WO2018047715A1 - β－ニコチンアミドモノヌクレオチドの結晶及びその製造方法 - Google Patents

β－ニコチンアミドモノヌクレオチドの結晶及びその製造方法 Download PDF

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WO2018047715A1
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crystal
aqueous solution
dissolved
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秀聡 鈴木
宏 長野
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協和発酵バイオ株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a crystal of ⁇ -nicotinamide mononucleotide that is useful as, for example, a product such as health food, pharmaceuticals, and cosmetics, a raw material, or an intermediate, and a method for producing the crystal.
  • ⁇ -nicotinamide mononucleotide ⁇ [(2R, 3S, 4R, 5R) -5- (3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl) -3,4-dihydroxyoxolan-2-yl] methyl hydrophosphate NMN)) is a compound in which nicotinamide and ribose-5-phosphate are bound, and is useful as a product, raw material or intermediate for health foods, pharmaceuticals, cosmetics and the like.
  • NMN is a precursor of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) that acts as a coenzyme for redox reaction in eukaryotic cells, and improves abnormal glucose tolerance (Non-Patent Document 1) and restores mitochondrial homeostasis. (Nonpatent literature 2) It is supposed that there exists physiological activity.
  • NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • Patent Document 1 As a method for purifying NMN, a method using reverse phase HPLC (Patent Document 1) is disclosed. Further, Examples 9 and 11 of Patent Document 2 have a description of NMN crystals.
  • Patent Document 1 does not describe a method for producing an NMN crystal, and the method described in Patent Document 1 cannot obtain an NMN crystal.
  • the method described in Patent Document 2 cannot obtain NMN crystals.
  • an object of the present invention is to provide an NMN crystal that is stable under high humidity conditions and a method for producing the same.
  • the present invention relates to the following (1) to (11).
  • the diffraction angles (2 ⁇ °) are further 18.2 ⁇ 0.2 °, 19.0 ⁇ 0.2 °, 21.0 ⁇ 0.2 °, and 26.6.
  • the crystal according to (3) which has a peak at ⁇ 0.2 °.
  • the diffraction angle (2 ⁇ °) is further 12.6 ⁇ 0.2 °, 16.1 ⁇ 0.2 °, 31.1 ⁇ 0.2 °, and 29.7.
  • the crystal according to (4) which has a peak at ⁇ 0.2 °.
  • the diffraction angle (2 ⁇ °) is further 7.7 ⁇ 0.2 °, 11.5 ⁇ 0.2 °, 30.7 ⁇ 0.2 °, and 38.6.
  • the crystal according to (5) which has a peak at ⁇ 0.2 °.
  • a method for producing an NMN crystal the method comprising precipitating an NMN crystal by standing or stirring an alcohol solution in which the NMN is dissolved, and collecting the precipitated NMN crystal.
  • a method for producing NMN crystals comprising the steps of precipitating NMN crystals by dissolving an alcohol solution in an aqueous solution in which NMN is dissolved, and collecting the precipitated NMN crystals.
  • the step of precipitating the crystals of NMN by dissolving the alcohol solution in the aqueous solution in which NMN is dissolved is performed by placing the alcohol solution in the aqueous solution in which NMN is dissolved and then standing or stirring.
  • the manufacturing method as described in said (8) which is the process of precipitating the crystal
  • FIG. 1 shows the result of powder X-ray diffraction of the crystals of NMN obtained in Example 1.
  • the vertical axis represents intensity (cps), and the horizontal axis represents diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 2 shows the result of infrared spectroscopy (IR) analysis of the crystal of NMN obtained in Example 1.
  • the vertical axis represents the light transmittance (% T), and the horizontal axis represents the wave number (1 / cm).
  • FIG. 3 shows the result of powder X-ray diffraction of the crystals of NMN obtained in Example 2.
  • the vertical axis represents intensity (cps), and the horizontal axis represents diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • Crystal of the Present Invention is a crystal of NMN. Whether the crystal of the present invention is an NMN crystal can be confirmed, for example, by analysis using HPLC. Examples of the analysis conditions in the analysis using HPLC include the HPLC analysis conditions described below.
  • the crystal of the present invention is an NMN crystal.
  • Analysis by powder X-ray diffraction can be performed, for example, using a powder X-ray diffractometer (XRD) Ultimate IV (manufactured by Rigaku Corporation), using CuK ⁇ as an X-ray source, and according to the attached instruction manual.
  • XRD powder X-ray diffractometer
  • the crystal of the present invention may be a hydrate crystal having hydration water or an anhydride crystal having no hydration water, but is preferably an anhydride crystal.
  • the fact that the crystal of the present invention is an anhydride crystal means that, for example, the content of acidic functional groups in the crystal of the present invention is obtained by neutralization titration, and the ratio of NMN molecules contained in the crystal (titration content) is calculated therefrom. It can be confirmed by calculating the water content.
  • an NMN crystal having a peak at a diffraction angle (2 ⁇ °) described in (i) below is preferable, and described in (i) below.
  • an NMN crystal having a peak at the diffraction angle (2 ⁇ °) described in (ii) below is more preferable.
  • the diffraction angle (2 ⁇ described in (i) and (ii) below is more preferable.
  • NMN crystals having a peak at the diffraction angle described in (1) are particularly preferred.
  • a peak is further formed at the diffraction angle described in (v) below.
  • crystals of NMN are (I) 20.0 ⁇ 0.2 °, preferably 20.0 ⁇ 0.1 °, 20.1 ⁇ 0.2 °, preferably 20.1 ⁇ 0.1 °, and 21.8 ⁇ 0.
  • the powder X-ray diffraction pattern using CuK ⁇ as the X-ray source is an NMN crystal defined by the pattern shown in FIG. 1 and the diffraction angle value shown in Table 1, and the pattern shown in FIG. Examples thereof include NMN crystals defined by the diffraction angle values shown in Table 2.
  • IR infrared spectroscopy
  • FTIR-8400 type manufactured by Shimadzu Corporation
  • the production method of the crystal of the present invention is a production method described in the following 2-1 and 2-2.
  • the crystal production method of the present invention includes a step of precipitating NMN crystals by standing or stirring an alcohol solution in which NMN is dissolved, and a step of collecting the precipitated NMN crystals. It is a manufacturing method.
  • the NMN contained in the alcohol solution in which NMN is dissolved may be produced by any production method such as a fermentation method, an enzyme method, an extraction method from a natural product, or a chemical synthesis method.
  • the solid matter can be removed by centrifugation, filtration, or a ceramic filter.
