CN116410102A - L-赖氨酸晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L‑赖氨酸晶型及其制备方法。具体地,本发明公开了一种L‑赖氨酸一水晶型及其制备方法,所述的L‑赖氨酸一水晶型单一性好,易于保存和运输,吸湿性小,固体稳定性好,适合工业化生产;所述的L‑赖氨酸一水晶型的制备方法操作简单、原辅料成本低、环境污染小且产品产率及纯度高。
Description
技术领域
本发明属于晶型药物技术领域,主要涉及L-赖氨酸晶型及其制备方法。
背景技术
L-赖氨酸作为人体必需的氨基酸之一,在营养价值方面已经得到充分肯定,从而比较广泛用于食品营养强化剂、动物饲料添加剂、药品及药品辅料等,成为氨基酸工业生产中在产量上仅次于谷氨酸的第二大产品。目前比较成熟且工业化生产主要以发酵法制备赖氨酸,由于L-赖氨酸属于小分子碱性氨基酸,因此L-赖氨酸极易潮解并吸收空气中的二氧化碳并且易氧化,因此,市场上主要以L-赖氨酸盐酸盐为主。
文献报道也多以L-赖氨酸盐酸盐的晶型及其制备方法为主:
CN112679371A公开了一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法:
(1)将L-盐酸赖氨酸加水溶解后的溶液加热浓缩后降温析晶,过滤,得到L-盐酸赖氨酸二水合物;
(2)L-盐酸赖氨酸二水合物在密闭体系或半密闭体系中加热获得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型;
(3)干燥中间过渡态晶型获得药用L-盐酸赖氨酸β晶型。
CN110092729A公开了一种L-赖氨酸盐酸盐的结晶方法:
将L-赖氨酸盐酸盐的水溶液进行初次浓缩,然后加入有机溶剂,同时饱和蒸汽的鼓入下进行降温得到L-赖氨酸盐酸盐。
CN103739507B公开了一种β晶型盐酸赖氨酸的制备方法:
(1)用饲料级盐酸盐赖氨酸与纯化水混合,加热溶解;
(2)加入活性炭脱色,过滤后溶液冷却结晶;
(3)离心后,产品用沸腾床烘干,得到β晶型盐酸赖氨酸。
仅有极少数文献中涉及游离L-赖氨酸晶型的制备:
CN112028784A公开了一种游离L-赖氨酸固体的制备方法:
(1)将L-赖氨酸盐酸盐加入到纯化水中搅拌溶解,得到L-赖氨酸盐酸盐水溶液,其中纯化水与L-赖氨酸盐酸盐的质量比为1:1~15:1;
(2)将L-赖氨酸盐酸盐水溶液加入到活化后的阳离子交换树脂柱中,缓慢冲洗树脂柱,然后用纯化水继续冲洗至中性和无氯离子为止;
(3)用氨水洗脱L-赖氨酸,接收pH值大于10以上的洗脱液;
(4)将洗脱液减压浓缩,浓缩出水和氨气,直到无液滴浓缩出;
(5)向浓缩物中加入打浆溶剂进行打浆,打浆1-5h转晶,然后过滤出固体,真空干燥;
(6)将步骤(5)得到的固体冷却至室温,装入密封袋密封阴凉处保存,得到游离L-赖氨酸固体。
硕士学位论文“L-赖氨酸的结晶研究”公开了三种L-赖氨酸晶型的制备方法:
1、溶析结晶法制备L-赖氨酸碱固体
(1)取L-赖氨酸发酵液,加入浓盐酸溶液,调节pH,加活性炭脱色,过滤,蒸发浓缩得到L-赖氨酸盐酸盐结晶;
(2)将步骤(1)中得到的L-赖氨酸盐酸盐结晶溶于蒸馏水得到溶液,用阳离子交换树脂进行吸附,加氨水进行解析,得到的解析液蒸发浓缩得L-赖氨酸碱液;
(3)将步骤(2)中得到的L-赖氨酸碱液进行真空浓缩,加入预热到70℃的无水乙醇搅拌,保持缓慢降温,析出大量固体,抽滤得L-赖氨酸碱固体。
2、喷雾干燥法制备L-赖氨酸碱固体
