CN111825606A - 一种伐度司他晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及伐度司他新晶型及制备方法。具体地，本发明提供了{[5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基吡啶‑2‑羟基吡啶‑2‑羰基]氨基}乙酸(式I化合物)的新晶型及其制备方法。与现有技术相比，本发明的新晶型具有优异的晶型稳定性和机械稳定性等性能，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸(伐度司他) 的新晶型及其制备方法。
背景技术
慢性贫血是慢性肾病最常见的并发症之一，也是增加慢性肾脏病患者全因死亡率的主要因素。肾脏是生成刺激骨髓生成红细胞的促红细胞生成素(EPO)的重要器官。肾性贫血产生的原因是由于肾功能下降，一方面导致EPO的生成较少，另一方面肾脏对贫血引起的缺氧刺激无法产生足够的应答反应，而炎症、铁代谢异常等亦会加重贫血。
伐度司他(Vadadustat)是Akebia公司与田边三菱制药株式会社合作开发的一种新型的可滴定口服的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，目前在治疗肾性贫血患者的多项III期实验中获得积极结果。伐度司他的化学名称为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，其分子结构式如下所示：
专利WO2015073779公开了式(I)化合物的晶型A、晶型B和晶型C，并公开了晶型B在浆液中可能转为晶型A，未公开与晶型C的性质有关的信息。但是，在实际生产应用中发现，晶型C的稳定性差，在40℃下放置一周左右即大部分转为晶型A。另外，晶型A在一些溶剂，例如甲酸/水的混合溶剂中放置时依然不够稳定，会发生晶型转化。
专利WO2018108101公开了式(I)化合物的晶型CS1、CS2和CS8以及上述晶型的制备方法。但是，在根据上述方法制备晶型CS1和CS2的过程中，极易得到专利WO2015073779中的晶型A或晶型B，而晶型CS8难以通过该专利中公开的制备方法制备得到，因此这些晶型在后续工艺开发过程中的放大可行性存疑。
因此，仍需系统全面地开发伐度司他更稳定和易于放大制备的新晶型，以更适合于药物的开发。
发明内容
本发明的目的是提供易于放大制备、稳定性高的伐度司他新晶型，以满足药物研究及工业化生产的需要。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的晶型，所述晶型包括晶型AZT-I、AZT-II、 AZT-III、AZT-IV、AZT-V、AZT-VI、AZT-VI、AZT-VII、AZT-VIII、AZT-IX、AZT-X和/或AZT-XI。
优选地，所述晶型包括晶型AZT-I、AZT-II、AZT-III。
优选地，所述晶型AZT-I为无水物，其XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、 15.9°±0.2°、23.7°±0.2°、26.4°±0.2°。
优选地，所述晶型AZT-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、15.9°±0.2°、 18.9°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.7°±0.2°、26.4°±0.2°、28.9°±0.2°。
优选地，所述晶型AZT-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为7.4°±0.2°、 11.8°±0.2°、13.5±0.2°、15.9°±0.2°、18.9°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.2°±0.2°、 23.7°±0.2°、25.3°±0.2°、26.4°±0.2°、27.9°±0.2°、28.9°±0.2°、30.1°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-I，其XRPD图基本如图1所示。
优选地，所述晶型AZT-I，加热至100℃时具有约0.05％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图2所示。
优选地，所述晶型AZT-I，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图3所示。
优选地，所述晶型AZT-I，其核磁共振氢谱图(1H NMR)基本如图4所示。
优选地，所述晶型AZT-II为无水物，其XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、 10.3°±0.2°、18.5°±0.2°、25.8°±0.2°。
优选地，所述晶型AZT-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、 9.1°±0.2°、10.3°±0.2°、13.0°±0.2°、14.6°±0.2°、16.6°±0.2°、18.5°±0.2°、25.8°±0.2°。
优选地，所述晶型AZT-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、 9.1°±0.2°、10.3°±0.2°、13.0°±0.2°、13.8°±0.2°、14.6°±0.2°、16.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°、 20.7°±0.2°、23.2°±0.2°、23.8°±0.2°、24.7°±0.2°、25.0°±0.2°、25.8°±0.2°、26.7°±0.2°、27.2°±0.2°、 28.4°±0.2°、29.6°±0.2°、29.8°±0.2°、31.3°±0.2°。
优选地，所述晶型AZT-II，其XRPD图基本如图7所示。
优选地，所述晶型AZT-II，加热至100℃时具有约0.7％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图8所示。
优选地，所述晶型AZT-II，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图9所示。
优选地，所述晶型AZT-II，其核磁共振氢谱图(1H NMR)基本如图10所示。
优选地，所述晶型AZT-III，其XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.3°±0.2°、 8.5°±0.2°、15.3°±0.2°、23.3°±0.2°。
优选地，所述晶型AZT-III，其特征在于，其XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值： 4.3°±0.2°、8.5°±0.2°、15.3°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°、24.9°±0.2°、26.3°±0.2°、27.7°±0.2°。
