WO2020013330A1 - ユーコミン酸の非溶媒和物結晶及びその製造方法 - Google Patents

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crystal
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solvate
methanol
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裕大 山口
宏 長野
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協和発酵バイオ株式会社
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    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a non-solvate crystal of eucominic acid and a method for producing the same.
  • Eucominic acid ⁇ (R) -2-hydroxy-2-[(4-hydroxyphenyl) methyl] butanedioic @ acid> is a compound contained in plants such as Lotus japonicus, and is a compound discovered from a bulb extract of Eucomis @ puncta. (Non-Patent Document 1).
  • Eucominic acid and its derivatives are said to have an anti-aging effect on the skin (Non-Patent Document 2 and Patent Document 1), and therefore, eucominic acid is useful as, for example, a raw material or an intermediate for cosmetics.
  • Non-Patent Document 3 discloses a method by chemical synthesis (Non-Patent Document 3) and a method by extraction from plants (Non-Patent Document 4).
  • Patent Document 2 discloses eucominic acid as an intermediate when producing L-homotyrosine using a microorganism.
  • Non-Patent Document 4 discloses a 1-methanol solvate crystal as a crystal of eucominic acid, but does not disclose any powder physical properties of the crystal.
  • crystals of eucominic acid there has been reported only one methanol solvate crystal. However, since methanol is harmful to the human body, it is desirable that methanol is not left in the crystal as much as possible. In addition, although the powder physical properties of the 1-methanol solvate crystal are not known, a crystal of eucominic acid having excellent fluidity is desired from the viewpoint of industrial handling.
  • an object of the present invention is to provide a non-solvate crystal of eucominic acid having a low methanol content and excellent fluidity, and a method for producing the same.
  • the present invention relates to the following (1) to (9).
  • (1) Non-solvate crystals of eucominic acid.
  • (2) In the powder X-ray diffraction, the diffraction angle 2 ⁇ (°) has peaks at 13.1 ⁇ 0.2 °, 18.7 ⁇ 0.2 ° and 21.8 ⁇ 0.2 °. Crystals according to 1).
  • (3) In the powder X-ray diffraction, the diffraction angle 2 ⁇ (°) further has peaks at 22.6 ⁇ 0.2 °, 33.8 ⁇ 0.2 °, and 10.9 ⁇ 0.2 °. The crystal according to (2).
  • the diffraction angle 2 ⁇ (°) further has peaks at 26.7 ⁇ 0.2 °, 27.6 ⁇ 0.2 °, and 18.2 ⁇ 0.2 °.
  • the diffraction angles 2 ⁇ (°) were further increased to 33.3 ⁇ 0.2 °, 37.3 ⁇ 0.2 °, 26.3 ⁇ 0.2 °, and 34.8 ⁇ 0.
  • the crystal according to the above (4) which has a peak at 2 °.
  • the diffraction angle 2 ⁇ (°) further has peaks at 31.1 ⁇ 0.2 °, 36.9 ⁇ 0.2 °, and 38.6 ⁇ 0.2 °.
  • the crystal according to (5) In the powder X-ray diffraction, the diffraction angle 2 ⁇ (°) further has peaks at 16.1 ⁇ 0.2 °, 23.5 ⁇ 0.2 °, and 31.4 ⁇ 0.2 °.
  • a method for producing a non-solvate crystal of eucominic acid comprising a step of drying a methanol solvate of eucominic acid.
  • a step of depositing methanol or an aqueous methanol solution by dropping or adding methanol or an aqueous methanol solution to an aqueous solution in which eucominic acid is dissolved, and collecting a methanol solvate of eucominic acid from the aqueous solution.
  • a method for producing a non-solvate crystal of eukominic acid comprising the steps of: drying the collected methanol solvate of eukominic acid.
  • FIG. 1 shows the results of powder X-ray diffraction of the unsolvated crystals of eucominic acid obtained in the examples.
  • the vertical axis represents intensity (cps), and the horizontal axis represents diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 2 shows the results of infrared spectroscopy (IR) analysis of unsolvated crystals of eucominic acid obtained in the examples.
  • the vertical axis represents the light transmittance (% T), and the horizontal axis represents the wave number (1 / cm).
  • Crystals of the Present Invention are unsolvated crystals of eukominic acid.
  • the non-solvate crystal refers to a crystal containing no or almost no organic solvent such as alcohol, acetone and hexane and a solvent such as water in the crystal.
  • the phrase that the crystal contains little organic solvent means that the content of the organic solvent in the crystal is preferably 0.25% by weight or less, more preferably 0.20% by weight or less, and most preferably 0.15% by weight or less. That means.
  • the phrase that the crystal contains almost no water means that the content of water in the crystal is preferably 2.0% by weight or less, more preferably 1.0% by weight or less, and most preferably 0.5% by weight or less.
  • Methods for confirming that the crystal is the crystal of the present invention include the following methods (a) to (d).
  • Analysis by powder X-ray diffraction can be performed, for example, using a powder X-ray diffractometer (XRD) Ultima IV (manufactured by Rigaku Corporation), using CuK ⁇ as an X-ray source, and according to the attached instruction manual.
  • XRD powder X-ray diffractometer
  • Examples of the crystal of the present invention include a crystal having a peak at a diffraction angle 2 ⁇ (°) described in the following (I) in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ as an X-ray source, and preferably the following (I) ) And (II), more preferably a crystal having a peak at a diffraction angle 2 ⁇ (°), more preferably a crystal having a peak at a diffraction angle 2 ⁇ (°) described in (I) to (III) below.
