TWI660951B - 阿可拉定化合物的晶型、含有該晶型的藥物及用途 - Google Patents

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    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
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Abstract

本發明提供了一種阿可拉定化合物的晶型，含有該晶型的藥物及用途。所述的晶型為無溶劑晶型，該晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射在2θ為6.00±0.20、11.40±0.20、13.10±0.20和18.90±0.20處出峰。本發明還提供了該晶型在製備用於抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。本發明的晶型穩定性高、不存在轉化為其他晶型的風險，並且適合在極端天氣下進行運輸和儲藏。

Description

阿可拉定化合物的晶型、含有該晶型的藥物及用途
本發明是有關於一種醫藥領域的化合物晶型及其應用，且特別是有關於一種阿可拉定化合物的晶型、含有該晶型的藥物及其用途。
阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是從中藥材淫羊藿中提取分離得到的主要活性成分淫羊藿提取物經酶轉化得到的新的有效單體，其結構式如下式(I)所示：
在《中國實驗方劑學》2012年第18卷14期中公開了“淫羊藿素對雌激素依賴性乳腺癌MCF-7細胞作用的影響”，並且通過研究揭示了淫羊藿素與雌二醇聯合作用具有抑制E2誘導的人乳腺癌MCF-7細胞的增殖作用。
在《中國比較醫學雜誌》2011年第6期公開了“淫羊藿素體外抗淋巴瘤細胞增殖效應”的文章，並且該文章揭示了淫羊藿素對腫瘤細胞增殖的作用。
在專利號為200710099025.1的中國專利中公開了淫羊藿素的製備方法，該方法通過β-葡萄糖苷酶對淫羊藿苷進行酶解反應，酶解反應後通過丙酮-水進行重結晶得到淫羊藿素的純品。
在專利號為200910184282.4的中國專利中公開了“一種淫羊藿苷元的製備方法”，該方法通過蝸牛酶酶解淫羊藿粗提物，再將得到的淫羊藿素粗品用乙醇、甲醇、乙酸乙酯或丙酮進行重結晶純化，得到淫羊藿素的純品。
然而本申請發明人通過以上方法製備阿可拉定時均發現，得到的阿可拉定純品中存在多種晶型共存的情況。在多種晶型共存時，由阿可拉定和輔料共同製成的藥品在儲存過程中穩定性差，對藥品品質造成一定的風險。因此，需要開發一種穩定性高的晶型。
本發明的一個目的是提供一種阿可拉定化合物的無溶劑晶型。該晶型具有良好的穩定性，通過該晶型製成的藥物保存期長。
本發明的另一個目的是提供本發明的晶型在用於抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。
本發明的再一個目的是提供一種阿可拉定藥物。
本發明的再一個目的是提供含有本發明阿可拉定晶型的藥物在製備用於抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。
本發明一方面提供了一種阿可拉定晶型，所述的晶型為無溶劑晶型，該晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射在2θ為6.00±0.20、11.40±0.20、13.10±0.20和18.90±0.20處出峰。
本發明一實施例中，所述的晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射還在2θ為12.10±0.20、20.20±0.20、25.30±0.20 和30.80±0.20處出峰。
本發明一實施例中，所述的晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射還在22.00±0.20、22.90±0.20、24.40±0.20和26.50±0.20處出峰。
