CN108047151A - 一种高收率钆布醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种钆布醇的制备方法，以轮环藤宁单甲醛为原料，与溴乙酸叔丁酯进行烷基化反应，然后将烷基化产物水解，得到三羧酸盐中间体；三羧酸盐中间体与4,4‑二甲基‑3,5,8‑三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，然后将反应产物与氧化钆进行络合反应，得到较高纯度和良好收率的钆布醇。
Description
技术领域
本发明涉及一种高收率钆布醇的制备方法。
背景技术
核磁共振成像(MRI)技术在生物及医学领域有着广泛的应用，已经成为一种常用的医疗诊断手段。当前国际上磁共振造影剂的重要研究方向是发展具有器官、组织靶向性的造影剂，使造影剂富集于特定的器官和组织，从而提高造影效果。钆布醇是一种新型的强效磁共振成像对比剂，被批准用于人体多个部位的对比增强磁共振成像(CE-MRI)诊断，包括脑、脊髓、血管、肝和肾。此外，钆布醇含有高浓度的离子态T1-弛豫效能，鉴于其高浓度和高弛豫效能，在所有含钆对比剂中显示了每毫升最高的短T1效能，这使得其拥有优异的图像质量，并具备使用剂量更小的实用优点。
到目前为止，临床上应用最广的是以钆为中心的配合物类靶向磁共振技术，已经成为近年来产生的新型磁共振成像技术的核心。至2013年初，FDA已经批准了包括Magnevist、Prohance、Omniscan、Optimark、Multihance、Gadavist和Gadoteratemeglumine在内的7种含钆对比剂。钆布醇作为获得FDA批准用于中枢神经系统磁共振成像的以钆为基础的对比剂。目前认为，钆布醇是一个肾源性系统性纤维化风险较低的以钆为基础的对比剂，并且是急性肾损伤或者慢性、严重肾脏疾病患者也可以使用的一种以钆为基础的对比剂，由于钆布醇的耐受性好、毒性低、成像效果好，其高浓度制剂在需大量对比剂的磁共振成像中独具优势。且临床试验证明，其药物不良反应发生率低，因此，钆布醇具有良好的应用前景，开发更为实用性的合成工艺也变得尤其迫切。
自造影作用基于钆布醇，这是一种由钆(Ⅲ)和大环配体二羟基羟基甲基丙基四氮杂环十二烷三乙酸组成的非离子配合物，钆布醇的结构式如式I所示。
Inorg.Chem.1997,36,6086-6093和CN 103547573中使用未保护的轮环藤宁和4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，由于轮环藤宁的四个氨基均可以与环氧开环缩合反应，其选择性不高，其中二取代杂质难以得到控制，使得终产品较难纯化，影响了产品质量。
DE 4009119和US 2002176823中以三个对甲苯磺酰基保护的轮环藤宁和4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，由于该反应需在170℃下反应。反应温度较高，不易放大生产。且后续的脱对甲苯磺酰基需在强碱下回流反应，存在水解不完全的情况，容易形成单脱或者双脱杂质。
CN 102399199A中以二乙烯三胺和对甲苯磺酰基保护的二乙醇胺为起始原料，但是在脱对甲苯磺酰基时要用到碱金属，不适合放大生产。
EP 0998476和WO 9905145中以桥连的轮环藤宁和哌嗪为起始原料，虽然提高了选择性，但是反应条件较为苛刻，不适用于放大生产。
DE 4237943、EP 0596586、CN 102933562中使用DMF缩醛将轮环藤宁三个氨基保护，然后再与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，水解保护基后再与氯乙酸反应。该路线可以提高选择性。但是由于使用DMF缩醛保护的轮环藤宁极不稳定，容易水解，很难控制杂质；使用氢氧化锂水解时，需浓缩大量的水，增加了能耗，延长了生产时间；烷基化步中使用的氯乙酸为剧毒化合物，危险性较高。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种高收率和高纯度的钆布醇的制备方法。
根据本发明的钆布醇的制备方法，以轮环藤宁单甲醛为起始原料，与溴乙酸叔丁酯进行烷基化反应，然后将烷基化产物水解，得到钆布醇的关键中间体三羧酸盐；三羧酸盐与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，然后将反应产物与钆离子源进行络合反应，使用溶剂进行重结晶，可得到较高纯度和良好收率的钆布醇。