(1)取L-赖氨酸发酵液,加入浓盐酸溶液,调节pH,加活性炭脱色,过滤,蒸发浓缩得到L-赖氨酸盐酸盐结晶;
(2)将步骤(1)中得到的L-赖氨酸盐酸盐结晶溶于蒸馏水得到溶液,用阳离子交换树脂进行吸附,加氨水进行解析,得到的解析液蒸发浓缩得L-赖氨酸碱液;
(3)将步骤(2)中得到的L-赖氨酸碱液进行喷雾干燥,直接制备得到固体无定型粉末。
3、水溶液结晶法制备L-赖氨酸碱固体
(1)取L-赖氨酸发酵液,加入浓盐酸溶液,调节pH,加活性炭脱色,过滤,蒸发浓缩得到L-赖氨酸盐酸盐结晶;
(2)将(1)中得到的L-赖氨酸盐酸盐结晶溶于蒸馏水得到溶液,用阳离子交换树脂进行吸附,加氨水进行解析,得到的解析液蒸发浓缩得L-赖氨酸碱液;
(3)将步骤(2)中得到的L-赖氨酸碱液进行真空浓缩,将得到的浓缩液转入结晶瓶,保持真空进行降温,降至50℃养晶2h,卸去真空,降温至20℃,析出大量晶体,过滤,用少量无水乙醇洗涤,真空干燥得L-赖氨酸碱固体。
CN112028784A中得到的游离L-赖氨酸晶型是无水晶型,硕士学位论文“L-赖氨酸的结晶研究”中第1、2种方法得到的均为无水晶型;虽该论文声称其第3种方法得到的L-赖氨酸碱固体为含有一结晶水的晶型,晶型特征峰为:2θ=5.24°、8.78°、10.22°、13.62°、15.52°、17.4°、19.24°、20.28°、21.62°、23.72°、25.16°、26.14°、28.92°、30.22°、31.16°、32.92°、34.10°、34.84°、35.46°、37.38°、38.22°、39.22°、40.44°、41.04°、41.62°。但根据我们的研究,论文中定义的一水晶型并非单一的一水晶型,其应该为一水晶型与无水晶型的混晶。
因此,现有技术中未报道过纯的L-赖氨酸一水晶型的数据及制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中存在的L-赖氨酸不稳定难以存放的缺陷,提供一种L-赖氨酸晶型及其制备方法。本发明得到的L-赖氨酸晶型单一性好,易于保存和运输,吸湿性小,固体稳定性好,适合工业化生产;本发明L-赖氨酸晶型的制备方法操作简单、原辅料成本低、环境污染小且产品产率及纯度高。
本发明是通过以下方法来解决上述技术问题的。
本发明提供一种L-赖氨酸一水晶型,其以2θ角表示的X-射线衍射图,在8.617°±0.2°、15.380°±0.2°、17.219°±0.2°、21.440°±0.2°、25.959°±0.2°、28.797°±0.2°和34.799°±0.2°处有衍射峰;
L-赖氨酸。
所述L-赖氨酸一水晶型,其以2θ角表示的X-射线衍射图,还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰:26.258±0.2°和33.920±0.2°。
所述L-赖氨酸一水晶型,其以2θ角表示的X-射线衍射图,还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰:13.460±0.2°和30.018±0.2°。
所述L-赖氨酸一水晶型,其以2θ角表示的X-射线衍射图,其衍射峰和相对强度还可如下表所示:
所述L-赖氨酸一水晶型以2θ角表示的X-射线衍射图还可基本上如图1所示。
本发明中,所述的X-射线衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
具体地,所述L-赖氨酸一水晶型的单晶数据如下表所示,