优选地，所述晶型AZT-III，其特征在于，其XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值： 4.3°±0.2°、8.5°±0.2°、12.7°±0.2°、14.7°±0.2°、15.3°±0.2°、16.9°±0.2°、18.5°±0.2°、19.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°、24.9°±0.2°、26.3°±0.2°、27.7°±0.2°、29.6°±0.2°、32.0°±0.2°。
优选地，所述晶型AZT-III，其XRPD图基本如图13所示。
优选地，所述晶型AZT-III，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图14所示。
优选地，所述晶型AZT-IV，其XRPD图在2θ值为4.1°±0.2°、8.3°±0.2°、15.1°±0.2°、22.3°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-IV，其XRPD图在2θ值为4.1°±0.2°、8.3°±0.2°、15.1°±0.2°、18.3°±0.2°、 21.0°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、27.7°±0.2°、29.6°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-IV，其XRPD图在2θ值为4.1°±0.2°、8.3°±0.2°、11.0°±0.2°、12.5°±0.2°、 14.5°±0.2°、15.1°±0.2°、16.8°±0.2°、18.3°±0.2°、19.3°±0.2°、21.0°±0.2°、22.3°±0.2°、23.5°±0.2°、 25.7°±0.2°、26.4°±0.2°、27.7°±0.2°、29.3°±0.2°、29.6°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-IV，其XRPD图基本如图17所示。
优选地，所述晶型AZT-IV，其差示扫描量热分析(DSC)图基本如图18所示。
优选地，所述晶型AZT-V，其特征在于，其XRPD图在2θ值为11.1°±0.2°、14.7°±0.2°、23.2°±0.2°、 27.0°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-V，其特征在于，其XRPD图在2θ值为11.1°±0.2°、14.7°±0.2°、20.4°±0.2°、 22.5°±0.2°、23.2°±0.2°、27.0°±0.2°、29.6°±0.2°、31.1°±0.2°、31.9°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-V，其特征在于，其XRPD图在2θ值为11.1°±0.2°、13.6°±0.2°、14.7°±0.2°、 15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.6°±0.2°、19.6°±0.2°、20.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、 22.2°±0.2°、22.5°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.7°±0.2°、26.3°±0.2°、27.0°±0.2°、28.4°±0.2°、 29.6°±0.2°、31.1°±0.2°、31.9°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-V，其XRPD图基本如图19所示。
优选地，所述晶型AZT-VI，其XRPD图在2θ值为9.3°±0.2°、15.1°±0.2°、19.3°±0.2°、24.2°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-VI，其XRPD图在2θ值为7.8°±0.2°、9.3°±0.2°、15.1°±0.2°、19.3°±0.2°、 20.0°±0.2°、24.2°±0.2°、25.3°±0.2°、25.8°±0.2°、29.1°±0.2°、33.2°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-VI，其XRPD图在2θ值为7.8°±0.2°、9.3°±0.2°、13.7°±0.2°、15.1°±0.2°、 18.6°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、20.5°±0.2°、22.4°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.3°±0.2°、 25.8°±0.2°、26.5°±0.2°、27.3°±0.2°、28.0°±0.2°、28.6°±0.2°、29.1°±0.2°、30.7°±0.2°、33.2°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-VI，其XRPD图基本如图20所示。
优选地，所述晶型AZT-VII，其XRPD图在2θ值为9.9°±0.2°、14.9°±0.2°、17.5°±0.2°、21.3°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-VII，其XRPD图在2θ值为7.4°±0.2°、9.9°±0.2°、14.1°±0.2°、14.9°±0.2°、 17.0°±0.2°、17.5°±0.2°、21.3°±0.2°、30.2°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-VII，其XRPD图在2θ值为4.4°±0.2°、7.4°±0.2°、9.0°±0.2°、9.9°±0.2°、13.5°±0.2°、14.1°±0.2°、14.9°±0.2°、17.0°±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、21.3°±0.2°、27.1°±0.2°、 29.0°±0.2°、30.2°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-VII，其XRPD图基本如图21所示。
