JP2021183615A

JP2021183615A - Ｄｏｔａ合成

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Publication number: JP2021183615A
Application number: JP2021121702A
Authority: JP
Inventors: メイヤー，アンドレアス・リチャード; Richard Meijer Andreas; オービュ，アーネ・ワング; Wang Aabye Arne; フセイン，カリード; Hussain Khalid; ニルセン，ソンドゥラ; Nilsen Sondre; サニング，ミッケル・ジェイコブ; Jacob THANING Mikkel; ハウガン，ヨール・アンドレ; Andre Haugan Jarle; ガウズメル，イングヴィル; Gausemel Ingvil; エネス，ニコライ; Enes Nikolai; スミハル，シララヒ; Sumihar Silalahi
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2015-12-18
Filing date: 2021-07-26
Publication date: 2021-12-02
Also published as: ES2970245T3; RU2018122071A3; RU2018122071A; WO2017103258A1; RU2730519C2; US20180370925A1; AU2016369464B2; JP2018537506A; EP3390373C0; AU2016369464A1; BR112018012314B1; CN108699012B; JP2023153826A; CA3008703A1; EP3390373B1; US10941124B2; GB201522412D0; KR20180095001A; BR112018012314A2; CN108699012A

Abstract

【課題】１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）およびその金属キレートの合成のための方法を提供する。【解決手段】１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）の合成のための方法であって、前記方法が、（ａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および／またはその塩ならびに過剰の塩基とを反応させるステップと；（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化がｐＨ＞３および＜３．５で実行される、ステップと；（ｃ）膜濾過を用いてステップ（ｂ）の結晶化により得られた生成物の水溶液を濾過するステップと；（ｄ）ステップ（ｃ）で得た前記濾過溶液を結晶化させるステップとを含む、方法である。【選択図】なし

Description

本発明は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の分野、および造影ＭＲＩにおいて有用な化合物
の合成に関する。特に、本発明は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）およびその金属キレートの合成のための方法を提供す
る。

１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ
）は、以下の構造の中央の１２員のテトラアザ環からなる有機化合物である：

ＤＯＴＡは、特にランタニドイオンの錯化剤として使用され、その複合体は、癌治療と
して、ならびに生体イメージングおよび診断における医学用途を有する。

ＤＯＴＡが癌治療の一部として使用される場合、それは一般に放射性同位元素^９０Ｙ^３
^＋のキレート剤として機能する。ＤＯＴＡは、アミドとして４つのカルボキシル基の１つ
の結合によってモノクローナル抗体と複合化することもできる。残りの３つのカルボン酸
塩陰イオンはイットリウムイオンと結合する。修飾された抗体は腫瘍細胞に蓄積し、^９０
Ｙの放射能の効果を濃縮する。このモジュールを含有する薬剤には、「テトラキセタン」
で終わる国際一般名称が与えられる。

ＤＯＴＡはまた、常磁性金属イオンと特に安定なキレートを形成し、特にそれはランタ
ニドイオンである。ガドリニウム−ＤＯＴＡキレート（Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標））は
、市販のＭＲＩ剤の１つである。

ＤＯＴＡの合成は、文献に広く記載されており、いくつかの合成戦略がある（例えばＤ
ｅｓｒｅｕｘ１９８０ＩｎｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ；１９（５）：１３
１９−１３２４およびＤｅｌｇａｄｏ１９８２Ｔａｌａｎｔａ；２９（１０）：８１
５−８２２に記載）。最も一般的なＤＯＴＡ合成は、ハロ酢酸および無機塩基を用いてサ
イクレンのアルキル化から出発する。ＤＯＴＡを得るサイクレンのアルキル化において、
クロロ酢酸が最も一般的なアルキル化剤であり、水酸化ナトリウムが最も一般的な塩基で
ある：

この反応から得たＤＯＴＡは、有機不純物および無機塩が混入しており、結果として医
薬品の造影剤を製造する際に使用するには精製が必要である。粗ＤＯＴＡに存在する最も
一般的な無機塩は、塩化ナトリウムである。精製は、一般に反応混合物を非常に低いｐＨ
で結晶化することによって実行され、不純物のレベルの低下したＤＯＴＡが得られる。非
常に低いｐＨにより、非常に低いレベルのナトリウムを含むＤＯＴＡを得ることができる
。塩化物の不純物は、一般にイオン交換樹脂を用いる精製によって除去される。

