CN113105407A - 一种钆布醇新型晶型及其制备方法 - Google Patents

一种钆布醇新型晶型及其制备方法 Download PDF

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洪承杰
董继鹏
宗利
徐志敏
冯维兵
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明提供了一种钆布醇新型晶型及其制备方法，所述制备方法包括10‑(1‑羟甲基‑2，3‑二羟丙基)‑1，4，7‑三羧甲基‑1，4，7，10‑四氮杂环十二烷与氧化钆以水为溶剂在80～100℃下反应，反应完毕后采用单水氢氧化锂将反应体系pH调节为7.0～7.2，在80～100℃条件下添加无水乙醇，结晶时间1～4小时，然后冷却至室温，过滤得到钆布醇新型晶型。本发明所述的钆布醇新型晶型是一种不同于现有技术的钆布醇晶型形态。

Description

一种钆布醇新型晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种钆布醇新型晶型及其制备方法。
背景技术
顺磁性造影剂广泛用于磁共振成像时的对比增强，含有顺磁金属的螯合物进入体内后，能显著缩短组织中质子的驰豫时间，从而增强MRI图像的清晰度和对比度，提高病变检出率，在为脑、脊髓及中枢神系统的病变定位、定性诊断提供了比平扫更多具有诊断价值的信息，同时也用于腹、胸、盆腔、四肢等人体组织的磁共振成像及肾功能的全面性评估
钆布醇(商品名：
Figure BDA0002365119520000011
)是德国制药企业拜耳(Bayer)开发的高浓度大环状磁共振造影剂。钆布醇是一种新型的强效磁共振成像造影剂。其含钆浓度为市售其他含钆造影剂浓度的两倍。同时，钆布醇具有高弛豫率，因此，钆布醇显示了单位体积内极强的T1弛豫时间缩短效能。这使得其拥有优异的图像质量，并具备使用剂量更小的实用优点，钆布醇是大环状结构，这也区别于目前市面上大多数造影剂的线性结构。大环状结构更加稳定，且发生含钆造影剂独有的不良反应肾源性系统性纤维化(NSF)的风险也更低等优点。
钆布醇的中文化学名:10-[(1SR，2RS)-2，3-二羟基-1-(羟甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸钆配合物；英文化学名:10-[(1SR，2RS)-2，3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl]-1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7-triacetic acid，gadolinium complex；分子式:C18 H31 GdN4O9；分子量:604.72；CAS登记号:138071-82-6。其结构式如式(I)：
Figure BDA0002365119520000021
钆布醇为白色或类白色粉末，易溶于水，几乎不溶于正庚烷、无水乙醇。中国专利CN103547573B公开了钆布醇存在多晶型Ⅰ、多晶型Ⅱ两种晶型。本发明成功制备一种钆布醇新型晶型，为药物制剂提供另外一种选择性。
发明内容
根据本发明的一方面，本发明提供了一种钆布醇新型晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱在6.380°、10.050°、11.170°、12.670°、14.500°、14.810°、17.140°、18.670°、23.200°、24.160°、26.700°、27.320°、27.540°、30.250°、35.580°、37.310°处有特征峰；使用差式扫描量热分析时，该晶型在40～240℃范围内无明显吸热放热峰。优选地，使用热重分析时，该晶型在100～250℃范围内失重2.5％。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种钆布醇新型晶型的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：1)10-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷与氧化钆以水为溶剂在90～100℃反应；反应完毕后采用单水氢氧化锂将反应体系pH调节为7.0～7.2；在80～100℃条件下添加无水乙醇进行结晶，然后冷却至室温，过滤得到钆布醇新型晶型。其中，单水氢氧化锂为固体氢氧化锂。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，10-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷、氧化钆和水的摩尔比为1：0.5:(25～100)。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，步骤1)中的反应时间为1～4小时。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，步骤2)中的结晶时间为1～4小时。
本发明所述的钆布醇新型晶型与已报道的钆布醇晶型粉末X射线衍射、DSC均不同。因此，本发明所述的钆布醇新型晶型是一种不同于现有技术的钆布醇晶型形态。
附图说明
图1为本发明的钆布醇新型晶型的XRPD衍射图谱；
图2为本发明钆布醇新型晶型的DSC图谱；