优选地，所述晶型AZT-VIII，其XRPD图在2θ值为7.7°±0.2°、14.3°±0.2°、18.2°±0.2°、20.1°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-VIII，其XRPD图在2θ值为7.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.6°±0.2°、18.2°±0.2°、 20.1°±0.2°、26.0°±0.2°、29.3°±0.2°、30.3°±0.2°、31.5°±0.2°、31.7°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-VIII，其XRPD图在2θ值为5.1°±0.2°、7.7°±0.2°、10.4°±0.2°、10.9°±0.2°、 14.3°±0.2°、15.2°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、18.2°±0.2°、20.1°±0.2°、22.6°±0.2°、23.5°±0.2°、 24.8°±0.2°、26.0°±0.2°、27.7°±0.2°、29.3°±0.2°、29.8°±0.2°、30.3°±0.2°、31.5°±0.2°、31.7°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-VIII，其XRPD图基本如图22所示。
优选地，所述晶型AZT-IX，其XRPD图在2θ值为15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、16.5°±0.2°、19.0°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-IX，其XRPD图在2θ值为7.8°±0.2°、8.2°±0.2°、15.4°±0.2°、15.8°±0.2°、 16.5°±0.2°、18.3°±0.2°、19.0°±0.2°、21.3°±0.2°、21.6°±0.2°、23.8°±0.2°、25.8°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-IX，其XRPD图在2θ值为5.0°±0.2°、6.9°±0.2°、7.4°±0.2°、7.8°±0.2°、 8.2°±0.2°、9.9°±0.2°、11.0°±0.2°、11.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.4°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、 15.8°±0.2°、16.5°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、19.0°±0.2°、20.1°±0.2°、21.3°±0.2°、23.8°±0.2°、 24.5°±0.2°、25.8°±0.2°、27.0°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-IX，其XRPD图基本如图23所示。
优选地，所述晶型AZT-X，其XRPD图在2θ值为4.8°±0.2°、11.7°±0.2°、16.6°±0.2°、21.4°±0.2°、 28.0°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-X，其XRPD图在2θ值为4.8°±0.2°、9.8°±0.2°、11.7°±0.2°、14.8°±0.2°、 16.6°±0.2°、19.9°±0.2°、23.6°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-X，其XRPD图在2θ值为4.8°±0.2°、8.1°±0.2°、9.8°±0.2°、11.7°±0.2°、 13.5°±0.2°、14.8°±0.2°、16.6°±0.2°、19.9°±0.2°、21.4°±0.2°、23.6°±0.2°、25.9°±0.2°、28.0°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-X，其XRPD图基本如图24所示。
优选地，所述晶型AZT-XI，其XRPD图在2θ值为13.3°±0.2°、20.9°±0.2°、23.8°±0.2°、25.6°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-XI，其XRPD图在2θ值为12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、20.9°±0.2°、23.8°±0.2°、 25.2°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°、28.2°±0.2°、28.5°±0.2°、29.3°±0.2°、32.4°±0.2°、32.6°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-XI，其XRPD图在2θ值为4.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、15.2°±0.2°、16.6°±0.2°、17.9°±0.2°、20.9°±0.2°、21.9°±0.2°、23.1°±0.2°、23.8°±0.2°、25.2°±0.2°、25.6°±0.2°、 26.3°±0.2°、27.1°±0.2°、28.2°±0.2°、29.3°±0.2°、31.0°±0.2°、31.9°±0.2°、32.4°±0.2°、32.6°±0.2°、 33.6°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型AZT-XI，其XRPD图基本如图25所示。
本发明的第二方面，提供了制备上述晶型的方法，其特征在于，
包括步骤：a)提供伐度司他原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
或者，
包括步骤：b)提供伐度司他原料于第一溶剂中的溶液，对所述溶液进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌、放置、冷却或冻干。
或者，
包括步骤：c)提供伐度司他原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，过滤，处理滤饼得到所述晶型；其中，所述的处理滤饼的过程包括真空干燥。
优选地，所述第一溶剂包括甲酸、乙醇、2-丁酮、乙腈、吡啶、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、正庚烷、乙二醇、硝基甲烷、甲苯中的一种或多种。
优选地，所述第一溶剂包括甲酸或乙醇。
优选地，所述第二溶剂包括水和/或硝基甲烷。
优选地，所述伐度司他原料为伐度司他晶型或无定型。
优选地，所述伐度司他原料为第一方面所述晶型AZT-IV、AZT-VI、AZT-VII。
优选地，所述步骤a)中，包括以下步骤：提供伐度司他原料于第一溶剂中的溶液，将所述溶液过滤，向滤液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
优选地，所述步骤b)中，所述放置为低温条件下放置。