本发明提供了一种钆布醇的制备方法，其包括：
(1)以轮环藤宁单甲醛1为原料制备化合物2；
(2)使用化合物2制备三羧酸盐中间体3；
(3)使用三羧酸盐中间体3制备化合物4；
(4)使用化合物4制备钆布醇I；
其中，M为Na+、K+或Li+。
具体地，根据本发明的钆布醇的制备方法，包括：
(1)轮环藤宁单甲醛1与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应，得到化合物2；
(2)化合物2水解，得到三羧酸盐中间体3；
(3)三羧酸盐中间体3与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，得到化合物4；
(4)化合物4与钆离子源进行络合反应，得到钆布醇I。
本发明还提供了一种解决钆布醇水溶液中絮状物的方法。
将合成的钆布醇溶解在纯化水中时，可以清晰地看到絮状物的存在。絮状物的存在使得产品质量不合格，影响了后续制备的注射剂。
本发明提供了一种解决钆布醇水溶液中絮状物的方法，包括：将钆布醇产品溶解到纯化水中，通过过滤，然后浓缩干燥，得到的钆布醇经检测无絮状物产生。
因此，根据本发明的钆布醇的制备方法，进一步包括：
(5)将步骤(4)得到的钆布醇产品溶解到纯化水中，过滤，然后浓缩干燥。
本发明的反应条件温和，便于放大生产；收率大大提高，极大的降低了生产成本；得到的钆布醇的纯度高。
附图说明
图1是钆布醇直接溶解在水中和经过滤膜过滤后溶解在水中的浊度对比图。
图2是直接重结晶后的钆布醇的X-射线衍射图。
图3是经过滤膜过滤后的钆布醇的X-射线衍射图。
具体实施方式
下文中，将详细描述根据本发明的钆布醇的制备方法。
根据本发明的钆布醇的合成路线如下：
其中，M为Na+、K+或Li+。
下面对上述合成路线进行详细描述。
第一步：化合物2的合成
轮环藤宁单甲醛1与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应，得到化合物2。
反应在水和醚的混合溶剂以及无机碱的存在下进行，溶剂可以使用例如水和THF的混合溶剂，例如水和THF的体积比为1:1的混合溶剂；无机碱可为碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯等；反应可以在40～80℃下进行，优选45-55℃；但是本发明不限于此。
其中，轮环藤宁单甲醛1可以通过常规的方法合成。
作为举例，轮环藤宁单甲醛1可以通过如下方法合成：
以轮环藤宁1-1为原料，与二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在甲苯中进行反应，缓慢升高温度，通过分水器分出生成的甲醇和二甲胺，将反应产物减压蒸馏，得到中间体1-2。
中间体1-2水解得到轮环藤宁单甲醛1，水解可以在含有少量水的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可为醇和醚，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃等。
第二步：三羧酸盐中间体3的合成
化合物2水解，得到三羧酸盐中间体3，水解可以在碱性条件下进行或酸性条件下进行。
在碱性条件下水解时，可以在碱金属氢氧化物条件下进行水解，碱金属氢氧化物可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。
在酸性条件下水解时，使用的酸可为盐酸或硫酸，酸性水解后，使用碱金属氢氧化物调节溶液的pH值为碱性，例如使用碱金属氢氧化物调节溶液的pH值大于13，反应后得到三羧酸盐中间体3。
水解过程可以在20～120℃下进行，优选在80～100℃下进行，但本发明不限于此。
水解过程中，可以使用水或者水和有机溶剂的混合体系，优选水和THF的混合溶液。
本步骤可进一步包括结晶过程。
三羧酸盐中间体3进行结晶纯化，结晶溶剂可为水和乙醇或异丙醇的混合溶剂，可以实现对产品质量的控制。
第三步：化合物4的合成
三羧酸盐中间体3与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，得到化合物4。