本发明中,所述L-赖氨酸一水晶型的热重分析图(TGA)可基本如图2所示。
本发明中,所述L-赖氨酸一水晶型,其立体结构椭球图如图5所示。
本发明还提供一种L-赖氨酸一水晶型的制备方法一,其包含以下步骤:
将L-赖氨酸无水晶型与体积分数为90%~99%的醇类溶剂混合,在-10-50℃下搅拌。所述体积分数为90%~99%的醇类溶剂为醇和水的混合物,其中,醇的体积分数为90%~99%,当所述醇为多种时,则多种醇的总体积分数为90~99%。
所述醇和水的混合物中,所述醇的体积分数较佳地为94%~97%。
所述醇和水的混合物中,所述醇较佳地为乙醇和/或异丙醇。
所述L-赖氨酸无水晶型与体积分数为90%~99%的醇类溶剂的质量体积比较佳地为0.08~0.5g/mL,更佳地为0.1g/mL。
所述搅拌的温度较佳为0~25℃,例如15~25℃。
所述搅拌的时间为大于1h,较佳地为4~20h,例如4~6h。
本发明一实施方案中,所述制备方法一包含以下步骤:将L-赖氨酸无水晶型与体积分数为94%~97%的乙醇混合,在15~25℃下搅拌。
本发明一实施方案中,所述制备方法一包含以下步骤:将L-赖氨酸无水晶型与体积分数为94%~97%的异丙醇混合,在15~25℃下搅拌。
所述搅拌结束后,可通过以下步骤进行后处理,其包含:固液分离,真空干燥。
所述固液分离较佳地为采用过滤的方式。
所述真空干燥的温度为30℃以下,较佳为10℃以下,例如0℃。
所述真空干燥的时间较佳地为4~20h。
所述L-赖氨酸无水晶型,其以2θ角表示的X-射线衍射图,在5.240°、10.340°、15.460°、18.680°、19.660°、20.619°、23.720°、25.800°、30.999°和36.360°处有衍射峰。
所述L-赖氨酸无水晶型的X-射线衍射图还可基本如图3所示。
所述L-赖氨酸无水晶型的热重分析图还可基本如图4所示。
本发明还提供一种L-赖氨酸一水晶型的制备方法二,其包含以下步骤:
在-10~50℃下,向L-赖氨酸水溶液中加入醇类溶剂,控制体系含水量使水的体积分数为5%~10%,加毕,在50℃以下搅拌。
所述向L-赖氨酸水溶液中加入醇类溶剂的温度为25~45℃。
所述醇类溶剂为乙醇和/或异丙醇。
所述L-赖氨酸水溶液较佳地为L-赖氨酸质量分数为60%~65%的水溶液。
较佳地,所述L-赖氨酸水溶液的制备方法包含以下步骤:
将L-赖氨酸盐酸盐水溶液经装有阳离子交换树脂的离子交换柱,脱去氯离子后,加氨水洗脱,将所得洗脱液进行浓缩。
较佳地,所述氨水为质量分数为5%的氨水。
较佳地,所述浓缩的温度为60~65℃。经所述浓缩步骤,氨水洗脱液中的氨气挥发,得到L-赖氨酸水溶液。
所述搅拌的时间为大于1h,较佳地为4~20h,例如4~17h。
所述搅拌温度较佳地为0~30℃,例如5~30℃。
所述搅拌结束后,可通过以下步骤进行后处理,其包含:固液分离,真空干燥。
所述固液分离较佳地为过滤。
所述真空干燥的温度为30℃以下,较佳为10℃以下,例如0℃。
所述真空干燥的时间较佳地为4~20h,例如4~8h。
本发明还提供一种上述制备方法一制备得到的L-赖氨酸一水晶型。
本发明还提供一种上述制备方法二制备得到的L-赖氨酸一水晶型。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:按照本发明所述方法制备得到的L-赖氨酸一水晶型单一性好,易于保存和运输,固体稳定性好,吸湿性小,非常适合工业化生产。同时本发明方法还操作简单、原辅料成本低、环境污染小、产品产率及纯度高等优点。