  • the alcohol solution in which NMN is dissolved contains water-soluble impurities and salts that hinder crystallization, it can be dissolved in water by passing it through a column packed with an ion exchange resin or the like. Impurities and salts can be removed.
  • the hydrophobic impurities can be removed by passing through a column packed with synthetic adsorption resin or activated carbon. Can be removed.
  • the alcohol solution may be a mixture of a plurality of types of alcohols, or a mixture of alcohols and other organic solvents or water, as long as it can be used in the crystal production method of the present invention, and is preferably a C1-C6 alcohol.
  • An aqueous solution more preferably an aqueous solution of C1-C3 alcohols, more preferably an aqueous solution of alcohols selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol and isopropyl alcohol, still more preferably an aqueous solution of methanol and ethanol.
  • an aqueous solution of methanol can be mentioned.
  • the concentration of the alcohol contained is usually 30% by volume or more, preferably 40% by volume or more, more preferably 50% by volume or more, and most preferably 60% by volume or more. .
  • the alcohol solution in which NMN is dissolved can be adjusted so that the concentration of NMN is usually 100 g / L or more, preferably 300 g / L or more, more preferably 500 g / L or more, and most preferably 700 g / L or more. it can.
  • the solution can be concentrated by a general concentration method such as a heat concentration method or a vacuum concentration method.
  • the temperature of the solution at the time of standing or stirring can be generally 0 to 40 ° C, preferably 5 to 35 ° C, and most preferably 10 to 30 ° C.
  • the time required for standing or stirring of the solution is usually 6 hours to 8 days, preferably 12 hours to 7 days, and most preferably 24 hours to 6 days.
  • the precipitated crystals can be aged usually for 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and most preferably 1 to 12 hours. Aging the crystal means that the process of precipitating the NMN crystal is temporarily stopped and the crystal is grown. Growing a crystal means increasing the crystal based on the precipitated crystal. Crystal ripening is performed mainly for the purpose of growing a crystal, but a new crystal may be precipitated simultaneously with the growth of the crystal. After ripening the crystal, the step of precipitating the NMN crystal may be resumed.
  • the method for collecting NMN crystals is not particularly limited, and examples thereof include filtration, pressure filtration, suction filtration, and centrifugation. Furthermore, in order to reduce the adhesion of the mother liquor to the crystal and improve the quality of the crystal, the crystal can be washed as appropriate after collecting the crystal.
  • the solution used for crystal washing is not particularly limited, but a solution in which water, methanol, ethanol, acetone, n-propanol, isopropyl alcohol and one or more kinds selected from them are mixed at an arbitrary ratio can be used.
  • the crystals of the present invention can be obtained by drying the wet crystals thus obtained. Any drying method may be used as long as it can maintain the crystal form of NMN. For example, vacuum drying, vacuum drying, fluidized bed drying, ventilation drying and the like can be applied.
  • the drying temperature may be any as long as it can remove the adhering moisture and solvent, but is preferably 80 ° C. or lower, more preferably 70 ° C. or lower, and most preferably 60 ° C. or lower.
  • the drying time may be any as long as it can remove the attached moisture and solvent, but preferably 1 to 60 hours, more preferably 1 to 48 hours.
  • NMN crystals According to the above crystallization conditions, high purity NMN crystals can be obtained.
  • the purity of NMN crystals is usually 93% or more, preferably 95% or more, more preferably 97% or more, and most preferably 98% or more.
  • NMN crystal As an NMN crystal that can be manufactured by the above manufacturing method, for example, a powder X-ray diffraction pattern using CuK ⁇ as an X-ray source is defined by the pattern shown in FIG. 1 and the diffraction angle values shown in Table 1. NMN crystals. Moreover, when it uses for an infrared spectroscopy (IR) analysis, the crystal
  • IR infrared spectroscopy
  • the crystal production method of the present invention also includes a step of precipitating NMN crystals by dissolving an alcohol solution in an aqueous solution in which NMN is dissolved, and a step of collecting the precipitated NMN crystals. It is a manufacturing method.
  • NMN contained in the aqueous solution in which NMN is dissolved NMN produced by the same production method as in the above 2-1 can be used.
  • An aqueous solution in which NMN is dissolved contains solid matter that hinders crystallization, contains water-soluble impurities and salts that hinder crystallization, or hinders crystallization.
  • a hydrophobic impurity When a hydrophobic impurity is contained, it can be removed by the same method as in 2-1.
  • the aqueous solution can be adjusted so that the concentration of NMN is usually 300 g / L or more, preferably 500 g / L or more, more preferably 600 g / L or more, and most preferably 700 g / L or more.
  • the aqueous solution can be concentrated by a general concentration method such as a heat concentration method or a vacuum concentration method.
  • NMN crystals can be precipitated by dissolving an alcohol solution in the aqueous solution.
  • an alcohol solution is layered on an aqueous solution in which NMN is dissolved, and then an alcohol is added to the aqueous solution in which the NMN is dissolved.
  • Examples include a method of precipitating NMN crystals by standing or stirring a solution in which the solutions are overlaid, a method of precipitating NMN crystals by adding or dropping an alcohol solution to an aqueous solution in which NMN is dissolved, and the like. be able to.
  • the alcohol solution layered on the dissolved aqueous solution may be a mixture of a plurality of alcohols or a mixture of alcohol and another organic solvent or water as long as it can be used in the method for producing a crystal of the present invention.
  • C1-C6 alcohols more preferably C1-C3 alcohols, more preferably alcohols selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol and isopropyl alcohol, still more preferably methanol and Mention ethanol, most preferably methanol. That.
  • the water content is usually 40% by weight or less, preferably 20% by weight or less, more preferably 10% by weight or less, and most preferably 5% by weight or less.
  • the amount of the alcohol solution layered on the aqueous solution in which NMN is dissolved is usually 0.1 to 10 times equivalent, preferably 0.5 to 5 times equivalent, most preferably 1 to 3 times that of the aqueous solution. An equivalent amount can be mentioned.
  • the alcohol solution After the alcohol solution is layered on the aqueous solution in which NMN is dissolved, the alcohol solution can be dissolved in the aqueous solution little by little by standing or stirring.
  • the temperature of the aqueous solution at the time of standing or stirring the solution in which the alcohol solution is superimposed on the aqueous solution in which the NMN is dissolved is usually 0 to 40 ° C., preferably 0 to 35 ° C., most preferably 0 to 30 °C can be mentioned.
