CN107987016B - 化合物n-丁基-2，2’-亚氨基-双（8-喹啉胺）的晶体、药物组合物及其应用 - Google Patents

化合物n-丁基-2，2’-亚氨基-双（8-喹啉胺）的晶体、药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了化合物N‑丁基‑2，2′‑亚氨基‑双(8‑喹啉胺)的晶体、药物组合物及其应用。本发明的晶体化合物N‑丁基‑2，2′‑亚氨基‑双(8‑喹啉胺)具有很好的成药特性，可用于治疗金属离子代谢失衡相关疾病，以及包括Tau蛋白代谢异常、β‑淀粉样蛋白异常相关疾病，如肌肉萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默病、原发性侧索硬化症等疾病在内的神经退行性疾病等。

Description

化合物N-丁基-2，2’-亚氨基-双（8-喹啉胺）的晶体、药物组合 物及其应用
技术领域
本发明涉及双(8-喹啉胺)类衍生物的晶体、其组合物及应用，具体涉及化合物N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体、其组合物及应用。
背景技术
N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)(化合物A)是一种多喹啉类化合物。US8324196公开了包括化合物A在内的双(8-取代喹啉)衍生物是金属离子螯合剂，可有效减少人体内金属离子堆积。
Na+、K+、Ca2+、Cu2+、Zn2+、Fe3+、Al3+等金属离子的堆积可对大脑或脊髓的相关神经元细胞产生伤害，导致一系列神经退行性疾病 (Neurodegenerative disease)的发生，如肌肉萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默病、原发性侧索硬化等。例如，高浓度的金属离子能促进β-淀粉样蛋白的堆积，并且诱导Tau蛋白形成神经元纤维缠结(NFT)，而阿尔茨海默病的两个病理改变正是大脑神经细胞外β-淀粉样蛋白的沉积，以及神经细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维缠结(《疑难病杂志，2015，14(3)，p319-322》)。
鉴于化合物A的潜在医药用途，有必要对其进行更加深入的研究。
US8324196公开了化合物A的制备方法：将对应的硝基喹啉衍生物进行催化加氢，得到粗品，粗品溶于二氯甲烷，并加入正己烷进行沉淀，得到一种棕色粉末(powder)。
现有文献公开了一种化合物A与金属铜离子所形成的配位化合物，以及该配位化合物的晶体结构。空间结构显示铜离子与化合物A 中两个氨基喹啉中的四个氮原子均成键，形成了一种稳定的晶体结构，一个晶胞中存在8个配位化合物分子(参见《EuropeanJournal of Inorganic Chemistry，2008，36，p5622-5631》)。
分子微观空间结构的改变可能会对化合物本身的性质产生影响。现有技术中对化合物A与金属铜离子络合形成的配位化合物进行了较多研究，但对于化合物A本身，还没有晶体学方面的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体及其制备方法与应用。
同时，本发明还提供了含有上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺) 的晶体的组合物以及该组合物的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种N-丁基-2，2′- 亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺) 的结构如式(I)所示，
Figure BSA0000135558120000021
上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)是一种已知化合物，但发明人在对该化合物的制备方法进行改进时，意外地发现产物是一种新的存在形式-晶体，即晶体形式的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺) (或称为N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体)。所述晶体是指化合物的原子、分子或/和离子在空间中按一定规律周期性重复排列所形成的物质。晶体是物质分子所呈现出的一种有序排列方式，与无定形等无序排列方式相比在微观结构上有显著区别。
可使用粉末X射线衍射分析方法对晶体进行表征。在这种分析方法中，θ角也称掠射角，是入射线与晶体的晶面之间的夹角。处于特定掠射角的X射线在通过晶体时，在晶体的某些特定晶面之间可能发生衍射现象，并在所得图谱中呈现出特征峰(强度大于噪音的峰)。因此粉末X射线衍射图谱中，特征峰所在的2θ(衍射角)角度值或者晶面间距(晶体物质的晶面之间的距离)值能特征性表征晶体的空间结构，并区别于现有的存在形式。通过粉末X射线衍射分析可对N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体进行表征。
粉末X射线衍射分析结果表明，本发明的N-丁基-2，2′-亚氨基- 双(8-喹啉胺)的晶体在粉末X射线衍射图谱中可包括以下2θ角所示的一个或多个特征峰：6.70°±0.2°、12.35°±0.2°、13.75°±0.2°、 15.81°±0.2°和19.72°±0.2°。
粉末X射线衍射分析结果还表明，本发明的N-丁基-2，2′-亚氨基- 双(8-喹啉胺)的晶体在粉末X射线衍射图谱中可包括以下晶面间距所示的一个或多个特征峰：
Figure BSA0000135558120000031
Figure BSA0000135558120000032
和
Figure BSA0000135558120000034
需说明的是，粉末X射线衍射分析图谱中，低2θ角处、高晶面间距处、形态清晰完整、强度较大的峰往往更能反映出晶体的特征性。另外，由于样品的择优取向等问题，单独的特征峰峰高、峰面积等参数往往不具有特征性，不能单独用作对晶体的表征。
作为本发明所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的优选实施方式，所述晶体的粉末X射线衍射图谱中还可以包括以下2θ角所示的一个或多个特征峰：11.02°±0.2°、17.02°±0.2°、17.60°±0.2°、 19.00°±0.2°、21.15°±0.2°和22.12°±0.2°；对应地，所述晶体的粉末X 射线衍射图谱中还可以包括以下晶面间距所示的一个或多个特征峰：
Figure BSA0000135558120000033
和
Figure BSA0000135558120000041
