TWI632907B - 一種阿可拉定化合物晶型以及該化合物晶型的用途 - Google Patents

一種阿可拉定化合物晶型以及該化合物晶型的用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供了一種阿可拉定化合物晶型,該化合物晶型是阿可拉定的水合物晶型,結晶製備速度快,結晶工藝簡單,結晶過程的收率可以達到95%。因此,為阿可拉定的進一步利用提供了廣闊的前景。

Description

一種阿可拉定化合物晶型以及該化合物晶型的用途
本發明是有關於一種醫藥領域的化合物晶型及其應用,且特別是有關於一種阿可拉定化合物晶型及該化合物晶型的用途。
阿可拉定,又名淫羊藿素、淫羊藿苷元,是從中藥材淫羊藿中提取分離得到的主要活性成分淫羊藿提取物經酶轉化得到的新的有效單體,其結構式如下式(A)所示:
在《中國實驗方劑學》2012年第18卷14期中公開了「淫羊藿素對雌激素依賴性乳腺癌MCF-7細胞作用的影響」,並且通過研究揭示了淫羊藿素與雌二醇聯合作用具有抑制E2誘導的人乳腺癌MCF-7細胞的增殖作用。
在《中國比較醫學雜誌》2011年第6期公開了「淫羊藿素體外抗淋巴瘤細胞增殖效應」的文章,並且該文章揭示了淫羊藿素對腫瘤細胞增殖的作用。
在專利號為200710099025.1的中國大陸專利中公開了淫羊藿素的製備方法,該方法通過β-葡萄糖苷酶對淫羊藿苷進行酶解反應,酶解反應後通過 丙酮-水進行重結晶得到淫羊藿素的純品。
在申請號為201410185323.2的中國大陸專利申請中公開了一種阿可拉定化合物的晶型,該晶型是一種無溶劑晶型。
然而本申請發明人通過多次試驗發現,阿可拉定還存在著性質穩定的含水化合物,因此,為阿可拉定的進一步利用提供了廣闊的前景。
本發明的一個目的是提供一種阿可拉定化合物晶型。
本發明的另一個目的是提供本發明的阿可拉定化合物晶型在製備用於治療細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。
本發明一方面提供了一種阿可拉定化合物晶型,
其中X為0.5或1。
本發明一實施例中,當X=0.5時,所述化合物晶型為阿可拉定半水合物晶型,其晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射在2θ為4.9°±0.2°、5.9°±0.2°和25.3°±0.2°處出峰。
本發明一實施例中,所述化合物晶型還在9.2°±0.2°、9.9°±0.2°和12.4°±0.2°處出峰。
本發明一實施例中,所述化合物晶型還在15.4°±0.2°、16.6°±0.2°和22.7°±0.2°處出峰。
本發明一實施例中,所述化合物晶型還在18.2°±0.2°、18.8°±0.2°、20.1°±0.2°和21.3°±0.2°處出峰。
本發明一實施例中,當X=1時,所述化合物晶型為阿可拉定一水合物晶型,其晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射在2θ為5.1°±0.2°、6.1°±0.2°和10.1°±0.2°處出峰。
本發明一實施例中,該化合物晶型還在7.8°±0.2°、9.4°±0.2°、12.6°±0.2°和16.8°±0.2°處出峰。
本發明一實施例中,該化合物晶型還在15.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.5°±0.2°和25.5°±0.2°處出峰。
本發明再一方面還提供了本發明阿可拉定化合物晶型在製備用於抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。
本發明一實施例中,所述的細胞異常增殖有關的疾病為惡性腫瘤或再生性障礙性貧血。
本發明一實施例中,所述的惡性腫瘤包括乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、結腸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
本發明的有益效果在於:本發明中的阿可拉定化合物晶型是阿可拉定的水合物晶型,水合物晶型與無溶劑晶型相比,本發明的水合物晶型製備速度快,結晶過程僅需10分鐘。而無溶劑晶型結晶速率慢,一般需要24小時以上。因此,無溶劑晶型化合物的生產效率遠低於本發明的含水晶型化合物。
本發明的水合物晶型製備過程操作更簡單,操作過程無需嚴格的溫度控制。僅需在攪拌下,將阿可拉定的丙酮溶液快速加入水中形成半水合物晶型;或將水快速加入阿可拉定的丙酮溶液中形成一水合物晶型。而無溶劑晶型的製備過程中,需要在加熱迴流下,首先將阿可拉定溶解於丙酮和水的複合溶劑中,然後嚴格控制冷卻溫度才能獲得性狀較好的晶型。