  • the time required for standing or stirring is usually 6 hours to 8 days, preferably 12 hours to 7 days, and most preferably 24 hours to 6 days.
  • NMN crystals are precipitated.
  • a seed crystal may be added after the solution is overlaid and before the crystals of NMN are precipitated.
  • the NMN crystal obtained in 2-1 above can be used as the seed crystal.
  • the time for adding the seed crystal can be, for example, usually within 0 to 12 hours, preferably within 0 to 8 hours, and most preferably within 0 to 4 hours after the alcohol solution is overlaid.
  • the seed crystal can be added so that the concentration in the aqueous solution in which NMN is dissolved is usually 10 mg / L or more, preferably 50 mg / L or more, and most preferably 100 mg / L or more.
  • the alcohol solution in the method of precipitating NMN crystals by adding or dropping an alcohol solution to an aqueous solution in which NMN is dissolved it is used in the above-described method of overlaying an alcohol solution on an aqueous solution in which NMN is dissolved.
  • the same alcohol solution can be used.
  • the temperature of the aqueous solution in which NMN is dissolved when the alcohol solution is added or dropped may be any temperature as long as NMN does not decompose, and is usually 0 to 40 ° C., preferably 0 to 35 ° C., most preferably Can be 0 to 30 ° C.
  • the amount of the alcohol solution to be added or dripped may be usually 0.1 to 30 times, preferably 0.2 to 25 times, most preferably 0.3 to 10 times the amount of the aqueous solution.
  • the time required for adding or dropping the alcohol solution is usually 0 to 48 hours, preferably 0 to 30 hours, and most preferably 0 to 20 hours.
  • seed crystals may be added before the NMN crystals are precipitated.
  • the seed crystal for example, the NMN crystal obtained in 2-1 above can be used.
  • the time for adding the seed crystal is, for example, usually within 0 to 12 hours, preferably within 0 to 8 hours, most preferably within 0 to 4 hours from the start of addition or dropping of the alcohol solution. it can.
  • the precipitated crystals can be aged usually for 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and most preferably 1 to 12 hours. Crystal ripening and growth are the same as in 2-1. After ripening the crystal, the step of precipitating the NMN crystal may be resumed.
  • the method for collecting NMN crystals is the same as in 2-1.
  • High-purity NMN crystals can be obtained by the above crystallization conditions.
  • the purity of NMN crystals is usually 93% or more, preferably 95% or more, more preferably 97% or more, and most preferably 99% or more.
  • NMN crystal As an NMN crystal that can be manufactured by the above manufacturing method, for example, a powder X-ray diffraction pattern using CuK ⁇ as an X-ray source is defined by the pattern shown in FIG. 3 and the diffraction angle values shown in Table 2. NMN crystals.
  • NMN reagent Oriental Yeast, amorphous
  • the solution was filtered using a membrane filter (CP045AN, manufactured by Advantech Toyo Co., Ltd.) to obtain 8.8 mL of filtrate.
  • the filtrate (1.0 mL) was dried under reduced pressure to obtain 111 mg of NMN solid.
  • the solid exhibited deliquescence when exposed to a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 65% for one day. Further, the solid did not show optical rotation (birefringence) when observed with a polarizing microscope.
  • Example 1 Obtaining crystals of NMN-1 5 mL of an aqueous solution in which water and methanol were mixed at a volume ratio of 1: 2 was weighed into a test tube, and NMN reagent (manufactured by Oriental Yeast, amorphous) was dissolved therein to prepare a saturated aqueous solution of NMN. Then, when the aqueous solution was allowed to stand at 25 ° C. for 3 days, crystals were precipitated. Subsequently, the solution containing the crystals was centrifuged, and the supernatant was removed. The obtained crystals were suspended in an excess amount of methanol and then centrifuged to remove the supernatant. Then, the crystal
  • Table 1 shows the results of powder X-ray diffraction of the obtained crystals.
  • “2 ⁇ ” indicates a diffraction angle (2 ⁇ °)
  • “relative intensity” indicates a relative intensity ratio (I / I 0 ). The relative intensity ratio is 7 or more.
  • crystallization is shown in FIG. 1, and the result of an infrared spectroscopy (IR) analysis is shown in FIG.
  • Example 2 Obtaining crystals of NMN-2 4.82 g of NMN reagent (Oriental Yeast, amorphous) was dissolved in water to make the total volume 6.0 mL. Thereafter, the NMN aqueous solution was placed in a test tube, and 12 mL of methanol was gently overlaid so that the NMN aqueous solution and the methanol layer were not mixed. Subsequently, about 1 mg of the crystals of NMN obtained in Example 1 were gently added to the two-layer separated liquid, and the mixture was allowed to stand at 25 ° C. for 6 days. As a result, crystals were precipitated. The precipitated crystals were separated by filtration, washed twice with 4 mL of methanol, and then dried by ventilation at 25 ° C. for 18 hours to obtain 3.52 g of crystals.
  • NMN reagent Oriental Yeast, amorphous
  • Table 2 shows the results of powder X-ray diffraction of the obtained crystals.
  • “2 ⁇ ” indicates a diffraction angle (2 ⁇ °)
  • “relative intensity” indicates a relative intensity ratio (I / I 0 ). The relative intensity ratio is 7 or more.
  • crystallization is shown in FIG.
  • the hygroscopicity of the NMN crystal obtained in Example 1 and the NMN reagent was compared. About 20 mg of each sample was weighed with a precision balance, filled into a glass container, stored under conditions of 40 ° C. and relative humidity 75%, and the weight change rate was calculated by weighing the sample again. The weight of the sample at each elapsed time was measured with the weight at the start of the test as 100%.
  • the present invention provides, for example, ⁇ -nicotinamide mononucleotide crystals that are useful as products, raw materials, or intermediates for health foods, pharmaceuticals, cosmetics, and the like, and a method for producing the same.