  • One embodiment of the crystal of the present invention has a peak at the diffraction angle 2 ⁇ (°) in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ as an X-ray source, and has a repose angle of preferably 45 degrees or less, more preferably A non-solvate crystal of eucominic acid having a temperature of 44 degrees or less, more preferably 42 degrees or less, and most preferably 40 degrees or less can be mentioned.
  • the angle of repose is the angle between the generatrix and the horizontal plane of the cone formed by powder when the powder is gently dropped on a horizontal surface like a funnel.
  • Crystals having a large angle of repose have poor fluidity.
  • the crystals are removed from the hopper bottom. Since the hopper cannot be completely discharged, the types of hoppers that can be used are limited, and a device for assisting the discharge of the crystal is required. Therefore, the angle of repose of the crystal is preferably small.
  • the angle of repose can be measured using a multi-tester MT-1001T (manufactured by Seishin Enterprise Co., Ltd.) according to the attached manual according to the following measurement examples.
  • the powder has a peak at the diffraction angle 2 ⁇ (°) in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ as an X-ray source, and has a uniformity of preferably 4.00 or less; More preferably, there may be mentioned a non-solvate crystal of eucominic acid having a weight of 3.80 or less, further preferably 3.60 or less, and most preferably 3.40 or less.
  • the uniformity is an index indicating the fluidity of the powder, and the particle size through which 60% of the powder passes is determined by the 10% amount on the cumulative particle size distribution curve measured by particle size distribution measurement or sieving. Means the ratio divided by the particle size of the powder passing through. The closer the value of uniformity is to 1, the higher the fluidity.
  • the uniformity can be measured using, for example, a particle size distribution analyzer LS # 13 # 32 (manufactured by Beckman Coulter, Inc.) according to the attached manual.
  • a non-solvate of eucominic acid whose powder X-ray diffraction pattern using CuK ⁇ as an X-ray source is defined by the pattern shown in FIG. Crystals can be mentioned.
  • a non-solvate crystal of eucominic acid which shows an infrared absorption spectrum shown in FIG. 2 can also be mentioned as one embodiment of the crystal of the present invention.
  • Infrared spectroscopy (IR) analysis can be performed, for example, using FTIR-8400 (manufactured by Shimadzu Corporation) according to the attached instruction manual.
  • Production method-1 of the present invention is a method for producing a non-solvate crystal of eucominic acid, which comprises a step of drying a methanol solvate of eucominic acid.
  • Examples of the methanol solvate of eukominic acid include, for example, 1 methanol solvate of eucominic acid. Crystals of 1-methanol solvate of eucominic acid can be obtained, for example, from [Acta @ Cryst. , 2011, E67, o2192] or the method described in 3 below.
  • methanol solvate of eucominic acid is a 1-methanol solvate
  • the content of methanol in the crystal excluding methanol adhering to the crystal surface is usually 7.0 to 14.0% by weight, preferably 9.0. It can be confirmed by being about 11.0% by weight.
  • the methanol content in the crystal except for the methanol attached to the crystal surface can be measured, for example, by the thermal analysis described in the following measurement examples.
  • the drying temperature for heating and drying the methanolic solvate of eukominic acid is usually 80 to 150 ° C., preferably 85 to 130 ° C., and more preferably 90 to 110 ° C.
  • the time required for heating and drying varies depending on the drying temperature, but may be any time as long as methanol is eliminated without decomposing the methanolic solvate of eucominic acid.
  • it can be appropriately set within a range of preferably 3 to 70 hours, most preferably 5 to 50 hours.
  • the purity of the unsolvated crystals of eucominic acid that can be produced by the “Production method-1 of the present invention” is usually 95% or more, preferably 96% or more, more preferably 97% or more, and most preferably 98% or more. % Or more.
  • Non-solvate crystal of eukominic acid that can be produced by the “Production method-1 of the present invention”
  • a powder X-ray diffraction pattern using CuK ⁇ as an X-ray source is shown in FIG.
  • Non-solvate crystals of eucominic acid defined by the indicated diffraction angle value can be mentioned.
  • the unsolvated crystals of eucominic acid which can be produced by the “production method-1 of the present invention” also include eucominic acid having an infrared absorption spectrum shown in FIG. Non-solvate crystals of acids can also be mentioned.
  • Production method-2 of the present invention also includes a step of dropping or adding methanol or an aqueous methanol solution to an aqueous solution in which eukominic acid is dissolved to precipitate a methanol solvate of eukominic acid in the aqueous solution,
  • a method for producing a non-solvate crystal of eucominic acid which includes a step of collecting a solvate crystal and a step of drying the collected methanol solvate of eucominic acid can also be mentioned.
  • the method for producing and confirming the methanol solvate of yucominic acid is the same as in the above 2.
  • ⁇ ⁇ Eucominic acid contained in an aqueous solution in which yucominic acid is dissolved may be one produced by any production method such as a chemical synthesis method, an extraction method from a natural product, a fermentation method, and an enzymatic method.
  • the aqueous solution in which eucominic acid is dissolved contains solids that hinder crystallization, the solids are removed by centrifugation, filtration, or using a ceramic filter, etc. It can be used in the step of precipitating a methanol solvate of eucominic acid.
