CN108084105A - 钆特醇中间体及其合成方法和利用该钆特醇中间体制备钆特醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种钆特醇中间体及其合成方法和利用该钆特醇中间体制备钆特醇的方法，本发明通过将钆特醇中间体GTC‑2与盐酸或氢溴酸成盐后，得到盐酸盐或氢溴酸盐形式的化合物GTC‑2盐酸盐或GTC‑2氢溴酸盐，不但能够得到结晶性固体粉末状的GTC‑2盐酸盐或GTC‑2氢溴酸盐，有效解决了后续制备计量不准确的缺点；同时，GTC‑2通过成盐结晶后，去除了GTC‑2中的杂质，解决了中间体GTC‑2不易纯化的问题，极大提高了钆特醇中间体GTC‑2盐酸盐或GTC‑2氢溴酸盐的纯度，使得后续产物特别是终产物钆特醇的纯度得到显著提高。

Description

钆特醇中间体及其合成方法和利用该钆特醇中间体制备钆特 醇的方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种钆特醇中间体及其合成方法和利用该钆特醇中间体制备钆特醇的方法。

背景技术

磁共振成像(MRI)诊断技术是利用磁场中的射频辐射重建图像的技术，其在显现解剖结构和软组织病变方面优于X-射线。然而，在80年代初期，MRI在观察组织结构方面并没有很高的特异性。磁共振对比剂是一种能影响其周围组织弛豫时间的化合物，由于在不同的组织中会产生不同的信号强度，从而可以获得精确的图像。

顺磁离子的中央原子或离子外层具有未配对的电子，使之能成为合适的磁共振对比剂。钆(Gd)的外层有7个未配对的电子，所以是一种强有力的顺磁离子。非复合态的钆离子有毒性，但是与无毒性的有机螯合剂形成复合物后几乎能完全消除钆的毒性作用而对其顺磁作用没有明显影响。钆的各种可以静脉注射的螯合剂已经成为磁共振成像(MRI)技术不可或缺的一部分。

钆特醇注射液(gadoteridol injection)是以钆为基础的非离子型对比剂，可以静脉注射并用于脑、脊髓、肝脏等核磁共振造影检查，其原料药钆特醇(别名：10-(2-羟基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钆，分子式：C₁₇H₂₉GdN₄O₇，其合成路线如下：

其中，1-甲酰-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(以下统称GTC-2)作为钆特醇的关键中间体，其合成路线的文献报道如下：

(1)文献US4085106、US4885363：以轮环滕宁(GTC-0)为原料、以苯作溶剂，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制得GTC-1，再与水反应，最后通过乙腈共沸带水得到GTC-2。该路线中，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛不易保存；以苯作溶剂，对环境、健康均有害；另外，用乙腈共沸带水操作较繁琐、成本昂贵。

(2)文献US6042810：以GTC-0(轮环滕宁)为原料、以戊醇作溶剂，先通过共沸、去除体系中水分，再与原甲酸三乙酯反应制得GTC-1，再与水反应，最后通过乙腈共沸带水得到GTC-2。

上述钆特醇中间体GTC-2的纯度均较低，常以液体形式存在，固体形式存在时其固体形态不佳，不易纯化，也容易导致最终合成的钆特醇纯度不达标，会影响最终的临床使用。

发明内容

现有技术中合成的钆特醇中间体GTC-2纯度较低、不易纯化，同时发现，在合成制备钆特醇的路线中，中间体GTC-2的纯度对终产物钆特醇的影响在后续制备过程中还会进一步放大，鉴于此，中间体GTC-2不易纯化的问题已成为制约终产物钆特醇纯度的关键因素之一。

本发明的目的是提供一种钆特醇中间体及其合成方法，以及利用该钆特醇中间体制备钆特醇的方法，从而达到提高钆特醇纯度的目的，方法简单安全，溶剂和条件安全可行。发明人意外发现，将GTC-2与酸优选无机酸(例如盐酸、氢溴酸)成盐以后，纯度大幅度提高，在实验室或工业规模上都能在严苛条件下得到纯度90％以上，甚至99％以上的钆特醇。

本发明的一方面提供了钆特醇中间体，所述钆特醇中间体用于合成钆特醇，所述中间体为GTC-2的盐，优选GTC-2的无机酸盐，进一步优选为GTC-2的盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐。

