CN105669840B - 一种高纯度棘白菌素b母核盐酸盐的晶体及其制备方法 - Google Patents
一种高纯度棘白菌素b母核盐酸盐的晶体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种高纯度棘白菌素B母核盐酸盐的晶体。更具体的，本发明提供了一种棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A，所述晶体A的X‑射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角有峰：6.72±0.2°，19.71±0.2°，20.63±0.2°，23.33±0.2°；并且还公开了该晶体的制备方法和用途。本发明提供的该晶体A稳定性好，制备方法简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物晶体及制备方法，更具体的，本发明涉及一种高纯度棘白菌素B母核盐酸盐的晶体及其制备方法。
背景技术
近年来，由于器官移植手术导致免疫抑制剂的大量使用、化疗以及更具侵袭性的医疗方法的应用、艾滋病的蔓延、广谱抗菌药物的滥用等原因，免疫系统受到抑制的人群不断增多，真菌感染的发病率显著升高。真菌感染已经成为免疫缺陷病人发病率和死亡率居高不下的主要原因。在过去的20年里，霉菌感染的发病率显著增加。真菌感染的高危人群包括重症病人，外科病人以及那些患有HIV 感染，血癌和其它肿瘤疾病的病人。那些经过器官移植的病人同样是真菌感染的高危人群。
棘球白素作为一类新的抗真菌药物，在治疗由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表。棘球白素类药物通过抑制1，3-β糖苷键的形成来抑制真菌，从而更好地减小了对人体的伤害，在高效的同时尽可能的降低了副作用，因此它们在使用过程中比传统抗真菌药更安全。
阿尼芬净（anidulafungin）（式II所示化合物）是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是棘白霉素B的衍生物，由从真菌构巢曲霉产生的环六肽类化合物——棘白菌素B合成得到的边链对接而成。该药由美国Vicuron 制药公司研制，2004年5月24 日通过FDA 的临床申请，并于2006年12月在美国首次上市。它是以ECB（如式Ⅲ所示化合物）为前体通过酶解，除掉侧链后得到棘白菌素B母核或其盐酸盐（如式Ⅰ所示化合物），具体方法参见美国专利US4293489、US4293482），ECBN经过化学修饰得到的，具体制备及纯化方法在专利WO9527074、US5541160、WO9508341 、EP0561639，JP1994056892，WO9631228A，文献J MedChem 1995，38(17)，3271，Semisynthetic chemical modification of theantifungallipopeptidechinocandin B(ECB)：Structure-activity studies of thelipophilic andgeometric parameters of polyarylated acyl analogs of ECB( 作者Debono，M.；Turner，W.W. ；LaGrandeur，L.；Burkhardt，F.J.；Nissen，J.S.；Nichols，K.K.；Rodriguez，M.J.；Zweifel，M.J.；Zeckner，D.J.；Gordee，R.S.；et al.) 中有公开。
， ，
。
具体路线如下：
。
本领域众所周知，晶体物质一般较其无定形状态更加稳定。本发明人对式I所示棘白菌素B母核中间体阶段进行了大量研究，找到棘白菌素B母核合适的晶体，使得式I所示棘白菌素B母核在保存储藏的过程中更加的稳定。
式I化合物难于被结晶，通常情况下为无定形状态。对于该化合物作为治疗的最终用途或者作为式II化合物的中间体而言，希望得到稳定性好且纯度高的晶体。
通过本发明方法，得到的一种稳定性好的晶体，更加适合运输保藏，并且制备过程中收率高。
发明内容
本发明第一方面，提供了一种式I所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A。
本发明第二方面，提供了所述式I所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A的制备方法。
本发明第三方面，提供了所述式I所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A的用途。
本发明提供了一种结构如式I所示的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A的，其特征在于，所示晶体A的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角有峰：6.72±0.2°，19.71±0.2°，20.63±0.2°，23.33±0.2°；
。
在本发明的另一优选实施例中，所述晶体A的X-射线粉末衍射图上在下述2θ角还有峰：11.19±0.2°，12.79±0.2°，14.32±0.2°，15.37±0.2°，22.45±0.2°，25.71±0.2°，25.78±0.2°，32.92±0.2°，37.86±0.2°。
更进一步的，所述晶体A的X-射线粉末衍射(XRPD) 图上在下述2θ角还有峰：8.57±0.2°，10.13±0.2°，12.35±0.2°，13.46±0.2°，16.52±0.2°，21.40±0.2°，24.81±0.2°，27.86±0.2°。
更优选的，所述的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A具有如附图1所示的X-射线粉末衍射（XRPD）图。
进一步的，所述棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A结晶的溴化钾片产生的红外光谱显示在1623 cm-1，1244 cm-1，1083cm-1处有特征吸收峰。所述晶体A具有如图2所述的红外光谱图。
