EA017064B1 - Кристаллическое производное бензимидазола - Google Patents

Кристаллическое производное бензимидазола Download PDF

Info

Publication number
EA017064B1
EA017064B1 EA201071053A EA201071053A EA017064B1 EA 017064 B1 EA017064 B1 EA 017064B1 EA 201071053 A EA201071053 A EA 201071053A EA 201071053 A EA201071053 A EA 201071053A EA 017064 B1 EA017064 B1 EA 017064B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
ulcer
crystalline
crystalline compound
stress
Prior art date
Application number
EA201071053A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071053A1 (ru
Inventor
Хидео Хасимото
Тадаси Ураи
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40577894&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017064(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201071053A1 publication Critical patent/EA201071053A1/ru
Publication of EA017064B1 publication Critical patent/EA017064B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Предлагается кристаллический (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол, порошковая рентгенограмма которого содержит характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 10,06±0,2; 8,70±0,2; 6,57±0,2; 5,59±0,2 и 4,00±0,2 ангстрем. В настоящем изобретении предлагается стабильное противоязвенное лекарственное средство, обладающее лучшей всасываемостью.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к кристаллическому производному бензимидазола, которое оказывает противоязвенное действие.
Предпосылки к созданию изобретения
2-[[[3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол или его соль, которые обладают противоязвенным действием, описаны в 1Р-Л-61-50978 и т.д.
Безводное производное или кристаллогидрат оптически активного (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола раскрыты в XV О 2004/083200, АО 01/87874, АО 02/44167 и т.д.
Необходимо противоязвенное средство, которое стабильно и обладает большей способностью к всасыванию.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и сумели получить (К)-изомер 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола в виде кристаллического соединения, которое обладает высокой стабильностью и высокой способностью к растворению, и установили, что указанное кристаллическое соединение вполне пригодно для использования в качестве фармацевтического средства. Кроме того, известно, что обычный безводный кристаллический (К)-изомер 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола получают посредством процесса кристаллизации. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что безводное кристаллическое соединение по настоящему изобретению, которое является его кристаллическим полиморфом, может быть получено экономичным и удобным способом, включающим нагревание известного кристаллосольвата (в том числе кристаллогидрата) (К)-изомера 2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола или аморфного (К)-изомера 2-[[[3метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола без необходимости осуществления обычного процесса кристаллизации. Это открытие и позволило авторам осуществить настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится:
(1) к кристаллическому (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]1Н-бензимидазолу, порошковая рентгенограмма которого содержит характеристические пики для межплоскостных расстояний (б) 10,06±0,2; 8,70±0,2; 6,57±0,2; 5,59±0,2 и 4,00±0,2 ангстрем;
(2) к фармацевтическому средству, содержащему кристаллическое соединение по вышеуказанному п.(1);
(3) к фармацевтическому средству по вышеуказанному п.(2), которое представляет собой средство для профилактики или лечения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, МАТТ-лимфомы желудка, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или ингибитор кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом;
(4) к способу лечения или предупреждения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, МАТТ-лимфомы желудка, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или к способу подавления кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом, который включает введение млекопитающему эффективного количества кристаллического соединения по вышеуказанному п.(1);
(5) к применению кристаллического соединения по вышеуказанному п.(1) для получения средства, используемого для профилактики или лечения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, МАТТ-лимфомы желудка, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или ингибитора кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом;
(6) к способу получения кристаллического (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2- пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола, который включает нагревание аморфного (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазола или кристаллосольвата (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазола
- 1 017064 до температуры не менее 71 °С и т.д.
Поскольку кристаллическое соединение по настоящему изобретению обладает превосходной противоязвенной активностью, ингибирующим выделение желудочной кислоты действием, защитным действием по отношению к слизистым оболочкам, активностью против Не1юоЬае1ег ργίοτί и т.д., а также низкой токсичностью, то оно пригодно в качестве фармацевтического продукта. Более того, поскольку кристаллическое соединение по настоящему изобретению обладает высокой стабильностью и высокой растворимостью, когда его вводят перорально, оно показывает более высокую способность к всасыванию и оказывает более быстрое действие по сравнению с рацематом и известными кристаллами оптического изомера. Кроме того, при введении кристаллического соединения по настоящему изобретению оно показывает более высокое значение для Стах и большую величину ЛИС по сравнению с рацематом и оказывает более длительное действие, поскольку оно, вероятно, является устойчивым к метаболизму благодаря большей способности связываться с белком и т.п. Таким образом, кристаллическое соединение пригодно в качестве фармацевтического продукта, используемого в малой дозе и обладающего меньшими побочными эффектами. Кроме того, кристаллическое соединение по настоящему изобретению может быть получено простым нагреванием кристаллосольвата (в том числе кристаллогидрата) или аморфной формы (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола без проведения процесса кристаллизации, необходимого для получения известной безводной кристаллической формы его (К)-изомера. Таким образом, можно осуществить удобный и экономичный способ получения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по справочному примеру 1.
На фиг. 2 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по справочному примеру 2.
На фиг. 3 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по справочному примеру 3.
На фиг. 4 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по справочному примеру 4.
На фиг. 5 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по справочному примеру 5.
На фиг. 6 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 1.
На фиг. 7 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 2.
На фиг. 8 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 3.
На фиг. 9 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 4.
На фиг. 10 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 5.
На фиг. 11 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 6.
Подробное описание изобретения
Кристаллический (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазол (далее иногда коротко обозначают как (К)-лансопразол) по настоящему изобретению может быть сольватом, таким как гидрат и т. п., или же может быть не сольватирован.
В настоящем описании энантиомерный избыток (К)-лансопразола по настоящему изобретению составляет, например, не меньше чем приблизительно 80% ее, предпочтительно не меньше чем приблизительно 90% ее.
Примеры гидрата включают от 0,5 до 5,0 гидрата. Из них предпочтительными являются 0,5 гидрат; 1,0 гидрат; 1,5 гидрат; 2,0 гидрат и 2,5 гидрат. Наиболее предпочтительными являются 0,5 гидрат; 1,0 гидрат и 1,5 гидрат.
(К)-Лансопразол или его гидрат по настоящему изобретению может быть в дейтерированной форме.
Кроме того, кристаллический (К)-лансопразол по настоящему изобретению может быть сольватом, отличным от гидратов.
Примеры кристаллосольватов (К)-лансопразола включают кристаллосольваты спиртов, такие как кристаллосольват метанола, кристаллосольват этанола и т.п. (преимущественно кристаллосольваты С1-6спиртов), кристаллогидраты органических растворителей, к которым добавлены вода и органический растворитель (в частности, кристаллогидраты спиртов, такие как кристаллогидрат метанола, кристаллогидрат этанола и т. п., преимущественно кристаллогидраты С1-6спиртов) и т. п.
- 2 017064
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению может быть получено за счет перехода в кристаллическое состояние аморфного (В)-лансопразола или кристаллосольвата (В)-лансопразола (включая кристаллогидрат, который далее обозначают точно так же).
Трансформация кристалла - это феномен, где кристаллическая структура изменяется, когда температура или давление превышает определенный уровень.
Примеры способов осуществления перехода в кристаллическое состояние включают кристаллизацию из раствора, которая рассмотрена ниже, а также, например, способ испарения (при котором известное кристаллическое соединение растворяют в растворителе и после фильтрации растворитель упаривают при атмосферном давлении), способ получения из суспензии (при котором известное кристаллическое соединение добавляют к растворителю таким образом, что сохраняется избыток твердого вещества и, таким образом, образуется суспензия; суспензию перемешивают при атмосферном давлении или при нагревании и твердое вещество отделяют фильтрованием) и такие способы, как сушка при атмосферном давлении, распыление, поддержание повышенного давления, нагревание и т.п.