所述钆特醇中间体为结构式如式I所示的GTC-2盐酸盐或如式II所述的GTC-2氢溴酸盐，

根据本发明钆特醇中间体的一个实施例，所述GTC-2盐酸盐中含有2个HCl分子，所述的GTC-2氢溴酸盐中含有2个HBr分子。

根据本发明钆特醇中间体的一个实施例，所述GTC-2盐酸盐为结晶性固体粉末且晶型为晶型A，所述GTC-2盐酸盐的晶型A获得的X射线衍射图谱具有在约12.58±0.2、12.79±0.2、13.03±0.2、17.45±0.2、24.14±0.2、25.21±0.2、25.75±0.2、26.13±0.2和26.42±0.2衍射角(2θ)处的峰。

根据本发明钆特醇中间体的一个实施例，所述GTC-2盐酸盐获得的DSC(差示扫描量热)图谱具有在197.62℃附近的特征峰。

根据本发明钆特醇中间体的一个实施例，所述GTC-2盐酸盐获得的DSC图谱具有在255.07℃附近的特征峰。

根据本发明钆特醇中间体的一个实施例，所述GTC-2盐酸盐的纯度在98.5％以上，或99％以上，或99.5％以上，或约100％。

本发明的另一方面提供了上述钆特醇中间体的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

a、将轮环藤宁GTC-0与原甲酸三乙酯在高温下进行反应，得到化合物GTC-1；

b、将化合物GTC-1与水进行反应，开环生成化合物GTC-2；

c、将化合物GTC-2与盐酸或氢溴酸成盐，过滤、干燥得到GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐；

可选地，还包括：

d、将GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐进一步精制，得到高纯度的GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐。

合成路线如下：

根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤a中，可加入酸催化剂，所述酸催化剂是含1～6个碳原子的羧酸。

根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤a中，反应温度为100～150℃，反应终点可以通过TLC判定。

根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤a中，所述轮环藤宁GTC-0与原甲酸三乙酯的摩尔比范围是1：1～3。

根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤b中加入溶剂，所述溶剂优选为醇，所述醇进一步优选为含有1～3个碳原子的醇。

根据本发明钆特醇中间体的合成方法的一个实施例，在步骤b中所述化合物GTC-1与水的摩尔比为1：1～20。

根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤c中，向步骤b反应完成后得到的产物中降温并滴加浓盐酸或氢溴酸至酸性，收集析出的产物，例如收集结晶析出的产物。

进一步地，根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤c中，向步骤b反应完成后得到的产物中降温滴加浓盐酸或氢溴酸至pH 5以下，收集析出的产物，例如收集结晶析出的产物。

上述合成方法步骤c中的降温优选降温至25℃以下,进一步优选包括-10℃～25℃。

上述合成方法步骤c中的浓盐酸优选为质量百分含量20％以上的盐酸，例如25％盐酸、30％盐酸、37％浓盐酸等。

在上述合成方法步骤c中的氢溴酸优选为质量百分含量20％以上的氢溴酸，例如30％氢溴酸、48％氢溴酸等。

上述合成方法步骤c中的pH值优选在2-5之间。

根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤d中，对GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐进行精制的步骤包括：将所述GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐加热溶解于由醇和水组成的重结晶溶剂中，冷却并过滤、干燥得到高纯度的GTC-盐酸盐。

根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤d中，溶解温度为30～80℃，结晶温度为0～40℃。

根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤d中，所述重结晶溶剂中醇与水的重量比为1～15:1～5。

根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤d中，所述醇是含有1～3个碳原子的醇。

本发明以上合成方法中的技术特征可以任意组合。

本发明的再一方面提供了利用上述钆特醇中间体制备钆特醇的方法，所述方法包括以下步骤：

A、在有机溶剂(例如甲苯、四氢呋喃)和水作溶剂，缚酸剂(无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾)存在的条件下，将GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐与溴乙酸叔丁酯反应，30～60℃反应；反应完成后，冷却、收集有机层并将有机层浓缩得到的油状物与稀硫酸在40～60℃的条件下反应，反应完成后，向冷却后的产物中加入无水乙醇并搅拌至产物析出，过滤、干燥并可选地得到化合物GTC-4；

B、将所述化合物GTC-4在水中与环氧丙烷进行反应生成GTC-5，其中，反应温度为20～40℃且反应pH值为11～13；反应完全之后浓缩去除多余的环氧丙烷并调节pH值至酸性，加入氧化钆并加热至60～80℃进行反应，反应后冷却、过滤并将所得滤液经除盐(例如离子交换树脂除盐)后回收(例如采用冻干方式回收)得到钆特醇；