在更优选的实施方式中，所述晶体的粉末X射线衍射图谱中还可以包括以下2θ角所示的一个或多个特征峰： 22.79°±0.2°、24.91°±0.2°和27.12°±0.2°；对应地，所述晶体的粉末X 射线衍射图谱中还可以包括以下晶面间距所示的一个或多个特征峰：
Figure BSA0000135558120000042
和
Figure BSA0000135558120000047
作为本发明所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的优选实施方式，所述晶体属于单斜晶系，空间群为P21/c，其具体的晶胞参数为：
Figure BSA0000135558120000043
α＝90.00°；
Figure BSA0000135558120000044
β＝98.5±1°；
Figure BSA0000135558120000045
γ＝90.00°；晶胞体积
Figure BSA0000135558120000046
晶胞内分子数 Z＝4。所述晶胞参数可以通过单晶X射线衍射分析得到。
另外，本发明还提供了上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)粗品用卤代烷类溶剂溶解后，再加入酸，收集沉淀；
(2)将步骤(1)中所得的沉淀用碱溶液溶解后，再用酯类溶剂萃取，浓缩萃取液，得到N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)精制品；
(3)将步骤(2)所得N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)精制品用醇类溶剂进行重结晶，得到N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体。
本发明提供的制备方法使用醇类溶剂对N-丁基-2，2′-亚氨基-双 (8-喹啉胺)进行重结晶，可以得到较好的晶体。需指出的是，虽然本发明提供了一种所述晶体的制备方法，但并不排除还有其他方法可以得到本发明的晶体。
在一个优选的实施方式中，所述重结晶可以包括以下步骤：取所得的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)精制品，将其充分溶解于醇类溶剂，低温下静置，使溶剂挥发，即得N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体。在一个优选的实施方式中，所述的低温可以是-5℃～5℃。
在一个优选的实施方式中，所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺) 粗品可以是以N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-硝基喹啉)为原料经加氢催化反应得到。
所述卤代烷类溶剂只要能溶解N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺) 即可。所述酸可以是常用的具有酸性的物质，只要能使N-丁基-2，2′- 亚氨基-双(8-喹啉胺)成盐即可。所述碱可以是常用的具有碱性的物质，能使N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)从其酸加成盐中游离出来即可。
作为本发明所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的制备方法的优选实施方式，所述卤代烷类溶剂可选用为二氯甲烷或三氯甲烷。所述酸可选用盐酸。所述碱溶液可选用氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液。所述酯类溶剂可选用乙酸乙酯。所述醇类溶剂可选用甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇。
第三方面，本发明还提供了含有上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8- 喹啉胺)的晶体的组合物。优选地，所述组合物为药物原料或药物制剂。其中，药物原料是指可用于生产药物制剂的原材料，也可以称为原料药；药物制剂是指按照一定的剂型要求所制成的，符合相关法律法规规章的规定和相关标准的要求，可以直接提供给使用对象使用的产品。当所述组合物为药物制剂时，可以按照本领域的常规方法，在本发明晶体的基础上添加或不添加辅料，根据具体需要制备成一定的物理形式，获得药物制剂。
最后，本发明还提供了上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体或上述组合物在用于制备金属离子螯合剂(金属离子螯合剂是指可以与金属离子相结合，形成相对稳定的配位化合物的物质，也可以称为金属螯合剂)中的应用。同时，本发明也提供了上述N-丁基-2，2′- 亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体或上述组合物在用于制备治疗疾病的药物中的应用，其中，所述疾病为与金属离子代谢失衡相关的疾病、与 Tau蛋白异常相关的疾病或者与β-淀粉样蛋白异常相关的疾病。
作为本发明所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体或所述组合物在用于制备治疗疾病的药物中的应用的优选实施方式，所述疾病为神经退行性疾病。优选地，所述神经退行性疾病为肌肉萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy)、共济失调毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia)、克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)、小脑萎缩症(spinocerebellar ataxia)、多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)或原发性侧索硬化症(primary lateral sclerosis，PLS)。
本发明的有益效果为：本发明提供了N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8- 喹啉胺)的晶体，相对于N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的现有存在形式而言，不仅具有晶体物质所共有的优点，如易于分装、制备制剂等，而且该晶体还出人意料地具有优异的物理性质，特别是水溶性和脂溶性更好。