Из вышеуказанных способов получения кристаллического соединения по настоящему изобретению наиболее предпочтительным является способ, включающий нагревание аморфного (В)-лансопразола или кристаллосольвата (В)-лансопразола.
Способ нагревания специально не оговаривается, и аморфный (В)-лансопразол или кристаллосольват (В)-лансопразола, например, нагревают до температуры приблизительно 71 °С или выше, предпочтительно до температуры в диапазоне от больше чем приблизительно 71 до приблизительно 140°С, более предпочтительно до температуры от приблизительно 75 до приблизительно 120°С, наиболее предпочтительно до температуры от приблизительно 80 до приблизительно 110°С с помощью нагревательного устройства.
В качестве нагревательного устройства можно использовать, например, водяную баню, масляную баню, нагреватель погружного типа, колбонагреватель, сушильную камеру, фильтр-влагоотделитель, вибрационную сушилку, сушилку с двумя коническими поверхностями, конический миксер типа Ыаи1а, вращающуюся барабанную сушилку, сушилку в псевдоожиженном слое, пневматическую сушилку, инфракрасную сушилку, микроволновую сушилку и т.п.
Вместе с нагреванием может использоваться поддержание повышенного давления, понижение давления, атмосферное давление, поток воздуха, микроволновое излучение и т. п.
Вышеуказанный термин понижение давления означает помещение в условия с давлением меньше атмосферного, предпочтительно с давлением не больше чем 100 мм рт. ст., более предпочтительно с давлением в диапазоне от приблизительно 0 до 50 мм рт.ст.
Для осуществления сушки вместе с нагреванием может применяться понижение давления или поток воздуха или же может применяться простое нагревание. В частности, предпочтительным является способ, включающий нагревание при пониженном давлении с тем, чтобы одновременно с нагреванием провести сушку, или же способ, включающий лишь одно нагревание.
Вышеуказанный аморфный (В)-лансопразол может быть получен по способу, описанному в АО 2004/035052 или АО 2004/083200.
В частности, его можно получить, выдерживая влажный кристаллический (В)-лансопразол (предпочтительно гидрат, более предпочтительно 0,5 гидрат или 1,5 гидрат), например, при температуре в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 70°С или нагревая его, например, до температуры в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 70°С.
Примеры кристаллосольвата вышеуказанного (В)-лансопразола включают кристаллогидраты, такие как гидраты в диапазоне от 0,5 гидрата до 5,0 гидрата и т.п. (в частности, 0,5 гидрат; 1,0 гидрат; 1,5 гидрат; 2,0 гидрат; 2,5 гидрат и т.д.); кристаллосольваты спиртов, такие как сольват метанола, сольват этанола и т. п.; кристаллогидраты спиртов, такие как гидрат метанола, гидрат этанола и т. д.
В качестве кристаллосольвата предпочтительными являются кристаллогидраты, такие как гидраты в диапазоне от 0,5 гидрата до 5,0 гидрата и т.п., а наиболее предпочтительными являются 0,5 гидрат; 1,0 гидрат и 1,5 гидрат.
Кроме того, (В)-лансопразол и его гидраты могут существовать в дейтерированной форме.
Кристаллосольват (в частности, кристаллогидрат) (В) -лансопразола может быть получен в соответствии с АО 2004/083200 или АО 01/87874.
В качестве способов кристаллизации сольвата могут использоваться известные сами по себе способы, например кристаллизация из раствора, кристаллизация из паровой фазы и кристаллизация из расплавленной формы.
Способы кристаллизации из раствора включают, например, метод концентрирования, метод медленного охлаждения, реактивный способ (диффузионный метод, метод электролиза), метод гидротермального выращивания, метод с использованием флюса и т.д. Растворители, которые следует использовать, включают, например, ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенсодержащие углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.д.), насыщенные углеводороды (например, гексан, гептан, циклогексан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопро
- 3 017064 пиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), кетоны (например, ацетон и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), амиды кислот (например, Ν,Ν-диметилформамид и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.д.), вода и т.д. Указанные растворители могут использоваться отдельно или в смеси двух или больше типов в соответствующей пропорции (например, от 1:1 до 1:100).
Например, когда необходимо получить кристаллогидрат, то используют воду, смесь воды и другого растворителя и т.п.; когда необходимо получить кристаллосольват спирта, то используют спирт или смесь спирта и другого растворителя; а когда необходимо получить кристаллогидрат спирта, то используют смесь спирта и воды или смесь спирта, воды и другого растворителя.
Способы кристаллизации из паровой фазы включают, например, способ газификации (метод в запаянной трубке, метод в потоке газа), метод проведения газофазной реакции, метод химического переноса и т.д.
Способы кристаллизации из расплава включают, например, обычный метод охлаждения (метод вытягивания, метод в градиенте температуры, метод Бриджмена), метод зонной плавки (метод выравнивания концентраций при зонной плавке, метод плавающей зоны при зонной плавке), специальные методы выращивания (выращивание кристалла из фаз газ-жидкость-твердое тело, метод жидкофазной эпитаксии) и т.д.
Для изучения полученного кристаллического соединения обычно проводят кристаллографический анализ с помощью метода рентгеновской дифракции. Кроме того, ориентацию кристалла можно также определить механическим способом, оптическим способом (в частности, по спектру комбинационного рассеивания с преобразованием Фурье, по спектру твердофазного ЯМР) и т.п.
Пик в спектре, полученном с помощью вышеуказанного аналитического метода, по своей природе неизбежно включает некоторую ошибку измерения. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению охватывает также кристаллическое соединение, спектр которого укладывается в определенные границы погрешности. Например, ±0,2 в межплоскостном расстоянии (б) в порошковой рентгеновской дифракции означает, что ошибка является допустимой.
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению, полученное вышеуказанным способом, представляет собой новое кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (б) 10,06±0,2; 8,70±0,2; 6,57±0,2; 5,59±0,2 и 4,00±0,2 ангстрем в методе порошковой рентгеновской дифракции и предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, отличное от сольвата (отличное от гидрата).
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (б) 10,06±0,2; 8,70±0,2; 6,57±0,2; 5,73±0,2; 5,59±0,2; 4,83±0,2; 4,38±0,2; 4,00±0,2; 3,93±0,2 и 3,73±0,2 ангстрем.
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (б) 9,95±0,2; 8,65±0,2; 6,54±0,2; 5,56±0,2 и 3,98±0,2 ангстрем.
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (б) 9,95±0,2; 8,63±0,2; 6,53±0,2; 5,56±0,2 и 3,90±0,2 ангстрем.
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (б) 10,04±0,2; 8,72±0,2; 6,58±0,2; 5,60±0,2 и 3,99±0,2 ангстрем.
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (б) 9,99±0,2; 8,58±0,2; 6,53±0,2; 5,55±0,2 и 3,98±0,2 ангстрем.
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (б) 10,11±0,2; 8,77±0,2; 6,60±0,2; 5,61±0,2 и 4,01±0,2 ангстрем.