合成路线如下：

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1、通过将GTC-2与盐酸或氢溴酸成盐后，得到盐酸盐或氢溴酸盐形式的化合物GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐，不但能够得到结晶性固体粉末状的GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐，有效解决了油状的GTC-2作为中间体造成的后续制备计量不准确的缺点；

2、GTC-2作为中间体的纯度提高困难，即使经过反复提纯也无法达到GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐的纯度，意外发现，GTC-2通过成盐结晶后，去除了GTC-2中的杂质，GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐的纯度非常容易提高，在工业规模下即使不经精制步骤仍然易于得到100％纯度的GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐，使得后续产物特别是终产物钆特醇的纯度得到显著提高；

3、由于GTC-2的油状性质造成的后续剂量不准确影响投料比造成浪费，以及GCT-2的杂质含量造成对终产物钆特醇纯度影响大从而影响其临床效果的两大缺陷，现有技术一直试图对GTC-2进行纯化，从而改善其油状性质以及提高其纯度，现有技术对于GTC-2的纯化通常采用减压蒸馏的方式，这种方式一方面对设备要求苛刻，另一方面，经证实，对GTC-2的纯度提高效果有限，本发明方法创造性通过将GTC-2成盐特别是成盐酸盐或氢溴酸盐，纯度甚至可达到100％，并且其固体性质非常利于后续投料以及操作；

4、GTC-2成盐酸盐或氢溴酸盐的步骤操作更简化、纯度高，非常适合于作为钆特醇制备的中间体使用；

5、通过对GTC-2成盐步骤的探索，例如成盐温度和pH值，可以得到纯度高达100％的GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐，纯度好而收率高，有利于钆特醇制备的经济性以及保证产物钆特醇的临床效果，经证实，在工业化规模的制备上也可使用。

附图说明

图1是根据本发明示例性实施例的钆特醇中间体GTC-2盐酸盐的DSC图谱。

图2是根据本发明示例性实施例的钆特醇中间体GTC-2盐酸盐的TGA(热重分析)图谱。

图3是根据本发明示例性实施例的钆特醇中间体GTC-2盐酸盐的X射线衍射图谱。

图4是根据本发明示例性实施例的钆特醇中间体GTC-2盐酸盐的氢谱。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。

下面将依次对本发明钆特醇中间体及其合成方法和利用该钆特醇中间体制备钆特醇的方法进行详细的说明。

根据本发明的示例性实施例，所述钆特醇中间体为GTC-2的盐，例如GTC-2的有机酸盐和无机酸盐，GTC-2有机酸盐包括但不限于GTC-2甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐等；GTC-2无机酸盐包括但不限于GTC-2硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等。

根据本发明的示例性实施例，所述钆特醇中间体用于合成钆特醇，并且该钆特醇中间体为结构式如式I所示的GTC-2盐酸盐,

本发明的上述中间体GTC-2盐酸盐经氯离子含量检测，确定所述中间体GTC-2盐酸盐中的GT2：盐酸为1:2。

本发明中的GTC-2盐酸盐为结晶性固体粉末且具有晶型，其晶型被命名为晶型A。该GTC-2盐酸盐的晶型A对应的X射线衍射图谱在2θ＝12.58±0.2、12.79±0.2、13.03±0.2、17.45±0.2、24.14±0.2、25.21±0.2、25.75±0.2、26.13±0.2和26.42±0.2处有特征峰，具体地，使用Cu-Ka辐射进行GTC-2盐酸盐粉末的X射线衍射实验。

在本发明一优选的实施方案中，所述GTC-2盐酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图3所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。

在本发明一优选的实施方案中，所述GTC-2盐酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD峰位与图3所示基本上相同。

如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。

如本文中所使用的术语“2θ”是指基于X射线衍射实验中设置的以度数(°)表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的晶体形式的2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα(Kα1：1.540598和Kα2：1.544426)作为辐射源。

如本文中所使用的，对于X射线衍射峰的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1～0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化，并应将其看作仅为定性测量。

如图1所示，本发明中GTC-2盐酸盐的DSC图谱显示在197.62℃附近有吸热峰，GTC-2盐酸盐的DSC图谱显示在220～230℃附近有吸热，在255.07℃有放热峰。

如图2所示，本发明中GTC-2盐酸盐的TGA图谱显示在100～200℃有6.25％的失重，结合水分测定结果，提示GTC-盐酸盐含有1分子结晶水。

如本文中所使用的术语“差示扫描量热(DSC)图谱”是指由差示扫描量热仪记录到的曲线，其通常以热流率dH/dt(单位：毫焦/秒)为纵坐标，以温度T为横坐标。

在获得上述式I所示的GTC-2盐酸盐之前，现有技术钆特醇中间体GTC-2的合成路线如下：

将轮环滕宁与丙酸加入到异丙醇中，然后浓缩共沸蒸馏出体系中的水分，再加入原甲酸三乙酯制得化合物GTC-1，GTC-1经蒸馏纯化后与水反应，最后用乙醇共沸的方式浓缩去水，得到化合物GTC-2。