附图说明
图1为L-赖氨酸一水晶型的X射线衍射图。
图2为L-赖氨酸一水晶型的热重分析图(TGA)。
图3为L-赖氨酸无水晶型的X射线衍射图。
图4为L-赖氨酸无水晶型的热重分析图(TGA)。
图5为L-赖氨酸一水晶型的立体结构椭球图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
以下实施例中使用到的仪器和方法如下所示。
XRD测试方法:
设备名称:X射线粉末衍射仪,型号:Rigaku MiniFlex 600
检测参数:2theta范围:3-40°,Step:0.02°,Speed:5°/min
TGA测试方法:
仪器型号:PE TGA4000
升温速率:10℃/min
气流速度:20mL/min
气体类型:N2
HPLC检测方法:
色谱条件
——色谱柱:YMC-Triart C18色谱柱(4.6*250mm,5μm),或效能相当的色谱柱
——检测器:紫外检测器
——检测波长:248nm
——流速:1.0mL/min
——柱温:37℃
——进样量:10μL
——进样盘温度:5℃
——洗针液:乙腈:水=1:1(v/v)
流动相A:称取10.8g乙酸铵于干净烧杯中,加水1000mL溶解,用磷酸调节pH至5.0,抽滤、超声即得。
动态蒸汽吸附(DVS)
动态水分吸附(DVS)曲线在DVS Intrinsic和DVS Intrinsic Plus仪器上采集。在25℃时的相对湿度用氯化锂(LiCl),硝酸镁[Mg(NO3)2]和氯化钾(KCl)的潮解点校正。DVS测试参数列于下表中。
实施例1制备L-赖氨酸无水晶型
称取280g L-赖氨酸盐酸盐加入2800mL纯化水,混合均匀并完全溶解,放置待用;将得到的L-赖氨酸盐酸溶液以1400mL/h的流速,加入装有1.4L阳离子交换树脂的离子交换柱内,然后用纯化水通过交换柱内的树脂进行洗涤,检测流出液的电导率,洗至柱子的流出液的电导率低于10μS/cm;然后用4200mL浓度为5%的氨水以1400mL/h的流速流经离子交换柱,把L-赖氨酸洗脱下来,洗脱时间为3小时,洗脱过程中,每700mL收集一份,共得到6份L-赖氨酸氨水洗脱液,将其中的第2、3、4份合并。再将合并后的洗脱液在105℃的温度下真空浓缩至干后得到无水晶型,真空度为100Pa。所得无水晶型的X-射线衍射图如图3所示,其热重分析图如图4所示。
实施例2制备L-赖氨酸无水晶型
称取280g L-赖氨酸盐酸盐加入2800mL纯化水,混合均匀并完全溶解,放置待用;将得到的L-赖氨酸盐酸溶液以1400mL/h的流速,加入装有1.4L阳离子交换树脂的离子交换柱内,然后用纯化水通过交换柱内的树脂进行洗涤,检测流出液的电导率,洗至柱子的流出液的电导率低于10μS/cm;然后用4200mL浓度为5%的氨水以1400mL/h的流速流经离子交换柱,把L-赖氨酸洗脱下来,洗脱时间为3小时,洗脱过程中,每700mL收集一份,共得到6份L-赖氨酸氨水洗脱液,将其中的第2、3、4份合并,得到合并洗脱液。
将得到的合并洗脱液在60~65℃下浓缩至55%~65%的浓度,保持温度为60℃快速加入异丙醇溶剂(3~5分钟),控制体系的含水量为5%,打浆,溶剂加毕后,自然降温至20~30℃,过滤出固体,直到无液滴滴出,滤饼在40~60℃下真空干燥4~8h,将产品冷却室温,装入密封袋密封阴凉处保存,得到游离L-赖氨酸固体,收率80~90%,纯度:99.46%,所得固体为无水晶型。所得晶型的X-射线衍射图和热重分析图与实施例1比对,确定其为无水晶型。