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Abstract

本発明は、保存安定性に優れた、ＮＭＮの結晶及びその製造方法を提供することを目的とする。本発明によれば、ＮＭＮが溶解しているアルコール溶液を静置又は攪拌することにより、ＮＭＮの結晶を析出させることができる。また、ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を溶解させることにより、ＮＭＮの結晶を析出させることができる。

Description

β－ニコチンアミドモノヌクレオチドの結晶及びその製造方法
　本発明は、例えば、健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用であるβ－ニコチンアミドモノヌクレオチドの結晶及び該結晶の製造方法に関する。
　β－ニコチンアミドモノヌクレオチド＜［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－１－ｉｕｍ－１－ｙｌ）－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｏｘｏｌａｎ－２－ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ＞（以下、ＮＭＮという。）は、ニコチンアミドとリボース－５－リン酸が結合した化合物であり、例えば健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料または中間体等として有用である。
　ＮＭＮは、真核生物の細胞内で酸化還元反応の補酵素として働くニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の前駆体であり、耐糖性異常の改善（非特許文献１）や、ミトコンドリア恒常性の回復（非特許文献２）のような生理活性があるとされている。
　ＮＭＮの精製方法として、逆相ＨＰＬＣを用いる方法（特許文献１）が開示されている。また、特許文献２の実施例９及び１１にはＮＭＮの結晶の記載がある。
国際公開第２０１６／０８６８６０号 日本国特公昭４３－０２５４９５号公報
Cell Metabolism Vol. 14, 528-536, 2011 Cell Vol. 155, 1624-1638, 2013
　しかしながら、特許文献１にはＮＭＮの結晶の製造方法に関する記載はなく、特許文献１に記載の方法ではＮＭＮの結晶を取得することはできない。また、後述の比較例のとおり、特許文献２に記載の方法ではＮＭＮの結晶を取得することはできない。
　したがって、本発明の課題は、高湿度条件下において安定な、ＮＭＮの結晶及びその製造方法を提供することにある。
　本発明は、以下の（１）～（１１）に関する。
（１）ＮＭＮの結晶。
（２）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、２０．０±０．２°、２０．１±０．２°、及び２１．８±０．２°にピークを有する、上記（１）に記載の結晶。
（３）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、２３．１±０．２°、２３．４±０．２°、及び２５．７±０．２°にピークを有する、上記（２）に記載の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、１８．２±０．２°、１９．０±０．２°、２１．０±０．２°、及び２６．６±０．２°にピークを有する、上記（３）に記載の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、１２．６±０．２°、１６．１±０．２°、３１．１±０．２°、及び２９．７±０．２°にピークを有する、上記（４）に記載の結晶。
（６）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、７．７±０．２°、１１．５±０．２°、３０．７±０．２°、及び３８．６±０．２°にピークを有する、上記（５）に記載の結晶。
（７）ＮＭＮが溶解しているアルコール溶液を静置又は攪拌することによりＮＭＮの結晶を析出させる工程、及び該析出したＮＭＮの結晶を採取する工程を含む、ＮＭＮの結晶の製造方法。
（８）ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を溶解させることによりＮＭＮの結晶を析出させる工程、及び該析出したＮＭＮの結晶を採取する工程を含む、ＮＭＮの結晶の製造方法。
（９）ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を溶解させることによりＮＭＮの結晶を析出させる工程が、ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を重層した後、静置又は攪拌することによりＮＭＮの結晶を析出させる工程である、上記（８）に記載の製造方法。
（１０）アルコール溶液が、Ｃ１～Ｃ６のアルコールからなる群より選ばれるアルコールの水溶液である、上記（７）に記載の製造方法。
（１１）アルコール溶液が、Ｃ１～Ｃ６のアルコールからなる群より選ばれるアルコールである、上記（８）又は（９）に記載の製造方法。
図１は、実施例１で得られた、ＮＭＮの結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角２θ（°）を表わす。 図２は、実施例１で得られた、ＮＭＮの結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を表わす。縦軸は光の透過率（％Ｔ）を、横軸は波数（１／ｃｍ）を表わす。 図３は、実施例２で得られた、ＮＭＮの結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角２θ（°）を表わす。
１．本発明の結晶
　本発明の結晶は、ＮＭＮの結晶である。
　本発明の結晶がＮＭＮの結晶であることは、例えば、ＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。ＨＰＬＣを用いた分析における分析条件としては、例えば、以下に記載のＨＰＬＣ分析条件を挙げることができる。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ（登録商標）Ａｓａｈｉｐａｋ　ＮＨ２Ｐ－５０　４Ｅ，４．６ｘ２５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
溶離液：５０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム水溶液（ｐＨ４．０）とアセトニトリルを体積比６：４の割合で混合した溶液
　また、本発明の結晶がＮＭＮの結晶であることは、粉末Ｘ線回折装置を用いた分析により確認することができる。粉末Ｘ線回折による分析は、例えば、粉末Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）ＵｌｔｉｍａＩＶ（リガク社製）を使用し、Ｘ線源としてＣｕＫαを用い、付属の使用説明書に従って行うことができる。
　本発明の結晶は、水和水を有する水和物結晶であってもよいし、水和水を有しない無水物結晶であってもよいが、無水物結晶であることが好ましい。本発明の結晶が無水物結晶であることは、例えば、本発明の結晶中の酸性官能基の含量を中和滴定により求め、そこから結晶中に含まれるＮＭＮ分子の割合（滴定含量）を算出し、水分含量を算出することにより確認することができる。
　本発明の結晶としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折において、下記（i）に記載の回折角（２θ°）にピークを有するＮＭＮの結晶が好ましく、下記（i）に記載の回折角（２θ°）に加えてさらに下記（ii）に記載の回折角（２θ°）にピークを有するＮＭＮの結晶がより好ましく、下記（i）及び（ii）に記載の回折角（２θ°）に加えてさらに下記（iii）に記載の回折角にピークを有するＮＭＮの結晶がさらに好ましく、下記（i）～（iii）に記載の回折角（２θ°）に加えてさらに下記（iv）に記載の回折角にピークを有するＮＭＮの結晶が特に好ましく、下記（i）～（iv）に記載の回折角（２θ°）に加えてさらに下記（v）に記載の回折角にピークを有するＮＭＮの結晶が最も好ましい。
（i）２０．０±０．２°、好ましくは２０．０±０．１°、２０．１±０．２°、好ましくは２０．１±０．１°、及び２１．８±０．２°、好ましくは２１．８±０．１°
（ii）２３．１±０．２°、好ましくは２３．１±０．１°、２３．４±０．２°、好ましくは２３．４±０．１°、及び２５．７±０．２°、好ましくは２５．７±０．１°