优选地，所述步骤b)中，所述的处理包括对溶液进行超声，之后过滤。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：1)如第一方面所述的晶型；2)药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供了一种如第一方面所述晶型的用途，其用于制备治疗贫血的药物。
优选地，所述贫血为肾性贫血。
本发明的第五方面，提供了如第一方面所述的晶型在制备式(I)化合物或其盐的用途。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明伐度司他晶型AZT-I的XRPD图。
图2是本发明伐度司他晶型AZT-I的TGA图。
图3是本发明伐度司他晶型AZT-I的DSC图。
图4是本发明伐度司他晶型AZT-I的1H NMR谱图。
图5A是本发明伐度司他晶型AZT-I在25℃/60％相对湿度下放置1个月的XRPD对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)
图5B是本发明伐度司他晶型AZT-I在40℃/75％相对湿度下放置1个月的XRPD对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)
图6是本发明伐度司他晶型AZT-I碾磨前后的XRPD图(上图为碾磨前的XRPD图，下图为碾磨后的XRPD图)
图7是本发明伐度司他晶型AZT-II的XRPD图。
图8是本发明伐度司他晶型AZT-II的TGA图。
图9是本发明伐度司他晶型AZT-II的DSC图。
图10是本发明伐度司他晶型AZT-II的1H NMR图谱
图11A是本发明伐度司他晶型AZT-II在25℃/60％相对湿度下放置1个月的XRPD对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)。
图11B是本发明伐度司他晶型AZT-II在40℃/75％相对湿度下放置1个月的XRPD对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)。
图12是本发明伐度司他晶型AZT-II碾磨前后的XRPD图(上图为碾磨前的XRPD图，下图为碾磨后的XRPD图)。
图13是本发明伐度司他晶型AZT-III的XRPD图。
图14是本发明伐度司他晶型AZT-III的DSC图。
图15A是本发明伐度司他晶型AZT-III在25℃/60％相对湿度下放置1个月的XRPD对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)。
图15B是本发明伐度司他晶型AZT-III在40℃/75％相对湿度下放置1个月的XRPD对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)。
图16是本发明伐度司他晶型AZT-III碾磨前后的XRPD图(上图为碾磨前的XRPD图，下图为碾磨后的XRPD图)。
图17是本发明伐度司他晶型AZT-IV的XRPD图。
图18是本发明伐度司他晶型AZT-IV的DSC图
图19是本发明伐度司他晶型AZT-V的XRPD图。
图20是本发明伐度司他晶型AZT-VI的XRPD图。
图21是本发明伐度司他晶型AZT-VII的XRPD图。
图22是本发明伐度司他晶型AZT-VIII的XRPD图。
图23是本发明伐度司他晶型AZT-IX的XRPD图。
图24是本发明伐度司他晶型AZT-X的XRPD图。
图25是本发明伐度司他晶型AZT-XI的XRPD图。
图26是本发明实施例12中制备的晶型AZT-I的XRPD图。
图27是专利WO2015073779中晶型A的XRPD图。
图28是根据专利WO2015073779记载的方法制备的晶型C的XRPD图。
图29是晶型AZT-I与专利WO2015073779中晶型A在甲酸/水体系中稳定性对比的XRPD图(上图为搅拌10min后的XRPD图，下图为搅拌4天的XRPD图)。
图30是晶型AZT-I与专利WO2018108101中CS1在乙醇中稳定性对比的XRPD图(上图为搅拌 10min后的XRPD图，下图为补加CS1后继续搅拌10min的XRPD图)。
图31是晶型AZT-I与专利WO2018108101中CS2在甲酸/水体系中稳定性对比的XRPD图(上图为搅拌10min后的XRPD图，下图为补加CS2后继续搅拌10min的XRPD图)。
图32是专利WO2015073779中晶型C在40℃/75％相对湿度下放置1周的XRPD对比图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)。
具体实施方式
本发明的发明人在研究过程中惊奇地发现了伐度司他的一系列新晶型。这些晶型制备简单，成本低廉，在晶型稳定性、机械稳定性等方面存在优势，对未来该药物的优化和开发具有重要意义。
术语
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，除非特别说明，术语“伐度司他原料”是指伐度司他的无定型(形)和/或各种晶型 (包括本文提及的各种晶型和无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型)。
优选地，伐度司他原料可以选用根据专利WO2015073779公开的方法制备的伐度司他晶型A，其XRPD图如图27所示。
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的伐度司他的AZT-I、AZT-II、AZT-III、 AZT-IV、AZT-V、AZT-VI、AZT-VII、AZT-VIII、AZT-IX、AZT-X和AZT-XI；尤其是指晶型AZT-I、 AZT-II、AZT-III。
通用方法
本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
XRPD图测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源
发生器 (Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～ 35.000°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1s/step。
TGA图测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型；测试前平衡时间：2h；温度范围：20～250℃；加热速率：10℃/min；氮气流速：40mL/min。
DSC图测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型；温度范围：20～250℃，加热速率：10℃/min，氮气流速：50mL/min。
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400MHZ核磁共振波谱仪。称取 2mg样品，溶于0.6mL氘代二甲亚砜中，过滤，滤液加入核磁中进行测试。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。