本發明另一方面還提供了本發明所述的晶型在製備用於抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。
本發明一實施例中，所述的細胞異常增殖有關的疾病為惡性腫瘤或再生性障礙性貧血。
本發明一實施例中，所述的惡性腫瘤包括乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
本發明再一方面還提供了一種阿可拉定藥物，該藥物中含有本發明的阿可拉定晶型和藥學上可接受的載體。
本發明一實施例中，所述的藥學上可接受的載體為：植物油和增溶劑。
本發明阿可拉定的藥物在製備用於抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。
本發明一實施例中，所述的細胞異常增殖有關的疾病為惡性腫瘤或再生性障礙性貧血。
本發明一實施例中，所述的惡性腫瘤包括乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
本發明的有益效果在於：本發明中的阿可拉定無溶劑晶型具有穩定性高、不存在轉化為其他晶型的風險，通過本發明阿可拉定無溶劑晶型製成的藥物組合物穩定性高，保存期長， 並且適合在極端天氣下進行運輸和儲藏。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
圖1表示本發明實施例1方法製備的阿可拉定丙酮合物晶體熱重分析和示差掃描熱分析曲線。
圖2表示本發明實施例1方法製備的阿可拉定丙酮合物晶體的核磁共振譜圖。
圖3表示本發明實施例1阿可拉定丙酮合物晶體的X射線粉末衍射圖譜。
圖4表示本發明阿可拉定無溶劑晶體的熱重分析和示差掃描熱分析曲線。
圖5表示本發明阿可拉定無溶劑晶型的核磁共振譜圖。
圖6表示本發明阿可拉定無溶劑晶體的X射線粉末衍射圖譜。
圖7表示本發明阿可拉定甲醇合物晶型C的熱重分析和示差掃描熱分析曲線。
圖8表示本發明阿可拉定甲醇合物晶型C的核磁共振譜圖。
圖9表示本發明阿可拉定甲醇合物晶型C的X射線粉末衍射圖譜。
圖10表示本發明晶型B和晶型C的混合晶型的X射線粉末衍射圖譜。
圖11表示本發明阿可拉定乙酸合物晶型D的熱重分析和示差掃描熱分析曲線。
圖12表示本發明阿可拉定乙酸合物晶型D的核磁共振譜圖。
圖13表示本發明阿可拉定乙酸合物晶型D的X射線粉末衍射圖譜。
圖14表示本發明阿可拉定甲醇合物晶型E的熱重分析和示差掃描熱分析曲線。
圖15表示本發明阿可拉定甲醇合物晶型E的核磁共振圖譜。
圖16表示本發明阿可拉定甲醇合物晶型E的X射線粉末衍射圖譜。
圖17表示本發明的Hec1A細胞暴露在濃度逐漸增高的阿可拉定無溶劑晶型B中的情況。
圖18表示本發明的阿可拉定無溶劑晶型B抑制Huh-7腫瘤細胞的生長曲線。
圖19表示本發明阿可拉定無溶劑晶型B對過表達FLT-3的急性髓性白血病細胞MV-4-11增殖的影響圖。
除非另外說明，本文中的術語“無溶劑晶型”指的是阿可拉定化合物中不含有水或其它溶劑，通過化合物分子或原子特殊的晶格空間排列形成的特定晶型。
除非另外說明，本文中的術語“細胞異常增殖”指的是細胞的生長、分化和凋亡偏離細胞正常的生長週期。
除非另外說明，本文中的術語“抗細胞異常增殖有關的疾病”指的是治療或預防與細胞異常增殖有關的疾病。
除非另外說明，本文中的術語“藥學上可接受的載體”指的是與本發明的晶型共同製成藥物製劑需要的相關藥物輔料。
除非另外說明，本文中的術語“熱重分析”指的是在程式控 制溫度下測量待測樣品的品質與溫度變化之間關係的一種熱分析技術。
除非另外說明，本文中的術語“示差掃描熱分析”指的是在溫度變化的條件下，測量物相對於參比物在單位時間隨溫度變化的能量差的一種分析技術。
實施例1
商購淫羊藿提取物酶解法製備阿可拉定
本實施例中的淫羊藿提取物購自陝西嘉禾植物化工有限公司，商品名稱為“淫羊藿提取物”，其中含有質量分數為90%的淫羊藿苷。
步驟一：酶解法製備阿可拉定
將商購的80g淫羊藿提取物，其中含有質量分數為90%的淫羊藿苷，分散於濃度為1mol/L的pH5.2的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀緩衝液2.0L中，加入乙醇0.6L、RAPIDASE果膠酶1400g，共計1.4L於5L反應器中，反應溫度在50℃的條件下進行酶解，具體的條件如表1：