Полученное указанным образом кристаллическое соединение по настоящему изобретению пригодно в качестве фармацевтического средства, поскольку оно обладает превосходным противоязвенным действием, ингибирующим секрецию желудочной кислоты, действием, предохраняющим слизистую оболочку, действием против Не11соЬас1ет ру1оп и т.п., а также низкой токсичностью. Кроме того, поскольку кристаллическое соединение по настоящему изобретению обладает лучшей стабильностью, то с ним легко обращаться и из него с хорошей воспроизводимостью можно получить твердую фармацевтическую
- 4 017064 композицию. Кроме того, когда кристаллическое соединение по настоящему изобретению вводят перорально, то его действие быстро проявляется, так как указанное соединение обладает повышенной растворимостью и способностью всасываться. Кроме того, при использовании кристаллического соединения по настоящему изобретению оно дает более высокие значения для Стах (максимальная концентрация в крови) и более высокие значения для ЛИС (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и обладает увеличенной продолжительностью действия, поскольку оно, вероятно, устойчиво к метаболизму благодаря большой способности связываться с белком и т.п. Таким образом, кристаллическое соединение пригодно в качестве фармацевтического продукта в малой дозе и меньшими побочными эффектами. Более того, кристаллическое соединение по настоящему изобретению можно получить, просто нагревая сольват (включая кристаллогидрат) или аморфную форму 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола без проведения процесса кристаллизации, необходимого для получения известного (Я)-изомера безводного кристаллического соединения. Таким образом, операция является удобной и можно организовать экономичное производство.
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению пригодно для млекопитающих (например, людей, обезьян, овец, быков, лошадей, собак, кошек, кроликов, мышей, крыс и т.д.) при лечении или профилактике пептической язвы (например, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, анастоматической язвы и т.д.); синдрома Золлингера-Эллисона; гастрита; эразивного эзофагита; рефлюксного эзофагита, такого как эрозивный рефлюксный эзофагит и т.п.; симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), такой как неэрозивная рефлюксная болезнь или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь без эзофагита и т.п.; пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка (включая рак желудка, связанный со стимулированной продукцией интерлейкина-ΐβ вследствие генного полиморфизма интерлейкина-1); МЛЬТ-лимфомы желудка; язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, и язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; гиперкислотности желудка; кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом (в частности, стрессом, который вызван обширным оперативным вмешательством, требующим интенсивного послеоперационного лечения, и церебрально-васкулярным расстройством, травмой головы, недостаточностью многих органов и обширным ожогом, каждый из которых требует интенсивного лечения) и т. п.; при назначении преданестезирующего средства, при уничтожении Не11соЬас!ет ру1оп или в качестве облегчающего их уничтожение средства и т. п.
В настоящем описании вышеуказанные рефлюксный изофагит и симптоматическую гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (симптоматическую ГЭРБ) иногда просто обозначают общим термином ГЭРБ.
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью и его можно безопасно назначать перорально или неперорально (в частности, наносить местно, вводить ректально и внутривенно и т.д.) как таковое или в форме фармацевтических композиций, составленных вместе с фармакологически приемлемым носителем, в частности в виде таблеток (включая покрытые сахаром таблетки и таблетки в оболочке), порошков, гранул, капсул (включая мягкие капсулы), растворяющихся во рту таблеток, растворяющихся во рту лекарственных пленок, жидкостей, инъекций, суппозиториев, препаратов замедленного высвобождения и пластырей в соответствии с общеизвестными способами.
Содержание кристаллического соединения в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,01 до 100 мас.% по отношению ко всей композиции. В зависимости от субъекта, которому назначается композиция, пути введения, болезни, против которых она направлена и т. д., доза кристаллического соединения в пересчете на активный ингредиент обычно составляет от приблизительно 0,5 до 1500 мг/день, предпочтительно от приблизительно 5 до 150 мг/день, например, когда его вводят перорально в качестве противоязвенного средства взрослому человеку (60 кг). Кристаллическое соединение по настоящему изобретению может вводиться один раз в день или 2-3 раздельными порциями в день.
Фармакологически приемлемые носители, которые могут использоваться при получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают различные органические и неорганические соединения-носители, обычно используемые в качестве фармацевтических веществ, включая эксципиенты, лубриканты, связующие, дезинтегранты, водорастворимые полимеры и основные неорганические соли для твердых препаратов и включая растворители, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, изотонизирующие средства, буферные добавки и успокаивающие средства для жидких препаратов. Если необходимо, используют и другие обычные фармацевтические добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители, подкислители, газирующие средства и ароматизаторы.
Подобные эксципиенты включают, например, лактозу, сахарозу, Ό-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремневую кислоту и оксид титана.
Подобные лубриканты включают, например, стеарат магния, сложные эфиры сахарозы с жирными кислотами, полиэтиленгликоль, тальк и стеариновую кислоту.
- 5 017064
Подобные связующие включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, а-крахмал, поливинилпирролидон, порошок гуммиарабика, желатин, пуллулан и гидроксипропилцеллюлозу с низким уровнем замещения.
Подобные дезинтегранты включают (1) кросповидон; (2) так называемые супердезинтегранты, такие как натриевое производное кроскармеллозы (ЕМС-А8аЫ-Сйет1са1) и кальциевое производное кармеллозы (Со1окн УакиЫп); (3) натриевое производное карбоксиметилкрахмала (например, продукт компании Ма18и1аш С11е1шса1); (4) гидроксипропилцеллюлозу с низким уровнем замещения (например, продукт компании 8Ып-Е15и Сйет1са1); (5) кукурузный крахмал и т.д. Указанный кросповидон может быть любым сшитым полимером, имеющим химическое название гомополимер 1-этенил-2-пирролидона, включая поливинилпирролидон (РУРР) и 1-винил-2-пирролидон, примером которого является С'оКбоп СЬ (производится компанией ВА8Е), Ро1ур1а§6оп ХЬ (производится компанией 18Р), Ро1ур1а§6оп ХЬ-10 (производится компанией Ι8Ρ) и Ро1ур1а§6оп ΙΝΕ-10 (производится компанией Ι8Ρ).
Подобные водорастворимые полимеры включают, например, растворимые в этаноле водорастворимые полимеры [например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза (далее обозначают как НРС), поливинилпирролидон] и нерастворимые в этаноле водорастворимые полимеры [например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (далее обозначают как НРМС), метилцеллюлоза и натриевое производное карбоксилметилцеллюлозы, полиакрилат натрия, поливиниловый спирт, альгинат натрия, смола гуара].
Подобные основные неорганические соли включают, например, основные неорганические соли натрия, калия, магния и/или кальция. Предпочтительными являются основные неорганические соли магния и/или кальция. Более предпочтительными являются основные неорганические соли магния. Подобные основные неорганические соли натрия включают, например, карбонат натрий, гидрокарбонат натрий, дигидрофосфат натрия и т.д. Подобные основные неорганические соли калия включают, например, карбонат калий, гидрокарбонат калия и т.д. Подобные основные неорганические соли магния включают, например, плотный карбонат магния, карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния, алюмометасиликат магния, силикат магний, алюминат магния, синтетический гидротальцит [Мд6А12(О)16-СО3-4Н2О], смешанный гидроксид алюминия и магния и т. д. Среди других предпочтительными являются плотный карбонат магний, карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния и т. д. Подобные основные неорганические соли кальция включают, например, осажденный карбонат кальций, гидроксид кальция и т.д.
Подобные растворители включают, например, воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, хлопковое масло и оливковое масло.
Подобные солюбилизаторы включают, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия.
Подобные суспендирующие агенты включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония и моностеарат глицерила; и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натриевое производное карбоксилметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.
Подобные изотонизирующие средства включают, например, глюкозу, Ό-сорбит, хлорид натрия, глицерин и Ό-маннит.