实施例3制备L-赖氨酸一水晶型
称取1g实施例1或2中制备得到的L-赖氨酸无水晶型固体,加入10mL体积分数为94%的乙醇中,在15℃搅拌4小时,析出固体,过滤,在10℃以下真空干燥4h,制备得到一水晶型,收率为82.4%,纯度为99.9%。所得一水晶型的X-射线衍射图如图1所示,其热重分析图如图2所示,其立体结构椭球图如图5所示。
实施例4制备L-赖氨酸一水晶型
称取1g实施例1或2中制备得到的L-赖氨酸无水晶型固体,加入10mL体积分数为97%的异丙醇中,在25℃搅拌6小时,过滤,在0℃真空干燥8h,制备得到一水晶型,收率为81.6%,纯度为99.8%。所得晶型的X-射线衍射图、热重分析图与实施例3比对,确定其为L-赖氨酸一水晶型。
实施例5制备L-赖氨酸一水晶型
称取280g L-赖氨酸盐酸盐加入2800mL纯化水,混合均匀并完全溶解,放置待用;将得到的L-赖氨酸盐酸溶液以1400mL/h的流速,加入装有1.4L阳离子交换树脂的离子交换柱内,然后用纯化水通过交换柱内的树脂进行洗涤,检测流出液的电导率,洗至柱子的流出液的电导率低于10μS/cm;然后用4200mL浓度为5%的氨水以1400mL/h的流速流经离子交换柱,把L-赖氨酸洗脱下来,洗脱时间为3小时,洗脱过程中,每700mL收集一份,共得到6份L-赖氨酸氨水洗脱液,将其中的第2、3、4份合并,得到合并洗脱液。
将得到的合并洗脱液在60~65℃下浓缩至质量分数为60%~65%,此时溶液中的氨气已经挥发,溶剂为水,即经此浓缩得到60%~65%L-赖氨酸的水溶液,在25℃下加入乙醇,控制体系的含水量,使水的体积分数为10%,溶剂加毕后,保持温度为5℃,搅拌4小时后过滤,在10℃以下真空干燥4h,得到一水晶型,收率为90~96%,纯度为99.8%。所得晶型的X-射线衍射图、热重分析图与实施例3比对,确定其为L-赖氨酸一水晶型。
当过滤后在高于30℃真空下干燥,会转晶为无水晶型。
实施例6制备L-赖氨酸一水晶型
称取280g L-赖氨酸盐酸盐加入2800mL纯化水,混合均匀并完全溶解,放置待用;将得到的L-赖氨酸盐酸溶液以1400mL/h的流速,加入装有1.4L阳离子交换树脂的离子交换柱内,然后用纯化水通过交换柱内的树脂进行洗涤,检测流出液的电导率,洗至柱子的流出液的电导率低于10μS/cm;然后用4200mL浓度为5%的氨水以1400mL/h的流速流经离子交换柱,把L-赖氨酸洗脱下来,洗脱时间为3小时,洗脱过程中,每700mL收集一份,共得到6份L-赖氨酸氨水洗脱液,将其中的第2、3、4份合并,得到合并洗脱液。
将得到的合并洗脱液在60~65℃下浓缩至质量分数为60%~65%,此时溶液中的氨气已经挥发,溶剂为水,即经此浓缩得到60%~65%L-赖氨酸的水溶液,在45℃下加入异丙醇,控制体系的含水量,使水的体积分数为5%,溶剂加毕后,保持温度为30℃,搅拌17小时后过滤,在30℃以下真空干燥8h,得到一水晶型,收率为90%,纯度为99.8%。所得晶型的X-射线衍射图、热重分析图与实施例3比对,确定其为L-赖氨酸一水晶型。
当过滤后在高于30℃真空下干燥,会转晶为无水晶型。
效果实施例1吸湿性评价
将样品在起始湿度(0%RH或75%RH)预平衡,再按照0-75-0%RH(无水晶型)或70-75-0-75%RH(一水晶型)的程序开展DVS测试。DVS数据显示,L-赖氨酸的无水晶型从10%RH开始吸湿明显,质量增加6.1%,从60%RH开始进一步明显吸湿,质量增加14.2%,湿度升至75%RH时,质量增加65.9%,样品在高湿度下已潮解;L-赖氨酸的一水晶型在0-50%RH时吸湿增重不明显,在70%RH时质量增加18.9%,湿度升至75%RH时继续吸湿,质量增加30.1%,湿度降低至50%RH以下时,吸湿增重明显减小。
效果实施例2稳定性评价
将L-赖氨酸的无水晶型和一水晶型分别在高温40℃或高湿75%条件下放置5天、10天、30天,并通过高效液相色谱对放置一段时间(5天、10天、30天)后的L-赖氨酸的无水晶型和一水晶型样品进行检测,检测结果如下:
无水晶型和一水晶型在高温/高湿条件下的HPLC数据
无水晶型在高温/高湿条件下放置的过程中,HPLC主峰纯度逐渐减小;一水晶型在高温/高湿条件下放置的过程中,HPLC主峰纯度保持稳定。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的L-赖氨酸一水晶型,其特征在于,其以2θ角表示的X-射线衍射图,还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰:26.258±0.2°和33.920±0.2°。
5.如权利要求1所述的L-赖氨酸一水晶型,其特征在于,其满足以下条件的一种或多种:
(1)所述L-赖氨酸一水晶型以2θ角表示的X-射线衍射图基本如图1所示;
(2)所述L-赖氨酸一水晶型的热重分析图基本如图2所示;
(3)所述L-赖氨酸一水晶型的立体结构椭球图如图5所示。
6.一种L-赖氨酸一水晶型的制备方法,其特征在于,其包含以下步骤:将L-赖氨酸无水晶型与体积分数为90%~99%的醇类溶剂混合,在-10~50℃下搅拌;所述体积分数为90%~99%的醇类溶剂为醇和水的混合物,其中,醇的体积分数为90%~99%。
7.如权利要求6所述的L-赖氨酸一水晶型的制备方法,其特征在于,其满足以下条件的一种或多种:
(1)所述L-赖氨酸无水晶型与体积分数为90%~99%的醇类溶剂的质量体积比为0.08~0.5g/mL,例如0.1g/mL;
(2)所述醇和水的混合物中,醇的体积分数为94%~97%;
(3)所述醇为乙醇和/或异丙醇;
(4)所述搅拌的温度为0~25℃,例如15~25℃;
(5)所述搅拌的时间为大于1h,优选4~20h,例如4~6h;
(6)所述L-赖氨酸无水晶型,其以2θ角表示的X-射线衍射图,在5.240°、10.340°、15.460°、18.680°、19.660°、20.619°、23.720°、25.800°、30.999°和36.360°处有衍射峰。
8.一种L-赖氨酸一水晶型的制备方法,其特征在于,其包含以下步骤:在-10~50℃下,向L-赖氨酸水溶液中加入醇类溶剂,控制体系含水量使水的体积分数为5%~10%,加毕,在50℃以下搅拌。
9.如权利要求8所述的L-赖氨酸一水晶型的制备方法,其特征在于,其满足以下条件的一种或多种:
(1)所述向L-赖氨酸水溶液中加入醇类溶剂的温度为25~45℃;
(2)所述醇类溶剂为乙醇和/或异丙醇;
(3)所述搅拌的时间大于1h,优选4~20h,例如4~17h;
(4)所述搅拌的温度为0~30℃,优选为5~30℃;
(5)所述L-赖氨酸水溶液为L-赖氨酸质量分数为60%~65%的水溶液。
10.如权利要求6~9任一项所述的L-赖氨酸一水晶型的制备方法,其特征在于,所述搅拌结束后,通过以下步骤进行后处理,其包含:固液分离,30℃以下真空干燥,优选10℃以下,例如0℃。
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