通過HPLC檢測，反應體系轉化70小時，淫羊藿苷轉化為阿可拉定的轉化率達到90%。
步驟二：阿可拉定的純化
70小時反應結束後，反應液進行離心，去上清，沉澱用2L丙酮溶解，過濾，再在濾液中加入約1L蒸餾水，75℃回流溶解，20℃放置析晶。結晶24小時後，過濾得到淡黃色晶體。將得到的晶體在20℃下連續乾燥，直到晶體的重量不再發生變化，得到晶體。進行熱重分析和示差掃描熱分析，得到如圖1所示的圖譜。
在圖1中，示差掃描熱分析：即DSC曲線中顯示樣品在起始溫度為56.1℃時出現脫溶劑吸熱峰，在253.6℃存在熔融吸熱峰，熔化焓為117.79J/g。通過熱重分析曲線，即：TGA中樣品加熱至100℃時失重為14.3%。
通過圖2的核磁共振圖中可以看出，在位移為2.09ppm處出現積分值為5.7的峰，該峰表示丙酮，因此估算出核磁共振的實驗樣品中存在阿可拉定的丙酮溶劑合物的單一晶型，即為晶型A。
圖3表示晶型A的X射線粉末衍射圖譜，從該圖上可以看到晶型A在2θ角為約5.40、約6.00、約9.40、約9.80、約12.50、約14.30、約16.50、約18.90、約19.10、約19.70、約21.90、約25.00、約25.40、約28.70、約29.10、約30.60、約34.50和約38.50處出峰。
實施例2
將實施例1得到的晶體在80℃連續進行乾燥，直到晶體的重量不再發生變化。稱量80℃下乾燥後的晶體重量，相對於實施例1中的晶體重量有所減少。
對按照以上方法獲得的晶體進行熱重分析和示差掃描熱分析，得到如圖4所示的圖譜。
在圖4中，示差掃描熱分析：即DSC曲線中在253.0℃存在熔融吸熱峰，熔化焓為137.29J/g。並且在熱重分析曲線，即：TGA中樣品加熱至150℃時失重為0.35%，因此通過以上曲線可以認為本實施例中得到的晶體為單一晶型，即晶型B。
圖5表示本發明晶型B的核磁共振譜圖，通過該圖與圖2的核磁共振譜圖相比較，發現在位移為2.09ppm處沒有出峰，其他峰值與圖2相同，因此能夠確認晶型B為阿可拉定的無溶劑晶型。
圖6表示阿可拉定的無溶劑晶型B的X射線粉末衍射圖 譜。通過該粉末衍射圖譜可以看出，晶型B在2θ角約為6.00、約11.40、約12.10、約13.10、約18.90、約20.20、約22.00、約22.90、約24.40、約25.30和約26.50和30.80處出峰。
實施例3
稱取15mg於實施例2得到的阿可拉定無溶劑晶型樣品至1.5mL小瓶中，加入1.2mL的甲醇溶劑，得到懸浮液。該懸浮液在20℃攪拌4天，離心收集得到的晶體，進行熱重分析和示差掃描熱分析，得到如圖7所示的圖譜。通過該圖譜可見，樣品加熱至100℃時失重為5.5%，在89.0℃和107.3℃時均出現脫溶劑吸熱峰，在253.8℃時存在熔融吸熱，熔化焓為117.51J/g。
通過圖8的核磁共振圖中可以看出，與圖5相比，在位移為3.17ppm處出現積分值為1.04的峰，根據位移推斷該峰為表示甲醇特徵峰，因為已知阿可拉定結構式中的甲氧基在3.85ppm處出峰，積分值為3.00，因此推算出本實施例中的晶體為阿可拉定的1/3甲醇溶劑合物晶型，即為晶型C。
圖9表示晶型C的X射線粉末衍射圖譜，通過該圖譜，可以看出在約4.80、約7.20、約8.60、約9.70、約12.30、約14.50、約15.20、約16.50、約19.60、約21.10和約22.50處出現衍射峰。
實施例4
取1.0g於實施例2製得的阿可拉定無溶劑晶型和100mL甲醇加入250mL單口燒瓶中，加熱回流1小時，緩慢冷卻至20℃，靜置24小時，過濾。濾餅在25℃鼓風乾燥箱中乾燥24小時，獲得產品0.82g，將得到的產品X射線粉末衍射圖譜，見圖10。
圖10顯示在約4.90、約6.00、約11.30、約13.10和 約18.90位置處出現衍射峰。
綜合實施例2晶型B和實施例3晶型C的衍射結果可以看出，本實施得到的是晶型B和晶型C的混合晶體。
實施例5