欧州特許第０９９８４６６Ｂ１号（Ｂｒａｃｃｏ）は、以下のステップを含むＤＯＴＡ
合成プロセスを記載する：
１）２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチ
レンからのＤＯＴＡの合成。

２）ｐＨ２での結晶化による精製
３）カラム精製（ＰＶＰ）による精製
国際公開第２０１３０７６７４３号（Ｂｉｏｐｈｏｒｅ）は、以下からなるＤＯＴＡ合
成プロセスを記載する：
１）ｐＨ＜０．７５の水性溶媒からの結晶化によるＤＯＴＡの精製。

２）アニオン性イオン交換樹脂での処理による精製。

３）有機溶媒の添加による水溶液からの沈殿
上記のプロセスは専門の製造設備を必要とする結晶化ステップに求められる極めて低い
ｐＨのためにＤＯＴＡの工業生産への使用が限られる。

それよりもわずかに高いｐＨ値が結晶化プロセスで使用されているが、それでもｐＨ３
よりも低い。しかし、そのように得られたＤＯＴＡには、かなりの量のナトリウムおよび
塩化物が混入し、イオン交換樹脂を用いる精製がその後に必要である。これに対処するい
くつかの試みが記載されている。国際公開第２０１４１１４６６４号（ＡＧＦＡ）では、
以下からなるＤＯＴＡ合成プロセスが教示される：
１）ｐＨ＞１０のハロ酢酸を使用する、市販のサイクレンのアルキル化によるＤＯＴＡ
の合成。

２）ｐＨ＜３への酸性化、加熱／冷却および有機溶媒の添加による結晶化による精製。

３）ステップ２）で得られる材料の、カチオン樹脂への吸着の後、揮発性塩基溶液でＤ
ＯＴＡを脱着することによる精製。

４）ステップ３）で得られる材料の、アニオン樹脂への吸着の後、最初に希揮発性有機
酸で洗浄し、次に濃揮発性酸で洗浄することによってＤＯＴＡを脱着することによる精製
。

５）ステップ４）で得られる材料の、水と低沸点水混和性有機溶媒で繰り返し濃縮する
ことによる精製。

６）５）で得られる材料の随意の沈殿および濾過。

上のプロセスは、（ｉ）結晶化ステップに低いｐＨが求められ、そして（ｉｉ）その後
の精製ステップで大量のイオン交換樹脂が必要であるので、ＤＯＴＡの工業生産に使用が
限られている。

結晶化およびイオン交換処理はＤＯＴＡ精製の最も一般的な方法であるが、ナノフィル
トレーションも不純物を除去する手段として提案されている。国際公開第２０１４０５５
５０４号（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）は、以下からなるＤＯＴＡ合成プロセスを記載す
る：
１）置換アジリジンからのＤＯＴＡの合成。

２）ナノフィルトレーションによる精製。

３）ｐＨ１〜４の水性溶媒からの結晶化による精製。

このプロセスは、ナノフィルトレーションおよび結晶化に基づく、おそらくは組み合わ
せた精製戦略を提案する。しかし、本明細書に上文に記載されるその他のプロセスと比較
してＤＯＴＡ精製ステップがどれほど効率的であるかまたは好結果をもたらすかを示す例
はない。

そのため、工業生産に適した技術および設備を使用して粗ＤＯＴＡ反応混合物から有機
および無機不純物を除去するための改良された方法が必要とされている。

国際公開第２０１５１１７９１１号

第１の態様では、本発明は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）の合成のための方法を提供し、前記方法は、
（ａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および
過剰の塩基とを反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化
がｐＨ＞３および＜３．５で実行される、ステップ；
（ｃ）膜濾過を用いてステップ（ｂ）の結晶化生成物の水溶液を濾過するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た濾過溶液を結晶化させるステップ
を含む。

第２の態様では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の金属−ＤＯＴＡキレートを調
製するための方法を提供する：

この際、前記方法は、本発明の第１の態様の方法に従って得た生成物を金属カチオン、
Ｍ^ｎ＋で処理することを含み（この際、ｎ＋は２または３であり、金属酸化物、金属炭酸
塩、および弱キレートからなる群から選択される金属イオン源から供給される）、該金属
カチオンは、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｌｕ、Ｌａ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｒｅ、Ｒｕ、Ｆ
ｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｖ、Ｔｉ、Ｓｃ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、
Ａｇ、Ｃｄ、Ｓｎ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、ＡｕおよびＹからなる群から選
択され、Ｍ^２＋の配位は、カルボキシル部分のいずれか２つで生じ得る。