在本发明中，从混悬液或悬浊液中收集固体的方法可以采用例如过滤等本领域中常规方法。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明提供了伐度司他的适于制备药物的晶型，与现有晶型相比，具备更好的晶型稳定性。
(2)本发明提供的晶型的制备方法操作简便易行，成本低廉，具有工艺放大可行性，适用于药物研发和工业化生产中。
药物组合物和施用方法
由于本发明的晶型或无定型具有优异的对癌症或肿瘤的治疗和预防作用，因此本发明的晶型或无定型以及含有本发明的晶型或无定型为主要活性成分的药物组合物可用于治疗和/或预防贫血。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或晶型)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的晶型/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的晶型/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合： (a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的晶型可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的多晶型物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～ 2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
实施例1：晶型AZT-I的制备
称取180mg伐度司他原料溶于1mL甲酸中，将所得溶液过滤，之后在25℃下，将1mL水缓慢滴入滤液中。放至5℃下搅拌，直至有固体析出。收集所得固体，即为晶型AZT-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1所示；对所得固体进行 TGA测试，其谱图如图2所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图3所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图4所示，具体数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),12.38(s, 1H),9.38(t,J＝6.1Hz,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.84–7.74(m,2H),7.59–7.51 (m,2H),4.02(d,J＝6.2Hz,2H)。
表1
| 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 7.4 | 41.0％ | 20.1 | 8.5％ | 26.4 | 56.3％ |
| 11.8 | 4.4％ | 20.7 | 7.3％ | 27.9 | 11.5％ |
| 13.5 | 4.1％ | 22.3 | 26.3％ | 28.9 | 31.2％ |
| 15.5 | 6.9％ | 23.2 | 17.9％ | 30.1 | 19.3％ |
| 15.9 | 100.0％ | 23.7 | 40.0％ | ||
| 18.9 | 16.2％ | 25.3 | 14.8％ |
实施例2：晶型AZT-II的制备
称取350mg式(I)化合物溶于1mL甲酸中，将所得溶液在50℃下超声5min，过滤除去少量不溶固体，之后将滤液缓慢冷却至5℃，有固体析出，收集所得固体，即为晶型AZT-II。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表2所示，其XRPD图如图7所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图8所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图9所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图10所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H), 12.39(s,1H),9.37(t,J＝6.0Hz,1H),8.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.88–7.70(m,2H),7.63 –7.43(m,2H),4.01(d,J＝6.1Hz,2H)。
表2
| 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 6.4 | 24.8％ | 17.3 | 12.4％ | 26.7 | 77.3％ |
| 7.0 | 14.1％ | 18.5 | 92.6％ | 27.2 | 84.4％ |
| 9.1 | 22.4％ | 20.7 | 14.5％ | 28.4 | 14.9％ |
| 10.3 | 32.3％ | 23.2 | 39.9％ | 29.6 | 12.2％ |
| 13.0 | 89.5％ | 23.8 | 73.1％ | 29.8 | 18.1％ |
| 13.8 | 24.3％ | 24.7 | 59.9％ | 31.3 | 10.7％ |
| 14.6 | 71.7％ | 25.0 | 23.1％ | ||
| 16.6 | 80.9％ | 25.8 | 100.0％ |
实施例3：晶型AZT-III的制备
称取12mg伐度司他原料溶于1mL乙醇中，将所得溶液过滤，滤液放于3mL玻璃小瓶中，再沿瓶壁缓慢加入2mL水，密封，在25℃下静置，直至有固体析出。收集所得固体，即为晶型AZT-III。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表3所示，其XRPD图如图13所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图14所示。
表3
| 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 4.3 | 30.2％ | 18.5 | 33.3％ | 26.3 | 33.5％ |
| 8.5 | 51.4％ | 19.4 | 10.8％ | 27.7 | 45.5％ |
| 12.7 | 12.0％ | 21.2 | 32.5％ | 29.6 | 39.5％ |
| 14.7 | 17.9％ | 22.4 | 72.1％ | 32.0 | 17.3％ |
| 15.3 | 100.0％ | 23.3 | 74.8％ | ||
| 16.9 | 13.6％ | 24.9 | 43.7％ |