Подобные буферные добавки включают, например, буферные растворы на основе фосфатов, ацетатов, карбонатов, цитратов и т. д.
Подобные успокаивающие средства включают, например, бензиловый спирт.
Подобные консерванты включают, например, сложные эфиры п-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый эфир, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Подобные антиоксиданты включают, например, сульфиты, аскорбиновую кислоту и а-токоферол.
Подобные красители включают, например, пищевые красители, такие как пищевой краситель желтый № 5, пищевой краситель красный № 2 и пищевой краситель синий № 2; и пищевой красочный лак и красный оксид железа (ΙΙΙ).
Подобные подсластители включают, например, натриевое производное сахарина, динатрий глицирретинат, аспартам, стевию и тауматин.
Подобные подкислители включают, например, лимонную кислоту (безводную лимонную кислоту), винную кислоту и малеиновую кислоту.
Подобные газирующие средства включают, например, бикарбонат натрия.
Подобные ароматизаторы могут быть синтетическими веществами или натуральными веществами и включают, например, лимон, лайм, апельсин, ментол и землянику.
- 6 017064
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению может быть получено для перорального введения в соответствии с известными способами, например формованием путем прессования в присутствии эксципиента, дезинтегранта, связующего, лубриканта и т.п. с последующим нанесением покрытия известным способом, если необходимо, с целью маскирования вкуса, растворения в кишечнике или замедленного высвобождения. Для получения препарата, предназначенного для растворения в кишечнике, между растворяющимся в кишечнике слоем и слоем, содержащим лекарство, обычными способами может быть сформирован промежуточный слой с тем, чтобы разделить два указанных слоя.
Для получения кристаллического соединения по настоящему изобретению в виде растворяющейся во рту таблетки доступные способы включают, например, метод, в котором ядро, содержащее кристаллическую целлюлозу и лактозу, покрывают кристаллическим соединением по настоящему изобретению и основной неорганической солью, а затем наносят покровный слой, содержащий водорастворимый полимер, и получают композицию, которую покрывают энтеросолюбильным слоем, содержащим полиэтиленгликоль, затем покрывают энтеросолюбильным слоем, содержащим триэтилцитрат, после чего покрывают энтеросолюбильным слоем, содержащим полиэтиленгликоль, а затем покрывают маннитом, при этом получают мелкие гранулы, которые смешивают с добавками и формуют. Вышеуказанный энтеросолюбильный слой включает, например, водные энтеросолюбильные полимерные субстраты, такие как ацетат-фталат целлюлозы (САР), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты [в частности, Еийтадй Ь30И-55 (торговое название; производится компанией Войт), Сойсоа! ΜΑΕ30ΌΡ (торговое название; производится компанией ΒΑ8Ρ), ΡοΙ.νΕίά ΡΑ30 (торговое название; производится компанией 8аи-уо С11С1шса1)|. карбоксиметилэтилцеллюлозу и шеллак; субстраты для замедленного высвобождения, такие как полимеры метакриловой кислоты [в частности, Еийтадй ΝΕ30Ό (торговое название), Еийтадй РЕ30И (торговое название), Еийтадй Β830Ό (торговое название), и т.д.]; водорастворимые полимеры; пластификаторы, такие как триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, ацетилированные моноглицериды, триацетин и касторовое масло; и их смеси. Вышеуказанная добавка включает, например, водорастворимые сахарные спирты (например, сорбит, маннит, мальтит, сахариды из частично расщепленного крахмала, ксилит, восстановленную паратинозу, эритрит и т.д.), кристаллическую целлюлозу [в частности, Сео1ак КС 801, Ау1се1 ΡΗ 101, Ау1се1 ΡΗ 102, Ау1се1 РН 301, Ауке1 ΡΗ 302, Ауюе1 ВС-591 (натриевое производное кристаллической целлюлозы - кармеллозы)], гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения [в частности, ЬН-22, ЬН-32, ЬН-23, ЬН-33 (8Ып-Е18и С11е1шса1) и их смеси]; также используются связующие, подкислители, газовыделяющие средства, подсластители, ароматизаторы, лубриканты, красители, стабилизаторы, инертные эксципиенты, дезинтегранты и т.д.
Из кристаллического соединения по настоящему изобретению предпочтительно получают согласно, например, \¥О 2004/035020, состав в виде твердой дозированной формы, такой как капсула и т.п. В частности, предпочтительной является капсула, которая представляет собой:
(ί) таблетку, гранулу или тонкоизмельченную гранулу, высвобождение (В)-лансопразола из которой контролируется; при этом указанная таблетка, гранула или тонкоизмельченная гранула включают основное ядро, содержащее (В)-лансопразол и контролирующий высвобождение покровный слой, растворимость которого зависит от рН, представляющий собой один из типов полимерных веществ или смесь двух или нескольких типов полимерных веществ, которые обладают разной способностью высвобождаться и которые выбирают из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимер метилметакрилат-метакриловую кислоту, сополимер метакриловая кислота-этилакрилат, сополимер метакриловая кислота-метилакрилатметилметакрилат, ацетат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, фталат поливинилацетата и шеллак; указанное полимерное вещество растворимо в диапазоне рН от 6,0 до 7,5;
(й) таблетку, гранулу или тонкоизмельченную гранулу, которая включает основное ядро, содержащее (В)-лансопразол, и энтеросолюбильное покрытие, которое растворяется в диапазоне рН не менее 5,0, меньше чем 6,0, и т.п., при этом высвобождается активный ингредиент.
Кристаллическое соединение по настоящему изобретению может использоваться в сочетании с 1-3 другими активными ингредиентами.
Подобные другие активные ингредиенты включают, например, вещества, активные против Не11соЬас!ет ру1оп, производные имидазола, соли висмута, производные хинолона и т.п. Из указанных веществ предпочтительными являются вещества, активные против Не11соЬас!ет ру1оп, производные имидазола и т.п.
Подобные вещества, активные против Не1юоЬас!ет ру1оп, включают, например, обладающие антибиотическим действием пенициллины (в частности, амоксициллин, бензилпенициллин, пиперациллин, мециллинам и т. д.), обладающие антибиотическим действием цефемы (в частности, цефиксим, цефаклор и т. д.), обладающие антибиотическим действием макролиды (в частности, эритромицин, кларитромицин и т.д.), обладающие антибиотическим действием тетрациклины (в частности, тетрациклин, миноциклин, стрептомицин и т.д.), обладающие антибиотическим действием аминогликозиды (в частности, гентамицин, амикацин и т.д.), имипенем и т.п. Из указанных веществ предпочтительными являются обладающие антибиотическим действием пенициллины, обладающие антибиотическим действием макролиды и т.п.
- 7 017064
Подобные производные имидазола включают, например, метронидазол, миконазол и т.д. Подобные соли висмута включают, например, ацетат висмута, цитрат висмута и т.д. Подобные производные хинолона включают, например, офлоксацин, циплоксацин и т.д.
Подобные другие активные ингредиенты и кристаллическое соединение по настоящему изобретению могут также применяться в комбинации друг с другом в смеси, полученной в виде одной фармацевтической композиции [в частности, в виде таблетки, порошков, гранул, капсул (включая мягкие капсулы), жидкостей, препаратов для инъекций, суппозиториев, препаратов замедленного высвобождения лекарственного средства и т.д.] в соответствии с хорошо известным способом, а также могут быть получены в виде отдельных препаратов и вводиться одному и тому же субъекту одновременно или через определенный промежуток времени.