第３の態様では、本発明は、
（ｉ）Ｇｄ_２Ｏ_３を本発明の第１の態様の方法に従って得られる生成物に添加するステ
ップ；
（ｉｉ）メグルミンを、ステップ（ｉ）で得られる複合体ＤＯＴＡ−Ｇｄに添加するス
テップ
を含む、ガドテル酸メグルミンを調製するための方法を提供する。

本発明の方法は、ＭＲＩ用造影剤の医薬品製造で使用するために十分な純度のＤＯＴＡ
の工業生産に特に適している。本発明の方法によって得られるＤＯＴＡは、非常に低レベ
ルの有機および無機不純物を特徴とする。

特許請求される本発明の主題をさらに明白かつ簡潔に記載し示すために、本明細書およ
び特許請求の範囲を通して使用される特定の用語には、以下の定義が与えられる。本明細
書における特定の用語の例示は、非限定的な例として考慮されるべきである。

用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」
は、本出願を通じてその慣習的な意味を有し、薬剤または組成物が列挙された本質的な特
徴または構成要素を有さなければならないが、他の特徴または構成要素がさらに存在して
もよいことを意味する。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、好ましいサブ
セットとして、他の特徴または構成要素が存在しない列挙された構成要素を組成物が有す
ることを意味する「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌ
ｙｏｆ）」を含む。

用語「反応させる」は、本明細書において、ＤＯＴＡを形成するためのサイクレンとハ
ロ酢酸の合成反応をさす。反応の生成物は、ＤＯＴＡと様々な不純物を含む粗反応混合物
である。

本明細書において使用される用語「塩基」は、プロトン供与体からプロトンを受け取り
、かつ／あるいは、完全にまたは部分的に置換可能なＯＨ⁻イオンを含む物質をさす。

用語「結晶化させる」とは、目的生成物が結晶を生じるように、供給流を冷却するかま
たは目的生成物の溶解度を低下させる沈殿剤を添加することによって生成物を液体供給流
から分離する精製方法をさす。

用語「濾過する」とは、流体だけが通過することのできる媒体を挿入することによって
流体（液体または気体）から固体を分離するための精製方法をさす。通過する流体を濾液
と呼ぶ。用語「膜濾過」とは、異なる孔径の膜への浸透によって混合物の成分を混合物の
残部から分離する濾過の方法をさす。

本発明の方法の一実施形態では、前記ハロ酢酸は、ヨード酢酸、ブロモ酢酸およびクロ
ロ酢酸を含む群から選択される。一実施形態では、前記ハロ酢酸はクロロ酢酸である。一
実施形態では、前記ハロ酢酸は、前記ハロ酢酸の塩、例えば、カリウム塩またはナトリウ
ム塩である。一実施形態では、前記ハロ酢酸は、クロロ酢酸カリウムまたはクロロ酢酸ナ
トリウムである。

本発明の方法の一実施形態では、前記塩基は、水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属
水酸化物を含む群から選択される。一実施形態では、前記塩基は水酸化アルカリである。
一実施形態では、前記塩基はＮａＯＨまたはＫＯＨである。一実施形態では、前記塩基は
ＮａＯＨである。本発明の方法のもう一つの実施形態では、前記塩基はＫＯＨである。

本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ａ）はｐＨ９．０〜１２．５で実行される
。一実施形態では、前記ステップ（ａ）は、ｐＨ９．５〜１２．０で実行される。一実施
形態では、前記ステップ（ａ）は、ｐＨ１０．０〜１１．５で実行される。一実施形態で
は、前記ステップ（ａ）は、ｐＨ１０．５〜１１．５で実行される。一実施形態では、前
記ステップ（ａ）は、約１１のｐＨで実行される。用語「約１１のｐＨ」は、ｐＨ１１と
ｐＨ１１を中心とした小さい変動を包含することを意図する。例えばｐＨ１０．７５〜１
１．２５、ｐＨ１０．８〜１１．２およびｐＨ１０．９〜１１．１の範囲は、用語「約１
１のｐＨ」の実施形態と考えることができる。

本発明の方法の一実施形態では、ｐＨはステップ（ｂ）において、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４
、ＨＮＯ_３、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４およびＨＩを含む群から選択される酸の添加によって調
節される。一実施形態では、ｐＨはステップ（ｂ）において、ＨＣｌの添加によって調節
される。アルキル化および濾過中のｐＨのモニタリングおよび調節は、手動でまたは自動
化された方法で実行されてよい。