实施例4：晶型AZT-IV的制备
取10mg伐度司他原料溶于1mL 2-丁酮中，将所得溶液过滤，滤液备用。在10～25℃下，滴入2mL硝基甲烷，继续搅拌，直至有固体析出。收集所得固体，即为晶型AZT-IV。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表4所示，其X-射线粉末衍射图如图17所示；对所得固体进行DSC测试，其曲线如图18所示。
表4
| 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 4.1 | 30.8％ | 16.8 | 3.0％ | 25.7 | 16.6％ |
| 8.3 | 84.5％ | 18.3 | 27.6％ | 26.4 | 3.9％ |
| 11.0 | 7.0％ | 19.3 | 11.7％ | 27.7 | 16.7％ |
| 12.5 | 18.7％ | 21.0 | 31.8％ | 29.3 | 6.5％ |
| 14.5 | 16.5％ | 22.3 | 41.05 | 29.6 | 14.0％ |
| 15.1 | 100.0％ | 23.5 | 6.8％ |
实施例5：晶型AZT-V的制备
取32mg伐度司他原料溶于0.5mL乙酸中，将所得溶液在10～25℃下搅拌1～2天，有固体析出。收集所得固体即为晶型AZT-V。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表5所示，其XRPD图如图19所示。
表5
实施例6：晶型AZT-VI的制备
取497.0mg伐度司他原料溶于40mL乙腈中，过滤，滤液备用。在滤液中加入80mL水，并在10～25℃下搅拌，直至有固体析出。收集所得固体，即为晶型AZT-VI。对得到的固体进行XRPD 测试，其X-射线粉末衍射数据如表6所示，其XRPD图如图20所示。
表6
| 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 7.8 | 31.7％ | 20.5 | 9.6％ | 27.3 | 7.9％ |
| 9.3 | 80.7％ | 22.4 | 23.0％ | 28.0 | 11.6％ |
| 13.7 | 26.0％ | 23.9 | 12.9％ | 28.6 | 6.8％ |
| 15.1 | 68.6％ | 24.2 | 83.0％ | 29.1 | 35.8％ |
| 18.6 | 10.7％ | 25.3 | 38.8％ | 30.7 | 7.6％ |
| 19.3 | 100.0％ | 25.8 | 28.7％ | 33.2 | 13.1％ |
| 20.0 | 39.9％ | 26.5 | 10.0％ |
实施例7：晶型AZT-VII的制备
取200.0mg伐度司他原料溶于3mL吡啶中，过滤，滤液备用。在10～25℃下，将滤液缓慢滴入15mL水中，继续搅拌，直至有固体析出。收集所得固体，即为晶型AZT-VII。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表7所示，其XRPD图如图21所示。
表7
| 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 4.4 | 1.2％ | 14.1 | 9.7％ | 21.3 | 13.4％ |
| 7.4 | 3.9％ | 14.9 | 100.0％ | 27.1 | 2.4％ |
| 9.0 | 1.8％ | 17.0 | 16.8％ | 29.0 | 2.2％ |
| 9.9 | 30.3％ | 17.5 | 16.9％ | 30.2 | 5.3％ |
| 13.5 | 1.4％ | 18.1 | 3.3％ |
实施例8：晶型AZT-VIII的制备
取187.0mg伐度司他原料溶于2mL1,4-二氧六环中，过滤，滤液备用。滤液中滴入3mL水，并在10～25℃下搅拌，直至有固体析出。收集所得固体，即为晶型AZT-VIII。对得到的固体进行 XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表8所示，其XRPD图如图22所示。
表8
| 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 5.1 | 9.4％ | 17.3 | 5.0％ | 27.7 | 2.4％ |
| 7.7 | 33.3％ | 18.2 | 75.5％ | 29.3 | 15.0％ |
| 10.4 | 4.1％ | 20.1 | 100.0％ | 29.8 | 3.0％ |
| 10.9 | 5.1％ | 22.6 | 2.3％ | 30.3 | 13.6％ |
| 14.3 | 72.0％ | 23.5 | 3.8％ | 31.5 | 6.0％ |
| 15.2 | 19.9％ | 24.8 | 2.2％ | 31.7 | 8.5％ |
| 15.6 | 29.1％ | 26.0 | 50.8％ |
实施例9：晶型AZT-IX的制备
取23mg实施例7中得到的晶型AZT-VII于0.5mL硝基甲烷中，在-20～25℃下搅拌1～7天，收集所得固体，即为晶型AZT-IX。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表9所示，其XRPD图如图23所示。
表9
| 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 5.0 | 9.1％ | 13.2 | 19.2％ | 19.0 | 25.8％ |
| 6.9 | 14.3％ | 14.4 | 10.7％ | 20.1 | 5.4％ |
| 7.4 | 12.1％ | 15.0 | 26.2％ | 21.3 | 24.5％ |
| 7.8 | 38.0％ | 15.4 | 13.3％ | 21.6 | 9.7％ |
| 8.2 | 28.5％ | 15.8 | 100.0％ | 23.8 | 5.9％ |
| 9.9 | 9.8％ | 16.5 | 37.5％ | 24.5 | 7.3％ |
| 11.0 | 9.7％ | 17.5 | 9.4％ | 25.8 | 8.2％ |
| 11.7 | 10.2％ | 18.3 | 17.0％ | 27.0 | 6.9％ |
实施例10：晶型AZT-X的制备
将19mg按实施例4制备的AZT-IV加入至0.5mL甲苯中，在-20～25℃下搅拌1～7天，收集所得固体，即为晶型AZT-X。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表10所示，其 XRPD图如图24所示。
表10
| 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 4.8 | 100.0％ | 13.5 | 7.7％ | 21.4 | 26.0％ |
| 8.1 | 16.4％ | 14.8 | 22.3％ | 23.6 | 18.5％ |
| 9.8 | 22.7％ | 16.6 | 68.0％ | 25.9 | 11.7％ |