Примеры
Настоящее изобретение более подробно описывается с помощью приведенных справочных примеров, примеров и аналитических примеров, которые, однако, не ограничивают настоящее изобретение.
В приведенных ниже справочных примерах, примерах и аналитических примерах комнатная температура обозначает температуру в интервале от приблизительно 15 до 30°С.
Спектры 1Н-ЯМР получают на спектрометре Вгикег ΏΡΧ-300 (300 МГц), используя СЭС13 в качестве растворителя, а химические сдвиги δ (м.д.) приведены относительно тетраметилсилана, который используют в качестве внутреннего стандарта.
ИК-спектры получают на приборе НОК1ВА РТ-210.
Содержание воды определяют с помощью прибора Ас.|иасоип1ег Ари-7 компании Н1гапита 8апдуо Сотротайоп.
Оптическую чистоту определяют методом ВЭЖХ, используя хиральную колонку (колонка: 81нп\та Како иЬТВОХ Е8-Р11 СО, 6,0 мм (диаметр)х150 мм, температура: приблизительно 25°С, подвижная фаза: 0,02 моль/л водный раствор фосфорной кислоты (рН 7,0) (*)/ацетонитрил = 3/2, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны детектирования: 285 нм).
(*) получают из водного раствора 12-водного динатрий гидрофосфата и водного раствора дигидрофосфата калия.
Химическую чистоту определяют методом ВЭЖХ (колонка: ЗЫкеИо САРСЕЬЬРАК С18 8С120, 5 мкм, 4,6 мм (диаметр)х250 мм, температура: приблизительно 25°С, подвижная фаза: вода/ацетонитрил/триэтиламин = 50/50/1 (доводят величину рН до 7,0 с помощью фосфорной кислоты), скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны детектирования: 285 нм).
Остаточное содержание определяют методом ВЭЖХ (УМС-Раск АР-302 ОЭ8. 4,6 мм (внутренний диаметр)х150 мм, температура: приблизительно 25°С, подвижная фаза: (А) вода, (В) ацетонитрил:вода:триэтиламин = 160:40:1, по программе создания градиента концентрации, длина волны детектирования: 285 нм).
Рентгеновскую дифракцию на порошке проводят с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра ΡΙΝΤ2000 (и1йта+) фирмы Ктдаки.
Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (О8С) проводят в диапазоне от 27 до 180°С при скорости подъема температуры 5°С/мин с помощью дифференциального сканирующего калориметра 8Е1КО О8С220С.
Нагрев осуществляют на масляной бане (К1КО МН-5О) или в камерной сушилке (УАМАТО ΏΡ41).
Другие символы в настоящем описании означают следующее:
с - синглет; д - дублет; кв - квартет; м - мультиплет; ш. с - уширенный синглет;
- константа взаимодействия.
Справочный пример 1.
Получение (К.)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола
1,5 гидрата.
В атмосфере азота смешивают 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]тио]бензимидазол (100 г), толуол (500 мл), воду (0,23 мл) и диэтил (+)-тартрат (10,6 мл). В атмосфере азота изопропоксид титана (IV) (8,3 мл) добавляют к полученной ранее смеси в диапазоне температур от 50 до 60°С и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. В атмосфере азота к полученной смеси добавляют диизопропилэтиламин (16,3 мл) в диапазоне температур от 0 до 10°С, при температуре от -10 до 10°С добавляют гидропероксид кумена (156,8 мл, содержание 82%) и полученную смесь перемешивают в диапазоне температур от -10 до 10°С в течение 4 ч и получают реакционную смесь. К 1/2 реакционной смеси в атмосфере азота, чтобы разложить оставшийся гидропероксид кумена, добавляют 25%-ный водный раствор тиосульфата натрия (135 г). Смесь концентрируют до 230 мл и к полученному концентрату при комнатной температуре добавляют диизопропиловый эфир (900 мл), смесь перемеши
- 8 017064 вают при той же температуре, позволяя образоваться осадку кристаллического соединения. Кристаллы отделяют и последовательно промывают смесью диизопропиловый эфир/н-гептан (1/1) (100 мл) и водопроводной водой (2x100 мл) (слегка желтовато-белые кристаллы, 101,6 г). Все количество полученного влажного кристаллического соединения растворяют в ацетоне (200 мл) и смесь перемешивают в течение 13 мин. К ацетоновому раствору по каплям в течение 17 мин добавляют смесь ацетона (75 мл) и водопроводной воды (375 мл). После охлаждения до 10°С или ниже смесь перемешивают в течение приблизительно 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают охлажденной смесью ацетон/водопроводная вода (1/5, 100 мл), а затем водопроводной водой (100 мл) и получают слегка желтовато-белые кристаллы (103,2 г) (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1,5 гидрата.
Справочный пример 2.
Получение (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола
1,5 гидрата.
(К)-2-[[[3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (40 г) растворяют в ацетоне (180 мл). К раствору добавляют активированный уголь (2,0 г) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Активированный уголь отфильтровывают и остаток промывают ацетоном (20 мл). Полученный маточный промывочный раствор в течение 9 мин по каплям добавляют к смеси ацетона (55 мл) и очищенной воды (270 мл). Затем в течение 18 мин по каплям добавляют очищенную воду (340 мл). Полученную смесь охлаждают до температуры в диапазоне от 0 до 10°С и перемешивают в течение приблизительно 2,5 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием и промывают смесью ацетон/очищенная вода (1/5, 90 мл), а затем очищенной водой (2x90 мл) (слегка зеленовато-белые кристаллы, 73,9 г). Все количество полученного кристаллического соединения растворяют в ацетоне (180 мл) и дважды проводят очистку активированным углем аналогично тому, как это делали выше (соответственно, добавляют 2,0 г активированного угля). Полученный маточный промывочный раствор в течение 5 мин по каплям добавляют к смеси ацетона (55 мл) и очищенной воды (270 мл), а затем в течение 9 мин по каплям добавляют очищенную воду (340 мл). Полученную смесь охлаждают до температуры в диапазоне от 0 до 10°С и перемешивают в течение приблизительно 2,5 ч. Кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/очищенная вода (1/5, 90 мл), а затем очищенной водой (2x90 мл) и получают кристаллы (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1,5 гидрата (слегка зеленовато-белые кристаллы, 76,0 г).
Справочный пример 3.
Получение (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола
0,5 гидрата.