本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）から得られる反応
混合物に有機溶媒を添加することを含む。一実施形態では、前記有機溶媒は、短鎖アルコ
ール、例えば、エタノールまたはメタノールである。一実施形態では、前記有機溶媒はア
セトンである。

本発明の方法の一実施形態では、前記濾過ステップ（ｃ）は、電気透析によって実行さ
れる。用語「電気透析」は、イオンが電位の影響下で半透膜を通して輸送される膜濾過プ
ロセスと理解され得る。膜は、陽イオンかまたは陰イオンのいずれかが選択的に流れるよ
うに、カチオン選択性かまたはアニオン選択性であってよい。

本発明の方法のもう一つの実施形態では、前記濾過ステップ（ｃ）はナノフィルトレー
ションによって実行される。用語「ナノフィルトレーション」は、本明細書において、膜
が小分子およびイオンをそれよりも大きい（有機）分子から分離するのに適したサイズの
孔を含む膜濾過プロセスを意味する。ナノフィルトレーションの典型的な孔径は、通常１
〜１０ナノメートルの範囲内である。

本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）は、ｐＨ３〜４
の間で、例えばｐＨ３〜３．５で、またはｐＨ３．２で独立に実行される。

本発明の方法の一実施形態では、ステップ（ｄ）は、ステップ（ｃ）から得られる反応
混合物に有機溶媒を添加することを含む。一実施形態では、前記有機溶媒は、短鎖アルコ
ール、例えば、エタノール、イソプロパノールまたはメタノールである。

一実施形態では、本発明の方法は、
（ａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および
過剰のＮａＯＨとを約１１のｐＨで反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化
がメタノールの添加を含み、ｐＨ３〜４、例えば、ｐＨ３．２で実行され、ｐＨがＨＣｌ
の添加によって調節される、ステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）の結晶化生成物の水溶液を電気透析によるかまたはナノフィルト
レーションによって濾過するステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た濾過溶液を結晶化させるステップであって、前記結晶化が
メタノールの添加を含み、ｐＨ３〜４、例えばｐＨ３．２で実行され、ｐＨがＨＣｌの添
加によって調節される、ステップ、
を含む。

ステップ（ａ）は、例えば、Ｄｅｓｒｅｕｘにより記載される方法（１９８０Ｉｎｏ
ｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ；１９（５）：１３１９−１３２４）およびＤｅｌｇ
ａｄｏに記載される方法（１９８２Ｔａｌａｎｔａ；２９（１０）：８１５−８２２）
のような当分野で公知の方法を用いて実行されてよい。

結晶化技法は当業者に周知であり、異なる方法を記載する教科書が利用可能である（例
えば、「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ：ＢａｓｉｃＣｏｎｃｅｐｔｓａｎｄＩ
ｎｄｕｓｔｒｉａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」；２０１３Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗ
ｏｌｆｇａｎｇＢｅｃｋｍａｎｎ編を参照）。同様に、濾過の方法も当業者に周知であ
り、異なる方法を記載する教科書が利用可能である（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ
ＭｅｍｂｒａｎｅＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ，ＦｏｏｄａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎｓ」；２００９ＣＲＣＰｒｅｓｓ：ＡｎｉｌＫ．Ｐａｂｂｙら編）。本発明
での使用に最も適した結晶化および濾過方法は、医薬品の要件を満たさなければならない
。そのようないわゆる「優良医薬品製造基準」（ＧＭＰ）要件は、国および地域の保健局
から（例えば、米国食品医薬品局のｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ
／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０６４９７１．ｈｔｍから、または欧州医薬品庁のｈｔｔ
ｐ：／／ｅｃ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｅａｌｔｈ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｅｕｄｒａｌ
ｅｘ／ｖｏｌ−４／ｉｎｄｅｘ＿ｅｎ．ｈｔｍから）すぐに利用可能である。

本発明の方法の両方の結晶化ステップは、直前のステップから得られる水溶液で出発す
る。本明細書において定義される、サイクレンとハロ酢酸を反応させるステップ（ａ）は
、水溶液中で行われる。濾過するステップ（ｃ）は、水溶液で実行された後、ステップ（
ｄ）の前に特定の水溶液濃度に濃縮される。