  • the aqueous solution in which eucominic acid is dissolved contains water-soluble impurities or salts that hinder crystallization
  • the water-soluble impurities or salts may be passed through a column filled with an ion-exchange resin or the like, for example. It can be used in a step of removing salts and precipitating a methanol solvate of eucominic acid in an aqueous solution in which eucominic acid is dissolved.
  • the hydrophobic impurities are removed by passing through a column filled with a synthetic adsorption resin or activated carbon.
  • a column filled with a synthetic adsorption resin or activated carbon it can be used in the step of precipitating a methanol solvate of eucominic acid in an aqueous solution in which eucominic acid is dissolved.
  • the concentration of eucominic acid in the aqueous solution in which eucominic acid is dissolved can be adjusted to be usually 300 g / L or more, preferably 350 g / L or more, more preferably 400 g / L or more.
  • the aqueous solution can be concentrated by a general concentration method such as a heat concentration method or a reduced pressure concentration method.
  • the water content of the aqueous methanol solution is usually 40% by weight or less, preferably 20% by weight or less, more preferably 10% by weight or less, and most preferably 5% by weight or less. .
  • the temperature of the aqueous solution, the amount of the aqueous methanol or methanol solution to be added or added and the time required for the addition or addition of the aqueous methanol or methanol solution when the aqueous methanol or methanol solution is added or added dropwise to the aqueous solution in which eukominic acid is dissolved It may vary depending on the concentration of eucominic acid in the aqueous solution, the water content of the aqueous methanol solution to be added or dropped, and the like, but may be any temperature, liquid amount, and time at which a methanol solvate of eucominic acid precipitates in the aqueous solution.
  • the temperature of the aqueous solution in which eucominic acid is dissolved is usually in the range of 0 to 40 ° C., preferably 0 to 35 ° C., and more preferably 5 to 30 ° C.
  • the aqueous solution is usually 0.1 to 100 times, preferably 0.1 to 10 times, more preferably 0.1 to 3 times the amount of the aqueous solution.
  • the time required for dropping can be appropriately set in a range of usually 1 minute to 24 hours, preferably 1 minute to 10 hours, more preferably 1 to 7 hours.
  • a seed crystal may be added immediately before the step of precipitating the step of precipitating a methanolic solvate of eukominic acid in the aqueous solution by adding or dropping methanol or an aqueous methanol solution to the aqueous solution in which eukominic acid is dissolved.
  • Crystals may be added.
  • a methanol solvate of eucominic acid obtained by the above method 2 can be used.
  • the seed crystal can be added so that the concentration in the aqueous solution is usually 0.001 to 50 g / L, preferably 0.01 to 5 g / L.
  • the time for adding the seed crystal is set, for example, in a range of usually 0 to 12 hours, preferably 0 to 8 hours, more preferably 0 to 4 hours after the addition or dropwise addition of methanol or an aqueous methanol solution is started. be able to.
  • a methanol solvate of eucominic acid is precipitated, and the precipitated crystal is usually taken for 1 to 48 hours, preferably for 1 to 24 hours, more preferably. Can be aged for 1 to 12 hours.
  • ⁇ Aging the crystal means growing a methanol solvate of the precipitated eukominic acid. Growing a crystal means increasing the crystal based on the precipitated crystal.
  • the ripening of the crystal is performed mainly for the purpose of growing the crystal, but a new crystal may be precipitated simultaneously with the growth of the crystal. After aging the crystals, the step of newly depositing a methanol solvate of eukominic acid may be restarted.
  • the step of collecting the methanol solvate of eukominic acid for example, filtration, pressure filtration, suction filtration, centrifugation and the like can be performed. Further, in order to reduce the adhesion of the mother liquor to the crystals and improve the quality of the crystals, the crystals can be appropriately washed after the crystals are collected.
  • solution used for crystal washing for example, a solution in which one or more kinds selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, acetone, n-propanol and isopropyl alcohol are mixed at an arbitrary ratio can be used.
  • the method for drying the wet crystals is not particularly limited as long as the form of the methanol solvate of eukominic acid can be maintained, and examples thereof include reduced-pressure drying, vacuum drying, fluidized-bed drying and ventilation drying.
  • the wet crystal may be dried at any temperature as long as it can remove adhering moisture or a solution, but it is usually 80 ° C or lower, preferably 70 ° C or lower, more preferably 60 ° C or lower.
  • the drying time of the wet crystals is usually 1 to 60 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • a non-solvate crystal of eucominic acid can be obtained by further drying the methanol solvate of eucominic acid obtained after drying by the method described in (2).
  • the non-solvate crystals of eucominic acid can be obtained by directly drying the collected wet crystals or the wet crystals after washing the crystals by the method described in 2 above.
  • the crystals were crystals of eucominic acid.
  • the methanol content of the crystals was 28.1% by weight.
  • the said methanol content is a value including the methanol adhering to the crystal surface.
  • the methanol content in the crystal excluding methanol adhering to the crystal surface was 9.0% by weight. From this, it was considered that the crystal was a 1-methanol solvate of eukominic acid.
  • the obtained methanol solvate of eukominic acid was dried by heating at 100 ° C. for 9 hours under normal pressure.
  • Analysis using HPLC confirmed that the crystals after heating and drying were crystals of eucominic acid.