本发明中，2θ值的测定使用CuKα光源，精度为±0.2°，因此，本发明中“晶型的x-ray 射线粉末衍射(XRPD) 特征吸收峰(2θ) 值约为”中的“约”应定义为2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的第二方面，提供了一种结构如式I所示的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A的制备方法。发明人经过研究惊奇地发现，棘白菌素B母核溶解在水或与水互溶的有机溶剂中，且含棘白菌素B母核的溶解液维持在饱和溶解度附近，这时将溶解液的pH控制在规定的范围内，棘白菌素B母核形成形态优异的晶体。
另一方面，晶体及其稳定性与水分含量有密切的关系。研究者发现，当水分含量在15%~25%时比较稳定，且保持同一晶型。
本发明所述的结构如式I所示的棘白菌素B母核的晶体A的制备方法，包括以下步骤：
（a）将棘白菌素B母核溶解在水或与水互溶的有机溶剂（i）的水性溶液中，用盐酸调节含棘白菌素B母核的溶解液的pH在2.5至5.0；
（b）通过降温和/或添加与水互溶的有机溶剂（i），使所述棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A析出；
（c）将步骤（b）析出的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A过滤；
（d）将步骤（c）得到的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A真空干燥，控制水分含量。
在本发明的另一优选实施例中，步骤（b）通过加入有机溶剂（i），得到棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A；所述有机溶剂（i），优选C1~4低级醇、四氢呋喃或丙酮。
上述方法中，步骤（a）中以溶解液的总体积计，其中含有棘白菌素B母核 25~450mg/ml。
其中，优选步骤（b）将溶液温度降至-30℃~35℃，并保持溶液在此温度范围内10~40小时；进一步的优选，保持溶液在-5℃~10℃范围内15~30小时。
进一步的，优选，将步骤（d）棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A真空干燥，控制水分含量范围在10%~30%，优选，控制水分含量范围在15%~25%；真空干燥温度优选为20~50℃。
第三方面，本发明提供了一种结构如式I所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A的用途，其用于制备如式II所示化合物：
；
所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A用于制备式II化合物时，式II化合物的HPLC纯度和合成收率都显著的提高。
棘白菌素B母核粗品可以使用本领域常规的方法获得，例如但不限于，专利US4293489公开的该化合物的制备方法；也可以通过商业渠道获得。
本发明在获得式I所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A后进行了进一步的研究；其中“X-射线粉末衍射”简称“XRD”或“XRPD”是目前用于测定晶体结构的常用实验方法，采用X-射线粉末衍射仪，在X射线透过晶体时产生一系列衍射谱图，该谱图中不同的衍射线及其强度有一定结构的原子团所决定，由此确定晶体结构。
本发明采用型号北京普析XD3的X射线粉末衍射仪，以4度/分的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。采用红外谱图（IR）法确定晶体结构，其测定方法在本领域是已知的，例如，可采用PE Spectrum One B，以KBr:样品=200:1压片，并在400~4000cm-1范围扫描。
测定晶体的水分含量采用本领域通用的检测方法。例如使用Karl Fischer (KF)测定水分含量，更精确的使用DSC/TG测定水分含量。
本发明的主要优点在于：
1. 本发明极大地提高了式I所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A的纯度，极大地减少了其中的杂质，获得了非常高纯度的式I所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A，晶型稳定性好，解决了现有技术中亟待解决的技术问题。
2. 本发明通过正交试验优选出最佳的工艺条件，提供了制备高纯度的式I 所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A的方法，且所述方法适合规模化生产，收率高。
3. 本发明提供了一种制备稳定性好的高纯度式II化合物的方法，利用前体式I化合物晶体A制备式II化合物，极大程度地减轻式II化合物纯化步骤的工艺压力，利用简便的纯化工艺得到高纯度的最终药物产品——式II 化合物，同时收率也获得了大幅度地提高，产生了预料不到的技术效果。
附图说明
附图1显示式Ⅰ化合物晶体A 的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；其中：
。
图2显示式Ⅰ所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A 的红外(IR)图谱。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的内容进一步阐释。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另有说明，否则所有百分数均按照重量计。
本发明提供式Ⅰ所示棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A的制备方法包括步骤：
第一步，将棘白菌素B母核溶解在水中或与水互溶的有机溶剂（i）水性溶液中，控制含棘白菌素B母核的溶解液的pH在2.5~5.0；
第二步，通过降温和/或添加与水互溶的有机溶剂（i），使所述棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A析出；
第三步，将析出的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A过滤；
第四步，将得到的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A在温度为20~50℃下减压干燥，控制水分含量，即得棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A。
实施例1棘白菌素B粗品的制备