但是，通过实验，发明人发现该方法的缺点在于：通过乙醇共沸达到浓缩去水的方式制备化合物GTC-2不仅操作繁琐，而且这样得到的化合物GTC-2中难免残留乙醇、造成GTC-2计量不准确，影响下一步溴乙醇叔丁酯反应试剂用量的计算，使工艺可控性变差。GTC-2的杂质去除、纯度提高困难，从而影响后续产物特别是钆特醇的纯度和质量。

因此，发明人尝试将化合物GTC-2与盐酸成盐，结果惊奇地发现，化合物GTC-2与盐酸成盐后，不但能得到较好的固体，而且还同时除去了化合物GTC-2中的杂质，极大地提高了GTC-2的纯度。进一步地，化合物GTC-2作为钆特醇的关键中间体，其纯度对最终钆特醇的纯度有较大的影响，同时化合物GTC-2的纯度提高困难，通过该新的钆特醇中间体进行钆特醇的制备，能够进一步提高钆特醇的纯度和质量。

根据本发明的示例性实施例，本发明采用包括以下步骤的合成方法合成上述钆特醇中间体：

a、以原甲酸三乙酯作溶剂，将轮环藤宁GTC-0与原甲酸三乙酯进行反应，所得产物经蒸馏得到化合物GTC-1；

b、将化合物GTC-1在溶剂存在的条件下，与水进行反应，开环生成化合物GTC-2，反应溶剂为水或者醇与水的混合物，所述醇为含有1～3个碳原子的醇；

c、将化合物GTC-2与盐酸成盐，过滤、干燥得到GTC-2盐酸盐；

可选地包括：

步骤d、GTC-2盐酸盐可进一步精制，得到高纯度的GTC-2盐酸盐。

合成路线如下：

在步骤a中，可加入酸催化剂，所述酸催化剂是含1～6个碳原子的羧酸，反应温度为100～150℃，反应终点通过TLC判定；所述轮环藤宁GTC-0与原甲酸三乙酯的摩尔比范围是1：1～3。

发明人对GTC-0制备GTC-1的物料配比、反应温度、反应终点控制等工艺参数进行了细致的考察：反应温度过低、原甲酸三乙酯量不足均会造成原料反应不完全；温度过高，杂质过多；通过TLC控制反应终点，避免原料反应不完全和反应时间过长造成杂质增多、精制困难。

在步骤b中加入溶剂，所述溶剂为醇，所述醇为含有1～3个碳原子的醇，所述化合物GTC-1与水的摩尔比为1：1～20。

在步骤c中，向步骤b反应完成后得到的产物中降温并滴加浓盐酸至酸性，收集析出的产物，即得到GTC-2盐酸盐粗品，该GTC-2盐酸盐粗品的HPLC纯度在98.5％以上。

进一步地，根据本发明钆特醇中间体的合成方法，在步骤c中，向步骤b反应完成后得到的产物中降温滴加浓盐酸至pH 5以下，收集析出的产物，例如收集结晶析出的产物。

上述合成方法步骤c中的降温优选降温至25℃以下,进一步优选包括-10℃～10℃。在该温度范围内，GTC-2性质稳定，易于与盐酸发生反应。

上述合成方法步骤c中的浓盐酸优选为质量百分含量20％以上的盐酸，例如25％浓盐酸、30％浓盐酸、37％浓盐酸等。

上述合成方法步骤c中的pH值优选在2-5之间，在该pH值范围内，GTC-2恰能与盐酸形成2个盐酸的GTC-2盐酸盐，性质稳定，纯度高。为了保证得到高纯度的GTC-2盐酸盐中间体，本发明的合成方法还包括对GTC-2盐酸盐进行精制的步骤。根据本发明，精制步骤具体为：将GTC-2盐酸盐加热溶解于由醇和水组成的重结晶溶剂中，冷却并过滤、干燥得到GTC-盐酸盐纯品，该GTC-盐酸盐纯品的HPLC纯度在99.8％以上。

其中，重结晶溶剂中醇与水的重量比为1～15:1～5，并且该醇是含有1～3个碳原子的醇，例如可以为甲醇、乙醇、异丙醇等。并且，控制溶解温度为30～80℃，结晶温度为0～40℃。