ＤＯＴＡの良好な精製、それによって良好な収率を得るために、本発明の方法の結晶化
ステップ（ｂ）および濾過ステップ（ｃ）の各々のｐＨが重要である。３よりも低いかま
たは３．５よりも高いｐＨ値は、ステップ（ｂ）および（ｃ）で主に除去されるナトリウ
ムイオンの除去に影響を与えることがある。ステップ（ｃ）では、陽イオンＮａ^＋が膜を
通過するために、陰イオンが必要であり、これは一実施形態でＨＣｌ中のＣｌ⁻として提
供される。

本明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、およびどのような当業者も、任
意のデバイスまたはシステムの作製および使用ならびに任意の組み込まれた方法の実行を
含む本発明の実践を可能にするために、実施例を使用している。本発明の特許性のある範
囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の実施例を含むことができ
る。このような他の実施例は、請求項の文言と異ならない構造要素を有する場合、または
、請求項の文言と実質的な差のない等価の構造要素を含む場合に、請求項の範囲内にある
ことが意図されている。本文に述べられたすべての特許および特許出願は、それらが個別
に組み込まれたかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例の簡単な説明
実施例１は、本発明の限定されない実施形態のＤＯＴＡを得るための方法を説明する。

実施例で使用される略語のリスト
ＤＯＴＡ１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸
；
ＩＣＰ誘導結合プラズマ
ＭｅＯＨメタノール
ｐｐｍ百万分率
実施例１：ＤＯＴＡの合成
Ｄｅｓｒｅｕｘの方法（１９８０ＩｎｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ；１９：
１３１９−１３２４）の修正版に従った。

３０Ｌ反応器に水（２Ｌ）と、それに続いてサイクレン（ＫｉｎｓｙＣｈｉｎａ；１
．００ｋｇ、５．８０５ｍｏｌ）を充填し、それに続いて追加の水（１Ｌ）を充填して、
ｐＨ１２．４の溶液を得た。較正されたｐＨプローブを使用して始めから終わりまでｐＨ
をモニターした。

クロロ酢酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３．００ｋｇ、２５．３ｍｏｌ
）の水（５Ｌ）中の溶液を２時間にわたって添加し、それとともに水酸化ナトリウム溶液
（１．８３９ｋｇ、２２．９９ｍｏｌ；５０％ｗ／ｗ濃度）を手動制御下で滴下して、
反応物のｐＨを約ｐＨ１１に維持した。添加が完了した後、反応混合物をさらに３〜４時
間撹拌した後、１５℃に冷却した。

混合物のｐＨが約ｐＨ３．０となるまで濃塩酸（３５％；約２．５７ｋｇ）を添加した
。混合物を室温まで放冷し、次にメタノール（１４Ｌ）を添加し、混合物をさらに３時間
撹拌した。沈殿した粗ＤＯＴＡを濾別し、メタノール水溶液（１：２ｖｏｌ／ｖｏｌ；
２×２．３５Ｌ）で洗浄した。得られるケーキを、吸引を用いて乾燥させ、白色の粉末を
得た（２．４４ｋｇ；収率９０％）。材料をＩＣＰ−分析およびＫａｒｌＦｉｓｃｈｅ
ｒ滴定によって分析し、８７％の純度が示された（残りの内容物は水および約２．５重量
％のナトリウム）。メタノール含量はＧＣによって評価した。

上記の粗ＤＯＴＡを水に溶解し、ナノフィルトレーションに供し、それによりナトリウ
ム含量を２．５重量％から１．３重量％まで減少させた。この塩の減少したＤＯＴＡの水
溶液を水に溶解し、溶液を濃縮し、次にメタノールを添加して結晶化を誘導し残留する塩
化ナトリウムを除去した。単離した結晶のナトリウム含量は非常に低く（０．０〜０．３
重量％）、メタノールは約４重量％であった。

下の表は、各ステップに従う反応混合物の性質を要約する：

実施例２：ＤＯＴＡの大規模合成
６０００Ｌ反応器に、水（３６０Ｌ）と、それに続いてサイクレン（Ｋｉｎｓｙ、Ｓｐ
ａｉｎ；１８０ｋｇ、１．０４５ｋｍｏｌ）を充填した。

クロロ酢酸ナトリウム（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ、５４０ｋｇ、４．５５ｋｍｏｌ）の水
（９００Ｌ）中溶液を、１．５時間にわたって添加し、それとともに水酸化ナトリウム溶
液（３７７ｋｇ、濃度５０％ｗ／ｗ；４．７１ｋｍｏｌＮａＯＨ；）を連続的に添加
して、反応ｐＨを約ｐＨ１１に維持した。添加が完了した後、反応混合物をさらに５時間
撹拌した。