  • the water content was measured by the Karl Fischer method, it was confirmed that the crystals did not have water of hydration.
  • the methanol content of the crystals was 0.14% by weight. From the above, it was found that the crystals were non-solvate crystals of eucominic acid.
  • Table 1 shows the diffraction angle of the peak having a relative intensity ratio (I / I 0 ) of 10 or more based on the result of powder X-ray diffraction of the obtained unsolvated crystal of eucominic acid.
  • “2 ⁇ ” indicates a diffraction angle 2 ⁇ (°)
  • “relative intensity” indicates a relative intensity ratio.
  • FIG. 1 shows the results of powder X-ray diffraction using CuK ⁇ as an X-ray source
  • FIG. 2 shows the results of infrared spectroscopy (IR) analysis of the obtained unsolvated crystals of eucominic acid.
  • IR infrared spectroscopy
  • a non-solvate crystal of eucominic acid having a low methanol content and excellent fluidity, and a method for producing the same.

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Abstract

本発明は、メタノール含量が低く、かつ流動性に優れるユーコミン酸の非溶媒和物結晶及びその製造方法を提供することを目的とする。本発明は、ユーコミン酸のメタノール和物結晶を乾燥することにより、メタノール含量が低く、かつ流動性に優れるユーコミン酸の非溶媒和物結晶を提供することができる。

Description

ユーコミン酸の非溶媒和物結晶及びその製造方法
　本発明は、ユーコミン酸の非溶媒和物結晶及びその製造方法に関する。
　ユーコミン酸＜（Ｒ）－２－Ｈｙｄｒｏｘｙ－２－［（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｂｕｔａｎｅｄｉｏｉｃ　ａｃｉｄ＞は、ミヤコグサ等の植物中に含まれる化合物であり、Ｅｕｃｏｍｉｓ　ｐｕｎｃｔａｔａの球根抽出物から発見された化合物である（非特許文献１）。
　ユーコミン酸やその誘導体には肌への抗老化作用があるとされており（非特許文献２及び特許文献１）、そのためユーコミン酸は、例えば化粧品の原料や中間体等として有用である。
　これまでに、ユーコミン酸の製造方法として、化学合成による方法や（非特許文献３）、植物からの抽出による方法が報告されている（非特許文献４）。特許文献２では、微生物を用いてＬ－ホモチロシンを生産する際の中間体としてユーコミン酸が開示されている。一方、非特許文献４では、ユーコミン酸の結晶として１メタノール和物結晶が開示されているが、当該結晶の粉体物性については何ら開示されていない。
国際公開第２０１１／１２５０５７号 日本国特開第２０１４－４５７５６号公報
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７４，５７，１７６６－１７８４ Ｊ. Ｎａｔ. Ｐｒｏｄ., ２０１１, ７４（５），９４９－９５５ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，６５，２１３６－２１４１ Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔ．，２０１１，Ｅ６７，ｏ２１９２
　ユーコミン酸の結晶としては、これまでに１メタノール和物結晶についてしか報告がない。しかし、メタノールは人体に有害であるため、可能な限り結晶中に残留させないことが望まれる。また、１メタノール和物結晶の粉体物性は知られていないが、工業的な取扱いの観点から、流動性に優れたユーコミン酸の結晶が望まれる。
　そこで本発明は、メタノール含量が低く、かつ流動性に優れるユーコミン酸の非溶媒和物結晶及びその製造方法を提供することを目的とする。
　本発明は、以下の（１）～（９）に関する。
（１）ユーコミン酸の非溶媒和物結晶。
（２）粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、１３．１±０．２°、１８．７±０．２°及び２１．８±０．２°にピークを有する、前記（１）に記載の結晶。
（３）粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、さらに２２．６±０．２°、３３．８±０．２°及び１０．９±０．２°にピークを有する、前記（２）に記載の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、さらに２６．７±０．２°、２７．６±０．２°及び１８．２±０．２°にピークを有する、前記（３）に記載の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、さらに３３．３±０．２°、３７．３±０．２°、２６．３±０．２°及び３４．８±０．２°にピークを有する、前記（４）に記載の結晶。
（６）粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、さらに３１．１±０．２°、３６．９±０．２°及び３８．６±０．２°にピークを有する、前記（５）に記載の結晶。