稱取15mg於實施例2得到的阿可拉定無溶劑晶型樣品至3mL小瓶中，加入1.0mL的乙酸溶劑，在50℃下攪拌2小時過濾取上清液。將所得到的上清液以0.1℃/min速度從50℃降溫至5℃並在5℃恒溫一周。收集得到的晶體，進行熱重分析和示差掃描熱分析，得到如圖11所示的圖譜。通過該圖譜可見，樣品加熱至150℃時失重為13.7%，在87.9℃出現脫溶劑峰，在253.1℃時存在熔融吸熱，熔化焓為112.40J/g。
通過圖12的核磁共振譜圖中可以看出，與圖6相比，在位移為1.91ppm處出現積分值為3.05的峰，根據位移推斷該峰為表示乙酸特徵峰，因此推算出本實施例中的晶體為阿可拉定的乙酸溶劑合物晶型，即為晶型D。
圖13表示晶型D的X射線粉末衍射圖譜，通過該圖譜，可以看出在約6.00、約8.20、約10.60、約11.90、約14.40、約16.00、約16.40、約17.20、約17.90、約18.80、約24.00、約24.80、約25.40、26.30、29.10、30.9、31.9和約33.70處出現衍射峰。
實施例6
稱取15mg於實施例2得到的晶體化合物於3mL小瓶中，領取20mL小瓶並向其中加入4mL甲醇溶劑，將3mL小瓶置於20mL小瓶，密封，20℃下靜置5天，收集得到的晶體並進行檢測。進行熱重分析和示差掃描熱分析，得到如圖14所示的圖譜。通過該圖譜可見，樣品加熱至150℃時失重為6.0%，在69.1℃時出現脫溶劑吸熱峰，在253.5℃時存在熔融吸熱，熔化焓為123.37J/g。
通過圖15的核磁共振圖中可以看出，與圖6相比，在位移為3.17ppm處出現積分值為3.3的峰，根據位移推斷該峰為表示甲醇特徵峰，因為已知阿可拉定的甲氧基在3.85ppm處出峰，積分值為3.00，因此推算出本實施例中的晶體為阿可拉定的一甲醇溶劑合物晶型，即為晶型E。
圖16表示晶型E的X射線粉末衍射圖譜，通過該圖譜，可以看出在約5.70、約10.40、約11.20、約11.60、約12.50、約14.50、約15.90、約16.40、約17.30、約18.50、約25.50、約26.10和約27.40處出現衍射峰。
比較例
分別取如上所述晶型A、C、D和E進行加熱，當溫度加到80-100℃的時候，以上晶體均出現了明顯的脫溶劑的現象，並且晶體自身重量也有所減少，脫除溶劑後的晶體再次進行X射線粉末衍射，證實轉化為阿可拉定的無溶劑晶型B。
將阿可拉定的無溶劑晶型B通過動態蒸汽吸收(DVS)測試，表明晶型B幾乎無引濕性。在80℃條件下24小時以及40℃ 75%濕度下，25℃ 60%濕度下1周沒有觀察到晶型B的轉變和降解。另外，通過晶型A、B、C、D、E的DSC圖可以看出晶型B的熔化焓最高，因此晶型B是最穩定的，適合藥用的晶型。
實施例7
含有阿可拉定晶型B製劑的製備
1.研磨阿可拉定晶型B
首先對阿可拉定晶型B研磨至細微性小於90μm，將研磨前後的樣品進行了有關物質、含量、粉末X-射線衍射等檢查，發現有關物質和含量未見明顯變化，並且微粒化過程中晶型 B未發生晶型的轉變。
2.阿可拉定處方的篩選
根據阿可拉定在油性溶劑中生物利用度較高的實驗結果，研究阿可拉定相關的處方。微粒化的阿可拉定在植物油中沉降時間延長至5小時，並且為提高混懸性在處方中加入助懸劑蜂蠟，蜂蠟的含量以阿可拉定和玉米油混合製劑的總重量計。
阿可拉定的玉米油混懸劑篩選處方如下：
將阿可拉定按照處方1-4製成混懸劑，分別置於10ml西林瓶中，在25℃±1℃、4℃±1℃條件下放置，3、5、10、15天取樣。以外觀、沉降為指標篩選處方，評價結果見下表。
評價：處方1-3：三個處方在放置3-15天後均出現沉降快，外觀沒變化。
處方4：沉降，外觀都十分良好。
在以上試驗的基礎上，再將處方3、4進行裝軟膠囊，看沉降，外觀，崩解、成型在軟膠囊中，於25±1℃、4±1℃條件下，放置15天(3、5、10、15)取樣以外觀、沉降、成型、崩解時限為指標篩選處方，結果見下表。
評價：處方3於4℃放置10天出現沉降，處方4放置15天沒有沉降。處方3在4℃時已經發生沉降，處方4依然表現良好，依照以上結果，選擇處方4作為優選處方。
實施例8 晶型穩定性的考察
將實施例7處方4製劑中的內容物取出，用石油醚洗滌去除其中的植物油和蜂蠟，將得到的固體顆粒在20℃下自然晾乾，進行X射線粉末衍射，衍射圖譜與圖6晶型B的X射線 粉末衍射圖譜相同。因此，說明其無溶劑晶型在製劑中或處方中穩定性很好。