发明人还对钆特醇中间体GTC-2的纯度对最终产品纯度的影响进行了研究，通过采用对比例1制备得到的GTC-2、实施例1制备的GTC-2盐酸盐分别制得钆特醇，所得实验数据如下表1所示。

表1钆特醇中间体的纯度对终产品纯度的影响实验数据

从表1的检测结果可以看出，钆特醇中间体GTC-2经成盐纯化后，HPLC纯度达到了100％，从而使后续中间体GTC-4、GTC-5的纯度也同步提高，最终使钆特醇的纯度从83.83％提高到99.91％，这说明钆特醇中间体GTC-2的质量对钆特醇质量影响较大。因此，化合物GTC-2作为钆特醇的关键中间体，必须进行较严格的质量控制。化合物GTC-2经过纯化后，纯度仅能达到94.74％，进一步实验证实，化合物GTC-2的纯度提高难度大，并且其纯度对终产物钆特醇的影响在后续制备过程中进一步放大。

本发明还提供了利用上述钆特醇中间体制备钆特醇的方法，所述方法包括以下步骤：

A、将有机溶剂(例如甲苯、四氢呋喃)和水作溶剂，以缚酸剂(无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾)存在的条件下，将GTC-2盐酸盐与滴加的溴乙酸叔丁酯反应，升温至30～60℃反应(例如在溴乙酸叔丁酯滴加完毕后升温)；反应完成后，冷却、收集有机层并将有机层浓缩得到的油状物与稀硫酸在40～60℃的条件下反应，反应完成后，向冷却后的产物中加入无水乙醇并搅拌至产品析出，过滤、干燥并可选地精制得到化合物GTC-4；

B、将所述化合物GTC-4在水中与滴加的环氧丙烷进行反应，其中，反应温度为20～40℃且反应pH值为11～13；反应完全之后浓缩(例如真空浓缩)去除多余的环氧丙烷并调节pH值至酸性，加入氧化钆并加热至60～80℃进行反应，反应后冷却、过滤并将所得滤液经除盐(例如离子交换树脂除盐)后回收(除水回收，例如采用冻干方式)得到钆特醇；

合成路线如下：

由此，本发明通过将钆特醇中间体GTC-2与盐酸成盐后，极大地提高了GTC-2盐酸盐的纯度，并使后续产物特别是终产物钆特醇的纯度显著提高。

下面将结合具体实施例对本发明钆特醇中间体及其合成方法和利用该钆特醇中间体制备钆特醇的方法作进一步说明。

实施例1：钆特醇中间体GTC-2盐酸盐制备

本实施例的合成路线如下：

GTC-1制备：

称取3.5kg轮环滕宁，加入5kg原甲酸三乙酯，丙酸20g，搅拌下加热至约100℃反应，TLC监控反应终点。当原料反应完全后，终止反应，反应物蒸馏后得到GTC-1 3.4kg。

GTC-2盐酸盐制备：

向2.9kg GTC-1中加入3.2kg乙醇、1kg纯化水，搅拌反应至GTC-1反应完全。反应完成后，降温至10℃并滴加25％浓盐酸至pH为5，析出固体，过滤、干燥后得GTC-2盐酸盐粗品4.1kg，收率：89％，HPLC纯度：98.95％，水分：5.98％。

GTC-2盐酸盐粗品4.1kg加入到16kg无水乙醇中，再加入4kg纯化水，加热至固体溶解，再加入无水乙醇16kg，然后降温至约20℃、结晶约3小时，经过滤干燥得GTC-2盐酸盐精制品：3.2kg，收率：78％，HPLC纯度：100％，水分：6.25％。

对所获得的GTC-2盐酸盐精制品晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图3中所示，相关数据如表2中所示。

表2GTC-2盐酸盐晶体的XRPD图谱数据

对所获得的GTC-2盐酸盐进行DSC扫描，DSC图谱如图1所示，从图1可以看出，GTC-2盐酸盐具有197.62℃附近的吸热特征峰和在255.07℃附近的放热特征峰。

对所获得的GTC-2盐酸盐进行热重分析，TGA图谱如图2所示，从图2可以看出，GTC-2盐酸盐在100～200℃有6.25％的失重。

对所获得的GTC-2盐酸盐测定氯离子含量，结果为26.28％，证明GTC-2与盐酸成盐后所得的GTC-2盐酸盐含有2个氯化氢分子；同时发明人对GTC-2盐酸盐进行1H-NMR分析，所得氢谱如图4所示。