（７）粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、さらに１６．１±０．２°、２３．５±０．２°及び３１．４±０．２°にピークを有する、前記（６）に記載の結晶。
（８）ユーコミン酸のメタノール和物結晶を乾燥する工程を含む、ユーコミン酸の非溶媒和物結晶の製造方法。
（９）ユーコミン酸が溶解した水溶液にメタノール又はメタノール水溶液を滴下又は添加することにより該水溶液中にユーコミン酸のメタノール和物結晶を析出させる工程、該水溶液からユーコミン酸のメタノール和物結晶を採取する工程、及び該採取したユーコミン酸のメタノール和物結晶を乾燥する工程を含む、ユーコミン酸の非溶媒和物結晶の製造方法。
図１は、実施例で得られたユーコミン酸の非溶媒和物結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角２θ（°）を表わす。 図２は、実施例で得られたユーコミン酸の非溶媒和物結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を表わす。縦軸は光の透過率（％Ｔ）を、横軸は波数（１／ｃｍ）を表わす。
１．本発明の結晶
　本発明の結晶は、ユーコミン酸の非溶媒和物結晶である。非溶媒和物結晶とは、その結晶中にアルコール、アセトン、ヘキサン等の有機溶媒及び水等の溶媒を含有しないか又はほとんど含有しない結晶をいう。
　結晶が有機溶媒をほとんど含有しないとは、結晶中の有機溶媒の含量が、好ましくは０．２５重量％以下、より好ましくは０．２０重量％以下、最も好ましくは０．１５重量％以下であることをいう。
　結晶が水をほとんど含有しないとは、結晶中の水の含量が、好ましくは２．０重量％以下、より好ましくは１．０重量％以下、最も好ましくは０．５重量％以下であることをいう。
　結晶が本発明の結晶であることを確認する方法としては、以下の（ａ）～（ｄ）の方法を挙げることができる。
（ａ）結晶が有機溶媒を含有しないか又はほとんど含有しないことは、以下に記載のガスクロマトグラフを用いた方法で結晶を分析し、例えばメタノール含量を測定することにより確認することができる。
［ガスクロマトグラフを用いた分析例］
　使用機器：ＧＣ－２０１４（島津製作所社製）
　カラム：ＡＧＩＬＥＮＴ　Ｊ＆Ｗ　ＤＢ―ＷＡＸ　３０ｍ×０．５３５ｍｍ×１．００μｍ（アジレント・テクノロジー社製）
　カラム温度：２００℃
　キャリアガス：ヘリウム
　流速：３３．０ｍＬ／分
（ｂ）結晶が水を含有しないか又はほとんど含有しないことは、以下に記載のカールフィッシャー法により結晶中の水分量を測定することにより確認することができる。
［カールフィッシャー法による測定例］
　使用機器：ＡＱＶ－２２００（平沼産業株式会社）
　測定方法：ＡＱＶ－２２００（平沼産業株式会社）の使用説明書に従って結晶中の水分含量を測定する。
（ｃ）結晶がユーコミン酸の結晶であることは、例えば高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いた分析により確認することができる。ＨＰＬＣを用いた分析例としては、以下の条件を挙げることができる。
［ＨＰＬＣを用いた分析例］
　カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　ＯＤＳ－ＨＧ５　４．６×２５０ｍｍ（野村化学社製）カラム温度：４０℃
　流速：１．０ｍＬ／分
　移動相：水、メタノール及び２６ｍｏｌ／Ｌのギ酸水溶液を、８０：２０：０．１の体積比で混合した溶液
　検出器：ＵＶ検出器（検出波長：２２０ｎｍ）
（ｄ）結晶がユーコミン酸の結晶であることは、粉末Ｘ線回折による分析によっても確認することができる。
　粉末Ｘ線回折による分析は、例えば粉末Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）Ｕｌｔｉｍａ　ＩＶ（リガク社製）を使用し、Ｘ線源としてＣｕＫαを用い、付属の使用説明書に従って行うことができる。
　本発明の結晶としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折において、下記（Ｉ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶を挙げることができ、好ましくは下記（Ｉ）及び（ＩＩ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶を、より好ましくは下記（Ｉ）～（ＩＩＩ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶を、さらに好ましくは下記（Ｉ）～（ＩＶ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶を、特に好ましくは下記（Ｉ）～（Ｖ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶を、最も好ましくは下記（Ｉ）～（ＶＩ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶を挙げることができる。
（Ｉ）１３．１±０．２°好ましくは±０．１°、１８．７±０．２°好ましくは±０．１°、及び２１．８±０．２°好ましくは±０．１°
（ＩＩ）２２．６±０．２°好ましくは±０．１°、３３．８±０．２°好ましくは±０．１°、及び１０．９±０．２°好ましくは±０．１°
（ＩＩＩ）２６．７±０．２°好ましくは±０．１°、２７．６±０．２°好ましくは±０．１°、及び１８．２±０．２°好ましくは±０．１°
（ＩＶ）３３．３±０．２°好ましくは±０．１°、３７．３±０．２°好ましくは±０．１°、２６．３±０．２°好ましくは±０．１°、及び３４．８±０．２°好ましくは±０．１°
（Ｖ）３１．１±０．２°好ましくは±０．１°、３６．９±０．２°好ましくは±０．１°、及び３８．６±０．２°好ましくは±０．１°
（ＶＩ）１６．１±０．２°好ましくは±０．１°、２３．５±０．２°好ましくは±０．１°、及び３１．４±０．２°好ましくは±０．１°