實施例9
阿可拉定晶型B對人子宮內膜癌Hec1A細胞(ATCC HTB-112TM)的作用
以5×103細胞/孔的濃度分別於96孔培養板上並在含高葡萄糖培養基的DMEM中培養。細胞經血清饑餓處理過夜並暴露在阿可拉定中24小時。阿可拉定的濃度分別為0μM、0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM、3μM和5μM，然後將所述的細胞與0.5mg/mL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化鎓(MTT)一起在37℃培養4小時，其中MTT被活細胞中的活性線粒體還原酶還原為不溶紫色甲臢。然後從反應混合物中除去過量液態MTT，加入150μL DMSO以將紫色甲臢溶解為有色溶液。所述有色溶液的光密度與溶液中的細胞數呈線性關係，從而能準確定量細胞。
通過圖17可以看出，光密度隨著Hec1A細胞暴露在濃度逐漸增高的阿可拉定晶型B中而平滑降低。因此，可見阿可拉定的晶型B對Hec1A細胞生長有明顯的抑制效果。
實施例10
阿可拉定晶型B對肝癌Huh-7細胞在增殖能力的抑制
本實施例中的肝癌細胞株Huh-7購自於Japanese Cancer Research Bank(JCRB),Tokyo,Japan，商品名稱Huh-7，商品編號為JCRB0403。CCK-8試劑盒購自Dojindo公司，產品名稱為Cell Counting Kit-8(CCK-8)，產品編號為CK04。
實驗步驟：
1.Huh-7細胞培養在含有10%胎牛血清的DMEM培養基中培養至細胞密度80%。
2.將細胞分至含有活性炭處理的2.5%胎牛血清的無酚紅培養基中，培養24小時。
3.分別將2.5、5.0、7.5及10.0μM濃度的阿可拉定無溶劑晶型B加入到培養體系中，並使每個反應體系中DMSO的終濃度為0.1%。將不含有阿可拉定的DMSO加入到培養體系中，作為空白對照組。
4.使用細胞計數試劑盒(CCK-8)檢測細胞的增殖能力4.1 將步驟3的培養體系培養48小時後，加入10μM的2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2，4-二磺酸苯)-2H-四唑單鈉鹽(CCK-8液)；4.2 37℃孵育2小時，酶標儀檢測檢測450及630nm處的吸光度；4.3 以阿可拉定的無溶劑晶型B的濃度做橫坐標，並以相對於空白對照組的細胞比例為縱坐標，繪製出藥物抑制Huh-7腫瘤細胞的生長曲線，見圖18。
5.由圖18可見，阿可拉定無溶劑晶型B處理Huh-7細胞48小時，隨著藥物濃度的升高，活細胞被抑制的程度加深，呈現濃度依賴關係，因此，阿可拉定無溶劑晶型B對Huh-7細胞具有抑制作用，並且IC50值為4.5μM。
實施例11
通過MTT藥效學實驗(比色法檢測藥效)測定阿 可拉定晶型B對急性髓性白血病細胞MV-4-11(ATCC CRL-9591TM)細胞的抑制作用
1.實驗材料胎牛血清RPMI IMDM培養基(購自美國Gibco生命技術公司)，CO2細胞培養基購自德國賀立氏儀器公司，細胞培養基(購自美國PAA公司)，四氮唑藍(MTT，購自美國Sigma公司)，DMSO(購自美國Sigma公司)。
2.細胞培養方法：人急性髓性白血病MV-4-11細胞用10%胎牛血清的RPMI IMDM培養基置於37℃，5%CO2細胞培養箱中進行培養，隔天傳代、換液。
3.MTT藥效學實驗(比色法檢測藥效)方法
將培養的MV-4-11細胞離心後，用培養基配成8.0×104細胞/ml細胞懸液，按每孔100μl加到96孔板中。培養24小時後，每孔加入100μl不同濃度的阿可拉定，每個濃度4個平行孔。培養72小時後，每孔加入20μl的50mg/ml的MTT無血清培養基。培養4小時後，棄培養基，每孔加入200μl DMSO，輕微震盪10分鐘，甲臢充分溶解後，用酶標儀在570nm波長下測定細胞光吸收值(OD值)。設定阿可拉定的終濃度為169.66μM，84.83μM、42.41μM、21.21μM、10.6μM、5.3μM、2.65μM、1.33μM、0.66μM，計算各暴露濃度中的MV-4-11細胞生長抑制率，通過Origin5.0軟體擬合細胞上漲抑制率曲線，並得出MV-4-11細胞的半效抑制濃度IC50。