¹H-NMR(D₂O)：δ＝8.17(s，1H)，3.76～3.74(m，2H)，3.73～3.66(m，2H)，3.25～3.18(m，12H)。

实施例2：钆特醇中间体GTC-2盐酸盐制备

GTC-1制备：

将13kg原甲酸三乙酯搅拌下加入7kg轮环滕宁，加热至约120℃反应，TLC监控反应终点。当原料反应完全后，终止反应，反应物蒸馏后得到GTC-16.1kg。

GTC-2盐酸盐制备：

向GTC-1 6.1kg加入13.5kg异丙醇、3.55kg纯化水，搅拌反应至GTC-1反应完全。反应完成后，降温至15℃，滴加约30％浓盐酸至酸性，析出固体，过滤、干燥后得GTC-2盐酸盐粗品7.9kg，收率：81％，HPLC纯度：99.02％，水分：6.30％。

GTC-2盐酸盐粗品7.9kg加入到16kg无水乙醇中，再加入4kg纯化水，加热至固体溶解，再加入无水乙醇16kg，然后降温至约20℃、结晶约3小时，经过滤干燥得GTC-2盐酸盐精制品：6.86kg，收率：87％，HPLC纯度：100％，水分：6.21％。

实施例3：钆特醇中间体GTC-2盐酸盐制备

GTC-1制备：

将55kg原甲酸三乙酯搅拌下加入35kg轮环滕宁，加热至约120～130℃反应，TLC监控反应终点。当原料反应完全后，终止反应，反应物蒸馏后得到GTC-1 28.9kg。

GTC-2盐酸盐制备：

向GTC-1 28.9kg加入65kg乙醇、20kg纯化水，搅拌反应至GTC-1反应完全。反应完成后，加入无水乙醇100kg，降温至5℃，滴加约37％浓盐酸至pH为3，析出固体，过滤、干燥后得GTC-2盐酸盐粗品34.6kg，收率：75％，HPLC纯度：99.9％，水分：6.28％。

实施例4：钆特醇中间体GTC-2盐酸盐制备钆特醇

本实施例的合成路线如下：

(1)加入纯化水13kg，搅拌下依次加入GTC-2盐酸盐精制品3.2kg、甲苯20kg、碳酸钠5.85kg，然后滴加溴乙酸叔丁酯6.5kg，滴加完毕后，搅拌反应1小时，再升温至55～60℃反应约10小时。其中，本实施例中所用的GTC-2盐酸盐精制品是实施例1制备得到的。

停止反应，冷却，分去水层及不溶固体，有机层浓缩，得油状物，加入稀硫酸溶液11kg，搅拌下加热至55～60℃反应约4小时。冷却至室温，加入22kg无水乙醇，搅拌至产品析出。过滤，固体鼓风干燥，得粗品2.7kg，收率：55％。粗品经两次精制，得精制品1.63kg，收率：61％，HPLC纯度：99.71％。

(2)将上步所得GTC-4精制品1.63kg加入到8kg纯化水中，加入氢氧化钠溶液调整pH至12～12.5，然后控制约30℃以下、滴加环氧丙烷1270g，生成GTC-5。滴毕，HPLC监控至GTC-4反应完全。

溶液真空浓缩去除多余环氧丙烷，所得溶液用盐酸调pH至酸性，然后加入氧化钆660g，搅拌下加热至70～80℃反应约2小时。冷却，过滤去除不溶物，所得溶液经阳离子树脂、阴离子树脂除盐后，所得溶液冻干，得钆特醇结晶性粉末：1100g，收率：50％，HPLC纯度：99.91％，水分：7.2％。

实施例5：钆特醇中间体GTC-2盐酸盐制备钆特醇

(1)加入纯化水30kg，搅拌下依次加入GTC-2盐酸盐精制品6.86kg、甲苯40kg、碳酸钾16.25kg，然后滴加溴乙酸叔丁酯13.78kg，滴加完毕后，搅拌反应1小时，再升温至55～60℃反应。其中，本实施例中所用的GTC-2盐酸盐精制品是实施例2制备得到的。

HPLC监控直到反应。反应完成后，分去水层及不溶固体，有机层浓缩，得油状物，加入稀硫酸溶液25kg，搅拌下加热至55～60℃反应约6小时。冷却至室温，加入40kg无水乙醇，搅拌至产品析出。过滤，固体鼓风干燥，得粗品7kg，收率：62％。粗品经两次精制，得精制品4.2kg，HPLC纯度：99.80％。