　本発明の結晶の一態様としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折において前記の回折角２θ（°）にピークを有し、かつ安息角が好ましくは４５度以下、より好ましくは４４度以下、さらに好ましくは４２度以下、最も好ましくは４０度以下のユーコミン酸の非溶媒和物結晶を挙げることができる。
　安息角とは、粉体を漏斗のようなもので水平な面に静かに落下させた時に粉体で形成される円錐体の母線と水平面のなす角のことをいう。
　安息角が大きい結晶は流動性が悪く、例えば、結晶の包装容器への充填工程においてホッパーから結晶を排出する際、ホッパー底部の傾斜角が安息角の角度よりも大きくなければ結晶をホッパー底部から完全に排出することができないので、使用できるホッパーの種類が限定されたり、結晶の排出を補助する装置が必要となる。そのため、結晶の安息角は小さいことが好ましい。
　安息角は、マルチテスターＭＴ－１００１Ｔ型（セイシン企業社製）を用い、付属のマニュアルに従って以下の測定例に従って測定することができる。
［安息角の測定例］
　使用機器：マルチテスターＭＴ－１００１Ｔ型（セイシン企業社製）
　ふるい：１．１８ｍｍ
　振動幅：０．５～０．６ｍｍ
　測定方法：０．５～０．６ｍｍの幅で振動させた１．１８ｍｍのふるいを経由して結晶を落下させながら、安息角テーブル（部品番号：ＭＴ－１０２９）の上に堆積させる。安息角テーブルに振動を与えないように回転させて、３ヶ所で角度を読み、それらの相加平均値を安息角とする。
　また、本発明の結晶の一態様としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折において前記の回折角２θ（°）にピークを有し、かつ均一度が好ましくは４．００以下、より好ましくは３．８０以下、さらに好ましくは３．６０以下、最も好ましくは３．４０以下のユーコミン酸の非溶媒和物結晶を挙げることができる。
　均一度とは、粉体の流動性を表わす指標であり、粒度分布測定あるいはふるい分けによって測定した累積粒径分布曲線上で、６０％の量の粉体が通過する粒子径を、１０％の量の粉体の通過する粒子径で除した割合のことをいう。均一度の値が１に近いほど流動性が高くなる。
　均一度は、例えば粒度分布測定装置ＬＳ　１３　３２（ベックマン・コールター社製）を用い、付属のマニュアルに従って測定することができる。
　本発明の結晶の一態様としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示すパターン及び表１に示す回折角の値で規定されるユーコミン酸の非溶媒和物結晶を挙げることができる。
　また、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図２に示す赤外吸収スペクトルを示すユーコミン酸の非溶媒和物結晶も、本発明の結晶の一態様として挙げることができる。
　赤外分光（ＩＲ）分析は、例えばＦＴＩＲ－８４００型（島津製作所製）を使用し、付属の使用説明書に従って行うことができる。
２．本発明の製造方法－１
　本発明の製造方法は、ユーコミン酸のメタノール和物結晶を乾燥する工程を含む、ユーコミン酸の非溶媒和物結晶の製造方法である。
　ユーコミン酸のメタノール和物結晶としては、例えばユーコミン酸の１メタノール和物結晶を挙げることができる。ユーコミン酸の１メタノール和物結晶は、例えば［Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔ．，２０１１，Ｅ６７，ｏ２１９２］に記載の方法や後述３に記載の方法に従って取得することができる。
　ユーコミン酸のメタノール和物結晶が１メタノール和物結晶であることは、その結晶表面に付着したメタノールを除く結晶中のメタノール含量が、通常７．０～１４．０重量％、好ましくは９．０～１１．０重量％であることにより確認することができる。
　結晶表面に付着したメタノールを除く結晶中のメタノール含量は、例えば以下の測定例に記載の熱分析により測定することができる。
［熱分析による結晶中のメタノール含量の測定例］
　使用機器：ＥＸＳＴＡＲ　６０００　ＴＧ／ＤＴＡ　６２００（セイコーインスツル社製）
　測定条件：２０℃から３０℃まで２０℃／分で昇温→３０℃にて１５分保持→３０℃から２５０℃まで５℃／分で昇温
　窒素流速：３００ｍＬ／分
　サンプリング間隔：０．５秒
　ユーコミン酸のメタノール和物結晶を乾燥する工程における乾燥方法としては、例えば加熱乾燥を挙げることができる。ユーコミン酸のメタノール和物結晶を加熱乾燥する際の乾燥温度としては、通常８０～１５０℃、好ましくは８５℃～１３０℃、より好ましくは９０～１１０℃を挙げることができる。
　加熱乾燥に要する時間は乾燥温度によって変わってくるが、ユーコミン酸のメタノール和物結晶が分解することなくメタノールが脱離する時間であればよく、当業者であれば、例えば通常２～１００時間、好ましくは３～７０時間、最も好ましくは５～５０時間の範囲で適宜適切に設定することができる。
　「本発明の製造方法－１」で製造することができるユーコミン酸の非溶媒和物結晶の純度としては、通常９５％以上、好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、最も好ましくは９８％以上を挙げることができる。
　ユーコミン酸の非溶媒和物結晶の純度は、例えば前記１のＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
　「本発明の製造方法－１」で製造することができるユーコミン酸の非溶媒和物結晶としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示すパターン及び表１に示す回折角の値で規定されるユーコミン酸の非溶媒和物結晶を挙げることができる。
　「本発明の製造方法－１」で製造することができるユーコミン酸の非溶媒和物結晶としてはまた、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図２に示す赤外吸収スペクトルを示すユーコミン酸の非溶媒和物結晶を挙げることもできる。
３．本発明の製造方法－２
　本発明の製造方法としてはまた、ユーコミン酸が溶解した水溶液にメタノール又はメタノール水溶液を滴下又は添加することにより該水溶液中にユーコミン酸のメタノール和物結晶を析出させる工程、該水溶液からユーコミン酸のメタノール和物結晶を採取する工程、及び該採取したユーコミン酸のメタノール和物結晶を乾燥する工程を含む、ユーコミン酸の非溶媒和物結晶の製造方法を挙げることもできる。
