CN114249701A - 一种钆特醇化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents
一种钆特醇化合物的晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114249701A CN114249701A CN202210000888.3A CN202210000888A CN114249701A CN 114249701 A CN114249701 A CN 114249701A CN 202210000888 A CN202210000888 A CN 202210000888A CN 114249701 A CN114249701 A CN 114249701A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gadoteridol
- compound
- crystal form
- degrees
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 87
- -1 gadoteridol compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 82
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 3
- FITVQUMLGWRKKG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propoxypropane Chemical compound CCCOC(C)(C)C FITVQUMLGWRKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- OOMMCMLNMBRPLT-UHFFFAOYSA-N anisole;propan-2-yl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O.COC1=CC=CC=C1 OOMMCMLNMBRPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- MTWSTCXAJXEKJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCOC(C)=O.COC(C)(C)C MTWSTCXAJXEKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical group [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于涉及化学医药领域，具体的涉及到一种钆特醇化合物的晶型及其制备方法，该化合物可作为诊断医学中有用的造影剂。所述钆特醇化合物的结构式如式VI所示，所述化合物的晶型，其X‑射线粉末衍射图在2θ衍射角为8.58°、10.038°、10.962°处具有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2°；本发明提供新的钆特醇化合物晶型的制备方法，工艺提纯效果显著，适合放大工业化生产；本发明提供的晶型稳定性好，重现性好，有利于原料药储存、制剂开发，能够有效避免制剂开发过程中转晶现象的出现。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域，具体的涉及一种钆特醇化合物的晶型及其制备方法，该化合物可作为诊断医学中有用的造影剂。
背景技术
核磁共振成像(Nuclear Magnetic Resonance Imaging，简称NMRI)，也称磁共振成像(MRI)，由于其具有非进入性、高分辨解剖学成像、对生命体无毒无损伤等优点，已成为临床医学诊断中常规诊断技术。核磁共振成像是依据人体中水质子在外加磁场条件下由高能氢核弛豫到低能态核而产生影像，影像质量受人体内水质子密度和分布状况影响，因此很多情形下无法获得清晰的磁共振影像解剖图。造影剂可以改变其周围水质子的弛豫时间，增加检测目标部位与周围背景组织的磁共振对比度，进而提高MRI的灵敏度和准确度。钆特醇为一种细胞外分布、非组织特异的、电中性、非离子型水溶性含钆造影剂，具有弛豫时间高、稳定性好、黏滞性及渗透性较低等特点，主要经肾小球滤过清楚，毒性低，其高浓度制剂在MRI成像中独具优势。
晶型是影响药品质量的重要因素。当同一物质在结晶时，由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同进而形成了不同的晶体结构，这一结果就造成了不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、储存稳定性等方面可能都会有显著差异，从而影响了药物的稳定性、应用、生物利用度以及疗效，因此，为了得到具有优越的生理化学特性的钆特醇化合物的晶型，使其可有利地满足药物生产需求，需要对钆特醇化合物的结晶行为进行全面考察。
发明内容
本发明的目的是在于克服现有技术中的不足，提供一种稳定性更高的钆特醇化合物的晶型，该晶型有利于原料药的存储，制剂的开发，能有效的避免制剂开发过程中转晶现象的发生。
本发明所述的钆特醇化合物的化学名称为10-(2-羟基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钆，结构式如式VI所示，
在一些实施方式中，本发明所述的钆特醇化合物的晶型可以通过X射线粉末衍射进行鉴别，其X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为8.58°、10.038°和10.962°的特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在一个优选的实施方案中，所述晶型的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ角度为7.941°、8.58°、8.921°、10.038°、10.962°、11.279°、11.66°、14.099°的特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。为了方便，本发明称之为晶型B。