В атмосфере азота смешивают 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]тио]бензимидазол (100 г), толуол (400 мл), воду (0,25 мл) и диэтил (+)-тартрат (10,6 мл). В атмосфере азота изопропоксид титана (IV) (8,3 мл) добавляют к полученной ранее смеси в диапазоне температур от 50 до 60°С и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. В атмосфере азота к полученной смеси добавляют диизопропилэтиламин (16,3 мл) в диапазоне температур от 0 до 10°С, при температуре от -10 до 10°С добавляют гидропероксид кумена (156,8 мл, содержание 82%) и смесь перемешивают в диапазоне температур от -10 до 10°С в течение 3 ч, получая реакционную смесь. К реакционной смеси в атмосфере азота, чтобы разложить оставшийся гидропероксид кумена, добавляют 25%-ный водный раствор тиосульфата натрия (393 г). К смеси при комнатной температуре добавляют дибутиловый эфир (1,8 л) и смесь перемешивают при той же температуре, позволяя образоваться осадку кристаллического соединения. Смесь охлаждают до температуры в диапазоне от -10 до 0°С и перемешивают. Кристаллы отделяют и последовательно промывают дибутиловым эфиром (200 мл), охлажденным до температуры в диапазоне от -10 до 0°С, и водопроводной водой (2x200 мл) (желтовато-белые кристаллы, 206,9 г). Влажные кристаллы (205,9 г) растворяют в ацетоне (398 мл) и смесь перемешивают в течение 9 мин. К смеси ацетона (149 мл) и водопроводной воды (746 мл) по каплям в течение 10 мин добавляют полученный ранее ацетоновый раствор, а затем по каплям в течение 20 мин добавляют водопроводную воду (1045 мл). После перемешивания при комнатной температуре кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/водопроводная вода (1/5, 199 мл), а затем водопроводной водой (199 мл) и получают слегка желтовато-белые кристаллы (181,4 г) (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1, 5 гидрата. Влажные кристаллы (180,4 г) растворяют в ацетоне (396 мл) и смесь перемешивают в течение 18 мин. К смеси ацетона (148 мл) и водопроводной воды (742 мл) по каплям в течение 10 мин добавляют полученный ранее ацетоновый раствор, а затем по каплям в течение 21 мин добавляют водопроводную воду (1039 мл). После перемешивания при комнатной температуре кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/водопроводная вода (1/5, 198 мл), а затем водопроводной водой (198 мл) и получают слегка желтовато-белые кристаллы (144,8 г) (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1,5 гидрата. Влажные кристаллы (180,4 г) растворяют в ацетоне (396 мл) и смесь перемешивают в течение 18 мин. Кристаллы (20 г) сушат при пониженном давлении при комнатной температуре и получают слегка желтова
- 9 017064 то-белые кристаллы (14,2 г) (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 0,5 гидрата.
Справочный пример 4.
Получение аморфного (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифтоэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола.
(К)-2-[[[3-Метил-4-(2,2,2-трифтоэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (26 г) растворяют в ацетоне (120 мл). Полученный раствор по каплям в течение 9 мин добавляют к смеси ацетона (35 мл) и очищенной воды (175 мл). Затем по каплям в течение 5 мин добавляют очищенную воду (221 мл). Полученную смесь охлаждают до температуры в диапазоне от 0 до 10°С и перемешивают в течение приблизительно 1,5 ч. Кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/очищенная вода (1/5, 60 мл), охлажденной до 0-10°С, а затем очищенной водой (2x60 мл) (слегка желтовато-белые кристаллы, 50,9 г). Полученные кристаллы (23,3 г) сушат при пониженном давлении при 65°С в течение приблизительно 9,5 ч и получают аморфный (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифтоэтокси)2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (светло-коричневатая аморфная форма, 11,5 г).
Справочный пример 5.
Получение (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифтоэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола
1,5 гидрата.
В атмосфере азота смешивают 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]тио]бензимидазол (43,2 г), толуол (175 мл), воду (72,6 мг) и диэтил (+)-тартрат (4,6 мл). В атмосфере азота изопропоксид титана (IV) (3,6 мл) добавляют к полученной ранее смеси в диапазоне температур от 50 до 60°С и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. В атмосфере азота к полученной смеси добавляют диизопропилэтиламин (7,0 мл) в диапазоне температур от 15 до 25°С, при температуре от -4 до 10°С добавляют гидропероксид кумена (65 мл, содержание 82%) и смесь перемешивают в диапазоне температур от -4 до 10°С в течение приблизительно 4 ч, получая реакционную смесь. К реакционной смеси в атмосфере азота, чтобы разложить оставшийся гидропероксид кумена, добавляют 25%-ный водный раствор тиосульфата натрия (170 г). К смеси при комнатной температуре добавляют дибутиловый эфир (778 мл) и смесь перемешивают при той же температуре, позволяя образоваться осадку кристаллического соединения. Смесь охлаждают до температуры в диапазоне от 0 до 10°С и перемешивают, кристаллы отделяют и последовательно промывают дибутиловым эфиром (86 мл), охлажденным до температуры 0-10°С, и водопроводной водой (2x86 мл) (желтовато-белые кристаллы, 72 г). Влажные кристаллы растворяют в ацетоне (173 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси ацетона (65 мл) и водопроводной воды (324 мл) по каплям в течение 10 мин добавляют полученный ранее ацетоновый раствор, а затем по каплям в течение 20 мин добавляют водопроводную воду (454 мл). После перемешивания при комнатной температуре кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/водопроводная вода (1/5, 86 мл), а затем водопроводной водой (43 мл) и получают желтовато-белые кристаллы (87 г) (К.)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола
1,5 гидрата. Влажные кристаллы растворяют в ацетоне (173 мл) и смесь перемешивают в течение приблизительно 30 мин. К смеси ацетона (65 мл) и водопроводной воды (324 мл) по каплям в течение приблизительно 10 мин добавляют полученный ранее ацетоновый раствор, а затем по каплям в течение приблизительно 20 мин добавляют водопроводную воду (454 мл). После перемешивания при комнатной температуре кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/водопроводная вода (1/5, 86 мл), а затем водопроводной водой (2x43 мл) и получают желтовато-белые кристаллы (59,8 г) (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1,5 гидрата.
Пример 1.
Влажные кристаллы (6,9 г), полученные в справочном примере 1, сушат при пониженном давлении при температуре 90°С в течение 1,5 ч и получают (К.)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (коричневые кристаллы, 2,9 г).
Спектр Ή-ЯМР: 2,23 (3Н, с), 4,37 (2Н, кв., 1=7,8 Гц), 4,77 (1Н, д, 1=13,7 Гц), 4,87 (1Н, д, 1=13,7 Гц), 6,67 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 7,26-7,33 (2Н, м), 7,45 (1Н, уш.с), 7,78 (1Н, уш.с), 8,34 (1Н, д, 1=5,6 Гц);
ИК-спектр (ν см-1): 3072, 2968, 1577, 1475, 1442, 1311, 1261, 1167;
содержание воды: 0,39%;
оптическая чистота: 99,9% ее;
химическая чистота: 97,9% (285 нм, значение в процентах для площади в методе ВЭЖХ); температура плавления (Э8С): 148,9°С.
- 10 017064
Данные порошковой рентгеновской дифракции
Таблица 1
г-е (“ι Относительная Величина ά интенсивность (%1 2-Θ (’) Величина < (А) Относительная Я интенсивность (%)
8, 880 9,9500 35 21,320 4,1641 41
10,220 8,6482 32 21,440 4,1411 42
13,520 6,5438 54 22,320 3,9798 74
15,540 5,6975 82 22,760 3,9038 71
17,940 5,5554 100 23,840 3,7293 67
17,700 5,0068 39 23,960 3,7109 74
18,440 4,8075 65 24,320 3,6568 35
20,000 4,4359 36 25,540 3,4848 49
20,300 4,3710 64 25,980 3,4268 34
20,900 4,2468 37 26,680 3,3385 33
Пример 2.
Влажные кристаллы (7,0 г), полученные в справочном примере 1, сушат при пониженном давлении при температуре 100°С в течение приблизительно 3 ч и получают (Е)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (коричневато-черные кристаллы, 2,9 г).
Содержание воды: 0,33%.
Химическая чистота: 96,1% (285 нм, значение в процентах для площади в методе ВЭЖХ).