　ユーコミン酸のメタノール和物結晶の製造方法及び確認方法は、前記２と同様である。
　ユーコミン酸が溶解した水溶液に含有されるユーコミン酸は、化学合成法、天然物からの抽出法、発酵法、酵素法等のいずれの製造方法によって製造されたものであってもよい。
　ユーコミン酸が溶解した水溶液に結晶化の障害となる固形物が含まれている場合には、遠心分離、濾過又はセラミックフィルタ等を用いて固形物を除去して、ユーコミン酸が溶解した水溶液中にユーコミン酸のメタノール和物結晶を析出させる工程に用いることができる。
　また、ユーコミン酸が溶解した水溶液に結晶化の障害となる水溶性の不純物や塩が含まれている場合には、イオン交換樹脂等を充填したカラムに通塔する等により、水溶性の不純物や塩を除去して、ユーコミン酸が溶解した水溶液中にユーコミン酸のメタノール和物結晶を析出させる工程に用いることができる。
　また、ユーコミン酸が溶解した水溶液に結晶化の障害となる疎水性の不純物が含まれる場合には、合成吸着樹脂や活性炭等を充填したカラムに通塔する等により、疎水性の不純物を除去して、ユーコミン酸が溶解した水溶液中にユーコミン酸のメタノール和物結晶を析出させる工程に用いることができる。
　ユーコミン酸が溶解した水溶液におけるユーコミン酸の濃度は、通常３００ｇ／Ｌ以上、好ましくは３５０ｇ／Ｌ以上、より好ましくは４００ｇ／Ｌ以上となるように調製することができる。
　ユーコミン酸が溶解した水溶液のユーコミン酸の濃度を前記の濃度とするために、該水溶液を加熱濃縮法又は減圧濃縮法などの一般的な濃縮方法により濃縮することができる。
　メタノール水溶液を滴下又は添加する場合、メタノール水溶液の含水量としては、通常４０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは５重量％以下を挙げることができる。
　ユーコミン酸が溶解した水溶液中にメタノール又はメタノール水溶液を添加又は滴下する場合における、該水溶液の温度、滴下又は添加するメタノール又はメタノール水溶液の液量及びメタノール又はメタノール水溶液の添加又は滴下に要する時間は、該水溶液のユーコミン酸の濃度や添加又は滴下するメタノール水溶液の含水量等によって変わりうるが、該水溶液中にユーコミン酸のメタノール和物結晶が析出する温度、液量及び時間であればよい。
　当業者であれば、例えば、ユーコミン酸が溶解した水溶液の温度は、通常０～４０℃、好ましくは０～３５℃、より好ましくは５～３０℃の範囲で、添加又は滴下するメタノール又はメタノール水溶液の液量は、該水溶液の通常０．１～１００倍等量、好ましくは０．１～１０倍等量、より好ましくは０．１～３倍等量の範囲で、メタノール又はメタノール水溶液の添加又は滴下に要する時間は、通常１分間～２４時間、好ましくは１分間～１０時間、より好ましくは１～７時間の範囲で適宜適切に設定することができる。
　ユーコミン酸が溶解した水溶液にメタノール又はメタノール水溶液を滴下又は添加することにより該水溶液中にユーコミン酸のメタノール和物結晶を析出させる工程を開始する直前に、種晶を添加してもよい。
　また、ユーコミン酸が溶解した水溶液にメタノール又はメタノール水溶液を滴下又は添加することにより該水溶液中にユーコミン酸のメタノール和物結晶を析出させる工程においてユーコミン酸のメタノール和物結晶が析出する前に、種晶を添加してもよい。
　種晶としては、例えば、前記２の方法により取得したユーコミン酸のメタノール和物結晶を用いることができる。
　種晶は、該水溶液中の濃度が通常０．００１～５０ｇ／Ｌ、好ましくは０．０１～５ｇ／Ｌとなるように添加することができる。
　種晶を添加する時間は、例えばメタノール又はメタノール水溶液の添加又は滴下を開始してから通常０～１２時間後、好ましくは０～８時間後、より好ましくは０～４時間後の範囲で設定することができる。
　ユーコミン酸が溶解した水溶液にメタノール又はメタノール水溶液を滴下又は添加することによりユーコミン酸のメタノール和物結晶を析出させた後、析出した結晶を通常１～４８時間、好ましくは１～２４時間、より好ましくは１～１２時間熟成させることができる。
　結晶を熟成させるとは、析出したユーコミン酸のメタノール和物結晶を成長させることをいう。結晶を成長させるとは、析出した結晶を元にして結晶を増大させることをいう。
　結晶の熟成は結晶を成長させることを主な目的として行うが、結晶の成長と同時に新たな結晶の析出が起こっていてもよい。結晶を熟成させた後に、ユーコミン酸のメタノール和物結晶を新たに析出させる工程を再開してもよい。
　ユーコミン酸のメタノール和物結晶を採取する工程においては、例えば、濾取、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離等を行うことができる。さらに結晶への母液の付着を低減し結晶の品質を向上させるために、結晶を採取した後、適宜結晶を洗浄することができる。
　結晶洗浄に用いる溶液としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、ｎ－プロパノール及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる１種類又は複数種類を任意の割合で混合した溶液を用いることができる。
　採取した湿晶や結晶洗浄後の湿晶を乾燥することにより、ユーコミン酸のメタノール和物結晶を取得することができる。
　湿晶の乾燥方法としては、ユーコミン酸のメタノール和物結晶の形態を保持できるならば特に制限はなく、減圧乾燥、真空乾燥、流動層乾燥、通風乾燥等を挙げることができる。
　湿晶の乾燥温度としては、付着水分又は溶液を除去できる範囲であればいずれでもよいが、通常８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下を挙げることができる。
　湿晶の乾燥時間としては、通常１～６０時間、好ましくは１～４８時間を挙げることができる。
　乾燥後に取得されたユーコミン酸のメタノール和物結晶をさらに前記２に記載の方法で乾燥することにより、ユーコミン酸の非溶媒和物結晶を取得することができる。