在一个优选的实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为进一步包括12.502°、13.042°、13.558°、13.922°、17.862°的特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在一些实施方式中，上述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.941°、8.58°、8.921°、10.038°、10.962°、11.279°、11.66°、12.502°、13.042°、13.558°、13.922°、14.099°、14.38°、14.777°、16.024°、16.522°、16.718°、17.862°、23.763°、24.159°、25.459°、26.665°、27.183°、30.804°的特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在一些实施方式中，上述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有约如图1所示的X-射线粉末衍射图。
本发明总结了晶型B的X射线粉末衍射谱图，如表1所示。
表1
| 峰序号 | 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 7.941 | 79.9 |
| 2 | 8.58 | 66 |
| 3 | 8.921 | 31.1 |
| 4 | 10.038 | 53.4 |
| 5 | 10.962 | 30.2 |
| 6 | 11.279 | 100 |
| 7 | 11.66 | 65.8 |
| 8 | 12.502 | 21.5 |
| 9 | 13.042 | 15.6 |
| 10 | 13.558 | 20.1 |
| 11 | 13.922 | 19.1 |
| 12 | 14.099 | 34.4 |
| 13 | 14.38 | 10.7 |
| 14 | 14.777 | 11.3 |
| 15 | 16.024 | 15.1 |
| 16 | 16.522 | 15.6 |
| 17 | 16.718 | 10.3 |
| 18 | 17.862 | 24 |
| 19 | 23.763 | 10.6 |
| 20 | 24.159 | 10.3 |
| 21 | 25.459 | 11.7 |
| 22 | 26.665 | 13.6 |
| 23 | 27.183 | 10.6 |
| 24 | 30.804 | 11.2 |
作为优选，该晶型B的纯度≥95％。
作为优选，该晶型B的纯度≥99％。
作为优选，该晶型B的纯度≥99.9％。
在一个优选的实施方案中，所述晶型的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ角度为8.6°、10.042°、10.958°、12.516°、13.057°、13.940°、14.083°和14.781°的特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2°，为了方便，本发明称之为晶型A。
在一些实施方式中，上述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有约如图2所示的X-射线粉末衍射图。
本发明总结了晶型A的X射线粉末衍射谱图，如表2所示。
表2
| 峰序号 | 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 8.6 | 100 |
| 2 | 10.042 | 56.1 |
| 3 | 10.958 | 10.7 |
| 4 | 12.516 | 23.5 |
| 5 | 13.057 | 17 |
| 6 | 13.94 | 19.3 |
| 7 | 14.083 | 17.5 |
| 8 | 14.781 | 10.6 |
作为优选，该晶型A的纯度≥95％。
作为优选，该晶型A的纯度≥99％。
作为优选，该晶型A的纯度≥99.8％。
本发明还提供了钆特醇化合物的晶型A的制备方法，包括如下步骤：将钆特醇粗品加入到水和异丙醇的混合溶液中，升温至70-80℃下搅拌，然后冷却至20～40℃过滤反应物，再用异丙醇淋洗滤饼，放入30～40℃真空燥即可得到该化合物晶型A。
本发明还提供了钆特醇化合物的晶型B的制备方法，包括如下步骤：
1)取钆特醇化合物晶型A在20-40℃下置于30-90％RH湿度条件下放置0.5-10天。
2)将上述步骤1)所得的钆特醇化合物溶解在醚类和脂类的混合有机溶剂中，40-50℃下超声使其溶解成澄清溶液后过滤，置于5-10℃下搅拌析出固体，在室温下真空干燥制得晶体B。
在一些优选的实施方式中，上述步骤1)取钆特醇化合物晶型A温室下置于40-60％RH湿度条件下放置1天。
在一些优选实施方式中，上述步骤2)所述醚类有机溶剂为甲基叔丁基醚、二苯醚、苯甲醚、正丙基叔丁基醚以及其中两种或两种以上的混合物，更优选的为甲基叔丁基醚。
在一些优选实施方式中，上述步骤2)所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯甲酸乙酯以及其中两种或两种以上的混合物，更优选的为乙酸乙酯。
本发明还示范性地列举了钆特醇化合物的制备方法，其包括如下步骤:
如本文所述，新晶型可以通过粉末X-射线衍射谱进行鉴定。然而，本领域技术人员公知，粉末X-射线衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件的不同而不同，如不同的衍射测试条件和/或取向优先等。同时由于不同仪器的精准度不同，测得的2θ值会有约±0.2°的误差。然而，已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，例如样品中晶体的尺寸、结晶的取向作用和被分析的材料的纯度，因此所显示的峰强度偏差在约±20％或更大范围是可能出现的。但是，尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的XRD数据获取足够的鉴别晶型的信息。