Таблица 2
Данные порошковой рентгеновской дифракции
2-Θ (“) Величина ¢1 (А) Относительная интенсивность (%) 2-Θ (’) Величина ά (А) Относительная интенсивность (%)
8,880 9,9500 33 19,340 4,5857 18
9,260 9,5425 19 19,520 4,5439 11
10,240 8,5314 27 19, 940 4,4491 26
11,740 7,5317 19 20,280 4,3753 59
13,540 6,5342 56 20,400 4,3498 53
15,540 5,6975 79 20,780 4,2711 22
15,940 5,5554 100 20,980 4,2308 32
16,660 5,3169 13 21,420 4,1449 41
17,620 5,0293 28 21,880 4,0588 19
17,700 5, 0068 36 22,330 3,9833 70
17,780 4,9844 35 22,760 3,9038 71
17,940 4,9403 18 23,200 3,8308 16
18,380 4,8230 60 23,400 3,7985 19
18,480 4,7972 64 23,600 3,7667 19
18,880 4,6964 23 23,960 3,7109 68
- 11 017064
Пример 3.
Влажные кристаллы (30,4 г), полученные в справочном примере 2, сушат при пониженном давлении при температуре 90°С в течение приблизительно 1,5 ч и получают (В)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (коричневые кристаллы, 14,7 г).
Содержание воды: 0,19%.
Химическая чистота: 99,8% (285 нм, значение в процентах для площади в методе ВЭЖХ).
Таблица 3
Данные порошковой рентгеновской дифракции
2-Θ (°) Величина ά (А) Относительная интенсивность (%) 2-0 Г) Величина ά (А) Относительная интенсивность <%)
5, 080 17,3812 10 20,320 4,3667 51
8,800 10,0403 36 20,920 4,2428 30
9, 200 9,6046 16 21,220 4,1835 27
10,140 6,7163 28 21,340 4,1603 31
11,620 7,6092 19 21,700 4,0920 22
13,440 6,5826 56 22,240 3,9939 61
15,440 5,7342 75 22,680 3,9174 60
15,820 5,5973 100 23,280 3,8178 14
16,680 5,3106 17 23,820 3,7324 62
17,560 5,0464 32 23,940 3,7140 50
17,660 5,0180 37 24,780 3,5900 12
18,340 4,8335 62 25,440 3,4983 39
18,800 4,7162 22 25,540 3,4848 33
19, 840 4,4713 21 25,960 3,4294 27
20,220 4,3881 57 26,500 3,3607 22
Пример 4.
Влажные кристаллы (30,4 г), полученные в справочном примере 3, сушат при наружной температуре приблизительно 80°С в течение приблизительно 1,5 ч и получают (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (коричневые кристаллы, 14,7 г).
Содержание воды: 0,19%.
Таблица 4
Данные порошковой рентгеновской дифракции
2-Θ (’) Величина <4 (А) Относительная интенсивность (%) 2-Θ (’) Величина ά (А) Относительная интенсивность (%>
8,840 9,9949 33 19,880 4,4624 51
8,980 9,8394 35 20,360 4,3582 78
10,300 8,5812 28 20,960 4,2348 58
13,540 6,5342 59 21,320 4,1641 60
15,440 5,7342 72 21,700 4,0920 56
15,600 5,6757 79 22,320 3,9798 87
15,960 5,5485 100 22,780 3,9004 80
16,620 5,3296 35 23,200 3,8308 41
16,820 5,2667 39 23,980 3,7079 78
17,320 5,1157 36 24,540 3,6245 42
17,720 5,0012 57 24,780 3,5900 40
18,480 4,7972 74 25,000 3,5589 37
19,060 4,6525 48 25,600 3,4768 58
19,380 4,5764 41 25,980 3,4268 45
19,600 4,5255 41 26,220 3,3960 37
- 12 017064
Пример 5.
Аморфную форму (1,27 г), полученную в справочном примере 4, сушат при наружной температуре приблизительно 80°С в течение приблизительно 2 ч (светло-коричневые кристаллы, 1,24 г).
Таблица 5
Данные порошковой рентгеновской дифракции
2-Θ (°) Величина <1 (А) Относительная интенсивность (¾) 2-Θ (°) Величина <3. (А) Относительная интенсивность (¾)
5,040 17,5191 11 18,880 4,6964 15
8,600 10,2733 16 19,220 4,6141 16
8,740 10,1091 33 19,800 4,4802 23
Э, 120 9,6887 18 20,180 4,3967 60
10,080 8,7680 26 20,680 4,2915 23
11,560 7,6354 18 20,840 4,2539 29
13,400 6,6022 57 21,240 4,1796 34
15,380 5,7564 74 21,540 4,1221 23
15,780 5,6114 100 22,160 4,0081 65
16,520 5,3616 11 22,620 3,9277 59
16,640 5,3232 15 23,360 3,8049 18
17, 580 5,0407 36 23,800 3,7355 59
17,820 4,9733 15 24,500 3,6304 9
18,280 4,8492 63 24,700 3,6014 12
18,740 4,7312 18 25,320 3,5146 29
Пример 6.
Влажные кристаллы (25,2 г), полученные в справочном примере 5, сушат при пониженном давлении при температуре приблизительно 80°С в течение приблизительно 3,5 ч и получают (К,)-2-[[[3-метил4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (черновато-коричневые кристаллы, 20,7 г).
Аналитический пример 1. Тест на стабильность.
Кристаллы, полученные в примере 6, помещают в бутылку из стекла коричневого цвета, хранят в течение 2 недель при температуре 40°С и определяют остаточное содержание кристаллического соединения после хранения (остаточное содержание: 100,7%).
Аналитический пример 2. Тест на растворимость.
К кристаллам (8,87 мг), полученным в примере 6, постепенно по каплям добавляют водный раствор с рН 6,9. Кристаллы практически полностью растворяются в тот момент, когда добавлено 35 мл (растворимость: 0,25 мг/мл).
Аналитический пример 3. Тест на растворимость.
К кристаллам (10,75 мг), полученным в примере 6, постепенно по каплям добавляют водный раствор с рН 9,2. Кристаллы практически полностью растворяются в тот момент, когда добавлено 13,5 мл (растворимость: 0,80 мг/мл).
Промышленная применимость
Поскольку кристаллическое соединение по настоящему изобретению обладает превосходной противоязвенной активностью, ингибирующим выделение желудочной кислоты действием, защитным действием по отношению к слизистым оболочкам, активностью против НейсоЬасГет ру1оп и т.д., а также низкой токсичностью, то оно пригодно в качестве фармацевтического продукта.
Настоящее изобретение основывается на патентной заявке № 059342/2008, поданной в Японии, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллический (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Нбензимидазол, порошковая рентгенограмма которого содержит характеристические пики для межплоскостных расстояний (6) 10,06±0,2; 8,70±0,2; 6,57±0,2; 5,59±0,2 и 4,00±0,2 ангстрем.
  2. 2. Фармацевтическое средство, содержащее кристаллическое соединение по п.1.
  3. 3. Фармацевтическое средство по п.2, которое представляет собой средство для профилактики или лечения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, МАЬТ-лимфомы желудка, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или ингибитор кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом.
  4. 4. Способ лечения или предупреждения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, МАЬТ-лимфомы желудка, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или способ подавления кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом, который включает введение млекопитающему эффективного количества кристаллического соединения по п.1.
  5. 5. Применение кристаллического соединения по п.1 для получения средства, используемого для профилактики или лечения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, МАЬТ-лимфомы желудка, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или ингибитора кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом.
  6. 6. Способ получения кристаллического (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола, который включает нагревание аморфного (К)-2-[[[3метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола или кристаллосольвата (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола до температуры не менее 71 °С.