濃塩酸（３５％；約４６２ｋｇ）を、混合物のｐＨが約ｐＨ３．２になるまで添加した
。次に、メタノール（２３４０Ｌ）を約５５℃で添加し、冷却速度約５℃／時で１０℃ま
で冷却した。

沈殿した粗ＤＯＴＡを濾別し、メタノール水溶液（１：２ｖｏｌ／ｖｏｌ；４×３１
５Ｌ）で洗浄した。得られるケーキを、減圧および加熱（ジャケット温度５５℃）を用い
てフィルタで乾燥させた。

上記の粗ＤＯＴＡを水に溶解し、量およびナトリウム含量の測定のために試料採取し（
ＤＯＴＡ３６９ｋｇ；収率８７％；Ｎａ５．２６％）、ナノフィルトレーションに供し、
それによりナトリウム含量を５．２６重量％から０．８４重量％まで減少させた。この塩
の減少したＤＯＴＡの水溶液を濃縮し、次にメタノールを添加して結晶化を誘導し、残り
の塩化ナトリウムを除去した。単離された結晶のナトリウム含量は、ＮＭＴ１０μｇ／
ｇＤＯＴＡであった。

上記の粗ＤＯＴＡを水に溶解し、量およびナトリウム含量の測定のために試料採取し（
ＤＯＴＡ３６９ｋｇ；収率８７％；Ｎａ５．２６％）、ナノフィルトレーションに供し、
それによりナトリウム含量を５．２６重量％から０．８４重量％まで減少させた。この塩
の減少したＤＯＴＡの水溶液を濃縮し、次にメタノールを添加して結晶化を誘導し、残り
の塩化ナトリウムを除去した。単離された結晶のナトリウム含量は、ＮＭＴ１０μｇ／
ｇＤＯＴＡであった。

本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ
）の合成のための方法であって、前記方法が、
（ａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および
／またはその塩ならびに過剰の塩基とを反応させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化
がｐＨ＞３および＜３．５で実行される、ステップと；
（ｃ）膜濾過を用いてステップ（ｂ）の結晶化により得られた生成物の水溶液を濾過す
るステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た前記濾過溶液を結晶化させるステップと
を含む、方法。
＜２＞
前記ハロ酢酸が、ヨード酢酸、ブロモ酢酸およびクロロ酢酸を含む群から選択される、
＜１＞に記載の方法。
＜３＞
前記ハロ酢酸がクロロ酢酸である、＜１＞または＜２＞に記載の方法。
＜４＞
前記ハロ酢酸が前記ハロ酢酸の塩である、＜１＞乃至＜３＞のいずれかに記載の方法。
＜５＞
前記塩基がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物を含む群から選択さ
れる、＜１＞乃至＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜６＞
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、＜１＞乃至＜５＞のいずれかに記載の方法。
＜７＞
前記塩基がＮａＯＨまたはＫＯＨである、＜１＞乃至＜６＞のいずれかに記載の方法。
＜８＞
前記塩基がＮａＯＨである、＜１＞乃至＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞
前記塩基がＫＯＨである、＜１＞乃至＜５＞のいずれかに記載の方法。
＜１０＞
ステップ（ａ）が、ｐＨ９．０〜１２．５で実行される、＜１＞乃至＜９＞のいずれか
に記載の方法。
＜１１＞
ステップ（ａ）が、ｐＨ９．５〜１２．０で実行される、＜１＞乃至＜１０＞のいずれ
かに記載の方法。
＜１２＞
ステップ（ａ）が、ｐＨ１０．０〜１１．５で実行される、＜１＞乃至＜１１＞のいず
れかに記載の方法。
＜１３＞
ステップ（ａ）が、ｐＨ１０．５〜１１．５で実行される、＜１＞乃至＜１２＞のいず
れかに記載の方法。
＜１４＞
ステップ（ａ）が、約１１のｐＨで実行される、＜１＞乃至＜１３＞のいずれかに記載
の方法。
＜１５＞
ステップ（ｂ）の前記ｐＨが、ＨＣｌ、Ｈ _２ＳＯ _４、ＨＮＯ _３、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ _４お
よびＨＩを含む群から選択される酸の添加によって調節される、＜１＞乃至＜１４＞のい
ずれかに記載の方法。
＜１６＞
ステップ（ｂ）の前記ｐＨが、ＨＣｌの添加によって調節される、＜１＞乃至＜１５＞
のいずれかに記載の方法。
＜１７＞
ステップ（ｂ）が、ステップ（ａ）から得られる反応混合物への有機溶媒の添加を含む
、＜１＞乃至＜１６＞のいずれかに記載の方法。
＜１８＞
前記有機溶媒が、エタノール、イソプロパノールまたはメタノールである、＜１７＞に
記載の方法。
＜１９＞
前記濾過ステップ（ｃ）が、膜濾過によって実行される、＜１＞乃至＜１８＞のいずれ
かに記載の方法。
＜２０＞
前記濾過ステップ（ｃ）が、ナノフィルトレーションによって実行される、＜１＞乃至
＜１８＞のいずれかに記載の方法。
＜２１＞
ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の各々が、ｐＨ３〜４の間で独立に実行される、
＜１＞乃至＜２０＞のいずれかに記載の方法。
＜２２＞
ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の各々が、ｐＨ３〜３．５の間で独立に実行され
る、＜１＞乃至＜２１＞のいずれかに記載の方法。
＜２３＞
ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の各々が、ｐＨ３．２で独立に実行される、＜１
＞乃至＜２２＞のいずれかに記載の方法。
＜２４＞
ステップ（ｄ）が、ステップ（ｃ）から得られる反応混合物への有機溶媒の添加を含む
、＜１＞乃至＜２３＞のいずれかに記載の方法。
＜２５＞
前記有機溶媒がエタノールまたはメタノールである、＜２４＞に記載の方法。
＜２６＞
前記有機溶媒がアセトンである、＜２４＞に記載の方法。
＜２７＞
（ａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および
過剰のＮａＯＨとを約１１のｐＨで反応させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化
がメタノールの添加を含み、ｐＨ３〜４で実行され、前記ｐＨがＨＣｌの添加によって調
節される、ステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の結晶化により得られた生成物の水溶液を膜濾過によるかまたは
ナノフィルトレーションによって濾過するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た前記濾過溶液を結晶化させるステップであって、前記結晶
化がメタノールの添加を含み、ｐＨ３〜４、例えばｐＨ３．２で実行され、前記ｐＨがＨ
Ｃｌの添加によって調節される、ステップと
を含む、＜１＞乃至＜２６＞のいずれかに記載の方法。
＜２８＞
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の金属−ＤＯＴＡキレートを調製するための方法であって：