参照US4293489中描述的方法制备得到棘白菌素B的粗品。
实施例2制备式Ⅰ化合物晶体A
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品5g，加水30ml，20℃～30℃下搅拌溶解，用盐酸调pH约3.5，室温搅拌溶解。将溶液降温至10℃～20℃，搅拌20小时，过滤，滤饼在40℃~50℃下真空干燥至恒重，得式Ⅰ化合物晶体A，水分含量约18%。其XRPD图谱参见附图1、IR图谱参见附图2。
实施例3制备式Ⅰ化合物晶体A
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品8.75g，加水30ml、甲醇5ml，25～35℃下搅拌溶解，用盐酸调pH至5.0，室温搅拌溶解。将溶液降温至-5～5℃，搅拌10小时，过滤，滤饼在40℃~50℃下真空干燥至恒重，得式Ⅰ化合物晶体A，水分含量约15%。其XRPD图谱与附图1相同、IR图谱与附图2相同。
实施例4制备式Ⅰ化合物晶体A
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品95g，加水300ml、丙酮40 ml，室温下机械搅拌溶解后，用盐酸调pH约为3.0。室温下搅拌至溶解。降温至0～10℃，搅拌30小时，过滤，滤饼在30℃~40℃下真空干燥至恒重，得式Ⅰ化合物晶体A，水分含量约17.5%。其XRPD图谱与附图1相同、IR图谱与附图2相同。
实施例5制备式Ⅰ化合物晶体A
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品49.5g，加水100ml、四氢呋喃10ml，室温下搅拌溶解后，用盐酸调pH约为2.5。降温至-10～0℃，搅拌40小时，过滤，滤饼在40℃~50℃下真空干燥至恒重，得式Ⅰ化合物晶体A，水分含量约20%。其XRPD图谱与附图1相同、IR图谱与附图2相同。
实施例6制备式Ⅰ化合物晶体A
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品30g，加水100ml、乙醇20ml，室温下搅拌溶解后，用盐酸调pH约为3.5。降温至-15℃～-5℃，搅拌40小时，过滤，滤饼在40℃~50℃下真空干燥至恒重，得式Ⅰ化合物晶体A，水分含量约18%。其XRPD图谱与附图1相同、IR图谱与附图2相同。
实施例7制备式Ⅰ化合物晶体A
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品36g，加水100ml，室温下搅拌，用盐酸调pH约为3.5。降温至-15℃～-5℃，并加入20ml乙醇，搅拌10小时，过滤，滤饼在40℃~50℃下真空干燥至恒重，得式Ⅰ化合物晶体A，水分含量约18%。其XRPD图谱与附图1相同、IR图谱与附图2相同。
实施例8制备式Ⅰ化合物晶体A
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品36g，加水100ml，室温下搅拌，用盐酸调pH约为3.0。加入20ml乙醇，搅拌25小时，过滤，滤饼在40℃~50℃下真空干燥至恒重，得式Ⅰ化合物晶体A，水分含量约17.5%。其XRPD图谱与附图1相同、IR图谱与附图2相同。
实施例9 纯度与稳定性测试
将实施例1~8制备的样品分别密闭置于0~8℃保温放置7天，14天，90天，然后分析样品的杂质含量。
结果见下表1所示；
表1
。
本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，亦或是一种等效的变更，均将被视为涵盖在该权利要求的范围之中。
Claims (7)
1.一种结构如式I所示的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A，其特征在于，所述晶体A的X-射线粉末衍射图上在下述2θ角有峰：6.72±0.2°，19.71±0.2°，20.63±0.2°，23.33±0.2°，11.19±0.2°，12.79±0.2°，14.32±0.2°，15.37±0.2°，22.45±0.2°，25.71±0.2°，25.78±0.2°，32.92±0.2°，37.86±0.2°；
2.如权利要求1所述的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A，其特征在于，所述的晶体A结晶的溴化钾片产生的红外光谱显示在1623cm-1，1244cm-1，1083cm-1处有特征吸收峰。
3.如权利要求1～2任一所述的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A，其特征在于，所述晶体A具有如附图1所示的X-射线粉末衍射图。
4.一种权利要求1所述的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A的制备方法，包括以下步骤：
(a)将棘白菌素B母核溶解在水或与水互溶的有机溶剂(i)的水性溶液中，用盐酸调节控制含棘白菌素B母核的溶解液的pH在2.5至5.0；
(b)通过将溶液温度降至-30℃～35℃和/或添加与水互溶的有机溶剂(i)，使所述棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A析出；
(c)将步骤(b)析出的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A过滤；
(d)将步骤(c)得到的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A真空干燥，控制水分含量10％～30％；
其中，所述有机溶剂(i)选自C1-C4低级醇、四氢呋喃或丙酮；所述C1-C4低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；
步骤(a)中以溶解液的总体积计，其中含有棘白菌素B母核25～450mg/ml。
5.如权利要求4所述方法，其特征在于，步骤(b)将溶液温度降至-30℃～35℃，并保持溶液在此温度范围内10～40小时。
6.如权利要求4所述环肽类化合物的晶体A的制备方法，其特征在于，步骤(d)控制水分含量范围为15％～20％。
7.一种权利要求1所述的棘白菌素B母核盐酸盐的晶体A的用途，其特征在于，用于制备如式II所示化合物：
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