CN113087680A - Dota晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了DOTA晶型I、II和III及其制备方法。本发明DOTA的晶型制备方法简单,具有较好的溶解性、稳定性和不易引湿性,对优化和开发后续的合成工艺具有重要的价值。
Description
技术领域
本发明涉及DOTA晶型I、II和III及其制备方法。
背景技术
钆特酸核磁共振造影剂是一种广泛用于临床上的注射液,它是由Gd(Ⅲ)与DOTA形成的络合物,具有水溶性好、透压低和化学性质稳定等特点,能广泛应用于血管造影、静脉造影和胃肠造影等,但是必须用高纯的DOTA来制备钆特酸。因此,研究DOTA的纯化方法非常必要,进行其纯化过程中发现,在不同的条件下会得到不同晶型的DOTA。
目前文献报道含有结晶步骤的DOTA制备或纯化方法,主要有:
1991年Clarke和A.Martel(Inorganica Chimica Acta,190,pp 27-36)采用离子交换树脂除盐后浓缩滤液,用盐酸调节pH后采用热水重结晶纯化得到产品。
Sherry在世界专利WO8602352中提出DOTA的纯化方法。采用水-乙醇对DOTA的粗品进行重结晶。
CN1130189A描述了DOTA的制备及纯化方法。在该发明中用1,4,7,10-四氮杂环十二烷四盐酸盐和氯乙酸在pH=9-10的条件下反应后,用水-乙醇对DOTA的钠盐进行重结晶,最后在强酸性阳离子交换树脂(H+)上纯化。
CN102659702B采用水与乙醇的混合物在较低的温度下对含有氯化钠的DOTA·2HCl粗品进行两次结晶,得到精制的DOTA·2HCl;得到的精制的DOTA·2HCl用强碱性阴离子交换树脂处理,使DOTA吸附在树脂上,或者用强酸性阳离子交换树脂处理,最后用酸或碱溶液淋洗,得到高纯DOTA。
但是,上述DOTA制备或纯化方法均未能得到DOTA的晶型。
发明内容
本发明提供了DOTA晶型I、II和III及其制备方法。本发明DOTA的晶型制备方法简单,具有较好的溶解性、稳定性和不易引湿性,对优化和开发后续的合成工艺具有重要的价值。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题:
本发明提供了一种DOTA的晶型I,其以2θ角表示的X-射线粉末衍射,在9.8°±0.2°、14.2°±0.2°、19.7°±0.2°、20.4°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、25.1°±0.2°、26.9°±0.2°、27.4°±0.2°、28.6°±0.2°处有特征衍射峰
本发明中,所述DOTA的晶型I的X-射线粉末衍射图中X-射线衍射特征峰和相对强度如表1所示:
表1
本发明中,所述DOTA的晶型I的X-射线粉末衍射图还可如图1所示。
本发明中,所述X-射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线测得。
本发明中,所述DOTA的晶型I的红外吸收光谱(IR)图中特征吸收峰和官能团振动类型如表2所示:
表2
本发明中,所述DOTA的晶型I的红外吸收光谱(IR)图还可如图2所示。
本发明中,所述DOTA的晶型I的差示扫描量热法(DSC)图中在275.3℃处有吸收峰。
本发明中,所述DOTA的晶型I的差示扫描量热法(DSC)图还可如图3所示。
本发明中,本发明提供了一种DOTA的晶型II,其以2θ角表示的X-射线粉末衍射,在12.7°±0.2°、14.2°±0.2°、14.9°±0.2°、18.7°±0.2°、19.7°±0.2°、21.1°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°、26.2°±0.2°、27.2°±0.2°处有特征衍射峰
本发明中,所述DOTA的晶型II的X-射线粉末衍射图中X-射线衍射特征峰和相对强度如表3所示:
表3
本发明中,所述DOTA的晶型II的X-射线粉末衍射图还可如图4或图7所示。
本发明中,所述X-射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线测得。
本发明中,所述DOTA的晶型II的红外吸收光谱(IR)图中特征吸收峰和官能团振动类型如表4所示:
表4
本发明中,所述DOTA的晶型II的红外吸收光谱(IR)图还可如图5或图8所示。
本发明中,所述DOTA的晶型II的差示扫描量热法(DSC)图中在276.9℃处有吸收峰。
本发明中,所述DOTA的晶型II的差示扫描量热法(DSC)图还可如图6或图9所示。
本发明提供了一种DOTA的晶型III,其以2θ角表示的X-射线粉末衍射,在9.0°±0.2°、13.5°±0.2°、17.8°±0.2°、18.1°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、21.3°±0.2°、22.8°±0.2°、27.1°±0.2°、29.9°±0.2°处有特征衍射峰
本发明中,所述DOTA的晶型III的X-射线粉末衍射图中X-射线衍射特征峰和相对强度如表5所示:
表5
本发明中,所述DOTA的晶型III的X-射线粉末衍射图还可如图10所示。
本发明中,所述X-射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线测得。
本发明中,所述DOTA的晶型III的红外吸收光谱(IR)图中特征吸收峰和官能团振动类型如表6所示:
表6
本发明中,所述DOTA的晶型III的差示扫描量热法(DSC)图中在285.3℃处有吸收峰。
本发明中,所述DOTA的晶型III的差示扫描量热法(DSC)图还可如图11所示。
本发明提供了一种DOTA的晶型I的制备方法,其包括以下步骤:在30-35℃下,制备DOTA化合物的水和乙醇混合物,搅拌所述混合物使固体析出;收集析出固体;将所述固体真空干燥,即得。
本发明中,所述制备DOTA化合物的水和乙醇混合物的步骤优选地包括:向DOTA化合物的水溶液中滴加乙醇。
本发明中,所述水和DOTA化合物的质量体积比优选为3-5mL/g,更优选为4mL/g。
本发明中,所述乙醇和DOTA化合物的质量体积比优选为10-12mL/g,更优选为12mL/g。
本发明中,所述水和乙醇的体积比优选为1:2-1:3,更优选为1:3。
本发明中,所述DOTA化合物的纯度优选为99%以上,更优选为99.9%以上。
本发明中,所述水优选为超纯水。
本发明中,所述真空干燥优选在50-55℃下进行。
本发明提供了一种DOTA的晶型II的制备方法,其包括以下步骤:在50-55℃或70-80℃下,制备DOTA化合物的水和乙醇混合物,搅拌所述混合物使固体析出;收集析出固体;将所述固体真空干燥,即得。
本发明中,所述制备DOTA化合物的水和乙醇混合物的步骤优选地包括:向DOTA化合物的水溶液中滴加乙醇。
本发明中,所述水和DOTA化合物的质量体积比优选为3-5mL/g,更优选为4mL/g。
本发明中,所述乙醇和DOTA化合物的质量体积比优选为10-12mL/g,更优选为12mL/g。
本发明中,所述水和乙醇的体积比优选为1:2-1:3,更优选为1:3。
本发明中,所述DOTA化合物的纯度优选为99%以上,更优选为99.9%以上。
本发明中,所述水优选为超纯水。
本发明中,所述真空干燥优选在50-55℃下进行。
本发明提供了一种DOTA的晶型III的制备方法,其包括以下步骤:在30-35℃下,制备DOTA化合物的水和乙醇混合物,搅拌所述混合物使固体析出;收集析出固体;将所述固体旋转蒸发仪干燥,即得。
本发明中,所述制备DOTA化合物的水和乙醇混合物的步骤优选地包括:向DOTA化合物的水溶液中滴加乙醇。
本发明中,所述水和DOTA化合物的质量体积比优选为3-5mL/g,更优选为4mL/g。
本发明中,所述乙醇和DOTA化合物的质量体积比优选为10-12mL/g,更优选为12mL/g。
本发明中,所述水和乙醇的体积比优选为1:2-1:3,更优选为1:3。
本发明中,所述DOTA化合物的纯度优选为99%以上,更优选为99.9%以上。
本发明中,所述水优选为超纯水。
本发明中,所述旋转蒸发仪干燥优选在50-55℃下进行。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明DOTA的晶型制备方法简单,所提供的DOTA的晶型具有较好的溶解性、稳定性和不易引湿性,对优化和开发后续的合成工艺具有重要的价值。
附图说明
图1为实施例2制备的DOTA晶型I的X-射线粉末衍射图。
图2为实施例2制备的DOTA晶型I的红外吸收光谱图。
图3为实施例2制备的DOTA晶型I的差示扫描量热法图。
图4为实施例5制备的DOTA晶型II的X-射线粉末衍射图。
图5为实施例5制备的DOTA晶型II的红外吸收光谱图。
图6为实施例5制备的DOTA晶型II的差示扫描量热法图。
图7为实施例6制备的DOTA晶型II的X-射线粉末衍射图。
图8为实施例6制备的DOTA晶型II的红外吸收光谱图。
图9为实施例6制备的DOTA晶型II的差示扫描量热法图。
图10为实施例7制备的DOTA晶型III的X-射线粉末衍射图。
图11为实施例7制备的DOTA晶型III的差示扫描量热法图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
为了更好理解本发明,下面结合实施例进一步阐述本发明的内容,但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
测试方法
X-射线粉末衍射(XRPD)
仪器:XD6多晶X射线衍射仪
测试方法:X射线管为Cu靶,X-射线高压为36KV,电流设定20mA,功率设定1.5KW,扫描角度范围3°~60°,步长为0.01°,扫描速度为0.5秒/步。
红外吸收光谱(IR)
仪器:红外分光光度计
测试方法:溴化钾压片法:取供试品、对照品各约1mg~2mg,在红外灯照射下,加干燥光谱级溴化钾约100mg~200mg(1:100),于玛瑙研钵中,研磨混匀,于压片机上压制成片,迅速于红外光谱仪上检测。所得光谱图中起始处的透光率T不得低于75%。供试品的红外图谱应与标准品的红外图谱相一致。
差示扫描量热法分析(DSC)
仪器:差示扫描量热仪DSC6220
测试方法:称量样品,将样品置于DSC铝制干锅中压片,温度从30℃加热至300℃,升温速度为10cel/min。
实施例1:DOTA纯品的制备:
步骤1:0-10℃时,向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(172.7g,1mol),一水合氢氧化锂(369.2g,8.8mol),水(800mL)。5-15℃下加入溴乙酸(611.4g,4.4mol)的水(300mL)溶液。保温至5-15℃反应24h,TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36%盐酸(446.0g,4.4mol),加入乙醇(6L),析出固体,过滤,所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化,60℃干燥得到DOTA粗品347.7g,收率90%。
步骤2:称取100.0g步骤1中得到的DOTA粗品,加入超纯水的体积为300mL,升温至50℃,搅拌1h,滴加900mL乙醇,后降温至0-5℃搅拌1h,过滤,收集白色固体,然后将白色固体中加入300mL的超纯水,升温至50℃,搅拌1h,滴加900mL乙醇,后降温至0-5℃搅拌1h,过滤,收集白色固体,得到精制的DOTA。
步骤3:将步骤2中得到的精制的DOTA加入超纯水300mL并加入pH为4.5-5.5的氧化铝处理,经过微滤,滤孔为0.2μm,再滴加900mL乙醇,降温至0-5℃,搅拌1h,过滤,收集白色固体,即得DOTA纯品94.4g;将得到的产品进行HPLC检测,纯度:99.93%,收率:94.4%。
实施例2
称取10.0g如实施例1制备的DOTA纯品,加入超纯水40mL,升温至30-35℃,搅拌1h,滴加乙醇120mL,保持30-35℃,搅拌析晶1h,过滤,收集白色固体,在50-55℃下真空干燥,得到DOTA晶型I。
收率:95.3%,HPLC纯度:99.98%,水分:7.28%。
实施例3
称取10.0g如实施例1制备的DOTA纯品,加入超纯水的50mL,升温至30-35℃,搅拌1h,滴加乙醇100mL,保持30-35℃,搅拌析晶1h,过滤,收集白色固体,在50-55℃下真空干燥,得到DOTA晶型I。
收率:70.0%,HPLC纯度:99.93%。
实施例4
称取10.0g如实施例1制备的DOTA纯品,加入超纯水的30mL,升温至30-35℃,搅拌1h,滴加乙醇120mL,保持30-35℃,搅拌析晶1h,过滤,收集白色固体,在50-55℃下真空干燥,得到DOTA晶型I。
收率:88.75%,HPLC纯度:99.89%。
实施例5
称取10.0g如实施例1制备的DOTA纯品,加入超纯水的40mL,升温至50-55℃,搅拌1h,滴加120mL乙醇,保持50-55℃,搅拌析晶1h,过滤,收集白色固体,在50-55℃下真空干燥,得到DOTA晶型II。
收率:87.56%,HPLC纯度:99.97%,水分:7.38%。
实施例6
称取10.0g如实施例1制备的DOTA纯品,加入超纯水的40mL,升温至70-80℃,搅拌1h,滴加120mL乙醇,保持70-80℃,搅拌析晶1h,过滤,收集白色固体,在50-55℃下真空干燥,得到DOTA晶型II。
收率:86.25%,HPLC纯度:99.95%,水分:7.29%。
实施例7
称取10.0g如实施例1制备的DOTA纯品,加入超纯水40mL,升温至30-35℃,搅拌1h,滴加乙醇120mL,保持30-35℃,搅拌析晶1h,过滤,收集白色固体,在50-55℃下旋转蒸发仪干燥,得到DOTA晶型III。
收率:89.37%,HPLC纯度:99.95%,水分:7.12%。
效果实施例1:稳定性测试
将实施例2制得的晶型I、实施例5制得的晶型II和实施例7制得的晶型III样品在室温条件(25℃±2℃)下放置7天,15天,30天,纯度数据无明显变化。
测试结果显示:三种晶型稳定性一致,均很稳定。
效果实施例2:溶解度测试
称取研成细粉的实施例2制得的晶型I、实施例5制得的晶型II和实施例7制得的晶型III,溶解于25℃±2℃一定容量的溶剂中,每隔5分钟强力振摇30秒钟;观察30分钟内的溶解情况,如无目视可见得溶质颗粒或液滴时,即视为完全溶解,记录使用溶剂的体积。
测试结果显示:三种晶型溶解度一致,易溶于水,不溶于甲醇、乙醇。
效果实施例3引湿性测试
取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm,高为15mm),与试验前一天置于人工气候箱(设定温度为25℃±1℃,相对湿度为80%±2%)内,精密称定重量(m1)。取实施例2制得的晶型I、实施例5制得的晶型II和实施例7制得的晶型III,分别平铺于称量瓶中,厚度为1mm,精密称定重量(m2)。将称量瓶敞口,并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子,精密称定重量(m3)。根据下式计算出增重百分比:
表7:引湿性测试结果
Claims (15)
3.如权利要求2所述的DOTA的晶型I,其特征在于,所述DOTA的晶型I的X-射线粉末衍射图如图1所示;
和/或,所述DOTA的晶型I的红外吸收光谱图如图2所示;
和/或,所述DOTA的晶型I的差示扫描量热法图如图3所示。
4.如权利要求1至3任一项所述的DOTA的晶型I的制备方法,其包括以下步骤:在30-35℃下,制备DOTA化合物的水和乙醇混合物,搅拌所述混合物使固体析出;收集析出固体;将所述固体真空干燥,即得。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述制备DOTA的水和乙醇混合物的步骤包括:向DOTA化合物的水溶液中滴加乙醇;
和/或,所述水和DOTA化合物的质量体积比为3-5mL/g,优选为4mL/g;
和/或,所述乙醇和DOTA化合物的质量体积比为10-12mL/g,优选为12mL/g;
和/或,所述水和乙醇的体积比为1:2-1:3,优选为1:3;
和/或,所述DOTA化合物的纯度为99%以上,优选为99.9%以上;
和/或,所述水为超纯水;
和/或,所述真空干燥在50-55℃下进行。
8.如权利要求7所述的DOTA的晶型II,其特征在于,所述DOTA的晶型II的X-射线粉末衍射图如图4或图7所示;
和/或,所述DOTA的晶型II的红外吸收光谱图如图5或图8所示;
和/或,所述DOTA的晶型II的差示扫描量热法如图6或图9所示。
9.如权利要求6至8任一项所述的DOTA的晶型II的制备方法,其包括以下步骤:在50-55℃或70-80℃下,制备DOTA化合物的水和乙醇混合物,搅拌所述混合物使固体析出;收集析出固体;将所述固体真空干燥,即得。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述制备DOTA化合物的水和乙醇混合物的步骤包括:向DOTA化合物的水溶液中滴加乙醇;
和/或,所述水和DOTA化合物的质量体积比为3-5mL/g,优选为4mL/g;
和/或,所述乙醇和DOTA化合物的质量体积比为10-12mL/g,优选为12mL/g;
和/或,所述水和乙醇的体积比为1:2-1:3,优选为1:3;
和/或,所述DOTA化合物的纯度为99%以上,优选为99.9%以上;
和/或,所述水为超纯水;
和/或,所述真空干燥在50-55℃下进行。
13.如权利要求12所述的DOTA的晶型III,其特征在于,所述DOTA的晶型III的X-射线粉末衍射图如图10所示;
和/或,所述DOTA的晶型III的差示扫描量热法图如图11所示。
14.如权利要求11至13任一项所述的DOTA的晶型III的制备方法,其包括以下步骤:在30-35℃下,制备DOTA化合物的水和乙醇混合物,搅拌所述混合物使固体析出;收集析出固体;将所述固体旋转蒸发仪干燥,即得。
15.如权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述制备DOTA化合物的水和乙醇混合物的步骤包括:向DOTA化合物的水溶液中滴加乙醇;
和/或,所述水和DOTA化合物的质量体积比为3-5mL/g,优选为4mL/g;
和/或,所述乙醇和DOTA化合物的质量体积比为10-12mL/g,优选为12mL/g;
和/或,所述水和乙醇的体积比为1:2-1:3,优选为1:3;
和/或,所述DOTA化合物的纯度为99%以上,优选为99.9%以上;
和/或,所述水为超纯水;
和/或,所述旋转蒸发仪干燥在50-55℃下进行。
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