本发明中，“具有约如图1所示的X-射线粉末衍射图”或“具有约如图2所示的X-射线粉末衍射图”，是指X-射线粉末衍射图示出的主要的峰如图1或图2所示，其中主要的峰是指与图1或图2中最高的峰(其相对强度指定为100％)相比，相对强度数值超过10％，优选超过30％的那些峰。
本发明中，采用XRD进行晶型表征时，使用的仪器和检测参数见表3
表3
与现有技术相比，本发明的有益效果
本发明钆特醇化合物晶型B进行了稳定性试验研究，纯度无降低，X射线衍射图对比无明显差异，说明钆特醇化合物晶型B具有良好的稳定性、重现性，便于原料药的储存以及制剂的开发，可满足药物生产需求。除此之外，本发明提供了一种不同于现有技术的钆特醇化合物的晶型制备方法，工艺提纯效果显著，适合工业化生产。
附图说明
图1：钆特醇化合物晶型B的XRD图谱。
图2：钆特醇化合物晶型A的XRD图谱。
图3：钆特醇化合物晶型A不同稳定性条件下的XRD对比谱图。由下往上，
线条
分别代表的含义如下：
图4：钆特醇化合物晶型B不同稳定性条件下的XRD对比谱图。由下往上，线条
分别代表的含义如下：
图5：钆特醇化合物晶型A的加速试验稳定性考察0月的HPLC图谱。
图6：钆特醇化合物晶型A的加速试验稳定性考察3月的HPLC图谱。
图7：钆特醇化合物晶型A的加速试验稳定性考察6月的HPLC图谱。
图8：钆特醇化合物晶型B的加速试验稳定性考察0月的HPLC图谱。
图9：钆特醇化合物晶型B的加速试验稳定性考察3月的HPLC图谱。
图10：钆特醇化合物晶型B的加速试验稳定性考察6月的HPLC图谱。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1钆特醇化合物的合成
式II化合物的合成
向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺9.37kg、式I化合物1.00kg、无水乙酸钠1.91kg，开搅拌降温至-10-20℃，并滴加溴乙酸叔丁酯4.53kg，滴毕后升温至25～35℃保温反应,反应完成后加水淬灭反应，搅拌结束后，离心过滤，再用水淋洗，将湿品放入50～60℃真空干燥得到2.72kg中间体式II化合物，收率79.0％。
式III化合物的合成
向反应釜中依次加入24.00kg纯化水、3.00kg式II化合物，控温15-25℃，滴加3.6L，10％氢氧化钠溶液，反应完成后离心过滤，得到式III化合物。
式IV化合物的合成
将所得到的式III化合物溶解在18.9kg乙醇溶液，加入0.8kg氢氧化钠，升温至55-65℃，反应完成后离心干燥，得到2.02kg式IV化合物。
式VI钆特醇化合物的合成
向反应釜中依次加入2.00kg式IV化合物、6.00kg纯化水以及0.56kg环氧丙烷，于15-25℃下反应，反应完成后减压浓缩，再加入260.44kg盐酸、1.08kg氧化钆并加热至70-90℃进行反应，反应完成后冷却、过滤，所得溶液经过阳离子树脂、阴离子树脂纯化除盐后，减压浓缩即可得到1.98kg式VI钆特醇化合物粗品，收率73％。
实施例2钆特醇化合物晶型A的制备
向反应釜中加入1.00kg钆特醇化合物粗品，0.9kg纯化水、0.79kg异丙醇，升温至70-80℃下搅拌，然后冷却至20～40℃过滤反应物，再用异丙醇淋洗滤饼，放入30～40℃真空燥即可得到该化合物晶型A，XRD图谱如图2。
实施例3-6钆特醇化合物晶型B的制备
取100g钆特醇化合物晶型A在温室下置于40-60％RH湿度条件下放置24小时，之后将其加入到90g醚类有机溶剂和83g酯类有机溶剂的混合溶液中，在40-50℃下超声使其溶解成澄清溶液后过滤，置于5-10℃下搅拌析出固体，再在室温下真空干燥制得晶体B，XRD图谱如图1，如下表4所示。
表4
| 实施例 | 醚类有机溶剂 | 酯类有机溶剂 | 收率 |
| 3 | 甲基叔丁基醚 | 乙酸乙酯 | 95％ |
| 4 | 正丙基叔丁基醚 | 乙酸丁酯 | 91％ |
| 5 | 苯甲醚 | 乙酸异丙酯 | 88％ |
| 6 | 二苯醚 | 苯甲酸乙酯 | 84％ |
实施例4晶型稳定性的测定
将钆特醇化合物晶型A和钆特醇化合物晶型B在80℃干燥放置24小时、25℃，60％RH放置10天、40℃，75％RH放置10天，钆特醇化合物晶型A的检测XRD对比谱图见图3，钆特醇化合物晶型B的检测XRD对比谱图见图4，对比结果见下表5。
表5
| 钆特醇化合物晶型 | 80℃干燥放置24小时 | 25℃,60％RH放置10天 | 40℃,75％RH放置10天 |
| 晶型A | XRD不变 | XRD改变 | XRD改变 |
| 晶型B | XRD不变 | XRD不变 | XRD不变 |
钆特醇化合物晶型B在不同稳定性条件下的XRD对比如附图4所示，由图可见，钆特醇化合物晶型B样品在80℃干燥放置24小时、25℃，60％RH放置10天、40℃，75％RH放置10天，晶型均不变，钆特醇化合物晶型B稳定性良好。而晶型A在25℃，60％RH放置10天以及40℃，75％RH放置10天后晶型发生改变，将改变后的晶型放置醚类和酯类混合溶液中，会再次得到钆特醇化合物晶型B。
实施例5晶型加速试验稳定性考察
将钆特醇化合物晶型A和钆特醇化合物晶型B样品分别在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，并分别于0个月、3个月和6个月时取样进行HPLC测定，检测方法为：照高效液相色谱法，采用Supelcosil(250mm*4.6mm3.0um)为色谱柱；流动相为磷酸二氢钾和磷酸氢二钾缓冲溶液-乙腈(98:2)，采用荧光检测器，激发波长275nm；发射波长314nm，流速为每分钟1ml，进样量50ul，等度洗脱。
按照以上提供的HPLC检测方法，以最终结晶得到钆特醇化合物晶型作为供试品，可以检测到钆特醇化合物的含量以及产生的杂质含量。钆特醇化合物晶型A的加速试验稳定性考察0月、3月和6月的HPLC图谱分别见图5、图6和图7，钆特醇化合物晶型B的加速试验稳定性考察0月、3月和6月的HPLC图谱见图8、图9和图10，其相应的检测结果对比数据见下表6。
表6
由表6数据可知，钆特醇化合物晶型A在放置过程中产生的杂质含量发生了增长，在6个月时，总杂质的含量达到1.06％，而钆特醇化合物晶型B在放置过程中，未产生杂质。由此可见，相较于钆特醇化合物晶型A，钆特醇化合物晶型B的稳定性具有非常显著的优势，且钆特醇化合物晶型B的提纯效果更好。
实施例6晶型溶解度测定
将钆特醇化合物晶型A和钆特醇化合物晶型B进行了溶解度测试，将其放置室温下，在水中溶解度结果见表7。