（iii）１８．２±０．２°、好ましくは１８．２±０．１°、１９．０±０．２°、好ましくは１９．０±０．１°、２１．０±０．２°、好ましくは２１．０±０．１°、及び２６．６±０．２°、好ましくは２６．６±０．１°
（iv）１２．６±０．２°、好ましくは１２．６±０．１°、１６．１±０．２°、好ましくは１６．１±０．１°、３１．１±０．２°、好ましくは３１．１±０．１°、及び２９．７±０．２°、好ましくは２９．７±０．１°
（v）７．７±０．２°、好ましくは７．７±０．１°、１１．５±０．２°、好ましくは１１．５±０．１°、３０．７±０．２°、好ましくは３０．７±０．１°、及び３８．６±０．２°、好ましくは３８．６±０．１°
　より具体的には、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示すパターン及び表１に示す回折角の値で規定されるＮＭＮの結晶、並びに図３に示すパターン及び表２に示す回折角の値で規定されるＮＭＮの結晶を挙げることができる。
　また、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図２に示す赤外吸収スペクトルを示すＮＭＮの結晶も挙げることができる。赤外分光（ＩＲ）分析は、例えば、ＦＴＩＲ－８４００型（島津製作所製）を使用し、付属の使用説明書に従って行うことができる。
２．本発明の結晶の製造方法
　本発明の結晶の製造方法は、以下の２－１及び２－２に記載の製造方法である。
２－１．本発明の結晶の製造方法－１
　本発明の結晶の製造方法は、ＮＭＮが溶解しているアルコール溶液を静置又は攪拌することによりＮＭＮの結晶を析出させる工程、及び該析出したＮＭＮの結晶を採取する工程を含む、ＮＭＮの結晶の製造方法である。
　ＮＭＮが溶解しているアルコール溶液に含有されるＮＭＮは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、化学合成法等のいずれの製造方法によって製造されたものであってもよい。
　ＮＭＮが溶解しているアルコール溶液に、結晶化の障害となる固形物が含まれている場合には、遠心分離、濾過又はセラミックフィルタ等を用いて固形物を除去することができる。
　また、ＮＭＮが溶解しているアルコール溶液に、結晶化の障害となる水溶性の不純物や塩が含まれている場合には、イオン交換樹脂等を充填したカラムに通塔する等により、水溶性の不純物や塩を除去することができる。
　また、ＮＭＮが溶解しているアルコール溶液に、結晶化の障害となる疎水性の不純物が含まれる場合には、合成吸着樹脂や活性炭等を充填したカラムに通塔する等により、疎水性の不純物を除去することができる。
　アルコール溶液は、本発明の結晶の製造方法に使用できる限りにおいて、複数種のアルコールの混合物、又はアルコールと他の有機溶媒もしくは水の混合物であってもよく、好ましくはＣ１～Ｃ６のアルコール類の水溶液を、より好ましくはＣ１～Ｃ３のアルコール類の水溶液を、さらに好ましくはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれるアルコール類の水溶液を、よりさらに好ましくはメタノール及びエタノールの水溶液を、最も好ましくはメタノールの水溶液を挙げることができる。
　アルコール溶液がアルコール水溶液の場合、含有されるアルコールの濃度としては、通常３０体積％以上、好ましくは４０体積％以上、さらに好ましくは５０体積％以上、最も好ましくは６０体積％以上を挙げることができる。
　ＮＭＮが溶解しているアルコール溶液は、ＮＭＮの濃度が通常１００ｇ／Ｌ以上、好ましくは３００ｇ／Ｌ以上、より好ましくは５００ｇ／Ｌ以上、最も好ましくは７００ｇ／Ｌ以上となるように調整することができる。
　該溶液のＮＭＮの濃度を上記の濃度とするために、該溶液を加熱濃縮法又は減圧濃縮法などの一般的な濃縮方法により濃縮することができる。
　該溶液を静置又は攪拌することにより、ＮＭＮの結晶を析出させることができる。
　該溶液を静置又は攪拌する際の、該溶液の温度としては、通常０～４０℃、好ましくは５～３５℃、最も好ましくは１０～３０℃を挙げることができる。
　該溶液の静置又は攪拌に要する時間としては、通常６時間～８日間、好ましくは１２時間～７日間、最も好ましくは２４時間～６日間を挙げることができる。
　上記のようにしてＮＭＮの結晶を析出させた後、さらに析出した結晶を通常１～４８時間、好ましくは１～２４時間、最も好ましくは１～１２時間熟成させることができる。
　結晶を熟成させるとは、ＮＭＮの結晶を析出させる工程を一旦停止して、結晶を成長させることをいう。
　結晶を成長させるとは、析出した結晶を元にして、結晶を増大させることをいう。
　結晶の熟成は、結晶を成長させることを主な目的として行うが、結晶の成長と同時に、新たな結晶の析出が起こっていてもよい。
　結晶を熟成させた後は、ＮＭＮの結晶を析出させる工程を再開してもよい。
　ＮＭＮの結晶を採取する方法としては、特に限定されないが、例えば、濾取、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離等を挙げることができる。さらに結晶への母液の付着を低減し、結晶の品質を向上させるために、結晶を採取した後、適宜、結晶を洗浄することができる。
　結晶洗浄に用いる溶液に特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、アセトン、ｎ－プロパノール、イソプロピルアルコール及びそれらから選ばれる１種類又は複数種類を任意の割合で混合した溶液を用いることができる。
　このようにして得られた湿晶を乾燥させることにより、本発明の結晶を取得することができる。乾燥条件としては、ＮＭＮの結晶の形態を保持できる方法ならばいずれでもよく、例えば、減圧乾燥、真空乾燥、流動層乾燥、通風乾燥等を適用することができる。
　乾燥温度としては、付着水分や溶媒を除去できる範囲ならばいずれでもよいが、好ましくは８０℃以下、より好ましくは７０℃以下、最も好ましくは６０℃以下を挙げることができる。
　乾燥時間としては、付着水分や溶媒を除去できる範囲ならばいずれでもよいが、好ましくは１～６０時間、より好ましくは１～４８時間を挙げることができる。
　上記の晶析条件によって、高純度のＮＭＮの結晶を取得することができる。ＮＭＮの結晶の純度としては、通常９３％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上、最も好ましくは９８％以上を挙げることができる。
　上記の製造方法によって製造することができるＮＭＮの結晶としては、例えば、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示すパターン及び表１に示す回折角の値で規定されるＮＭＮの結晶を挙げることができる。
　また、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図２に示す赤外吸収スペクトルを示すＮＭＮの結晶も挙げることができる。
２－２．本発明の結晶の製造方法－２
　本発明の結晶の製造方法はまた、ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を溶解させることによりＮＭＮの結晶を析出させる工程、及び該析出したＮＭＮの結晶を採取する工程を含む、ＮＭＮの結晶の製造方法である。
　ＮＭＮが溶解している水溶液に含有されるＮＭＮは、上記２－１と同様の製造方法によって製造されたものを用いることができる。
　ＮＭＮが溶解している水溶液に、結晶化の障害となる固形物が含まれている場合、結晶化の障害となる水溶性の不純物や塩が含まれている場合、又は結晶化の障害となる疎水性の不純物が含まれる場合には、それぞれ上記２－１と同様の方法で除去することができる。
　該水溶液は、ＮＭＮの濃度が通常３００ｇ／Ｌ以上、好ましくは５００ｇ／Ｌ以上、より好ましくは６００ｇ／Ｌ以上、最も好ましくは７００ｇ／Ｌ以上となるように調整することができる。
　該水溶液のＮＭＮの濃度を上記の濃度とするために、該水溶液を加熱濃縮法又は減圧濃縮法などの一般的な濃縮方法により濃縮することができる。
　該水溶液にアルコール溶液を溶解させることによりＮＭＮの結晶を析出させることができる。該水溶液にアルコール溶液を溶解させることによりＮＭＮの結晶を析出させる具体的な方法としては、例えば、ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を重層した後、該ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液が重層された溶液を静置又は攪拌することによりＮＭＮの結晶を析出させる方法や、ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を添加又は滴下することによりＮＭＮの結晶を析出させる方法等を挙げることができる。
　ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を重層した後、該ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液が重層された溶液を静置又は攪拌することによりＮＭＮの結晶を析出させる方法において、ＮＭＮが溶解している水溶液に重層するアルコール溶液は、本発明の結晶の製造方法に使用できる限りにおいて、複数種のアルコールの混合物、又はアルコールと他の有機溶媒もしくは水との混合物であってもよく、好ましくはＣ１～Ｃ６のアルコール類を、より好ましくはＣ１～Ｃ３のアルコール類を、さらに好ましくはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれるアルコール類を、よりさらに好ましくはメタノール及びエタノールを、最も好ましくはメタノールを挙げることができる。
　アルコール溶液がアルコール水溶液である場合、含水量としては、通常４０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは５重量％以下を挙げることができる。
　ＮＭＮが溶解している水溶液に重層するアルコール溶液の量としては、該水溶液に対して通常０．１～１０倍等量、好ましくは０．５～５倍等量、最も好ましくは１～３倍等量を挙げることができる。
　ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を重層した後、静置又は攪拌することにより、アルコール溶液を少量ずつ該水溶液中に溶解させることができる。
　該ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液が重層された溶液を静置又は攪拌する際の該水溶液の温度としては、通常０～４０℃、好ましくは０～３５℃、最も好ましくは０～３０℃を挙げることができる。
　静置又は攪拌に要する時間としては、通常６時間～８日間、好ましくは１２時間～７日間、最も好ましくは２４時間～６日間を挙げることができる。
　ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を重層した後、該ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液が重層された溶液を静置又は攪拌することによりＮＭＮの結晶を析出させる方法においては、アルコール溶液を重層した後ＮＭＮの結晶が析出する前に、種晶を添加してもよい。
　種晶としては、例えば、上記２－１で取得したＮＭＮの結晶を用いることができる。
　該種晶を添加する時間としては、例えば、アルコール溶液を重層した後通常０～１２時間以内、好ましくは０～８時間以内、最も好ましくは０～４時間以内を挙げることができる。
　該種晶は、ＮＭＮが溶解している水溶液中の濃度が通常１０ｍｇ／Ｌ以上、好ましくは５０ｍｇ／Ｌ以上、最も好ましくは１００ｍｇ／Ｌ以上となるように添加することができる。
　ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を添加又は滴下することによりＮＭＮの結晶を析出させる方法おけるアルコール溶液としては、前述の、ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を重層する方法で用いられるアルコール溶液と同じものを用いることができる。
　アルコール溶液を添加又は滴下するときのＮＭＮが溶解している水溶液の温度としては、ＮＭＮが分解しない温度であればいずれの温度でもよく、通常０～４０℃、好ましくは０～３５℃、最も好ましくは０～３０℃を挙げることができる。
　添加又は滴下するアルコール溶液の量としては、該水溶液の通常０．１～３０倍量、好ましくは０．２～２５倍量、最も好ましくは０．３～１０倍量を挙げることができる。
　アルコール溶液の添加又は滴下に要する時間としては、通常０～４８時間、好ましくは０～３０時間、最も好ましくは０～２０時間を挙げることができる。
　ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を添加又は滴下することによりＮＭＮの結晶を析出させる方法においては、ＮＭＮの結晶が析出する前に、種晶を添加してもよい。
　種晶としては、例えば、上記２－１で取得したＮＭＮの結晶を用いることができる。
　該種晶を添加する時間としては、例えば、アルコール溶液の添加又は滴下を開始してから通常０～１２時間以内、好ましくは０～８時間以内、最も好ましくは０～４時間以内を挙げることができる。
　上記のようにしてＮＭＮの結晶を析出させた後、さらに析出した結晶を通常１～４８時間、好ましくは１～２４時間、最も好ましくは１～１２時間熟成させることができる。
　結晶の熟成及び成長については、上記２－１と同様である。
　結晶を熟成させた後は、ＮＭＮの結晶を析出させる工程を再開してもよい。
　ＮＭＮの結晶を採取する方法については、上記２－１と同様である。
　上記の晶析条件によって、高純度のＮＭＮの結晶を取得することができる。
　ＮＭＮの結晶の純度としては、通常９３％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上、最も好ましくは９９％以上を挙げることができる。
　上記の製造方法によって製造することができるＮＭＮの結晶としては、例えば、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図３に示すパターン及び表２に示す回折角の値で規定されるＮＭＮの結晶を挙げることができる。
［比較例］
　日本国特公昭４３－０２５４９５号公報の実施例９及び１１に倣い、ＮＭＮの結晶の取得を試みた。ＮＭＮ試薬（Ｏｒｉｅｎｔａｌ　Ｙｅａｓｔ社製、アモルファス）９６６ｍｇを水に溶解させ、全量を９．０ｍＬとした。当該溶液を膜フィルター（ＣＰ０４５ＡＮ、アドバンテック東洋社製）を用いてろ過し、ろ液８．８ｍＬを取得した。当該ろ液１．０ｍＬを減圧乾固させ、ＮＭＮ固体１１１ｍｇを取得した。当該固体は、温度２５℃、相対湿度６５％の条件にて１日曝露したところ、潮解性を示した。また、当該固体は偏光顕微鏡観察にて旋光性（複屈折性）を示さなかった。
　このことから、得られたＮＭＮ固体はアモルファスであり、日本国特公昭４３－０２５４９５号公報の実施例９及び１１に記載の方法では、ＮＭＮの結晶を取得できないことがわかった。
　以下に実施例を示すが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ＮＭＮの結晶の取得－１
　水とメタノールを体積比１：２の割合で混合した水溶液５ｍＬを試験管に量り取り、ここにＮＭＮ試薬（Ｏｒｉｅｎｔａｌ　Ｙｅａｓｔ社製、アモルファス）を溶解させ、ＮＭＮの飽和水溶液を調製した。その後、当該水溶液を２５℃にて３日間静置したところ、結晶が析出した。続いて、結晶を含む当該溶液を遠心分離し、上澄を除去した。取得した結晶を過剰量のメタノール中に懸濁させた後、遠心分離し、上澄を除去した。続いて、６０℃で１時間加熱乾燥することで、結晶を取得した。
　ＨＰＬＣによる測定により、当該結晶は、９８％（面積％）以上の純度を有するＮＭＮの結晶であることを確認した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表１に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。相対強度比は７以上を表示する。また、当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を図１に、赤外分光（ＩＲ）分析の結果を図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［実施例２］
ＮＭＮの結晶の取得－２
　ＮＭＮ試薬（Ｏｒｉｅｎｔａｌ　Ｙｅａｓｔ社製、アモルファス）４．８２ｇを水に溶解させ、全量を６．０ｍＬとした。その後、当該ＮＭＮ水溶液を試験管に取り、静かにメタノール１２ｍＬを重層し、ＮＭＮ水溶液とメタノールの層が混和しない状態にした。続いて、当該２層分離液に対し、実施例１で取得したＮＭＮの結晶約１ｍｇを静かに添加し、２５℃にて６日間静置したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ過で分離し、メタノール４ｍＬで２回洗浄した後、２５℃にて１８時間通風乾燥することで、３．５２ｇの結晶を取得した。
　ＨＰＬＣによる測定により、当該結晶は、９９％（面積％）以上の純度を有するＮＭＮの結晶であることを確認した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表２に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。相対強度比は７以上を表示する。また、当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を図３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　実施例１で取得したＮＭＮの結晶と、ＮＭＮ試薬（Ｏｒｉｅｎｔａｌ　Ｙｅａｓｔ社製、アモルファス）の吸湿性を比較した。