鉴于化合物N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)本身的水溶性极差，现有存在形式在制备药物(成药)方面十分困难。因此，水溶性和脂溶性的改善对于改善N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的成药性，实现其医药用途具有极其重要的意义。
附图说明
图1为本发明对比例1所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的粉末X射线衍射图谱；
图2为本发明实施例1所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的粉末X射线衍射图谱；
图3为本发明实施例1所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的晶体形貌图；
图4为本发明实施例1所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的晶体空间结构图；
图5为本发明实施例1所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的单个晶胞结构图；
图6为本发明实施例1所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体沿b轴方向的空间堆积图；
图7为本发明实施例2所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
以下的对比例、实施例、试验例不用来限制本发明技术方案和技术效果。
本发明中，由于相关分析方法中实验条件(包括但不限于样品粒度、样品颗粒长宽比、仪器型号、仪器精度、操作方式、操作人员等) 的差别，以及由于实验误差(仪器误差、偶然误差等)的不可避免性，本发明中的数据不可能绝对化。为科学地表征本发明的晶体，发明人根据本领域的通常认识和化合物N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的自身性质对数据的误差范围进行了制定。但是，应当理解的是，误差范围并不能穷尽所有的情况。本领域技术人员可以理解数值还可以在本领域的通常范围内进行波动，这均属于本发明的技术方案。
下述对比例和实施例中：
(1)所述粉末X射线衍射法，采用BRUKER D8 ADVANCE粉末X射线衍射仪进行测定；测定条件：CuKα辐射，管压40kV，2θ扫描范围5-60°，扫描速度17.7s/步，步长0.02°；
(2)所述单晶X射线衍射法，采用Bruker Smart APEXII衍射仪，信号采集使用日本理学R-Axis Spider，用MoKα辐射
Figure BSA0000135558120000071
以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正，吸收校正采用SADASB 程序，用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，部分氢原子采用理论加氢得到，部分直接从差值傅立叶图中找出，采用最小二乘法对结构修正；
(3)所述紫外-可见分光光度法的测定条件是：以Tris-HCl缓冲溶液([Tris-HCl]＝20mM，[NaCl]＝150mM，pH＝7.4)∶甲醇＝1∶1为溶剂，以302nm作为测试波长；
(4)受测试方法本身的限制，所述试验或试验结果可能存在一定误差，但并不影响本领域技术人员理解和实施本发明。
下述实施例和对比例中，N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)粗品的制备方法为：按照US8324196中制备“compound 23”的方法，将N- 丁基-2，2′-亚氨基-双(8-硝基喹啉)(0.7g)溶解在乙酸乙酯中，加入钯炭 (0.15g，10％)，通氢气，压强1bar，常温下搅拌反应4小时。反应完成后滤去钯炭，滤液减压浓缩后得N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺) 粗品。
对比例1
为了与本发明所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体进行比较，本对比例按照US8324196中“compound 23”的方法对N-丁基 -2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)粗品进行精制：即向N-丁基-2，2′-亚氨基-双 (8-喹啉胺)粗品中加入少量二氯甲烷使其溶解，再加入四倍(相对于二氯甲烷)体积的正己烷使产物沉淀，过滤，滤液减压浓缩，得一种 N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的棕色粉末，用粉末X射线衍射法测定其衍射图谱，结果见图1。
实施例1
本发明所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的一种实施例，本实施例所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的制备方法为：
(1)取N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)粗品8.0g，加入二氯甲烷使其溶解，在溶液中加入400mL浓度为1mol/L的HCl，使N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)沉淀；
(2)过滤，向得到的滤饼中加入100mL质量百分比浓度为5％的碳酸氢钠水溶液使其溶解，再用乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液，得精制品，经核磁共振分析鉴定为N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)；
(3)取上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)精制品200mg，溶解于30mL甲醇中，放置于0-5℃的环境中，静置使溶剂缓慢挥发，得到黄色结晶性物质，即为N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体。
取上述步骤(3)制得的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，用粉末X射线衍射法测定其晶体形态，所得图谱见图2，表1列出了粉末X射线衍射图谱中的主要数据。
取上述步骤(3)制得的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，用单晶X射线衍射法测定其晶体形态，单晶晶胞参数见表2，晶体形貌见图3，晶体空间结构见图4，单个晶胞的结构见图5，晶体沿b 轴方向的堆积方式见图6。
表1：粉末X射线衍射图谱中的主要数据
