+0,2, 4,83+0,2, 4,38+0,2, 4,00+0,2, 3,93+0,2 e 3,73+0,2 Angstroms. O cristal da presente invenção é, de um modo mais preferido, um cristal que mostra padrão de difração de raios-X de pó possuindo picos caracteristicos a espaçamentos interplanares (d) de 9,95+0,2, 8,65+0,2, 6,54+0,2, 5,56+0,2 e 3,98+0,2 Angstroms. O cristal da presente invenção é, de um modo mais preferido, a cristal que mostra um padrão de difração de raios-X de pó possuindo picos caracteristicos a espaçamentos interplanares (d) de 9,95+0,2, 8,63+0,2, 6,53+0,2, 5,56+0,2 e 3,90+0,2 Angstroms. O cristal da presente invenção é, de um modo mais preferido, um cristal que mostra um padrão de difração de raios-X de pó possuindo picos caracteristicos a espaçamentos interplanares (d) de 10,04+0,2, 8,72+0,2, 6,58+0,2, 5,60+0,2 e 3,99+0,2 Angstroms. O cristal da presente invenção é, de um modo mais preferido, um cristal que mostra um padrão de difração de raios-X de pó possuindo picos caracteristicos a espaçamentos interplanares (d) de 9,99+0,2, 8,58+0,2, 6,53+0,2, 5,55+0,2 e 3,98+0,2 Angstroms. 0 cristal da presente invenção é, de um modo mais preferido, um cristal que mostra um padrão de difração de raios-X de pó possuindo picos caracteristicos a espaçamentos interplanares (d) de 10,11±0,2, 8,77±0,2, 6,60±0,2, 5,6110,2 e 4,0110,2 Angstroms. 0 cristal da presente invenção assim obtido é útil como um farmacêutico, uma vez que este mostra uma excelente ação anti-úlcera, uma ação de inibição da secreção de ácido gástrico, uma ação de proteção da mucosa, uma atividade anti-Helicobacter pylori, e semelhantes, bem como toxicidade baixa.
Além disso, uma vez que o cristal da presente invenção é superior na estabilidade, este pode ser manuseado facilmente e pode ser processado numa composição farmacêutica sólida com boa reprodutibilidade. Além disso, quando o cristal da presente invenção é administrado oralmente, a ação é rapidamente expressa, uma vez que é superior na propriedade de dissolução e capacidade de absorção. Além disso, quando o cristal da presente invenção é administrado, este mostra Cmax superior (concentração no sangue máxima) e maior AUC (área sob a curva concentração-tempo), e mostra uma duração prolongada da ação, uma vez que se torna provável resistir ao metabolismo devido à razão de ligação a proteína aumentada, e semelhantes. Assim, o cristal é útil como um produto farmacêutico com uma pequena dose e menos efeitos secundários. Além disso, o cristal da presente invenção pode ser obtido meramente aquecendo um solvato (incluindo cristal de hidrato) ou uma forma amorfo de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole, sem um processo de cristalização necessário para a produção de um cristal anidro conhecido de um seu isómero (R) . Assim, a operação é conveniente e está disponível uma produção económica. 0 cristal da presente invenção é útil para mamíferos (e. g., humanos, macacos, ovelhas, bovinos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, murganhos, etc.) para o tratamento ou profilaxia de úlcera péptica (e. g., úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, etc.); síndrome de Zollinger-Ellison; gastrite; esofagite erosiva; esofagite de refluxo, tal como esofagite de refluxo erosiva, e semelhantes; doença do refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomática), tal como doença do refluxo não erosiva ou doença do refluxo gastroesofágico sem esofagite, e semelhantes; esófago de Barret; dispepsia funcional; cancro gástrico (incluindo cancro gástrico associado com a produção estimulada de interleucina-ΐβ provocada pelo polimorfismo genético da interleucina-1); linfoma gástrico de MALT; úlcera provocada por um agente anti-inflamatório não esteroide ou hiperacidez e úlcera provocada por stress pós-operatório; hiperacidez gástrica; hemorragia gastrointestinal superior provocada por úlcera péptica, úlcera provocada por um agente anti-inflamatório não esteroide ou úlcera provocada por stress pós-operatório, úlcera de stress agudo, gastrite hemorrágica ou stress invasivo (e. g., stress provocado por cirurgia importante que requer tratamento intensivo pós-operatório, e distúrbio cerebrovascular, traumatismo craniano, insuficiência de múltiplos órgãos e queimadura extensiva, cada requerendo tratamento intensivo) e semelhantes; administração pré-anestésica, erradicação de Helicobacter pylori ou assistência da erradicação, e semelhantes.