在氮气保护下，将三羧盐中间体3加入到有机溶剂中，加入4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷，回流下反应，反应完成后，加入浓盐酸，搅拌1-2小时，浓缩后过滤，得到化合物4。
所述有机溶剂可为异丙醇、乙醇、正丁醇等。
第四步：钆布醇I的合成
氮气保护下，将化合物4加入到水中，与钆离子源反应而制备钆布醇。
所述钆离子源是能够提供钆离子的任意化合物，它可以是氧化钆、乙酸钆或氯化钆，优选氧化钆，但是本发明不限于此。
反应可以在80到100℃下进行，优选在85-95℃下反应，但是不限于此。
本步骤可以进一步包括使用树脂的纯化过程和结晶过程。
将得到的钆布醇用醇进行重结晶，HPLC纯度达到99.8％以上。
通过最新的钆布醇EP标准检测发现，通过本发明以及其它现有方法合成的钆布醇，将钆布醇以0.6g溶解到1mL纯化水中时，可以清晰地看到絮状物的存在，对澄清度产生干扰，絮状异物的存在使得产品质量不合格，影响了制备后续的注射剂。
本文还使用以下几种方式进行重结晶，尝试解决絮状物问题：(1)用异丙醇、丙酮替代无水乙醇进行重结晶；(2)改变结晶温度，在更低温度5-15℃下使用无水乙醇进行重结晶。以上的方案都可以得到较高收率和纯度的钆布醇，但是将得到的钆布醇溶解至水中时，都有絮状物的存在。
最终，本发明通过将钆布醇成品溶解到纯化水中，通过过滤，然后浓缩干燥，得到的钆布醇经检测无絮状物产生。其中优选使用20μm以下的滤纸进行过滤。
图1是钆布醇直接溶解在水中和经过20μm滤纸过滤后溶解在水中的浊度对比图，其中，A表示钆布醇直接溶解在水中，B表示0.5号浊度对比液，C表示合成的钆布醇经过20μm滤纸过滤后溶解在水中。图1显示，将合成的钆布醇直接溶解在水中，可以清晰地看到絮状物的存在。将合成的钆布醇通过20μm滤纸的过滤后，然后浓缩干燥，溶解在水中以后没有观察到絮状物存在。
本发明还对处理前后的钆布醇的晶型进行的检测，发现处理前后的晶型没有发生明显变化，都是无定型粉末。图2是直接重结晶后的钆布醇的X-射线衍射图。图3是经过滤纸过滤后的钆布醇的X-射线衍射图。
本发明的优点和有益效果：
1.使用溴乙酸叔丁酯代替剧毒品氯乙酸，降低了安全风险，对环境友好。
2.在水解化合物2的步骤中，使用THF和水的混合溶液，避免了浓缩大量的水，降低了能耗，提高了生产效率。
3.关键的三羧酸盐化合物3为固体，便于纯化，可以起到控制产品质量的作用。
4.反应条件温和，便于放大生产
5.解决了钆布醇水溶液中存在絮状物的问题，避免了制备制剂所带来的风险。
实施例
实施例1钆布醇的合成
第一步：化合物2的合成
(1)在碳酸钾溶液中反应
搅拌下加入40L水，加入28.1kg碳酸钾和40L THF，加入11.6kg轮环藤宁单甲醛1，在50℃下滴加37.5kg溴乙酸叔丁酯。反应完毕后，分出有机相，浓缩得到28.4kg化合物2，直接投入下一步反应。
(2)或者，在碳酸钠溶液中反应
搅拌下加入50mL水，加入35.0g碳酸钠和50mL THF，加入20.0g轮环藤宁单甲醛1，在50℃下滴加64.7g溴乙酸叔丁酯。反应完毕后，分出有机相浓缩得到47.3g化合物2。
化合物2:1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):1.33(s,18H),1.35(s,9H),2.61～2.88(m,12H),3.12(s,2H),3.15(s,2H),3.20(s,2H),3.35～3.42(m,4H),7.92(s,1H).
第二步：中间体3的合成
(1)在氢氧化钠条件下水解
将14.0kg氢氧化钠溶解在14L水中，加入10L THF，然后加入28.4kg化合物2，在60℃反应3小时后，蒸馏出THF，升温至100℃反应6小时。降温至5℃，过滤，得到19.5kg三羧酸钠盐中间体3。
(2)或者，在氢氧化锂条件下水解
将3.3g氢氧化锂溶解在5mL水中，加入5mL THF，然后加入15.0g化合物2，在60℃下反应3小时后，蒸馏出THF，升温至100℃反应6小时。降温至5℃，过滤，得到8.5g三羧酸锂盐中间体3。
(3)或者，在盐酸条件下水解
往5mL 3N盐酸中加入5mL THF，加入15.0g化合物2，50℃下反应3小时后，加入氢氧化钠，调节pH值大于13，蒸馏出THF，升温至100℃反应6小时。降温至5℃，过滤，得到10.6g三羧酸钠盐中间体3。
中间体3:1HNMR(400MHz,D2O,ppm):2.00～2.60(m,12H),2.80(s,4H),4.51(s,6H).