Figure BSA0000135558120000091
Figure BSA0000135558120000101
表2：单晶晶胞参数
Figure BSA0000135558120000102
实施例2
本发明所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的一种实施例，本实施例所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的制备方法为：
(1)取N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)粗品10.0g，加入三氯甲烷使其溶解，在溶液中加入600mL浓度为1mol/L的HCl，使N- 丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)沉淀；
(2)过滤，向得到的滤饼中加入400mL质量百分比浓度为5％的碳酸钠水溶液使其溶解，再用乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液，得精制品，经核磁鉴定为N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)；
(3)取上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)精制品300mg，加热使其溶解于40mL乙醇中，缓慢降温至-5～0℃，在此温度下静置，析出黄色结晶性物质，即为N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体。
取上述步骤(3)制得的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，用粉末X射线衍射法测定其晶体形态，所得图谱见图7，表3列出了 X射线衍射图谱中的主要数据。
取本实施例步骤(3)制得的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，用单晶X射线衍射法测定其晶体形态，单晶晶胞参数见表4。
表3：X射线衍射图谱中的主要数据
Figure BSA0000135558120000111
表4：单晶晶胞参数
Figure BSA0000135558120000112
实施例3
本发明所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的一种实施例，本实施例所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的制备方法为：
(1)取N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)粗品12.0g，加入二氯甲烷使其溶解，在溶液中加入1mol/L的HCl至不再产生沉淀；
(2)过滤，向得到的滤饼中加入300mL质量百分比浓度为1％的氢氧化钠溶液使其溶解，再用乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液，得精制品，经核磁鉴定为N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)；
(3)取上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)精制品500mg，加热使其溶解于40mL甲醇中，缓慢降温至0-5℃，在此温度下静置，析出黄色结晶性物质，即为N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体。
取本实施例步骤(3)制得的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，用粉末X射线衍射法测定其晶体形态，表5列出了粉末X射线衍射图谱中的主要数据。
表5：粉末X射线衍射图谱中的主要数据
Figure BSA0000135558120000121
Figure BSA0000135558120000131
实施例4
本发明所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的一种实施例，本实施例所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的制备方法为：
(1)取N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)粗品9.00g，加入三氯甲烷使其溶解，在溶液中加入浓度为1mol/L的HCl至不再产生沉淀；
(2)过滤，向得到的滤饼中加入450mL质量百分比浓度为5％的碳酸氢钠水溶液使其溶解，再用乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液，得精制品，经核磁鉴定为N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)；
(3)取上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)精制品300mg，溶解于30mL异丙醇中，放置于0-5℃的环境中，静置使溶剂缓慢挥发，得到黄色结晶性物质，即为N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体。
取本实施例步骤(3)制得的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，用粉末X射线衍射法测定其晶体形态，表6列出了粉末X射线衍射图谱中的主要数据。
表6：粉末X射线衍射图谱中的主要数据
Figure BSA0000135558120000132
Figure BSA0000135558120000141
试验例
本实验例考察了本发明所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的溶解度，具体考察方法如下：
试验样品：对比例1所得N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的棕色粉末；实施例1～4所得N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体。
试验溶剂：蒸馏水、正丁醇，分别操作。
试验方法：在离心管中加入15ml试验溶剂，取过量的试验样品加入其中，直到离心管壁上挂有不溶解的试验样品为止。将离心管分别用封口膜封好后放入恒温水浴振荡器中，温度保持在37±1℃，振摇48小时后，以3500转/分钟的速度离心15min，取上清液，滤过，用紫外-可见分光光度法测定其中N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的含量，计算各试验样品在溶剂中的平衡溶解度(溶解度的单位为 g/100ml)，结果见表7。