Como aqui utilizado, a esofagite de refluxo mencionada acima e doença do refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomática) são, por vezes, referidas coletivamente simplesmente como GERD. 0 cristal da presente invenção é de baixa toxicidade e pode ser administrado de modo seguro oralmente ou não oralmente (e. g., administração tópica, retal e intravenosa, etc.), como tal ou na forma de composições farmacêuticas formuladas com um veiculo farmacologicamente aceitável, e. g., comprimidos (incluindo comprimidos revestidos com açúcar e comprimidos revestidos com película), pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), comprimidos que se desintegram oralmente, películas que se desintegram oralmente, líquidos, preparações injetáveis, supositórios, preparações de libertação prolongada e pensos, de acordo com a método geralmente conhecido. 0 teor do cristal na composição farmacêutica da presente invenção é cerca de 0,01 a 100% em peso relativamente à composição total. Variando dependendo do recetor da administração, da via de administração, da doença alvo, etc., a sua dose é normalmente cerca de 0,5 a 1,500 mg/dia, de um modo preferido, cerca de 5 a 150 mg/dia, com base no ingrediente ativo, por exemplo, quando este é administrado oralmente como um agente anti-úlcera a um humano adulto (60 kg) . O cristal da presente invenção pode ser administrado uma vez por dia ou em 2 a 3 porções divididas por dia.
Os veículos farmacologicamente aceitáveis que podem ser utilizados para produzir a composição farmacêutica da presente invenção incluem várias substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas em utilização comum como materiais farmacêuticos, incluindo excipientes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, polímeros solúveis em água e sais inorgânicos básicos para preparações sólidas; e solventes, agentes de solubilização, agentes de suspensão, agentes de isotonicidade, tampões e agentes de suavização para preparações líquidas. Outros aditivos farmacêuticos comuns, tais como conservantes, antioxidantes, corantes, agentes edulcorantes, agentes de acidificação, agentes de formação de bolhas e aromatizantes também podem ser utilizados como necessário.
Tais "excipientes" incluem, por exemplo, lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silicico leve anidro e óxido de titânio.
Tais "lubrificantes" incluem, por exemplo, estearato de magnésio, ésteres de ácidos gordos de sacarose, polietilenoglicol, talco e ácido esteárico.
Tais "aglutinantes" incluem, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina, a-amido, polivinilpirrolidona, pó de goma-arábica, gelatina, pululano e hidroxipropilcelulose pouco substituída.
Tais "desintegrantes" incluem (1) crospovidona, (2) os denominados super-desintegrantes, tais como croscarmelose sódica (FMC-Asahi Chemical) e carmelose cálcica (Gotoku Yakuhin), (3) carboximetilamido sódico (e. g., produto de Matsutani Chemical), (4) hidroxipropilcelulose pouco substituída (e. g., produto de Shin-Etsu Chemical), (5) amido de milho, e semelhantes. A referida "crospovidona" pode ser qualquer polímero reticulado possuindo o nome químico homopolímero de l-etenil-2-pirrolidinona, incluindo polivinilpolipirrolidona (PVPP) e homopolímero de l-vinil-2-pirrolidinona, e é exemplificada por Colidon CL (produzido pela BASF), Polyplasdon XL (produzido por ISP), Polyplasdon XL-10 (produzido por ISP) e Polyplasdon INF-10 (produzido por ISP).
Tais "polímeros solúveis em água" incluem, por exemplo, polímeros solúveis em água solúveis em etanol [e. g., derivados de celulose, tal como hidroxipropilcelulose (aqui a seguir também referida como HPC), polivinilpirrolidona] e polímeros solúveis em água insolúveis em etanol [e. g., derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose (aqui a seguir também referida como HPMC), metilcelulose e carboximetilcelulose sódica, poliacrilato de sódio, álcool polivinílico, alginato de sódio, goma de guar].