表7
| 钆特醇化合物晶型 | 室温时在水中溶解度 | 溶解度分类 |
| 晶型A | 40-60mg/mL | 溶解 |
| 晶型B | 200-300mg/mL | 易溶 |
由此可见，钆特醇化合物的不同晶型对其溶解性有很大的影响，钆特醇化合物晶型B表现出突出的溶解性能。溶解度的分类标准遵循《2020年版中国药典》四部凡例中的相关规定。
Claims (10)
1.一种式(VI)的钆特醇化合物的晶型，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为8.58°、10.038°、10.962°的特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2°，
2.根据权利要求1所述钆特醇化合物的晶型，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.941°、8.58°、8.921°、10.038°、10.962°、11.279°、11.66°、14.099°的特征峰，或具有衍射角2θ为8.6°、10.042°、10.958°、12.516°、13.057°、13.940°、14.083°、14.781°，其中2θ值误差范围为±0.2°。
3.根据权利要求2所述钆特醇化合物的晶型，其特征在于：所述晶型进一步包括衍射角2θ为12.502°、13.042°、13.558°、13.922°、17.862°的特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
4.根据权利要求1所述钆特醇化合物的晶型，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.941°、8.58°、8.921°、10.038°、10.962°、11.279°、11.66°、12.502°、13.042°、13.558°、13.922°、14.099°、14.38°、14.777°、16.024°、16.522°、16.718°、17.862°、23.763°、24.159°、25.459°、26.665°、27.183°、30.804°的特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
5.根据权利要求1所述钆特醇化合物的晶型，其特征在于：具有约如图1或图2所示的X-射线粉末衍射图。
6.根据权利要求1所述钆特醇化合物的晶型，其特征在于，所述晶型的纯度≥95％，进一步优选，所述晶型的纯度≥99％，更进一步优选，所述晶型的纯度≥99.9％。
7.制备如权利要求1-6任一权利要求所述的钆特醇化合物晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将钆特醇化合物的粗品加入到水和异丙醇的混合溶液中，升温至70-80℃下搅拌，然后冷却至20～40℃过滤反应物，再用异丙醇淋洗滤饼，放入30～40℃真空干燥；
(2)步骤(1)所得的钆特醇化合物在20-40℃下置于30-90％RH湿度条件下放置0.5-10天；
(3)步骤(2)所得的钆特醇化合物溶解在醚类和脂类的混合有机溶剂中，40-50℃下超声使其溶解成澄清溶液后过滤，置于5-10℃下搅拌析出固体，在室温下真空干燥即可制得所述的钆特醇化合物晶型。
8.根据权利要求7所述的制备方法，所述步骤(2)为将步骤(1)所得的钆特醇化合物在温室下置于40-60％RH湿度条件下放置1天。
9.根据权利要求7所述的制备方法，所述步骤(3)中所述醚类有机溶剂为甲基叔丁基醚、二苯醚、苯甲醚、正丙基叔丁基醚以及其中两种或两种以上的混合物，更优选的为甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求7所述的制备方法，所述步骤(3)中所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯甲酸乙酯以及其中两种或两种以上的混合物，更优选的为乙酸乙酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210000888.3A CN114249701A (zh) | 2022-01-04 | 2022-01-04 | 一种钆特醇化合物的晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210000888.3A CN114249701A (zh) | 2022-01-04 | 2022-01-04 | 一种钆特醇化合物的晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114249701A true CN114249701A (zh) | 2022-03-29 |
Family
ID=80796117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210000888.3A Pending CN114249701A (zh) | 2022-01-04 | 2022-01-04 | 一种钆特醇化合物的晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114249701A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108084105A (zh) * | 2016-11-23 | 2018-05-29 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 钆特醇中间体及其合成方法和利用该钆特醇中间体制备钆特醇的方法 |
| CN109705104A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-05-03 | 湖北天舒药业有限公司 | 钆系离子型造影剂中间体的制备方法及其应用 |
| WO2019143073A1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
| CN110835326A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 大环螯合剂及其中间体的制备方法 |