第三步：化合物4的合成
(1)在异丙醇条件下反应
氮气保护下，将19.5kg三羧酸钠盐中间体3加入到40L异丙醇中，加入8.2kg 4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷，回流下反应10小时，反应完毕后，加入25kg浓盐酸，搅拌1小时后，浓缩，过滤得到16.7kg化合物4，收率80％。
(2)或者，在乙醇条件下反应
氮气保护下，将20.0g三羧酸钠盐中间体3加入到50mL乙醇中，加入8.5g 4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷，回流下反应10小时，反应完毕后，加入27g浓盐酸。搅拌1小时后，浓缩。过滤得到15.2g化合物4，收率72％。
化合物4:1HNMR(400MHz,D2O,ppm):2.00～2.60(m,12H),2.80(s,4H),4.51(s,6H).
第四步：钆布醇I的合成
氮气保护下，将16.7kg化合物4加入到17kg纯化水中，使用盐酸调节pH至4，加入氧化钆6.2kg，100℃下反应完毕后过滤。滤液加入树脂搅拌，并过滤。然后将滤液浓缩，加入170L无水乙醇重结晶，得到20kg固体。将固体溶于7.7L纯化水中，在70～75℃下搅拌溶解，然后加入120L乙醇，并在搅拌下回流3小时，将其冷却至20℃，继续搅拌1小试，并且在氮气氛围下离心。将滤饼在50℃下真空干燥得到16kg钆布醇，HPLC纯度为99.8％。
钆布醇高分辨率质谱(HRMS)结果见表1。
表1
钆布醇元素分析
钆布醇元素分析(对水修正)，本批次产品干燥失重结果为3.05％，溶剂乙醇残余未检出。对水修正后，元素分析结果见表2。
表2
| ％ | C | H | N |
| 理论值 | 34.66 | 5.35 | 8.99 |
| 实测值 | 34.44 | 5.38 | 8.89 |
| 绝对误差 | 0.22 | 0.03 | 0.10 |
结论：C、H和N的绝对误差都小于0.3％，因此本批次产品的元素分析结果与计算值一致。
絮状物的去除
将1kg的钆布醇溶解至1kg的纯化水中，搅拌完全溶解后，可以看到絮状物的存在，使用20μm滤纸过滤，浓缩干燥，得到的钆布醇经检测无絮状物产生。
根据本发明的制备钆布醇的方法，具有以下的优点和效果，反应条件温和，便于放大生产，收率大大提高，极大的降低了生产成本；使用溴乙酸叔丁酯代替剧毒品氯乙酸，降低了安全风险，对环境友好；解决了钆布醇水溶液中存在絮状物的问题，避免了制备制剂所带来的风险。
Claims (10)
1.一种钆布醇的制备方法，其包括：
(1)以轮环藤宁单甲醛1为原料制备化合物2；
(2)使用化合物2制备三羧酸盐中间体3；
(3)使用三羧酸盐中间体3制备化合物4；
(4)使用化合物4制备钆布醇I；
其中，M为Na+、K+或Li+。
2.根据权利要求1所述的钆布醇的制备方法，其包括：
(1)轮环藤宁单甲醛1与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应，得到化合物2；
(2)化合物2水解，得到三羧酸盐中间体3；
(3)三羧酸盐中间体3与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，得到化合物4；
(4)化合物4与钆离子源进行络合反应，得到钆布醇I。
3.根据权利要求2所述的钆布醇的制备方法，其中，在步骤(1)中，
反应在水和醚的混合溶剂以及无机碱的存在下进行。
4.根据权利要求3所述的钆布醇的制备方法，其中，
所述醚为THF，所述无机碱为碳酸盐。
5.根据权利要求2所述的钆布醇的制备方法，其中，在步骤(2)中，
水解在碱性条件进行或酸性条件下进行；
碱性条件下水解时，在碱金属氢氧化物条件下进行；
酸性条件下水解时，在酸性水解后，使用碱金属氢氧化物调节溶液的pH值为碱性。
6.根据权利要求5所述的钆布醇的制备方法，其中，
所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
所述酸为盐酸或硫酸。
7.根据权利要求5所述的钆布醇的制备方法，其中，
进一步包括结晶的过程。
8.根据权利要求2所述的钆布醇的制备方法，其中，在步骤(4)中，
所述钆离子源是氧化钆、乙酸钆或氯化钆。
9.根据权利要求8所述的钆布醇的制备方法，其中，
进一步包括使用树脂的纯化过程和结晶的过程。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的钆布醇的制备方法，进一步包括：
(5)将步骤(4)得到的钆布醇产品溶解到纯化水中，过滤，然后浓缩干燥。
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