Tais "sais inorgânicos básicos" incluem, por exemplo, sais inorgânicos básicos de sódio, potássio, magnésio e/ou cálcio. Os preferidos são sais inorgânicos básicos de magnésio e/ou cálcio. Os mais preferidos são sais inorgânicos básicos de magnésio. Tais sais inorgânicos básicos de sódio incluem, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, etc. Tais sais inorgânicos básicos de potássio incluem, por exemplo, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, etc. Tais sais inorgânicos básicos de magnésio incluem, por exemplo, carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, aluminometassilicato de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidrotalcita sintética [Mg6AÍ2 (OH) i6-CCb ·4H2O] , hidróxido de alumínio e magnésio, e semelhantes. Entre outros, é preferido carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, etc. Tais sais inorgânicos básicos de cálcio incluem, por exemplo, carbonato de cálcio precipitado, hidróxido de cálcio, etc.
Tais "solventes" incluem, por exemplo, água para injeção, álcool, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho e azeite.
Tais "agentes de solubilização" incluem, por exemplo, polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio e citrato de sódio.
Tais "agentes de suspensão" incluem, por exemplo, tensioativos, tais como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio e monoestearato de glicerilo; e polímeros hidrofilicos, tais como álcool polivinilico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose.
Tais "agentes de isotonicidade" incluem, por exemplo, glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerol e D-manitol.
Tais "tampões" incluem, por exemplo, soluções tampão de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc.
Tais "agentes de suavização" incluem, por exemplo, álcool benzilico.
Tais "conservantes" incluem, por exemplo, ésteres de ácido p-oxibenzoico, clorobutanol, álcool benzilico, álcool fenetilico, ácido de-hidroacático e ácido sórbico.
Tais "antioxidantes" incluem, por exemplo, sulfitos, ácido ascórbico e α-tocoferol.
Tais "corantes" incluem, por exemplo, corantes alimentares, tais como Corante Alimentar Amarelo N° 5, Corante Alimentar Vermelho N° 2 e Corante Alimentar Azul N° 2; e corantes alimentares de laca e óxido férrico vermelho.
Tais "agentes edulcorantes" incluem, por exemplo, sacarina sódica, glicirretinato dipotássico, aspartame, stevia e taumatina.
Tais "agentes de acidificação" incluem, por exemplo, ácido cítrico (ácido citrico anidro), ácido tartárico e ácido málico.
Tais "agentes de formação de bolhas" incluem, por exemplo, bicarbonato de sódio.
Tais "aromatizantes" podem ser substâncias sintéticas ou substâncias de ocorrência natural, e incluem, por exemplo, limão, lima, laranja, mentol e morango. 0 cristal da presente invenção pode ser preparado como uma preparação para administração oral de acordo com um método geralmente conhecido, por exemplo, moldando-o por compressão na presença de um excipiente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, ou semelhantes, e subsequentemente revestindo-o como necessário por um método geralmente conhecido com o objetivo de disfarçar o sabor, dissolução entérica ou libertação prolongada. Para uma preparação entérica, pode ser proporcionada uma camada intermédia por um método geralmente conhecido entre a camada entérica e a camada contendo o fármaco com o objetivo de separação das duas camadas.
Para preparar o cristal da presente invenção como um comprimido de desintegração oral, os métodos disponíveis incluem, por exemplo, um método no qual um núcleo contendo celulose cristalina e lactose é revestida com o cristal da presente invenção e um sal inorgânico básico, e é ainda revestido com uma camada de revestimento contendo um polímero solúvel em água, para dar uma composição, a qual é revestida com uma camada de revestimento entérico contendo polietilenoglicol, revestida adicionalmente com uma camada de revestimento entérico contendo citrato de trietilo, ainda revestida adicionalmente com uma camada de revestimento entérico contendo polietilenoglicol, e ainda revestida adicionalmente com manitol, para dar grânulos finos, os quais são misturados com aditivos e moldados. A "camada de revestimento entérico" mencionada acima inclui, por exemplo, substratos poliméricos entéricos aquosos, tais como acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroximetilcelulose, copolímeros de ácido metacrílico [e. g., Eudragit L30D-55 (nome comercial; produzido