4.實驗結果
通過圖19可見，由MTT實驗結果顯示，MV-4-11細胞在169.66μM，84.83μM、42.41μM、21.21μM、10.6μM、5.3μM、2.65μM、1.33μM和0.66μM的阿可拉定晶型B中暴露72小時， 細胞生長抑制率分別為88.12%、84.17%、87.14%、76.22%、55.44%、32.72%、30.20%、13.27%、5.56%，IC50為7.48μM。
實施例12
通過MTT試驗檢測本發明的阿可拉定無溶劑晶型B對人乳腺癌細胞株MDA-MB-231(ATCC HTB-26TM)、胃癌細胞株MGC-803(上海信然實業有限公司)、肺癌細胞株H460(ATCC HTB177TM)、結腸癌細胞株LS174T(ATCC CL-188TM)、胰腺癌細胞株PANC-1(ATCC CRL1469TM)、前列腺癌細胞株PC-3(ATCC CRL1435TM)、子宮頸癌細胞株Hela(ATCC CCL2TM)、卵巢癌細胞株SKOV3(ATCC HTB-77TM)以及骨髓瘤細胞株RPMI8226(上海信然實業有限公司)的抑制作用。以上各種細胞的IC50值如下表4所示
結論：本發明的阿可拉定無溶劑晶型B具有對細胞異常增殖的抑制作用。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (8)

  1. 一種阿可拉定化合物的晶型，所述的晶型為無溶劑晶型，該晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射在2θ為6.00±0.20(峰強19858.5)、11.40±0.20(峰強474.1)、13.10±0.20(峰強454.9)和18.90±0.20(峰強576.1)處出峰。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的晶型，其中所述的晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射還在2θ為12.10±0.20(峰強294.6)、20.20±0.20(峰強123.4)、25.30±0.20(峰強495.8)和30.80±0.20(峰強305.4)處出峰。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的晶型，其中所述的晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射還在2θ為22.00±0.20(峰強305.4)、22.90±0.20(峰強200.4)、24.40±0.20(峰強220.2)和26.50±0.20(峰強375.9)處出峰。
  4. 一種申請專利範圍第1-3項中任一項所述的阿可拉定化合物的晶型在製備用於抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途，其中所述的細胞異常增殖有關的疾病為惡性腫瘤或再生性障礙性貧血。
  5. 申請專利範圍第4項所述的用途，其中所述的惡性腫瘤包括乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
  6. 一種阿可拉定藥物，該藥物中含有申請專利範圍第1-3項中任一項所述的阿可拉定化合物的晶型和藥學上可接受的載體。
  7. 申請專利範圍第6項所述的阿可拉定藥物，其中所述的藥學上可接受的載體為植物油和增溶劑。
  8. 一種申請專利範圍第6或7項所述的阿可拉定藥物在製備用於抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途，其中所述的細胞異常增殖有關的疾病為惡性腫瘤或再生性障礙性貧血，優選地，所述的惡性腫瘤包括乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
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