(2)将上步所得GTC-4精制品4.2kg加入到18kg纯化水中，加入氢氧化钠溶液调整pH至12～12.5，然后控制约30℃以下、滴加环氧丙烷3kg。滴毕，HPLC监控至GTC-4反应完全。

溶液真空浓缩去除多余环氧丙烷，所得溶液用盐酸调pH至酸性，然后加入氧化钆1kg，搅拌下加热至70～80℃反应约2小时。冷却，过滤去除不溶物，所得溶液经阳离子树脂、阴离子树脂除盐后，所得溶液冻干，得钆特醇结晶性粉末：1.9kg，收率：39％，HPLC纯度：99.95％，水分：8.3％。

实施例6：钆特醇中间体GTC-2盐酸盐制备钆特醇

(1)加入纯化水140kg，搅拌下依次加入GTC-2盐酸盐粗品6.86kg、甲苯190kg、碳酸钾82kg，然后滴加溴乙酸叔丁酯70kg，滴加完毕后，搅拌反应约1小时，再升温至55～60℃反应。其中，本实施例中所用的GTC-2盐酸盐精制品是实施例3制备得到的。

HPLC监控直到反应。反应完成后，分去水层及不溶固体，有机层浓缩，得油状物，加入稀硫酸溶液118kg，搅拌下加热至55～60℃反应约6小时。冷却至室温，加入200kg无水乙醇，搅拌至产品析出。过滤，固体鼓风干燥，得粗品34.25kg，收率：60％。粗品经两次精制，得精制品22kg，HPLC纯度：99.68％。

(2)将上步所得GTC-4精制品22kg加入到90kg纯化水中，加入氢氧化钠溶液调整pH至12～12.5，然后控制约30℃以下、滴加环氧丙烷14.6kg。滴毕，控制约40℃以下反应，HPLC监控至GTC-4反应完全。

溶液真空浓缩去除多余环氧丙烷，所得溶液用盐酸调pH至3.6～3.8，然后加入氧化钆5.3kg，搅拌下加热至70～80℃反应约2小时。冷却，过滤去除不溶物，所得溶液经阳离子树脂、阴离子树脂除盐后，所得溶液冻干，得钆特醇结晶性粉末：12.6kg，收率：49％，HPLC纯度：99.93％，水分：7.2％。

对比例1：钆特醇中间体GTC-2制备

GTC-1制备：

向3.5kg轮环滕宁中加入5kg原甲酸三乙酯，丙酸20g，搅拌下加热至约100℃反应，TLC监控反应终点。当原料反应完全后，终止反应，反应物蒸馏后得到GTC-1 3.4kg。

GTC-2制备：

向500g GTC-1加入500g乙醇、200g纯化水，搅拌反应至GTC-1反应完全。反应完成后，浓缩至干得到GTC-2 560g，HPLC纯度：94.74％。

对比例2：钆特醇中间体GTC-2制备钆特醇

本对比例的合成路线如下：

(1)加入纯化水3kg，搅拌下依次加入GTC-2 560g、甲苯5kg、碳酸钠1.5kg，然后滴加溴乙酸叔丁酯1.56kg，滴加完毕后，搅拌反应约1小时，再升温至55～60℃反应约10小时。

停止反应，冷却，分去水层及不溶固体，有机层浓缩，得油状物，加入稀硫酸溶液2800ml，搅拌下加热至55～60℃反应约4小时。冷却至室温，加入6kg无水乙醇，搅拌至产品析出。过滤，固体鼓风干燥，得GTC-4粗品620g，收率：50％。粗品经两次精制，得GTC-4精制品372g，收率：60％，HPLC纯度：96.68％。

(2)将上步所得GTC-4精制品372g加入到1.5kg纯化水中，加入氢氧化钠溶液调整pH至12～12.5，然后控制约30℃以下、滴加环氧丙烷290g。滴毕，HPLC监控至GTC-4反应完全。

真空池中加入氨水吸收环氧丙烷，所得溶液用盐酸调pH至3.6～3.8，然后加入氧化钆151g，搅拌下加热至70～80℃反应约2小时。冷却，过滤去除不溶物，所得溶液经阳离子树脂、阴离子树脂除盐，最后冻干得钆特醇结晶性粉末：235g，收率：48％，HPLC纯度：83.83％，水分：5.02％。

由上可知，GTC-2与盐酸成盐后，得到盐酸盐形式的化合物GTC-2盐酸盐，有效除去了GTC-2中的杂质，相比采用GTC-2制备钆特醇的对比例，可保证稳定的得到纯度高的中间体GTC-4和钆特醇，工艺重现性良好，因此，GTC-2盐酸盐是制备高纯度钆特醇的关键中间体，其纯度容易控制，能保证制备得到纯度可高达约100％的钆特醇。