por Rohm), Colicoat MAE30DP (nome comercial; produzido por BASF), Polykid PA30 (nome comercial; produzido por San-yo Chemical)], carboximetiletilcelulose e goma-laca; substratos de libertação prolongada, tais como polímeros de ácido metacrílico [e. g., Eudragit NE30D (nome comercial), Eudragit RL30D (nome comercial), Eudragit RS30D (nome comercial), etc.]; polímeros solúveis em água; plastificantes, tais como citrato de trietilo, polietilenoglicol, monoglicéridos acetilados, triacetina e óleo de rícino; e as suas misturas. A "aditivo" mencionado acima inclui, por exemplo, álcoois de açúcar solúveis em água (e. g., sorbitol, manitol, maltitol, sacáridos de amido reduzidos, xilitol, paratinose reduzida, eritritol, etc.), celulose cristalina [e. g. , Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (celulose cristalina carmelose sódica)], hidroxipropilcelulose pouco substituída [e. g. , LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) e as suas misturas]; aglutinantes, agentes de acidificação, agentes de formação de bolhas, agentes edulcorantes, aromatizantes, lubrificantes, corantes, estabilizadores, excipientse, desintegrantes, etc., são também utilizados. 0 cristal da presente invenção é, de um modo preferido, formulado numa forma de dosagem sólida, tal como cápsula, e semelhantes, de acordo com, por exemplo, o documento W02004/035020. Para se ser específico, é preferido uma cápsula compreendendo (i) um comprimido, grânulo ou grânulo fino, no qual a libertação de (R)-lansoprazole é controlada; o referido comprimido, grânulo ou grânulo fino compreende uma partícula nuclear contendo (R)-lansoprazole, e uma camada de revestimento de libertação controlada solúvel dependente do pH, a qual compreende um tipo de substância polimérica ou uma mistura de dois ou mais tipos de substâncias poliméricas possuindo diferentes propriedades de libertação selecionada do grupo consistindo de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de celulose, carboximetiletilcelulose, copolímero de metacrilato de metilo -ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico - acrilato de metilo -metacrilato de metilo, acetato succinato de hidroxipropilcelulose, acetato ftalato de polivinilo e goma-laca; a referida substância polimérica é solúvel na gama de pH de 6, 0 a 7,5, e (ii) um comprimido, grânulo ou grânulo fino compreendendo uma partícula nuclear contendo (R)-lansoprazole e revestimento entérico, o qual é dissolvido, desse modo, sendo libertado um ingrediente ativo na gama de pH não inferior a 5,0, inferior a 6,0, e semelhantes. O cristal da presente invenção pode ser utilizado em combinação com 1 a 3 outros ingredientes ativos.
Tais "outros ingredientes ativos" incluem, por exemplo, substâncias com atividade anti-Helicobacter pylori, compostos de imidazole, sais de bismuto, compostos de quinolona, e semelhantes. Destas substâncias, são preferidas as substâncias com ação anti-Helicobacter pylori, compostos de imidazole, etc.
Tais "substâncias com ação anti-Helicobacter pylori" incluem, por exemplo, penicilinas antibióticas (e. g., amoxicilina, benzilpenicilina, piperacilina, mecilinam, etc.), cefemos antibióticos (e. g., cefixime, cefaclor, etc.), macrólidos antibióticos (e. g., eritromicina, claritromicina. etc.), tetraciclinas antibióticas (e. g., tetraciclina, minociclina, estreptomicina, etc.), aminoglicósidos antibióticos (e. g., gentamicina, amicacina, etc.), imipenem, e semelhantes. Destas substâncias, são preferidas as penicilinas antibióticas, macrólidos antibióticos, etc. Tais "compostos de imidazole" incluem, por exemplo, metronidazole, miconazole, etc. Tais "sais de bismuto" incluem, por exemplo, acetato de bismuto, citrato de bismuto, etc. Tais "compostos de quinolona" incluem, por exemplo, ofloxacina, ciploxacina, etc.
Tais "outros ingredientes ativos" e o cristal da presente invenção também podem ser utilizados em combinação como uma mistura preparada como uma composição farmacêutica única [e. g., comprimidos, pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), líquidos, preparações injetáveis, supositórios, preparações de libertação prolongada, etc.], de acordo com um método geralmente conhecido, e também podem ser preparados como preparações separadas e administrados ao mesmo indivíduo simultaneamente ou num intervalo de tempo.
EXEMPLOS A presente invenção é aqui a seguir descrita em mais detalhe por meio de, mas não está limitada, aos seguintes Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos Analíticos.