此外,阿可拉定水合物晶型在製備過程的收率為90-95%,而無溶劑晶型化合物製備過程的收率為75-85%。在丙酮用量相同的條件下,水合晶型在製備過程中,純化水的體積用量為丙酮的4-20倍;而無溶劑晶型在製備過程中,純化水的體積用量為丙酮的0.5-2倍。在40℃條件下,由於阿可拉定可以溶解在丙酮中,不溶於水,因此對於水和丙酮混合溶液組成的結晶母液而言,水合晶型化合物在結晶母液的殘留小於無溶劑晶型化合物。因此,水合晶型的收率高於無溶劑晶型。
本發明的阿可拉定水合物晶型與阿可拉定無水晶型一樣,也具有很好的保存穩定性。
此外,本發明的阿可拉定水合物晶型的光穩定性強於無水晶型的光穩定性,因此,使用阿可拉定含水晶型將減少光照對藥品貯藏的影響,延長了藥品的有效期。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂,下文特舉較佳實施例,並配合所附圖式,作詳細說明如下。
圖1表示本發明實施例1方法製備的阿可拉定半水合物晶型的核磁共振譜圖。
圖2表示本發明對比例方法製備的阿可拉定無水晶型的核磁共振譜圖。
圖3表示本發明實施例1方法製備的阿可拉定半水合物晶體的熱重分析和示差掃描熱分析曲線。
圖4表示本發明實施例1阿可拉定半水合物晶體的X射線粉末衍射圖譜。
圖5表示本發明一實施例之阿可拉定一水合物晶體的熱重分析曲線。
圖6表示本發明一實施例之阿可拉定一水合物晶體的X射線粉末衍射圖譜。
圖7表示本發明一實施例之阿可拉定無水晶型經光照5天後的高效液相層析儀(high performance liquid chromatography,HPLC)圖譜。
圖8表示本發明一實施例之阿可拉定的半水晶型經光照5天後的HPLC圖譜。
圖9表示本發明一實施例之阿克拉定的一水合晶型經光照5天後的HPLC圖譜。
除非另外說明,本文中的術語「阿可拉定半水合物」指的是由一分子阿可拉定和半分子水組成的含水化合物。
除非另外說明,本文中的術語「阿可拉定一水合物」指的是由一分子阿可拉定和一分子水組成的含水化合物。
除非另外說明,本文中的術語「無溶劑晶型」指的是阿可拉定化合物中不含有水或其它溶劑,通過化合物分子或原子特殊的晶格空間排列形成的特定晶型。
除非另外說明,本文中的術語「細胞異常增殖」指的是細胞的生長、分化和凋亡偏離細胞正常的生長週期。
除非另外說明,本文中的術語「抗細胞異常增殖有關的疾病」指的是治療或預防與細胞異常增殖有關的疾病。
除非另外說明,本文中的術語「熱重分析」指的是在程序控制溫度下測量待測樣品的品質與溫度變化之間關係的一種熱分析技術。
除非另外說明,本文中的術語「示差掃描熱分析」指的是在溫度變化的條件下,測量物相對於參比物在單位時間隨溫度變化的能量差的一種分析技術。
實施例
實施例1
商購淫羊藿提取物酶解法製備阿可拉定
本實施例中的淫羊藿提取物購自陝西嘉禾植物化工有限公司,商品名稱為「淫羊藿提取物」,其中含有品質分數為90%的淫羊藿苷。
步驟一:酶解法製備阿可拉定
將商購的80g淫羊藿提取物,其中含有品質分數為90%的淫羊藿苷,分散於濃度為1mol/L的pH5.2的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀緩衝液2.0L中,加入乙醇0.6L、RAPIDASE果膠酶1400g,共計1.4L於5L反應器中。其中,「果膠酶」購自帝斯曼公司的商標為RAPIDASE的果膠酶,產品編號為984。
反應溫度在50℃的條件下進行酶解,具體的條件如表1:
通過HPLC檢測,反應體系轉化70小時,淫羊藿苷轉化為阿可拉定,轉化率達到90%。由於得到的阿可拉定的純度不夠,需要進一步提純。
步驟二:阿可拉定半水合晶型的製備
取步驟一得到的部分酶解產物進行純化。取10.0g酶解產物、700mL丙酮於1L燒杯中,溫水浴中攪拌溶解。然後將阿可拉定的丙酮溶液快速加入到裝有4L常溫的純化水的燒瓶中,劇烈攪拌10min,此時析出大量黃色固體。待溶液降至室溫後過濾,濾餅置於25℃鼓風乾燥箱中乾燥48小時,得黃色粉末9.2g,收率92%。送樣進行核磁共振分析(1H NMR),得到如圖1所示的圖譜;熱重分析和示差掃描熱分析(TGA/DSC),得到 如圖3所示的圖譜;粉末衍射分析(XRPD)如圖4所示的圖譜。
通過圖1和圖2的比較,可以看出實施例1方法製備的阿可拉定半水合物晶型與圖2阿可拉定無溶劑晶型的核磁共振譜圖出峰位置沒有改變。此外,在圖1位移2.1ppm處出峰,該峰為丙酮的氫峰,由於樣品中丙酮的品質含量為0.2%,說明該樣品中不含有丙酮溶劑。