前記方法が、＜１＞乃至＜２６＞のいずれかに記載の方法に従って得られる生成物を、
金属カチオン、Ｍ ^ｎ＋で処理することを含み（この際、ｎ＋は２または３であり、金属酸
化物、金属炭酸塩、および弱キレートからなる群から選択される金属イオン源から供給さ
れる）、前記金属カチオンが、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｌｕ、Ｌａ、Ｉｎ、Ｇａ
、Ｒｅ、Ｒｕ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｖ、Ｔｉ、Ｓｃ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍ
ｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｓｎ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、ＡｕおよびＹ
からなる群から選択され、Ｍ ^２＋の配位が、前記カルボキシル部分のいずれか２つで生じ
得る、方法。
＜２９＞
前記金属カチオンがＧｄである、＜２８＞に記載の方法。
＜３０＞
金属イオン源がＧｄ _２Ｏ _３であり、前記式（ＩＩ）の化合物の複合体がガドテル酸メグ
ルミンである、＜２９＞に記載の方法。
＜３１＞
ガドテル酸メグルミンを調製するための方法であって：
（ｉ）Ｇｄ _２Ｏ _３を＜１＞乃至＜２７＞のいずれかに記載の方法に従って得られる生成
物に添加するステップと；
（ｉｉ）メグルミンを、前記ステップ（ｉ）で得られる複合体ＤＯＴＡ−Ｇｄに添加す
るステップと
を含む、方法。