| 11.7 | 83.9％ | 19.9 | 18.1％ | 28.0 | 21.8％ |
实施例11：晶型AZT-XI的制备
取适量的按实施例6制备的伐度司他原料的晶型AZT-VI放于25℃/＜10％RH下4～6天。收集所得固体，即为晶型AZT-XI，该晶型为无水物。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表11所示，其XRPD图如图25所示。
表11
| 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 | 2θ(°) | 相对强度 |
| 4.0 | 9.0％ | 23.1 | 9.0％ | 29.3 | 24.1％ |
| 12.4 | 26.8％ | 23.8 | 45.6％ | 31.0 | 5.6％ |
| 13.3 | 100.0％ | 25.2 | 22.5％ | 31.9 | 17.5％ |
| 15.2 | 19.1％ | 25.6 | 47.6％ | 32.4 | 30.5％ |
| 16.6 | 9.5％ | 26.3 | 48.2％ | 32.6 | 22.6％ |
| 17.9 | 28.1％ | 27.1 | 12.3％ | 33.6 | 5.3％ |
| 20.9 | 96.3％ | 28.2 | 31.8％ | ||
| 21.9 | 11.4％ | 28.5 | 42.2％ |
实施例12：晶型AZT-I的放大制备
称取500g伐度司他原料在40℃下溶于1.5L丙酮中，过滤，滤液在40℃下保温备用。在40℃下，在9L水中加入2g按实施例1方法制备的AZT-I，搅拌10min后，缓慢滴入滤液，滴毕，搅拌2 h。缓慢冷却至5℃，在5℃下搅拌10h。过滤，滤饼用5℃的1L丙酮/水(1:8，v/v)淋洗。将滤饼放30℃下真空干燥48h。得到411g固体，所得固体为伐度司他晶型AZT-I，其XRPD图如图26 所示。摩尔收率为82.2％。
对比例
对比例1 WO2015073779中晶型C的制备
按专利WO2015073779中方法：将伐度司他原料溶于2-甲基四氢呋喃中，使溶液浓度大约为 22％(g/ml)，在40～50℃下加入正庚烷，使溶液浓度大于为7％(g/ml)，滴加时间为1h。滴毕，在 40～50℃下继续搅拌1h，将温度缓慢冷却至0～10℃，继续搅拌2h。过滤，湿滤饼用0～10℃的正庚烷/2-甲基四氢呋喃(6:1)洗涤，在40℃下真空干燥24h。得到晶型C，为白色固体，将该固体进行XRPD测试，其图见图28。
对比例2专利WO2018108101中伐度司他晶型CS1的制备
按专利WO2018108101中记载的方法制备晶型CS1。具体制备方法如下：称取约9mg伐度司他原料溶于0.1mL四氢呋喃中，固体溶解，得到澄清溶液。在磁力搅拌下，将澄清溶液缓慢滴入1.5 mL水中。在20℃下继续搅拌24h。过滤搅拌后的混合液，得到晶型CS1。
对比例3专利WO2018108101中伐度司他晶型CS2的制备
按专利WO2018108101中记载的方法制备晶型CS2。具体制备方法如下：称取9mg伐度司他原料溶于0.1mL的1,4-二氧六环中。在磁力搅拌下，将1.5mL水缓慢滴入澄清溶液中，在室温下继续搅拌24h，过滤干燥得到固体。经XRPD检测，确认为专利WO2018108101中的CS2。
对比例4专利WO2018108101中伐度司他晶型CS8的制备
按专利WO2018108101中记载的方法(实施例13)重复制备晶型CS8。具体制备方法如下：称取8mg伐度司他原料溶于丁酮/水(6:7，v/v)，在50℃下固体溶解，得到澄清溶液。将溶液转移至5℃，搅拌过夜，有固体析出，收集所得固体，进行XRPD检测。分析其XRPD结果可以得出，该晶型与对比例1所得的晶型相同，即所得固体为专利WO2015073779中记载的晶型C，与专利 WO2018108101记载的晶型CS8并不相同。
测试例
测试例1晶型稳定性
将本发明制备得到的晶型AZT-I、AZT-II、AZT-III分别在25℃/60％RH、40℃/75％RH的条件下敞口放置1个月，对放置前后的晶型进行检测，并将放置前后晶型的XRPD图进行对比。检测结果见表12。结果表明，本发明提供的晶型AZT-I、AZT-II、AZT-III在25℃/60％RH或40℃/75％ RH的条件下敞口放置1个月晶型不发生变化，可见本发明提供的晶型有良好的晶型稳定性。
表12
测试例2：WO2015073779中晶型C的晶型稳定性
将对比例1制备得到晶型C在40℃/75％RH的条件下敞口放置1周，对放置前后的晶型进行检测，并将放置前后晶型的XRPD图进行对比。具体结果见表13。放置前后晶型XRPD图见图32。结果表明，晶型C在40℃/75％RH的条件下敞口放置1周晶型大部分转为晶型A，可见晶型C的晶型稳定性较差。
表13
测试例3：晶型稳定性对比
取本发明实施例1中得到的晶型AZT-I，分别与对比例2中制得的晶型A、对比例3中制得的的晶型CS1和对比例3中制得的晶型CS2在不同溶剂中进行混合，之后分别在25℃下搅拌10min，分别取样品测试其中晶型的XRPD。若结果显示为加入晶型的混合，则继续搅拌4天后，再次取样检测XRPD。若其中只剩一种晶体，则继续添加少量的另一种晶体再次搅拌10min，之后取样检测其中晶型的XRPD。整个搅拌过程中，搅拌转速为300r/min。所得结果见表14。其中，在甲酸/水体系中晶型AZT-I与晶型A混合后搅拌10min和4天后晶型XRPD的对比图如图29所示，晶型AZT-I 与晶型CS1混合后搅拌10min后晶型XRPD的对比图如图30所示，晶型AZT-I与晶型CS2混合后搅拌10min后晶型XRPD的对比图如图31所示。可见，在甲酸/水体系中，晶型AZT-I与晶型A混合搅拌4天后，晶型全部转化为AZT-I。同样地，晶型AZT-I与晶型CS2混合搅拌10min后，晶型也全部转化为AZT-I。而晶型AZT-I与晶型CS1混合后，在乙醇体系中搅拌10min即全部转化为晶型AZT-I。这表明本发明晶型AZT-I的稳定性优于专利WO2015073779中的晶型A和专利WO2018108101中的 CS1、CS2。
表14
测试例4：机械稳定性
分别称取10mg本发明实施例中制备的晶型AZT-I、AZT-II、AZT-III于研钵中研磨10min，对研磨后的固体进行XRPD测试，具体结果见表15。由表15可知，本发明提供的晶型AZT-I、AZT-II、 AZT-III在研磨前后晶型不发生变化，表明其有良好的机械稳定性。
表15
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种如式I所示的化合物的晶型，其特征在于，所述晶型选自下组：晶型AZT-I、晶型AZT-II、晶型AZT-III，
其中，所述晶型AZT-I的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、15.9°±0.2°、23.7°±0.2°、26.4°±0.2°；