通過圖3的熱重分析圖可見,樣品加熱至80℃時失重為樣品重量的3.0%,示差掃描熱分析圖顯示在起始溫度為60.3℃時出現脫溶劑吸熱峰,在253.6℃存在熔融吸熱峰,熔化焓為120.32J/g。通過示差掃描熱分析和熱重分析圖結合1H NMR圖顯示,產品為一種水合晶型,通過計算,該水合晶型為阿可拉定的半水合物晶型。
圖4表示阿可拉定半水合物晶型的X射線粉末衍射圖譜,從該圖上可以看到半水合物在2θ角為約4.9°、約5.9°、約9.2°、約9.9°、約12.4°、約15.4°、約16.6°、約18.2°、約18.8°、約20.1°、約20.8°、約21.3°、約22.7°、約25.3°和約26.4°處出峰。
實施例2
取步驟一得到的部分酶解產物進行純化。取10.0g酶解產物、700mL丙酮於5.0L燒瓶中,溫水浴中攪拌溶解。然後在攪拌下快速加入4L純化水,繼續攪拌10min。此時析出大量黃色固體,待溶液降至室溫後過濾。濾餅置於25℃鼓風乾燥箱中乾燥48小時,得黃色粉末9.5g,收率95%。濾餅置於25℃鼓風乾燥箱中乾燥48小時。熱重分析(TGA),得到如圖5所示的圖譜;粉末衍射分析(XRPD)如圖6所示的圖譜。
通過圖5熱重分析圖顯示樣品加熱至80℃時失重為樣品總重量的4.6%。通過計算,得到本實施例的水合晶型為阿可拉定一水合物晶型。
通過X射線粉末衍射可見,阿可拉定一水合物晶型在約5.1°、 約6.1°、約7.8°、約9.4°、約10.1°、約12.6°、約15.6°、約16.8°、約20.2°、約21.5°和約25.5°處出峰°
對比例
將實施例1步驟一製備得到的酶解產物10g進行離心,去上清,沉澱用2L丙酮溶解,過濾,再在濾液中加入約1L蒸餾水,75℃回流溶解,20℃放置析晶。結晶24小時後,過濾得到淡黃色晶體,60℃鼓風乾燥48小時,直到晶體的重量不再發生變化,得到阿可拉定的無水晶型。無水晶型共8.1克,相對於酶解產品,收率為81%。
實施例3
阿可拉定水合晶型穩定性的評價
取按照對比例方法製備得到的阿可拉定的無水晶型、按照實施例1方法製備得到的阿可拉定半水合晶型,和按照實施例2方法製備得到的阿可拉定一水合晶型產品各0.2克置於稱量瓶中開口放置,於光照度為4500±500勒克斯光照箱放置5天,然後檢測樣品中有關物質含量,其高效液相圖譜分別見圖7、圖8和圖9所示。
結果評價:圖7為無水晶型經光照5天後的HPLC圖譜,其中保留時間為7.6分鐘、保留時間為8.6分鐘和保留時間為9.3分鐘的雜質含量分別為0.13%、0.21%和0.76%。圖8為阿可拉定半水合晶型經光照5天後的高效液相圖譜,其中保留時間為7.6分鐘、8.6分鐘和9.3分鐘的雜質含量分別為未檢出、0.05%和0.59%。圖9為阿可拉定水合晶型經光照5天後的高效液相色圖譜,其中保留時間為7.6分鐘、8.8分鐘和9.3分鐘的雜質含量分別為0.03%、0.04%和0.42%。從以上數據可知,阿可拉定半水合晶型和一水合晶型的光穩定性強於阿可拉定無水晶型。因此,使用阿可拉定含水晶型將減少光照對藥品儲藏的影響,延長了藥品的有效期。
實施例4
分別檢測阿可拉定一水合物晶型以及阿可拉定半水合物晶型對人子宮內膜癌細胞株Hec1A(ATCC HTB-112TM)、對肝癌Huh-7細胞株(購自於Japanese Cancer Research Bank(JCRB),Tokyo,Japan)、對急性髓性白血病細胞MV-4-11(ATCC CRL-9591TM)、人乳腺癌細胞株MDA-MB-231(ATCC HTB-26TM)、胃癌細胞株MGC-803(上海信然實業有限公司)、肺癌細胞株H460(ATCC HTB177 TM)、結腸癌細胞株LS174T(ATCC CL-188 TM)、胰腺癌細胞株PANC-1(ATCC CRL1469 TM)、前列腺癌細胞株PC-3(ATCC CRL1435 TM)、宮頸癌細胞株Hela(ATCC CCL2 TM)、卵巢癌細胞株SKOV3(ATCC HTB-77 TM)以及骨髓瘤細胞株RPMI8226(上海信然實業有限公司)的抑制作用。檢測方法與201410185323.2專利申請中公開的檢測方法相同。
與201410185323.2專利申請公開的阿可拉定無水合物晶型相比,檢測結果表明無論是阿可拉定一水合物晶型還是阿可拉定半水合物晶型對腫瘤細胞的抑制率均與阿可拉定無水合物晶型相同,沒有任何差異,因此可見結晶水不會影響阿可拉定對腫瘤細胞的抑制作用。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上,然其並非用以限定本發明,本發明所屬技術領域中具有通常知識者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作些許之更動與潤飾,因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (8)