Nos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos Analíticos seguintes, a temperatura ambiente indica cerca de 15 °C a 30 °C. O RMN de 1H foi medido por Bruker DPX-300 (300 MHz) utilizando CDCI3 como um solvente e é mostrado o desvio químico δ (ppm) a partir de tetrametilsilano como um padrão interno. O IR foi medido por HORIBA FT-210. O teor de água foi medido por Hiranuma Sangyo Corporation Aquacounter AQU-7. A pureza ótica foi medida por HPLC utilizando uma coluna quiral (coluna: Shinwa Kako ULTRON ES-Ph CD 6,0 mmcp X 150 mm, temperatura: cerca de 25 °C, fase móvel: 0,02 mol/L de solução aquosa de ácido fosfórico (pH 7,0) (*)/acetonitrilo = 3/2, caudal: 1,0 mL/min, comprimento de onda de deteção: 285 nm) . (*) preparado a partir de solução aquosa com 12 volumes de água de di-hidrogenofosfato dissódico e solução aquosa de di-hidrogenofosfato de potássio. A pureza química foi medida por HPLC (coluna: Shiseido CAPCELLPAK C18 SG120 5 ym 4,6 mmcp X 250 mm, temperatura: cerca de 25 °C, móvel fase: água/acetonitrilo/trietilamina=50/50/1 (ajustada para pH 7,0 com ácido fosfórico), caudal: 1,0 mL/min, comprimento de onda de deteção: 285 nm).
A taxa residual foi medida por HPLC (YMC-Pack AQ-302 ODS 4,6 mm i.d. X 150 mm, temperatura: cerca de 25 °C, fase móvel: (A) água (B) acetonitrilo:água:trietilamina=l60:40:1, programa de gradiente, comprimento de onda de deteção: 285 nm). A difração de raios-X de pó foi medida pelo Difratómetero de Raios-X de Pó Rigaku RINT2000 (ultima+). A calorimetria diferencial de varrimento (DSC) foi medida dentro de uma gama de 27 °C a 180 °C a uma taxa de aumento da temperatura de 5 °C/min e utilizando um calorimetro diferencial de varrimento (SEIKO DSC220C). O aquecimento foi realizado num banho de óleo (RIKO MH-5D) ou utilizando um secador de câmara (YAMATO DP41) .
Outros símbolos na presente descrição significam o seguinte. s: singleto d: dubleto q: quarteto m: muitipleto bs: singleto amplo J: constante de acoplamento
Exemplo de Referência 1
Preparação de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole
Sob uma atmosfera de azoto, foram misturados 2-[[[3-metil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazole (100 g) , tolueno (500 mL) , água (0,23 mL) e ( + )-tartarato de dietilo (10,6 mL) . Sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (8,3 mL) à mistura a 50 °C a 60 °C, e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 30 min. Sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada diisopropiletilamina (16,3 mL) à mistura obtida a 0 °C a 10 °C, foi adicionado hidroperóxido de cumeno (156,8 mL, teor 82%) a -10 °C a 10 °C, e a mistura foi agitada, a -10 °C a 10 °C, durante 4 h, para dar uma mistura de reação. Foi adicionada solução aquosa de tiossulfato de sódio a 25% (135 g) a 1/2 da mistura reação sob uma atmosfera de azoto para decompor o restante hidroperóxido de cumeno. A mistura foi concentrada para 230 mL, foi adicionado éter diisopropílico (900 mL) ao concentrado obtido à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, para permitir a precipitação do cristal. Os cristais foram separados e lavados sucessivamente com éter diisopropílico/n-heptano (1/1) (100 mL) e água municipal (100 mL X 2) (cristais esbranquiçados amarelo pálido, 101,6 g) . A quantidade total do cristal húmido foi dissolvida em acetona (200 mL) , e a mistura foi agitada durante 13 min. A uma mistura de acetona (75 mL) e água municipal (375 mL) foi adicionada, gota a gota, a solução de acetona, durante 17 min, e foi adicionada, gota a gota, água municipal (525 mL) , durante 15 min. Após arrefecimento para 10 °C ou menos, a mistura foi agitada durante cerca de 2 h. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com acetona fria/água municipal (1/5, 100 mL) e, depois, com municipal água (100 mL) para dar cristais esbranquiçados amarelo pálido (103,2 g) de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridiljmetil]sulfinil]benzimidazole.