Claims

１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ
）の合成のための方法であって、前記方法が、
（ａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および
過剰の塩基とを反応させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化
がｐＨ＞３および＜３．５で実行される、ステップと；
（ｃ）膜濾過を用いてステップ（ｂ）の前記結晶化生成物の水溶液を濾過するステップ
と；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た前記濾過溶液を結晶化させるステップと
を含む、方法。
前記ハロ酢酸が、ヨード酢酸、ブロモ酢酸およびクロロ酢酸を含む群から選択される、
請求項１に記載の方法。
前記ハロ酢酸がクロロ酢酸である、請求項１または２に記載の方法。
前記ハロ酢酸が前記ハロ酢酸の塩である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法
。
前記塩基が水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物を含む群から選択される、
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基が水酸化アルカリである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基がＮａＯＨまたはＫＯＨである、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法
。
前記塩基がＮａＯＨである、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基がＫＯＨである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
ステップ（ａ）が、ｐＨ９．０〜１２．５で実行される、請求項１乃至９のいずれか１
項に記載の方法。
ステップ（ａ）が、ｐＨ９．５〜１２．０で実行される、請求項１乃至１０のいずれか
１項に記載の方法。
ステップ（ａ）が、ｐＨ１０．０〜１１．５で実行される、請求項１乃至１１のいずれ
か１項に記載の方法。
ステップ（ａ）が、ｐＨ１０．５〜１１．５で実行される、請求項１乃至１２のいずれ
か１項に記載の方法。
ステップ（ａ）が、約１１のｐＨで実行される、請求項１乃至１３のいずれか１項に記
載の方法。
ステップ（ｂ）の前記ｐＨが、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４お
よびＨＩを含む群から選択される酸の添加によって調節される、請求項１乃至１４のいず
れか１項に記載の方法。
ステップ（ｂ）の前記ｐＨが、ＨＣｌの添加によって調節される、請求項１乃至１５の
いずれか１項に記載の方法。
ステップ（ｂ）が、ステップ（ａ）から得られる反応混合物への有機溶媒の添加を含む
、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒が、エタノール、イソプロパノールまたはメタノールである、請求項１７
に記載の方法。
前記濾過ステップ（ｃ）が、膜濾過によって実行される、請求項１乃至１８のいずれか
１項に記載の方法。
前記濾過ステップ（ｃ）が、ナノフィルトレーションによって実行される、請求項１乃
至１８のいずれか１項に記載の方法。
ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の各々が、ｐＨ３〜４の間で独立に実行される、
請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の各々が、ｐＨ３〜３．５の間で独立に実行され
る、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
ステップ（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の各々が、ｐＨ３．２で独立に実行される、請求
項１乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
ステップ（ｄ）が、ステップ（ｃ）から得られる反応混合物への有機溶媒の添加を含む
、請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
前記有機溶媒がエタノールまたはメタノールである、請求項２４に記載の方法。
前記有機溶媒がアセトンである、請求項２４に記載の方法。
（ａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とハロ酢酸および
過剰のＮａＯＨとを約１１のｐＨで反応させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を結晶化させるステップであって、前記結晶化
がメタノールの添加を含み、ｐＨ３〜４で実行され、前記ｐＨがＨＣｌの添加によって調
節される、ステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記結晶化生成物の水溶液を膜濾過によるかまたはナノフィル
トレーションによって濾過するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得た前記濾過溶液を結晶化させるステップであって、前記結晶
化がメタノールの添加を含み、ｐＨ３〜４、例えばｐＨ３．２で実行され、前記ｐＨがＨ
Ｃｌの添加によって調節される、ステップと
を含む、請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の金属−ＤＯＴＡキレートを調製するための方法であって：

前記方法が、請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の方法に従って得られる前記生成
物を、金属カチオン、Ｍ^ｎ＋で処理することを含み（この際、ｎ＋は２または３であり、
金属酸化物、金属炭酸塩、および弱キレートからなる群から選択される金属イオン源から
供給される）、前記金属カチオンが、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｌｕ、Ｌａ、Ｉｎ
、Ｇａ、Ｒｅ、Ｒｕ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｖ、Ｔｉ、Ｓｃ、Ｚｒ、Ｎ
ｂ、Ｍｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｓｎ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕお
よびＹからなる群から選択され、Ｍ^２＋の配位が、前記カルボキシル部分のいずれか２つ
で生じ得る、方法。
前記金属カチオンがＧｄである、請求項２８に記載の方法。
金属イオン源がＧｄ_２Ｏ_３であり、前記式（ＩＩ）の化合物がガドテル酸メグルミンで
ある、請求項２９に記載の方法。
ガドテル酸メグルミンを調製するための方法であって：
（ｉ）Ｇｄ_２Ｏ_３を請求項１乃至２７のいずれか１項に記載の方法に従って得られる前
記生成物に添加するステップと；
（ｉｉ）メグルミンを、前記ステップ（ｉ）で得られる複合体ＤＯＴＡ−Ｇｄに添加す
るステップと
を含む、方法。