钆特醇最大耐受量的测定如下：

SD大鼠静脉注射给予不同剂量的钆特醇注射液(浓度为279.3mg/L)，单次给药，连续观察24h，恢复期为14天，对SD大鼠进行一般状态观察、体重、摄食量、血液生化以及大体解剖检查。

SD大鼠的最大耐受量为：雄性为8000mg/kg，雌性为3000mg/kg。

上述的实验结果表明，本发明的钆特醇注射液具有较高计量的最大耐受量，因此本发明的钆特醇注射液安全无毒。

本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (11)

1.一种钆特醇中间体，其特征在于，所述钆特醇中间体为GTC-2盐，优选为GTC-2无机酸盐，进一步优选为结构式如式I所示的GTC-2盐酸盐或如式II所示的GTC-2氢溴酸盐，

2.根据权利要求1所述的钆特醇中间体，其特征在于，所述GTC-2盐酸盐含有一分子结晶水。

3.根据权利要求1或2所述的钆特醇中间体，其特征在于，所述GTC-2盐酸盐为晶型A，所述GTC-2盐酸盐的晶型A对应的X射线衍射图谱具有在12.58±0.2、12.79±0.2、13.03±0.2、17.45±0.2、24.14±0.2、25.21±0.2、25.75±0.2、26.13±0.2和26.42±0.2衍射角(2θ)处的峰。

4.如权利要求1至3中任一项所述钆特醇中间体的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：

a、将轮环藤宁GTC-0与原甲酸三乙酯在高温下进行反应，得到化合物GTC-1；

b、将化合物GTC-1与水进行反应，开环生成化合物GTC-2；

c、将化合物GTC-2与盐酸或氢溴酸成盐，过滤、干燥得到GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐；

可选地，还包括：

d、将GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐进一步精制，得到高纯度的GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐；

合成路线如下：

5.根据权利要求4所述钆特醇中间体的合成方法，其特征在于，

步骤a在酸催化剂存在下反应，所述酸催化剂优选为含1～6个碳原子的羧酸；

步骤a的反应温度为100～150℃；

步骤a中不加入溶剂；

所述轮环藤宁GTC-0与原甲酸三乙酯的摩尔比为1：1～3。

6.根据权利要求4或5所述钆特醇中间体的合成方法，其特征在于，在步骤b中加入溶剂，所述溶剂优选为醇，所述醇进一步优选为含有1～3个碳原子的醇；所述化合物GTC-1与水的摩尔比为1：1～20。

7.根据权利要求4至6中任一项所述钆特醇中间体的合成方法，其特征在于，在步骤c中，向步骤b反应完成后得到的产物中滴加浓盐酸或氢溴酸至酸性，收集析出的产物。

8.根据权利要求4至7中任一项所述钆特醇中间体的合成方法，其特征在于，在步骤d中，将所述GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐加热溶解于由醇和水组成的重结晶溶剂中，冷却并过滤、干燥得到高纯度的GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐。

9.根据权利要求8所述钆特醇中间体的合成方法，其特征在于，在步骤d中，溶解温度为30～80℃，结晶温度为0～40℃；所述重结晶溶剂中醇与水的重量比为1～15:1～5；所述醇优选为含有1～3个碳原子的醇。

10.利用权利要求1至3中任一项所述钆特醇中间体制备钆特醇的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

A、以有机溶剂和水作溶剂，在缚酸剂存在的条件下，将GTC-2盐酸盐或GTC-2氢溴酸盐与溴乙酸叔丁酯反应，30～60℃反应；反应完成后，冷却、收集有机层并将有机层浓缩得到的油状物与稀硫酸在40～60℃的条件下反应，反应完成后，向冷却后的产物中加入无水乙醇并搅拌至产物析出，过滤、干燥得到化合物GTC-4；

B、将所述化合物GTC-4在水中与环氧丙烷进行反应，其中，反应温度为20～40℃且反应pH值为11～13；反应完全之后浓缩去除多余的环氧丙烷并调节pH值至酸性，加入氧化钆并加热至60～80℃进行反应，反应后冷却、过滤并将所得滤液脱盐后回收得到钆特醇。

11.根据权利要求10所述利用钆特醇中间体制备钆特醇的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯或四氢呋喃；所述缚酸剂为无机碱，所述无机碱优选为碳酸钠、碳酸钾。