Exemplo de Referência 2
Preparação de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole (R)-2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole (40 g) foi dissolvido em acetona (180 mL). Foi adicionado carvão ativado (2,0 g) à solução, e a mistura foi agitada durante 30 min. O carvão ativado foi removido por filtração, e o resíduo foi lavado com acetona (20 mL) . A solução mãe de lavagem obtida foi adicionada, gota a gota, a uma mistura de acetona (55 mL) e água purificada (270 mL) durante 9 min. Depois, foi adicionada, gota a gota, água purificada (340 mL), durante 18 min. A mistura obtida foi arrefecida para 0 °C a 10 °C e agitada durante cerca de 2,5 h. Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com acetona/água purificada (1/5, 90 mL) e, depois, com água purificada (90 mL X 2) (cristais esbranquiçados esverdeado pálido, 73,9 g). A quantidade total do cristal obtido foi dissolvida em acetona (180 mL) , e foi realizado tratamento duas vezes com carvão ativado semelhante ao acima (foram utilizados 2,0 g de carvão ativado, respetivamente). A solução mãe de lavagem obtida foi adicionada, gota a gota, a uma mistura de acetona (55 mL) e água purificada (270 mL) durante 5 min, e foi adicionada, gota a gota, água purificada (340 mL), durante 9 min. A mistura obtida foi arrefecida para 0 °C a 10 °C e agitada durante cerca de 2,5 h. Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com acetona/água purificada (1/5, 90 mL) e, depois, com água purificada (90 mL X 2) para dar cristais de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole (cristais esbranquiçados esverdeado pálido, 76,0 g).
Exemplo de Referência 3
Preparação de hidrato 0,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole
Sob uma atmosfera de azoto, foram misturados 2-[[[3-metil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazole (100 g) , tolueno (400 mL) , água (0,25 mL) e ( + )-tartarato de dietilo (10,6 mL) . Sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado isopropóxido de titânio(IV) (8,3 mL) à mistura a 50 °C a 60 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada diisopropiletilamina (16,3 mL) à mistura obtida a 0 °C a 10 °C, foi adicionado hidroperóxido de cumeno (156,8 mL, teor 82%) -10 °C a 10 °C, e a mistura foi agitada a -10 °C a 10 °C durante 3 h, para dar uma mistura de reação. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa de tiossulfato de sódio a 25% (393 g) sob uma atmosfera de azoto para decompor o restante hidroperóxido de cumeno. À mistura foi adicionado éter dibutílico (1,8 L) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada, à mesma temperatur, para permitir a precipitação do cristal. A mistura foi arrefecida para -10 °C a 0 °C e agitada. Os cristais foram separados, e lavados sucessivamente com éter dibutilico (200 mL) arrefecidos para -10 °C a 0 °C e água municipal (200 mL X 2) (cristais esbranquiçados amarelados, 206, 9 g) . Os cristais húmidos (205,9 g) foram dissolvidos em acetona (398 mL), e a mistura foi agitada durante 9 min. A uma mistura de acetona (149 mL) e água municipal (746 mL) foi adicionada, gota a gota, a solução de acetona, durante 10 min, e foi adicionada, gota a gota, água municipal (1045 mL) , durante 20 min. Após agitação, à temperatura ambiente, os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com acetona/água municipal (1/5, 199 mL) e, depois, com água municipal (199 mL) para dar cristais esbranquiçados amarelo pálido (181,4 g) de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole. Os cristais húmidos (180,4 g) foram dissolvidos em acetona (396 mL) , e a mistura foi agitada durante 18 min. A uma mistura de acetona (148 mL) e água municipal (742 mL) foi adicionada, gota a gota, a solução de acetona, durante 10 min, e foi adicionada, gota a gota, água municipal (1039 mL), durante 21 min. Após agitação, à temperatura ambiente, os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com acetona/água municipal (1/5, 198 mL) e, depois, com água municipal (198 mL X 2) para dar cristais esbranquiçados amarelo pálido (144,8 g) de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole.
Os cristais (20 g) foram secos sob pressão reduzida à temperatura ambiente para dar cristais esbranquiçados amarelo pálido (14,2 g) de hidrato 0,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole.
Exemplo de Referência 4
Preparação de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole amorfo (R)-2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole (26 g) foi dissolvido em acetona (120 mL) . A solução obtida foi adicionada, gota a gota, a uma mistura de acetona (35 mL) e água purificada (175 mL) , durante 9 min. Depois foi adicionada, gota a gota, água purificada (221 mL) , durante 5 min. A mistura obtida foi arrefecida para 0 °C a 10°C, e agitada durante cerca de 1,5 h. Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com acetona/água purificada (1/5, 60 mL) arrefecida para 0 °C a 10 °C e, depois, com água purificada (60 mL X 2) (cristais esbranquiçados amarelo pálido, 50,9 g). Os cristais obtidos (23,3 g) foram secos sob pressão reduzida a 65 °C durante cerca de 9,5 h, para dar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole amorfo (forma amorfa esbranquiçada acastanhada clara, 11,5 g).