  1. 一種如下式(I)所示的阿可拉定的半水合物晶型,其中X為0.5,所述晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射在2θ為4.9°±0.2°、5.9°±0.2°、25.3°±0.2°、9.2°±0.2°、9.9°±0.2°、12.4°±0.2°、15.4°±0.2°、16.6°±0.2°、22.7°±0.2°、18.2°±0.2°、18.8°±0.2°、20.1°±0.2°和21.3°±0.2°處出峰。
  2. 一種如申請專利範圍第1項所述的阿可拉定的半水合物晶型在製備用於抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的用途,其中所述的細胞異常增殖有關的疾病為惡性腫瘤或再生性障礙性貧血。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的用途,其中所述的惡性腫瘤包括乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、結腸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
  5. 一種如下式(I)所示的阿可拉定的一水合物晶型,其中為X=1,所述晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射在2θ為5.1°±0.2°、6.1°±0.2°、10.1°±0.2°、7.8°±0.2°、9.4°±0.2°、12.6°±0.2°、16.8°±0.2°、15.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.5°±0.2°、25.5°±0.2°處出峰。
  6. 一種如申請專利範圍第5項所述的阿可拉定的一水合物晶型在製備用於抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的用途,其中所述的細胞異常增殖有關的疾病為惡性腫瘤或再生性障礙性貧血。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用途,其中所述的惡性腫瘤包括乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、結腸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105476957B (zh) * 2014-12-18 2021-04-20 北京珅奥基医药科技有限公司 一种阿可拉定注射剂及其制备方法和用途
CN110699263B (zh) * 2019-10-29 2021-05-11 浙江工业大学 黑曲霉yh-6及其应用于提高淫羊藿中淫羊藿素的含量

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936705A (zh) * 2014-05-05 2014-07-23 北京盛诺基医药科技有限公司 阿可拉定化合物的晶型、含有该晶型的药物及用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101302548B (zh) * 2007-05-09 2011-04-13 北京珅奥基医药科技有限公司 淫羊藿素的制备方法
CN101200743B (zh) * 2007-12-17 2010-12-15 北京珅奥基医药科技有限公司 水合淫羊藿素的制备方法
CN102038673B (zh) * 2009-10-20 2012-07-25 北京珅奥基医药科技有限公司 羟基苯并吡喃酮类化合物在制备治疗白血病药物中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936705A (zh) * 2014-05-05 2014-07-23 北京盛诺基医药科技有限公司 阿可拉定化合物的晶型、含有该晶型的药物及用途

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