　また、採取した湿晶や結晶洗浄後の湿晶を、直接前記２に記載の方法で乾燥することによっても、ユーコミン酸の非溶媒和物結晶を取得することができる。
　「本発明の製造方法－２」で製造することができるユーコミン酸の非溶媒和物結晶の純度や具体的な態様は、前記２の純度及び態様と同様である。
　以下に実施例を示すが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
ユーコミン酸の非溶媒和物結晶の製造
　純度９５％（面積％）のユーコミン酸粉末３４０gを水に溶解させて全量を７５０ｍＬとし、ユーコミン酸含有水溶液を調製した。当該ユーコミン酸含有水溶液に、室温下にてメタノール２５０ｍＬを２時間かけて添加したところ、結晶が析出した。該結晶を含む水溶液を遠心分離して得られた湿晶を真空乾燥することにより、結晶を取得した。
　ＨＰＬＣを用いた分析により、当該結晶はユーコミン酸の結晶であることが確認された。また、ガスクロマトグラフを用いた残留メタノール測定の結果、当該結晶のメタノール含量は２８．１重量％であったことから、当該結晶はユーコミン酸のメタノール和物結晶であることがわかった。なお、当該メタノール含量は結晶表面に付着するメタノールをも含む値である。結晶表面に付着するメタノールを除いた結晶中のメタノール含量は９．０重量％であった。このことから、当該結晶はユーコミン酸の１メタノール和物結晶であると考えられた。
　続いて、取得したユーコミン酸のメタノール和物結晶を、常圧下、１００℃で９時間加熱乾燥した。ＨＰＬＣを用いた分析により、加熱乾燥後の結晶はユーコミン酸の結晶であることが確認された。また、カールフィッシャー法による水分含量測定の結果、当該結晶は水和水を有さないことが確認された。そして、ガスクロマトグラフを用いた残留メタノール測定の結果、当該結晶のメタノール含量は０．１４重量％であった。以上より、当該結晶はユーコミン酸の非溶媒和物結晶であることがわかった。
　さらに、ＨＰＬＣによる純度測定により、得られたユーコミン酸の非溶媒和物結晶は、９８％（面積％）以上のユーコミン酸純度であることが確認された。
　得られたユーコミン酸の非溶媒和物結晶の粉末Ｘ線回折の結果より、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）が１０以上であったピークの回折角を表１に示す。表中、「２θ」は回折角２θ（°）を、「相対強度」は、相対強度比を示す。また、得られたユーコミン酸の非溶媒和物結晶の、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折の結果を図１に、赤外分光（ＩＲ）分析の結果を図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　続いて、取得したユーコミン酸のメタノール和物結晶と非溶媒和物結晶の粉体物性を測定した。両結晶のメタノール含量及び粉体物性の測定結果のまとめを表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示すとおり、非溶媒和物結晶はメタノール和物結晶と比較して安息角が小さく均一度が１に近いことから、非溶媒和物結晶はメタノール和物結晶と比べて流動性に優れることがわかった。
　本発明を特定の態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を離れることなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１８年７月１３日付けで出願された日本特許出願（特願２０１８－１３３０５７）に基づいており、その全体が引用により援用される。また、ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
　本発明により、メタノール含量が低く、かつ流動性に優れるユーコミン酸の非溶媒和物結晶及びその製造方法が提供される。

Claims (9)

  1. 　ユーコミン酸の非溶媒和物結晶。
  2. 　粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、１３．１±０．２°、１８．７±０．２°及び２１．８±０．２°にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  3. 　粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、さらに２２．６±０．２°、３３．８±０．２°及び１０．９±０．２°にピークを有する、請求項２に記載の結晶。
  4. 　粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、さらに２６．７±０．２°、２７．６±０．２°及び１８．２±０．２°にピークを有する、請求項３に記載の結晶。
  5. 　粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、さらに３３．３±０．２°、３７．３±０．２°、２６．３±０．２°及び３４．８±０．２°にピークを有する、請求項４に記載の結晶。
  6. 　粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、さらに３１．１±０．２°、３６．９±０．２°及び３８．６±０．２°にピークを有する、請求項５に記載の結晶。
  7. 　粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）が、さらに１６．１±０．２°、２３．５±０．２°及び３１．４±０．２°にピークを有する、請求項６に記載の結晶。
  8. 　ユーコミン酸のメタノール和物結晶を乾燥する工程を含む、ユーコミン酸の非溶媒和物結晶の製造方法。
  9. 　ユーコミン酸が溶解した水溶液にメタノール又はメタノール水溶液を滴下又は添加することにより該水溶液中にユーコミン酸のメタノール和物結晶を析出させる工程、該水溶液からユーコミン酸のメタノール和物結晶を採取する工程、及び該採取したユーコミン酸のメタノール和物結晶を乾燥する工程を含む、ユーコミン酸の非溶媒和物結晶の製造方法。
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