　各サンプル約２０ｍｇを精密天秤によって秤量後、ガラス容器に充填し、４０℃、相対湿度７５％の条件下で保管後、再度サンプルを秤量することで重量変化率を算出した。なお、試験開始時のそれぞれの重量を１００％として各経過時間のサンプルの重量を測定した。
　結果は表３に示すとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３に示すように、アモルファスが時間の経過に伴って重量が増加したのに対し、取得したＮＭＮの結晶は重量がほとんど変わらなかった。このことから、アモルファスと比較して、取得したＮＭＮの結晶は吸湿性が低く、保存安定性に優れていることが確認された。
　本発明を特定の態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を離れることなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１６年９月６日付けで出願された日本特許出願（特願２０１６－１７３２６４）に基づいており、その全体が引用により援用される。また、ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
　本発明により、例えば、健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用であるβ－ニコチンアミドモノヌクレオチドの結晶及びその製造方法が提供される。

Claims (11)

  1. 　β－ニコチンアミドモノヌクレオチド（以下、ＮＭＮという）の結晶。
  2. 　粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、２０．０±０．２°、２０．１±０．２°、及び２１．８±０．２°にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  3. 　粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、２３．１±０．２°、２３．４±０．２°、及び２５．７±０．２°にピークを有する、請求項２に記載の結晶。
  4. 　粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、１８．２±０．２°、１９．０±０．２°、２１．０±０．２°、及び２６．６±０．２°にピークを有する、請求項３に記載の結晶。
  5. 　粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、１２．６±０．２°、１６．１±０．２°、３１．１±０．２°、及び２９．７±０．２°にピークを有する、請求項４に記載の結晶。
  6. 　粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、７．７±０．２°、１１．５±０．２°、３０．７±０．２°、及び３８．６±０．２°にピークを有する、請求項５に記載の結晶。
  7. 　ＮＭＮが溶解しているアルコール溶液を静置又は攪拌することによりＮＭＮの結晶を析出させる工程、及び該析出したＮＭＮの結晶を採取する工程を含む、ＮＭＮの結晶の製造方法。
  8. 　ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を溶解させることによりＮＭＮの結晶を析出させる工程、及び該析出したＮＭＮの結晶を採取する工程を含む、ＮＭＮの結晶の製造方法。
  9. 　ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を溶解させることによりＮＭＮの結晶を析出させる工程が、ＮＭＮが溶解している水溶液にアルコール溶液を重層した後、静置又は攪拌することによりＮＭＮの結晶を析出させる工程である、請求項８に記載の製造方法。
  10. 　アルコール溶液が、Ｃ１～Ｃ６のアルコールからなる群より選ばれるアルコールの水溶液である、請求項７に記載の製造方法。
  11. 　アルコール溶液が、Ｃ１～Ｃ６のアルコールからなる群より選ばれるアルコールである、請求項８又は９に記載の製造方法。
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3355895A4 (en) * 2015-10-02 2019-03-13 Metro International Biotech, LLC CRYSTALLINE FORMS OF MONONUCLEOTIDE BETA-NICOTINAMIDE
US10548913B2 (en) 2015-08-05 2020-02-04 Metro International Biotech, Llc Nicotinamide mononucleotide derivatives and their uses
US10618927B1 (en) 2019-03-22 2020-04-14 Metro International Biotech, Llc Compositions and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide
CN112694505A (zh) * 2020-12-30 2021-04-23 音芙医药科技(上海)有限公司 一种高密度的nmn的制备方法
CN113121628A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 尚科生物医药（上海）有限公司 一种无定型烟酰胺单核苷酸的制备方法
CN113292619A (zh) * 2021-06-18 2021-08-24 邦泰生物工程(深圳)有限公司 烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体及其组合物
CN113402575A (zh) * 2021-06-18 2021-09-17 邦泰生物工程(深圳)有限公司 一种制备烟酰胺单核苷酸共晶体的方法
CN113402570A (zh) * 2021-05-25 2021-09-17 天尔生物医药(湖北)有限公司 一种烟酰胺单核苷酸的结晶方法
WO2021192683A1 (ja) * 2020-03-27 2021-09-30 オリエンタル酵母工業株式会社 β－ニコチンアミドモノヌクレオチド又はその薬理学的に許容される塩からなる化合物、並びにその品質評価方法および酵素反応性の判定方法
US11180521B2 (en) 2018-01-30 2021-11-23 Metro International Biotech, Llc Nicotinamide riboside analogs, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CN113912653A (zh) * 2021-06-04 2022-01-11 天津大学 一种提高β-烟酰胺单核苷酸结晶粉末松堆密度的方法
WO2022033589A1 (zh) * 2020-08-13 2022-02-17 常州博海威医药科技股份有限公司 一种β烟酰胺单核苷酸的新晶型及其制备方法和用途
CN115010772A (zh) * 2022-06-16 2022-09-06 国珍健康科技（北京）有限公司 含烟酰胺单核苷酸的松花粉提取液、提取物及其制备方法
US11787830B2 (en) 2021-05-27 2023-10-17 Metro International Biotech, Llc Crystalline solids of nicotinic acid mononucleotide and esters thereof and methods of making and use
US11939348B2 (en) 2019-03-22 2024-03-26 Metro International Biotech, Llc Compositions comprising a phosphorus derivative of nicotinamide riboside and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017059249A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 Metrobiotech, Llc Crystal forms of beta-nicotinamide mononucleotide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017059249A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 Metrobiotech, Llc Crystal forms of beta-nicotinamide mononucleotide