表7：平衡溶解度(g/100ml)
Figure BSA0000135558120000142
通过以上溶解度试验，意外地发现N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体在溶解性等物理性质方面得到了显著的改善。相对于现有的存在形式而言，本发明提供的晶体在正丁醇等有机溶剂中的溶解度提高约2倍，而水溶性则提高约20倍。
鉴于N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体优良的水溶性和脂溶性，发明人对其性质进一步研究，发现其具有更好的成药特性，更适于作为药物原料，或作为药物制剂中的有效成分。该药物原料或药物制剂是优良的金属离子螯合剂，并可治疗与金属离子代谢失衡相关的疾病或者与Tau蛋白异常或β-淀粉样蛋白异常相关的疾病。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。另外，上述背景技术、发明内容、具体实施方式中所描述的内容，不作为认定本发明之现有技术的证据。

Claims (15)

1.化合物N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，所述晶体的粉末X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰：6.70°±0.2°、12.35°±0.2°、13.75°±0.2°、15.81°±0.2°和19.72°±0.2°。
2.如权利要求1所述的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，所述晶体的粉末X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的特征峰：11.02°±0.2°、17.02°±0.2°、17.60°±0.2°、19.00°±0.2°、21.15°±0.2°和/或22.12°±0.2°。
3.如权利要求2所述的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，所述晶体的粉末X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的特征峰：22.79°±0.2°、24.91°±0.2°和/或27.12°±0.2°。
4.如权利要求1所述的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，所述晶体的粉末X射线衍射图谱中包括以下晶面间距所示的特征峰：
Figure FSB0000198497510000011
Figure FSB0000198497510000012
和/或
Figure FSB0000198497510000013
5.如权利要求4所述的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，所述晶体的粉末X射线衍射图谱中还包括以下晶面间距所示的特征峰：
Figure FSB0000198497510000014
Figure FSB0000198497510000015
和/或
Figure FSB0000198497510000016
6.如权利要求5所述的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，所述晶体的粉末X射线衍射图谱中还包括以下晶面间距所示的特征峰：
Figure FSB0000198497510000017
和/或
Figure FSB0000198497510000018
7.如权利要求1所述的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，所述晶体的单晶晶胞参数为：
Figure FSB0000198497510000019
α＝90.00°；
Figure FSB00001984975100000110
β＝98.5±1°；
Figure FSB00001984975100000111
γ＝90.00°；晶胞体积
Figure FSB00001984975100000112
晶胞内分子数Z＝4。
8.权利要求1～7任意一项所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)粗品用卤代烷类溶剂溶解后，再加入酸，收集沉淀；
(2)将步骤(1)中所得的沉淀用碱溶液溶解后，再用酯类溶剂萃取，浓缩萃取液，得到N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)精制品；
(3)将步骤(2)所得N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)精制品用醇类溶剂进行重结晶，得到N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体。
9.如权利要求8所述的制备方法，所述卤代烷类溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；
或/和，所述酸为盐酸；
或/和，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液；
或/和，所述酯类溶剂为乙酸乙酯；
或/和，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇。
10.含有权利要求1～7任意一项所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体的组合物。
11.如权利要求10所述的组合物，所述组合物为药物原料或药物制剂。
12.权利要求1～7任意一项所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体或权利要求10或11所述组合物在制备金属离子螯合剂中的应用。
13.权利要求1～7任意一项所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体或权利要求10或11所述组合物在制备治疗疾病的药物中的应用，所述疾病为与金属离子代谢失衡相关的疾病或者与Tau蛋白异常或β-淀粉样蛋白异常相关的疾病。
14.根据权利要求13所述的应用，所述疾病为神经退行性疾病。
15.根据权利要求14所述的应用，所述神经退行性疾病为肌肉萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默病或原发性侧索硬化症。
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