EA201071053A 2008-03-10 2009-03-09 Кристаллическое производное бензимидазола EA017064B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008059342 2008-03-10
PCT/JP2009/054970 WO2009113696A1 (en) 2008-03-10 2009-03-09 Crystal of benzimidazole compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071053A1 EA201071053A1 (ru) 2011-04-29
EA017064B1 true EA017064B1 (ru) 2012-09-28

Family

ID=40577894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071053A EA017064B1 (ru) 2008-03-10 2009-03-09 Кристаллическое производное бензимидазола

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8222422B2 (ru)
EP (1) EP2262790B1 (ru)
JP (3) JP2011513202A (ru)
KR (1) KR20100123758A (ru)
CN (1) CN102026994B (ru)
AR (1) AR070972A1 (ru)
AU (1) AU2009224247B2 (ru)
BR (1) BRPI0909651A2 (ru)
CA (1) CA2671369C (ru)
CL (1) CL2009000547A1 (ru)
CO (1) CO6300956A2 (ru)
CR (1) CR11707A (ru)
DO (1) DOP2010000274A (ru)
EA (1) EA017064B1 (ru)
EC (1) ECSP10010531A (ru)
ES (1) ES2638463T3 (ru)
GE (1) GEP20125649B (ru)
IL (1) IL207867A0 (ru)
LT (1) LT2262790T (ru)
MA (1) MA32215B1 (ru)
MX (1) MX2010009641A (ru)
MY (1) MY150833A (ru)
NZ (1) NZ588379A (ru)
PE (1) PE20091680A1 (ru)
PT (1) PT2262790T (ru)
TW (1) TWI447110B (ru)
UA (1) UA103189C2 (ru)
UY (1) UY31695A (ru)
WO (1) WO2009113696A1 (ru)
ZA (1) ZA201006754B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011004387A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms
CN102108077B (zh) * 2009-12-23 2013-09-25 江苏豪森医药集团有限公司 制备右兰索拉唑的方法
EP2528912A1 (en) * 2010-01-29 2012-12-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole
CN104447695A (zh) * 2013-11-22 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 一种苯并咪唑化合物的水合物
US10512635B2 (en) 2015-06-08 2019-12-24 Cj Healthcare Corporation Uses of benzimidazole derivative for nocturnal acid breakthrough
IL266955B2 (en) * 2016-11-29 2023-09-01 Ptc Therapeutics Mp Inc Polymorphs of spiafatrin and its salts
CN106866631A (zh) * 2017-04-06 2017-06-20 山东裕欣药业有限公司 一种右旋兰索拉唑晶型及制备方法
CA3073957A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Censa Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions comprising sepiapterin and uses thereof
CN117843645A (zh) * 2018-05-25 2024-04-09 伊马拉公司 一种pde9抑制剂的一水合物和结晶形态
US11365170B2 (en) * 2018-07-13 2022-06-21 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Non-solvate crystal of eucomic acid and method for producing same
CN113376273B (zh) * 2021-06-02 2023-03-17 国药集团精方（安徽）药业股份有限公司 一种清心莲子饮hplc特征图谱的检测方法及该特征图谱的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998021201A1 (en) * 1996-11-14 1998-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystals of benzimidazole derivatives and their production
EP1293507A1 (en) * 2000-05-15 2003-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing crystal
WO2004083200A1 (en) * 1999-06-17 2004-09-30 Akira Fujishima Crystalline form of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole
EP1552833A1 (en) * 2002-10-16 2005-07-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable solid preparations

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
DK171989B1 (da) 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
GB9423968D0 (en) 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
HRP960232A2 (en) 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
EP0941102A1 (en) 1996-11-22 1999-09-15 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth and nsaid
SE510666C2 (sv) 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
DE59801792D1 (de) * 1997-08-08 2001-11-22 Aventis Pharma Gmbh Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid
JP2002501896A (ja) 1998-01-30 2002-01-22 セプラコール， インク． Ｓ−ランソプラゾール組成物及び方法
CA2320963A1 (en) 1998-01-30 1999-08-05 Sepracor, Inc. R-lansoprazole compositions and methods
EP1075267A2 (en) 1998-05-06 2001-02-14 Kobenhavns Universitet Treatment of celiac disease
JP3283252B2 (ja) * 1999-06-17 2002-05-20 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
JP4327424B2 (ja) * 2000-05-15 2009-09-09 武田薬品工業株式会社 結晶の製造法
JP3374314B2 (ja) * 2000-05-15 2003-02-04 武田薬品工業株式会社 結晶の製造法
PL399787A1 (pl) 2000-12-01 2012-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Krysztaly (R)- lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te krysztaly i ich zastosowanie
JP4160293B2 (ja) * 2000-12-01 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 結晶の製造法
JP4749660B2 (ja) * 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
WO2009088857A1 (en) 2007-12-31 2009-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline solvated forms of (r) -2- [ [ [3-methyl-4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1h-benz imidazole

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998021201A1 (en) * 1996-11-14 1998-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystals of benzimidazole derivatives and their production
WO2004083200A1 (en) * 1999-06-17 2004-09-30 Akira Fujishima Crystalline form of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole
EP1293507A1 (en) * 2000-05-15 2003-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing crystal
EP1552833A1 (en) * 2002-10-16 2005-07-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable solid preparations

Also Published As

Publication number Publication date
UA103189C2 (ru) 2013-09-25
TW200938531A (en) 2009-09-16
IL207867A0 (en) 2010-12-30
CR11707A (es) 2010-11-04
CA2671369C (en) 2011-05-10
TWI447110B (zh) 2014-08-01
DOP2010000274A (es) 2010-09-30
LT2262790T (lt) 2017-08-25
JP2015163623A (ja) 2015-09-10
ECSP10010531A (es) 2010-11-30
BRPI0909651A2 (pt) 2015-09-22
EA201071053A1 (ru) 2011-04-29
AU2009224247A1 (en) 2009-09-17
MY150833A (en) 2014-02-28
JP2011513202A (ja) 2011-04-28
WO2009113696A1 (en) 2009-09-17
MX2010009641A (es) 2010-09-22
PE20091680A1 (es) 2009-11-16
EP2262790A1 (en) 2010-12-22
CA2671369A1 (en) 2009-09-10
CN102026994A (zh) 2011-04-20
KR20100123758A (ko) 2010-11-24
AR070972A1 (es) 2010-05-19
NZ588379A (en) 2012-07-27
US8222422B2 (en) 2012-07-17
CO6300956A2 (es) 2011-07-21
ES2638463T3 (es) 2017-10-20
AU2009224247B2 (en) 2013-12-12
AU2009224247A2 (en) 2010-10-28
UY31695A (es) 2009-11-10
CN102026994B (zh) 2014-05-07
JP2014015477A (ja) 2014-01-30
ZA201006754B (en) 2011-11-30
CL2009000547A1 (es) 2010-05-07
PT2262790T (pt) 2017-07-18
EP2262790B1 (en) 2017-06-07
MA32215B1 (fr) 2011-04-01
US20110046183A1 (en) 2011-02-24
GEP20125649B (en) 2012-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017064B1 (ru) Кристаллическое производное бензимидазола
KR100939948B1 (ko) (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정
US8884019B2 (en) Benzimidazole compound crystal
US7189744B2 (en) Crystals of benzimidazole compounds
US20100286400A1 (en) Crystalline solvated forms of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole
JP3283252B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物の結晶
WO2006132217A1 (ja) ベンズイミダゾール化合物の塩の結晶
JP4160293B2 (ja) 結晶の製造法
JP4536905B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物の結晶

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU