TR2021010179T2 - Kalkobutrol hazirlamaya yöneli̇k yöntem - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, yüksek saflıkta gadobutrol kullanmadan, gadobutrolün bir ara maddesi olan butrolü saflaştırmaya yönelik bir proses yoluyla üretilen yüksek saflıkta butrol kullanılarak yüksek saflıkta kalkobutrol sentezlenmesine yönelik bir üretim yöntemi ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME KALKOBUTROL I-LAZIRLAMAYA YÖNELIK YÖNTEM Teknik Alan Mevcut bulus, düsük saflikta butrolün etkili saIlastirilmasina yönelik bir proses yoluyla %993dan daha fazla bir saIliga sahip yüksek saIlikta butrol üretmeye ve yüksek saIlikta butrol kullanilarak yüksek saIlikta kalkobutrol üretmeye yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Önceki Teknik Gadobutrol, nükleer spin tomografiye yönelik bir gadolinyum içeren kontrast ajanidir. Gadolinyum içeren MRI kontrast ajanlarinin alaninda, gadobutrol, Gadovist veya GadaVist markasi altinda dünya çapinda pazarlanmaktadir. Çogu gadolinyum içeren kontrast ajanlarina yönelik olarak, bir kompleks yapici ligand fazlaliginin kalsiyum kompleksi formunda formülasyona uygulanmasinin bir avantaj oldugu bulunmustur. Kalsiyum kompleksinin rolü, (ör. birkaç yil depolama, camdan yabanci iyonlar ile yeniden kompleksasyon araciligiyla) formülasyonda serbest gadolinyumun salinimini önlemektir.

Yani, Gadovist içindeki kalkobutrol, gadobutrolün galenik formülasyonlarinda bir 39251.01 katki maddesidir ve formülasyonlarda (çözeltilerde) serbest gadolinyumun salinimini önlemeye yönelik önemli bir ajan olarak kullanilmaktadir. 60933te ayrintili olarak açiklanmaktadir, ancak %94 oraninda bir safliga sahip bir malzeme ile sonuçlandigi bilinmektedir. -1057939 Numarali Kore Patent dokümaninda, polaritedeki bir fark veya hidrojen baglari olusturma yeteneginden dolayi butrolün (ligand) herhangi bir pHSta kristalizasyon ile saflastirilmasinin mümkün olmadigi açiklanmaktadir.

Yukaridaki patent dokümaninda, butrolün kristalizasyonunun, çesitli karsilastirmali örnekler yoluyla denendigi, ancak kristaller üretmenin mümkün olmadigi açiklanmaktadir. Ek olarak, yukaridaki patent dokümaninda, ayni zamanda bir iyon degisim kolonu veya Prep. HPLC yoluyla kalkobutrolün saflastirilmasinin mümkün olmadigi açiklanmaktadir.

Buna bagli olarak, yukaridaki patent dokümaninda, SEKIL lsde gösterildigi gibi, saf kalkobutrolun elde edilmesi amaciyla, yüksek saIlikta kalkobutrolün, saf gadobutrolün senteZlenmesi, bir de-kompleksasyon reaksiyonunun gerçeklestirilmesi ve kalkobutrolün kristallestirilmesi suretiyle sentezlenmesi gerektigi açiklanmaktadir.

Bununla birlikte, SEKIL lsde gösterilen üretim yöntemi, butrolden saf gadobutrol ürettigi ve butrolü tekrar sentezledigi için çok uzun adimli bir prosesten dolayi 39251.01 ekonomik degildir. Ek olarak, üretim yöntemi, de-kompleksasyon sirasinda ortaya çikan yüksek oranda toksik gadolinyum safsizliklarinin gadobutrolda mevcut olabilmesi bakimindan tercih edilmemektedir. -1693400 Numarali Kore Patent dokümaninda, nispeten saf butrol kullanilarak safliga sahip kalkobutrolün sentezlenmesi açiklanmaktadir. Bu patent dokümaninin ana fikri, butrol safliginin, SEKIL 23de gösterildigi gibi butrol- esterin kristalizasyon yoluyla saflastirilmasiyla %997 oraninda bir saIliga sahip bir ara maddenin sentezlenmesi suretiyle temin edilebilecegidir.

Bununla birlikte, yukaridaki yöntem, ayni zamanda, yüksek saIlikta butrolün sentezlenmesi amaciyla yüksek saIlikta butrol-esterin, senteZlenmesi ve ilaveten bir hidroliz prosesine tabi tutulmasinin gerekli olmasi bakimindan bir dezavantaja sahiptir. Bu yüzden, daha basit bir üretim yöntemi yoluyla yüksek saIlikta butrolün elde edilmesi için düsük saflikta butrolün saflastirilmasina yönelik bir yöntem gerekmektedir ve yüksek saflikta butrol kullanilarak yüksek saIliga sahip kalkobutrol üretmeye yönelik bir yöntem gerekmektedir. 39251.01 AÇIKLAMA Teknik Sorun Mevcut bulusun bir amaci, basit bir üretim yöntemi yoluyla butrol üretmeye ve sonrasinda bir saflastirma prosesi yoluyla yüksek saflikta butrol üretmeye ve yüksek saIlikta butrol kullanilarak yüksek saIlikta kalkobutrol üretmeye yönelik bir yöntem saglamaktir.

Teknik Çözüm Mevcut bulus, %99 veya daha fazla bir safliga sahip yüksek oranda saf butrolün elde edilmesi için yaklasik %65 oraninda bir safliga sahip butrolü saIlastirmaya yönelik bir yöntem saglamaktadir ve yüksek oranda saf butrol kullanilarak yüksek saflikta kalkobutrol üretmeye yönelik bir yöntem saglamaktadir. 39251.01 kristalizasyon ile saIlastirilamayacagi bilinmektedir. Ek olarak, yüksek saIlikta butrolün, yaklasik %65 oraninda bir saIliga sahip ham butrolün saIlastirilmasi ile elde edilmesi çok zordur. Sasirtici bir sekilde, mevcut bulus sahipleri, %65 oraninda bir saIliga sahip butrol, bir iyon degistirici reçine ve bir kristalizasyon yöntemi ile saflastirildiginda, %99 veya daha fazla bir safliga sahip butrolün, etkili bir sekilde sentezlenebilecegini, böylelikle mevcut bulusu beraberinde getirecegini bulmustur.

Avantajli Etkiler Mevcut bulus, komplekslesme engelleyici gadobutrole yönelik bir prosesi kapsamamaktadir ve dolayisiyla toksik gadolinyumu muamele etmeye yönelik bir prosesi kapsamamaktadir ve bir safsizlik olarak olusturulabilen gadolinyum üretmemektedir. Ek olarak, mevcut bulusa göre, yüksek saflikta butrolün, bir iyon degistirici reçine ve bir kristalizasyon yöntemi kullanilarak nispeten basit bir saflastirma prosesi yoluyla elde edilmesi mümkündür. Mevcut bulus, saflastirilmis yüksek saflikta butrol kullanilarak ek bir saIlastirma prosesi olmadan yüksek saflikta kalkobutrol üretebilmesi avantaj ina sahiptir.

Sekillerin Kisa Açiklamasi SEKIL 1, bir geleneksel teknige göre kalkobutrol üretmeye yönelik bir yöntemi göstermektedir. 39251.01 SEKIL 2, bir geleneksel teknige göre kalkobutrol üretmeye yönelik bir yöntemi göstermektedir.

SEKIL 3, mevcut bulusa göre siklenden butrol üretmeye yönelik bir yöntemi göstermektedir.

SEKIL 4, ham butrole yönelik HPLC analiz verilerini göstermektedir.

SEKIL 5, ham butrolün birincil saflastirmasindan sonra HPLC analiz verilerini göstermektedir.

SEKIL 6, ham butrolün ilaveten saflastirilmasindan sonra HPLC analiz verilerini göstermektedir.

SEKIL 7, ham butrolün ilaveten kristalizasyonundan sonra HPLC analiz verilerini göstermektedir.

SEKIL 8, HPLCSye yönelik mobil faz kosullarini gösteren bir tablodur.

SEKIL 9, proton NMR ile element analizinin sonuçlarini gösteren bir tablodur. 39251.01 trioksabisiklo[5,1,0]oktan ile reaksiyona sokulmaktadir ve hidroklorik asit, sonrasinda geri akitilan ve in vacuo konsantre edilen reaksiyon ürününe ilave edilmektedir ve etanol, triol-4 hidroklorür (3-(1,4,7,10-tetraazasiklododekan-l- il)butan-1,2,4-triol-4 hidroklorür) elde edilmesi için konsantreye ilave edilmektedir. Triol-4 hidroklorür, butrolün sentezlenmesi için bir bazik kosul altinda kloroasetik asit, bromoasetik asit ve iyodoasetik asitten olusan gruptan seçilen bir haloasetik asit ile reaksiyona sokulmaktadir ve reaksiyon ürünü, pH ayarlidir, konsantre edilmektedir ve fazla tuzun giderilmesi için metanol ile bulamaç haline getirilmektedir. Filtrelenen metanol konsantre edilmektedir ve konsantre, ilaveten tuzun giderilmesi için bir ters ozmoz (RO) sisteminden geçirilmektedir veya katyon reçinesinin üzerine adsorbe edilmektedir, amonyok suyu ile ayristirilmaktadir ve yaklasik %65 oraninda bir safliga sahip ham butrolün elde edilmesi için konsantre edilmektedir (Sema 1 (SEKIL 3) ve HPLC verisi i (SEKIL 4)).

Ham butrol, %85 oraninda bir safliga sahip butrolün elde edilmesi için bir anyon degistirici reçine ve bir katyon degistirici reçine kullanilarak bir birincil saflastirma prosesine tabi tutulmaktadir. Sonrasinda, bir metanol sulu çözeltisi bir kristalizasyon solventi olarak kullanilarak kristalizasyon, yüksek saIlikta butrol verebilmektedir (HPLC verisi 2 (SEKIL 5) ve HPLC verisi 3 (SEKIL 6)).

Elde edilen yüksek saflikta butrolün ilaveten kristalizasyonu gerçeklestirildiginde, yüksek saIliga sahip butrol elde edilebilmektedir (bakiniz SEKIL 7). 39251.01 Yukarida açiklandigi üzere, yukarida açiklanan kristalizasyon prosesi, kristalizasyon mümkündür ve saIlastirma kolaydir. Bir tohumun kullanilmasi, kristalizasyon hizini artirabilmektedir.

Kristalizasyon solventi, tercihen hacimce %20 veya daha fazla bir su içerigine sahip olan metanol, en çok tercihen %20 ila %50 oraninda bir su içerigine sahip olan metanoldür. Su içerigi %10 veya daha az ise bazi safsizliklar kolaylikla giderilmemektedir.

Yukarida açiklanan yöntem ile üretilen butrol, çok yüksek kaliteye sahip olmasi ile karakterize edilmektedir ve yüksek saflikta kalkobutrol, yüksek saIlikta butrol kullanilarak etkili bir sekilde üretilebilmektedir. Dolayisiyla, mevcut bulusun üretim yöntemi, üretim proses adimlarinin basitlestirilmesinden dolayi ekonomik bir üretim yöntemidir ve çevre dostu bir üretim yöntemidir. Yukarida açiklanan saflastirma prosesi, çok düsük safliga sahip butrolün saIlastirilmasi suretiyle yüksek saIlikta butrolün sentezlenmesini mümkün kilan bir prosestir.

Bundan sonra, örnekler açiklanacaktir, ancak mevcut bulusun kapsami, örnekler ile sinirlandirilmamaktadir.

HPLC Analiz Kosullari HPLC kolonu - ODS Hypersil, 3 mm, 125 X 4.6 mm 39251.01 Mobil faz A: 2.0 g sodyum oktansülfonik asit monohidratin saIlastirilmis su içinde çözündürülmesi ve sülfürik asit kullanilarak pHSin 2,ye ayarlanmasi suretiyle elde edilmistir.

Mobil faz B: asetonitril Akis hizi: 1.0 ml/dk UV tespit dalga boyu: 197 nm Numune konsantrasyonu: mobil faz Asda 7 mg/ 1 mlslik çözündürmeden sonra ölçülmüstür Enjeksiyon tamponu: 10 ul Mobil faz kosullari: SEKIL 8 1,4,7, 10-tetraazasiklododekan- 1 ,4,7-triil)trias etik asit) Üretimi çözündürülmüstür ve 40 ila 45°Cslik bir sicakliga isitilmistir ve 84 g 4,4-dimetiil- 3,5,8-trioksabisiklo[5,1,0]oktan, buna damlatilarak yavasça ilave edilmistir. 24 saatlik reaksiyondan sonra, 408 ml hidroklorik asit, reaksiyon çözeltisine 39251.01 damlatilarak ilave edilmistir, ardindan 2 saat boyunca 75°C3de çalkalanm1st1r.

Reaksiyon çözeltisi, in vacuo konsantre edilmistir ve 500 ml etanol buna ilave edilmistir. Ortaya çikan çözelti, geri ak1m altinda çalkalanm1st1r ve sogutulmustur ve olusan kristal Iiltrelenmistir.

Olusan kristal, 500 ml saIlastirilmis su içinde çözündürülmüstür ve 170 g kloroasetik asit buna ilave edilmistir. Ortaya çikan çözelti, %45 NaOH ila 103da muhafaza edilirken 12 saat boyunca çalkalanm1st1r.

Sogutmadan sonra, reaksiyon çözeltisi, HCl kullanilarak 5 degerinde bir pH,a ayarlanm1st1r ve konsantre edilmistir. 800 ml metanol, sonrasinda 1 saat boyunca 60°C3de çalkalanmis konsantreye ilave edilmistir, ardindan 40 ila 50°C3de filtrasyon gerçeklestirilmistir.

Filtrat, konsantre edilmistir, 500 ml saIlastirilmis su içinde çözündürülmüstür ve 1,000 ml katyon reçinesi IR-120 üzerine adsorbe edilmistir.

Reçine, 4 L amonyak suyu ile y1kanm1s, ayr1st1rilm1s ve konsantre edilmistir. tetraazasiklododekan-l,4,7-triil)triasetik asit) Sailastirilmasi Konsantre edilmis butrol, 500 ml saIlastirilmis su içinde çözündürülmüstür ve 100 39251.01 ml anyon IRA-67 ve 100 ml katyon IR-1203nin bir karisimini içeren bir kolondan geçirilmistir. Geçirilen butrol eluati, karisimi içeren kolona geri dönüstürülmüstür ve bu islem birkaç defa tekrar edilmistir. Reçine yikanmistir ve eluat ve yikama akiskani birlestirilmis, katyonlar ile 3.5 ila 4.5 degerinde bir pH,a ayarlanmis, filtrelenmis ve sonrasinda konsantre edilmistir. 100 ml saflastirilmis su, sonrasinda 80°C3ye isitilarak tamamen çözündürülmüs konsantreye ilave edilmistir ve sonrasinda 500 ml metanol buna ilave edilmistir. Ortaya çikan çözelti, yavasça oda sicakligina sogutulmustur ve bunun küçük bir miktari tohumlanmistir. 2 günlük çalkalamadan sonra, olusan kristal filtrelenmistir.

Kristal, 90 g butrol (siklenden genel verim: %34.4, saflik: %94) elde edilmesi için 50°C3de in vacuo kurutulmustur.

Olusan kristal, 360 ml saIlastirilmis su içinde çözündürülmüstür ve 900 ml metanol, buna ilave edilmistir, ardindan 2 gün boyunca çalkalanmistir. Olusan kristal, 68 g butrol (kristalizasyon verimi: %80, saflik: %995 veya daha fazla) elde edilmesi için filtrelenmis ve 50°C3de in vacuo kurutulmustur.

Butrol kristalinin safligi %995 veya daha az oldugu ise veya safsizliklar giderilmemis ise, kristalizasyon ayrica gerçeklestirilmistir. 1H-NMR(D20, 39251.01 Örnek 3. Kalkobutrol Üretimi Örnek 2,de üretilmis 10 g yüksek saflikta butrol (satlik: %995 veya daha fazla) 100 ml saIlastirilmis suyun içinde çözündürülmüstür ve 2.22 g CaC03 buna ilave edilmistir. Karisim, 10.7 g kalkobutrolün (verim: %99, satlik: %995 veya daha fazla) elde edilmesi için, 1 saat boyunca oda sicakliginda çalkalanmis, 0.2 umslik bir filtre yoluyla filtrelenmis ve sonrasinda dondurularak kurutulmustur.

Sanayiye Uygulanabilirlik Mevcut bulusa göre kalkobutrol üretmeye yönelik yöntem, nispeten basit bir proses yoluyla yüksek saIlikta kalkobutrol üretebilmektedir ve dolayisiyla farmasötik endüstrisinde farmasötiklerin imalatinda kullanilabilmektedir. 1 1 [o 1 " " H°2C\./ \ / h HOQCiJN \ / "n” HOgCH/N N _' Gadobutrol Butrol Eutrol Kalkobutrol /_\ 2 N N 2 HOZC/\N/ \N/\c02- yk \_/ OZCKJ w EutroI-ester Eutrol Kalkobutrol E 3 [NI-I N] OH Kloi oasetik asit E: Siklen TrioI-AI-HCIH Butrol 27.51? 0.1131 g (1.an ` E * g i C' 0› @Üs-g 3 1 "F- G ni h ;Tr-.g 1 01' gg h 1;_ '- __M 4:02- 1 3.820 ”423 CLUB 2 4.535 1449? ÜDT g CIIJ: 'g h- ' hr.. ooo' ' ' 's'cw' 'io'uu' F 'ts'uu' ' ' zu'ou' ' ' daha* 'ao'oui' 9 13.96? 5334 ] Zaman Mobil faz A Mobil faz B D 8? 13 2D 8? 13 45 ?Ü 39 51 8? 13

Claims (8)

ISTEMLER

1. %99 veya daha fazla bir saIliga sahip butrol (2,2,,2”-(10- triil)triasetik asit) elde etmeye yönelik bir üretim yöntemi olup, yöntem asagidakileri içermektedir: ham butrol üretmek üzere sonrasinda bir haloasetik asit ile reaksiyona siklenin (1 ,4,7, 1 O-tetraazasiklododekan), 4,4-dimetil-3 ,5, 8- trioksabisiklo[5,1,0]oktan ile reaksiyona sokulmasina yönelik bir birinci adim; öncelikli olarak ham butrolü iyon degistirici reçine kullanilarak saflastirmaya yönelik bir ikinci ad1m ve öncelikli olarak saflastirilmis ham butrolü ikincil olarak kristalizasyon ile saflastirmaya yönelik bir üçüncü adim.

2. Ikinci ad1m1n, bir anyon degistirici reçine ve bir katyon degistirici reçine birlikte kullanilarak gerçeklestirildigi, istem lsdeki gibi üretim yöntemi.

3. Anyon degistirici reçinenin; kuatemer amonyum, tersiyer amonyum, tersiyer amin, sekonder amin ve primer aminden olusan gruptan seçildigi ve katyon degistirici reçinenin, bir sülfonik asit grubu ve bir karboksil grubundan olusan gruptan seçildigi, istem 23deki gibi üretim yöntemi.

4. Haloasetik asidin, kloroasetik asit, bromoasetik asit ve 39251.01 iyodoasetik asitten olusan gruptan seçildigi, istem lsdeki gibi üretim yöntemi.

5. Üçüncü adimin, bir metanol sulu çözeltisinin bir kristalizasyon solventi olarak kullanilmasiyla gerçeklestirildigi, istem lsdeki gibi üretim yöntemi.

6. Kristalizasyon solventinin, %20 veya daha fazla bir su içerigine sahip olan bir metanol sulu çözeltisi oldugu, istem 5,teki gibi üretim yöntemi.

7. Kristalizasyondan önce bir pHSin 35 ila 4.5 oldugu, istem lsdeki gibi üretim yöntemi.

8. Istem lsdeki gibi üretilen butrolün kalsiyum karbonat ile reaksiyona sokulmasi suretiyle kalkobutrol üretmeye yönelik bir yöntem. 39251.01