-
2022
- 2022-01-04 CN CN202210000888.3A patent/CN114249701A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108084105A (zh) * | 2016-11-23 | 2018-05-29 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 钆特醇中间体及其合成方法和利用该钆特醇中间体制备钆特醇的方法 |
| WO2019143073A1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
| CN110835326A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 大环螯合剂及其中间体的制备方法 |
| CN109705104A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-05-03 | 湖北天舒药业有限公司 | 钆系离子型造影剂中间体的制备方法及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112638873B (zh) | 吲哚菁绿的精制方法 | |
| WO2016201905A1 (zh) | 一种头孢呋辛钠的新型工业结晶方法及其制剂 | |
| CN114249701A (zh) | 一种钆特醇化合物的晶型及其制备方法 | |
| CN112538123B (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型m | |
| CN108778282A (zh) | 一种GnRH受体拮抗剂的结晶形式及其制备方法 | |
| CN107188800B (zh) | 具有晶型a形式的甜菊醇晶体、其制备方法及应用 | |
| CN101347412B (zh) | 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法 | |
| CN116041351A (zh) | 盐酸咪达唑仑新晶型及其制备方法 | |
| CA2961819C (en) | L-proline compound of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, and monohydrate and crystal of l-proline compound | |
| WO2017028762A1 (zh) | 一种萘环化合物的晶型 | |
| CN106432279A (zh) | 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物的方法 | |
| CN106432274A (zh) | 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物 | |
| CN106432278A (zh) | 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物 | |
| CN107337683B (zh) | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 | |
| CN105646674A (zh) | 一种达巴万星化合物 | |
| WO2021136491A1 (zh) | 一种二肽基肽酶iv抑制剂的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN106279367B (zh) | 一种醋酸阿托西班晶体及其制备方法 | |
| CN114436928A (zh) | 一种维纳卡兰盐酸盐晶型a及其制备方法 | |
| CN113845529B (zh) | 一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法 | |
| CN109369425B (zh) | 非诺贝特酸胆碱盐的制备方法 | |
| CN106831822A (zh) | 一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法 | |
| CN107987016B (zh) | 化合物n-丁基-2，2’-亚氨基-双（8-喹啉胺）的晶体、药物组合物及其应用 | |
| DE60022487T2 (de) | In vivo färbemittel und verwendungsmethoden zur identifizierung von dysplastischem gewebe | |
| CN106749058B (zh) | 一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法 | |
| CN106432275A (zh) | 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20240219 Address after: 246004 No. 58, xiahong Road, high tech Industrial Development Zone, Anqing City, Anhui Province Applicant after: Anhui Puli Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 571127 Guilin Ocean Economic Development Zone, Meilan District, Haikou City, Hainan Province Applicant before: HAINAN POLY PHARM. Co.,Ltd. Country or region before: China Applicant before: ZHEJIANG POLY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: Anhui Puli Pharmaceutical Co.,Ltd. |