Exemplo de Referência 5
Preparação de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole
Sob uma atmosfera de azoto, foram misturados 2-[[[3-metil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazole (43,2 g), tolueno (175 mL) , água (72,6 mg) e ( + )-tartarato de dietilo (4,6 mL) . Sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado isopropóxido de titânio(IV) (3,6 mL) à mistura a 50 °C a 60 °C, e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 30 min. Sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada diisopropiletilamina (7,0 mL) à mistura obtida a 15 °C a 25 °C, foi adicionado hidroperóxido de cumeno (65 mL, teor 82%) a -4°C a 10°C, e a mistura foi agitada, a -4 °C a 10 °C, durante cerca de 4 h para dar uma mistura de reação. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa de tiossulfato de sódio a 25% (170 g) sob uma atmosfera de azoto para decompor o restante de hidroperóxido de cumeno. Foi adicionado éter dibutilico (778 mL) à mistura à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, para permitir a precipitação do cristal. A mistura foi arrefecida para 0 °C a 10 °C e agitada, os cristais foram separados e lavados sucessivamente com éter dibutilico (86 mL) arrefecido para 0 °C a 10°C e água municipal (86 mL X 2) (cristais esbranquiçados amarelos, 72 g) . Os cristais húmidos foram dissolvidos em acetona (173 mL) , e a mistura foi agitada durante cerca de 30 min. A uma mistura de acetona (65 mL) e água municipal (324 mL) foi adicionada, gota a gota, a solução de acetona, durante 10 min e, depois, foi adicionada, gota a gota, água municipal (454 mL), durante 20 min. Após agitação à temperatura ambiente, os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com acetona/água municipal (1/5, 86 mL) e, depois, com água municipal (43 mL) , para dar cristais esbranquiçados amarelo pálido (87 g) de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole. Os cristais húmidos foram dissolvidos em acetona (173 mL) , e a mistura foi agitada durante cerca de 30 min. A uma mistura de acetona (65 mL) e municipal água (324 mL) foram adicionados, gota a gota, a solução de acetona durante cerca de 10 min e, depois, foi adicionada, gota a gota, água municipal (454 mL) , durante cerca de 20 min. Após agitação, à temperatura ambiente, os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com acetona/água municipal (1/5, 86 mL) e, depois com água municipal (43 mL X 2) para dar cristais esbranquiçados amarelo pálido (59,8 g) de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole.
Exemplo 1
Os cristais húmidos (6,9 g) obtidos no Exemplo de Referência 1 foram secos sob pressão reduzida a 90 °C, durante 1,5 h, para dar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole (cristais castanhos, 2,9 g) . RMN de ΧΗ: 2,23 (3H, s) , 4,37 (2H, q, J=7,8 Hz), 4,77 (1H, d, J= 13,7 Hz), 4,87 (1H, d, J=13,7 Hz), 6,67 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,26-7,33 (2H, m) , 7,45 (1H, bs) , 7,78 (1H, bs) , 8,34 (1H, d, J= 5, 6 Hz) IR (vem-1) : 3072, 2968, 1577, 1475, 1442, 1311, 1261, 1167 teor de água: 0,39% pureza ótica: 99,9%ee pureza química: 97,9% (285 nm, valor em percentagem da área de HPLC)
ponto de fusão (DSC): 148,9 °C
Tabela 1: Dados XRPD
Exemplo 2
Os cristais húmidos (7,0 g) obtidos no Exemplo de Referência 1 foram secos sob pressão reduzida a 100 °C durante cerca de 3 h, para dar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole (cristais castanho escuro, 2,9 g) . teor de água: 0,33% pureza química: 96,1% (285 nm, valor em percentagem da área de HPLC)
Tabela 2: Dados XRPD
Exemplo 3
Os cristais húmidos (30,4 g) obtidos no Exemplo de Referência 2 foram secos sob pressão reduzida a 90 °C durante cerca de 1,5 h, para dar (R)-2-[ [ [3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole (cristais castanhos, 14,7 g). teor de água: 0,19% pureza química: 99,8% (285 nm, valor em percentagem da área de HPLC)
Tabela 3: Dados XRPD
Exemplo 4
Os cristais húmidos (30,4 g) obtidos no Exemplo de Referência 3 foram aquecidos a uma temperatura exterior de cerca de 80 °C durante cerca de 1,5 h, para dar (R)-2-[ [ [3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole (cristais castanhos, 14,7 g). teor de água: 0,19%
Tabela 4: Dados XRPD
Exemplo 5 A forma amorfa (1,27 g) obtida no Exemplo de Referência 4 foi aquecida a uma temperatura exterior de cerca de 80 °C durante cerca de 2 h (cristais castanho claro, 1,24 g).