所述晶型AZT-II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、10.3°±0.2°、18.5°±0.2°、25.8°±0.2°；
所述晶型AZT-III的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.3°±0.2°、8.5°±0.2°、15.3°±0.2°、23.3°±0.2°。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型AZT-I具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、15.9°±0.2°、18.9°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.7°±0.2°、26.4°±0.2°、28.9°±0.2°；
2)所述晶型AZT-I加热至100℃时具有约0.05％的失重。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型AZT-I具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、11.8°±0.2°、13.5±0.2°、15.9°±0.2°、18.9°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.2°±0.2°、23.7°±0.2°、25.3°±0.2°、26.4°±0.2°、27.9°±0.2°、28.9°±0.2°、30.1°±0.2°。
2)所述晶型AZT-I具有基本如图1所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-I具有基本如图2所示的TGA图；
4)所述晶型AZT-I具有基本如图3所示的DSC图。
5)所述晶型AZT-I具有基本如图4所示的1H NMR图谱。
4.如权利要求1所述的晶型，所述晶型AZT-II具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、9.1°±0.2°、10.3°±0.2°、13.0°±0.2°、14.6°±0.2°、16.6°±0.2°、18.5°±0.2°、25.8°±0.2°。
2)所述晶型AZT-Ⅱ加热至100℃时具有约0.7％的失重。
5.如权利要求1所述的晶型，所述晶型AZT-II具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、9.1°±0.2°、10.3°±0.2°、13.0°±0.2°、13.8°±0.2°、14.6°±0.2°、16.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°、20.7°±0.2°、23.2°±0.2°、23.8°±0.2°、24.7°±0.2°、25.0°±0.2°、25.8°±0.2°、26.7°±0.2°、27.2°±0.2°、28.4°±0.2°、29.6°±0.2°、29.8°±0.2°、31.3°±0.2°。
2)所述晶型AZT-II具有基本如图7所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-II具有基本如图8所示的TGA图；
4)所述晶型AZT-II具有基本如图9所示的DSC图；
5)所述晶型AZT-II具有基本如图10所示的1H NMR图谱。
6.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型AZT-III具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.3°±0.2°、8.5°±0.2°、12.7°±0.2°、14.7°±0.2°、15.3°±0.2°、16.9°±0.2°、18.5°±0.2°、19.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°、24.9°±0.2°、26.3°±0.2°、27.7°±0.2°、29.6°±0.2°、32.0°±0.2°。
2)所述晶型AZT-III具有基本如图13所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-III具有基本如图14所示的DSC图。
7.一种如权利要求1-7任一所述的晶型的制备方法，其特征在于，
包括步骤：a)提供伐度司他原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
或者，
包括步骤：b)提供伐度司他原料于第一溶剂中的溶液，对所述溶液进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌或冻干。
或者，
包括步骤：c)提供伐度司他原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，过滤，处理滤饼得到所述晶型；其中，所述的处理滤饼的过程包括真空干燥。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1-6任一所述的晶型以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1-6任一所述的晶型在制备用于治疗肾性贫血的药物中的用途。
10.如权利要求1-6任一所述的晶型在制备式I化合物及其盐中的用途。
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|---|---|---|---|
| CN202010551774.9A CN111825606A (zh) | 2020-06-17 | 2020-06-17 | 一种伐度司他晶型及其制备方法 |
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| CN (1) | CN111825606A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023155327A1 (zh) * | 2022-02-17 | 2023-08-24 | 苏州大学 | 降低脑内铁含量的药物在制备治疗和/或预防神经精神疾病药物中的应用 |
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2020
- 2020-06-17 CN CN202010551774.9A patent/CN111825606A/zh active Pending
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| WO2023155327A1 (zh) * | 2022-02-17 | 2023-08-24 | 苏州大学 | 降低脑内铁含量的药物在制备治疗和/或预防神经精神疾病药物中的应用 |
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