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MANGIN, DENIS ET AL.: "Polymorphism in Processes of Crystallization in Solution: A Practical Review", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 13, 2009, pages 1241 - 1253, XP055283229, DOI: doi:10.1021/op900168f *
MIKHAILOPULO, I. A. ET AL.: "Synthesis of Glycosides of Nicotinamide and Nicotinamide Mononucleotide", SYNTHESIS, vol. 1981, no. 5, 1981, pages 388 - 389, XP055206385 *
STIEGER, NICOLE ET AL.: "Recrystallization of Active Pharmaceutical Ingredients", CRYSTALLIZATION - SCIENCE AND TECHNOLOGY, 2012, pages 183 - 204, XP055410247, DOI: 10.5772/52725 *

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10548913B2 (en) 2015-08-05 2020-02-04 Metro International Biotech, Llc Nicotinamide mononucleotide derivatives and their uses
US11878027B2 (en) 2015-08-05 2024-01-23 Metro International Biotech, Llc Nicotinamide mononucleotide derivatives and their uses
US11464796B2 (en) 2015-08-05 2022-10-11 Metro International Biotech, Llc Nicotinamide mononucleotide derivatives and their uses
US11059847B2 (en) 2015-10-02 2021-07-13 Metro International Biotech, Llc Crystal forms of β-nicotinamide mononucleotide
US10392415B2 (en) 2015-10-02 2019-08-27 Metro International Biotech, Llc Crystal forms of β-nicotinamide mononucleotide
EP3355895A4 (en) * 2015-10-02 2019-03-13 Metro International Biotech, LLC CRYSTALLINE FORMS OF MONONUCLEOTIDE BETA-NICOTINAMIDE
US10392416B2 (en) 2015-10-02 2019-08-27 Metro International Biotech, Llc Crystal forms of beta-nicotinamide mononucleotide
EP4272746A3 (en) * 2015-10-02 2023-11-15 Metro International Biotech, LLC Crystal forms of beta-nicotinamide mononucleotide
US11180521B2 (en) 2018-01-30 2021-11-23 Metro International Biotech, Llc Nicotinamide riboside analogs, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US11939348B2 (en) 2019-03-22 2024-03-26 Metro International Biotech, Llc Compositions comprising a phosphorus derivative of nicotinamide riboside and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide
US10618927B1 (en) 2019-03-22 2020-04-14 Metro International Biotech, Llc Compositions and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide
CN113121628A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 尚科生物医药（上海）有限公司 一种无定型烟酰胺单核苷酸的制备方法
WO2021192683A1 (ja) * 2020-03-27 2021-09-30 オリエンタル酵母工業株式会社 β－ニコチンアミドモノヌクレオチド又はその薬理学的に許容される塩からなる化合物、並びにその品質評価方法および酵素反応性の判定方法
WO2022033589A1 (zh) * 2020-08-13 2022-02-17 常州博海威医药科技股份有限公司 一种β烟酰胺单核苷酸的新晶型及其制备方法和用途
CN112694505A (zh) * 2020-12-30 2021-04-23 音芙医药科技(上海)有限公司 一种高密度的nmn的制备方法
CN113402570A (zh) * 2021-05-25 2021-09-17 天尔生物医药(湖北)有限公司 一种烟酰胺单核苷酸的结晶方法
US11787830B2 (en) 2021-05-27 2023-10-17 Metro International Biotech, Llc Crystalline solids of nicotinic acid mononucleotide and esters thereof and methods of making and use
US11952396B1 (en) 2021-05-27 2024-04-09 Metro International Biotech, Llc Crystalline solids of nicotinic acid mononucleotide and esters thereof and methods of making and use
CN113912653A (zh) * 2021-06-04 2022-01-11 天津大学 一种提高β-烟酰胺单核苷酸结晶粉末松堆密度的方法
CN113912653B (zh) * 2021-06-04 2024-04-23 天津大学 一种提高β-烟酰胺单核苷酸结晶粉末松堆密度的方法
CN113402575B (zh) * 2021-06-18 2022-04-22 邦泰生物工程(深圳)有限公司 一种制备烟酰胺单核苷酸共晶体的方法
CN113292619B (zh) * 2021-06-18 2022-04-22 邦泰生物工程(深圳)有限公司 烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体及其组合物
CN113402575A (zh) * 2021-06-18 2021-09-17 邦泰生物工程(深圳)有限公司 一种制备烟酰胺单核苷酸共晶体的方法
JP7438512B2 (ja) 2021-06-18 2024-02-27 邦泰生物工程（深▲セン▼）有限公司 ニコチンアミドモノヌクレオチド－イソニコチノイド共結晶およびその組成物
US11932602B2 (en) 2021-06-18 2024-03-19 Bontac Bio-Engineering(Shenzhen) Co., Ltd Method for preparing nicotinamide mononucleotide cocrystal
CN113292619A (zh) * 2021-06-18 2021-08-24 邦泰生物工程(深圳)有限公司 烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体及其组合物
CN115010772A (zh) * 2022-06-16 2022-09-06 国珍健康科技（北京）有限公司 含烟酰胺单核苷酸的松花粉提取液、提取物及其制备方法

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