Tabela 5: Dados XRPD
Exemplo 6
Os cristais húmidos (25,2 g) obtidos no Exemplo de Referência 5 foram secos sob pressão reduzida a cerca de 80 °C durante cerca de 3,5 h para dar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazole (cristais castanho escuro, 20,7 g).
Exemplo Analítico 1: Teste de Estabilidade
Os cristais obtidos no Exemplo 6 foram colocados numa garrafa de vidro castanha, conservados a 40 °C durante 2 semanas, e a taxa residual do cristal foi medida após a conservação (taxa residual: 100,7%).
Exemplo Analítico 2: Teste de Solubilidade
Aos cristais (8,87 mg) obtidos no Exemplo 6 foi adicionada gradualmente, gota a gota, uma solução aquosa com pH 6,9. Os cristais estavam praticamente dissolvidos no momento quando foram adicionados 35 mL (solubilidade: 0,25 mg/mL).
Exemplo Analítico 3: Teste de Solubilidade
Aos cristais (10,75 mg) obtidos no Exemplo 6 foi adicionada gradualmente, gota a gota, uma solução aquosa com pH pH 9,2. Os cristais estavam praticamente dissolvidos no ponto temporal quando foram adicionados 13,5 mL (solubilidade: 0,80 mg/mL).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Uma vez que o cristal da presente invenção é superior na atividade anti-úlcera, ação inibidora da secreção de ácido gástrico, ação de proteção da mucosa, atividade anti-Helicobacter pylori e semelhantes, e tem baixa toxicidade, é útil como um produto farmacêutico.
Este pedido é baseado no pedido de patente N° 059342/2008 apresentado no Japão.
Lisboa, 12 de julho de 2017
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. Cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole, em que o padrão de análise de difração de raios-X de pó tem picos caracteristicos em espaçamentos interplanares (d) de 10,0610,2, 8,7010,2, 6,5710,2, 5,5910,2 e 4,0010,2 Angstrom.
- 2. Agente farmacêutico compreendendo o cristal da reivindicação 1.
- 3. Agente farmacêutico da reivindicação 2, o qual é um agente para a profilaxia ou tratamento de úlcera péptica, sindrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite de refluxo, doença do refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomática), esófago de Barret, dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma gástrico de MALT, úlcera provocada por um agente anti-inflamatório não esteroide, ou hiperacidez ou úlcera provocada por stress pós-operatório; ou um inibidor de hemorragia gastrointestinal superior provocada por úlcera péptica, úlcera de stress agudo, gastrite hemorrágica ou stress invasivo.
- 4. Cristal da reivindicação 1 para utilização no tratamento ou prevenção de úlcera péptica, sindrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite de refluxo, doença do refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomática), esófago de Barret, dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma gástrico de MALT, úlcera provocada por um agente anti-inflamatório não esteroide, ou hiperacidez ou úlcera provocada por stress pós-operatório; ou para utilização na inibição de hemorragia gastrointestinal superior provocada por úlcera péptica, úlcera de stress agudo, gastrite hemorrágica ou stress invasivo num mamífero.
- 5. Utilização do cristal da reivindicação 1 para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite de refluxo, doença do refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomática), esófago de Barret, dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma gástrico de MALT, úlcera provocada por um agente anti-inflamatório não esteroide, ou hiperacidez ou úlcera provocada por stress pós-operatório; ou um inibidor de hemorragia gastrointestinal superior provocada por úlcera péptica, úlcera de stress agudo, gastrite hemorrágica ou stress invasivo.
- 6. Método de produção de um cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazole, compreendendo aquecer o (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazole amorfo ou um cristal de solvato de (R)—2—[[[3 — metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazole para não inferior a 71 °C. Lisboa, 12 de julho de 2017
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