图3为本发明钆布醇新型晶型的TGA图谱。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面结合附图给出一系列实施例。需要指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本发明的意义和内容，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
50.0g水中加入50.0g 10-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷与20.1g氧化钆在80℃条件下反应1小时，反应完毕后采用单水氢氧化锂将反应体系pH调节为7.0，80℃条件下添加无水乙醇，结晶时间1小时，然后冷却至室温，过滤得到固体，即为钆布醇新型晶型。
实施例2
250.0g水中加入250.0g 10-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷与100.5g氧化钆在90℃条件下反应2小时，反应完毕后采用单水氢氧化锂将反应体系pH调节为7.0，100℃条件下添加无水乙醇，结晶时间2小时，然后冷却至室温，过滤得到固体，即为钆布醇新型晶型。
实施例3
2.0kg水中加入2.0kg 10-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷与0.8kg氧化钆在100℃条件下反应2小时，反应完毕后采用单水氢氧化锂将反应体系pH调节为7.0，80℃条件下添加无水乙醇，结晶时间3小时，然后冷却至室温，过滤得到固体，即为钆布醇新型晶型。
实施例4：粉末X射线衍射的检测方法
仪器：XD6多晶X射线衍射仪
靶：Cu-Kα
波长：0.154nm
X射线光管电压：36kV
X射线光管电管流：20mA
步长：0.01
扫描速度：8°/min
扫描范围：3°～60°
通过XD6多晶X射线衍射仪对实施例1-3所制得的钆布醇新型晶型进行检测，检测结果表明：在6.380°、10.050°、11.170°、12.670°、14.500°、14.810°、17.140°、18.670°、23.200°、24.160°、26.700°、27.320°、27.540°、30.250°、35.580°、37.310°处有特征峰，如图1所示。
实施例5：差式扫描量热法的检测方法
仪器：差式扫描量热仪
温度范围：35～240℃
升温速度：10℃/min
通过差式扫描量热仪对实施例1-3所制得的钆布醇新型晶型进行检测，检测结果表明：本发明的钆布醇新型晶型在40～240℃范围内无明显吸热放热峰。
实施例6：热重分析法的检测方法
仪器：热重分析仪
温度范围：40～350℃
升温速度：10℃/min
通过热重分析仪对实施例1-3所制得的钆布醇新型晶型进行检测，检测结果表明：本发明的钆布醇新型晶型在100～250℃失重2.5％。
实施例7：本发明的钆布醇新型晶型与现有技术的钆布醇晶型Ⅰ和晶型Ⅱ在20℃条件下的溶解度测试
实验表明：本发明的钆布醇新型晶型在20℃水中溶解度为1090±5，其溶解度明显优于现有技术的钆布醇晶型Ⅰ和晶型Ⅱ(即，一水合物I和一水合物II)(请参见中国专利CN103547573B)。实验结果请参见表1(表1为20℃条件下钆布醇几种晶型溶解度)。
另外，在对其溶解度测定过程中发现：本发明制备钆布醇晶型的溶解速率明显优于晶型Ⅱ，本发明制备钆布醇晶型的溶解速率与晶型Ⅰ溶解速率几乎相同。本发明制备钆布醇晶型与晶型Ⅰ相同的溶解速率但优于晶型Ⅰ的溶解度，因此，为药物制剂提供了最优的制备。
表1
名称 水中溶解度(g/l)
现有技术制备的钆布醇晶型Ⅰ 1081±2
现有技术制备的钆布醇晶型Ⅱ 922±9
本发明制备的钆布醇新型晶型 1090±5
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims (6)

1.一种钆布醇新型晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱在6.380°、10.050°、11.170°、12.670°、14.500°、14.810°、17.140°、18.670°、23.200°、24.160°、26.700°、27.320°、27.540°、30.250°、35.580°、37.310°处有特征峰；使用差式扫描量热分析时，该晶型在40～240℃范围内无明显吸热放热峰。
2.如权利要求1所述的钆布醇新型晶型，其特征在于，使用热重分析时，该晶型在100～250℃范围内失重2.5％。
3.一种如权利要求1或2所述的钆布醇新型晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)10-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷与氧化钆以水为溶剂在80～100℃反应，反应完毕后采用单水氢氧化锂将反应体系pH调节为7.0～7.2；
2)在80～100℃条件下添加无水乙醇进行结晶，然后冷却至室温，过滤得到钆布醇新型晶型。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，10-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷、氧化钆和水的摩尔比为1：0.5:(25～100)。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的反应时间为1～4小时。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中的结晶时间为1～4小时。
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