CN111217807A - 一种达沙替尼无定型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种达沙替尼无定型及其制备方法。具体地，本发明提供了一种达沙替尼无定型其DSC图在159±2℃具有放热峰；XRPD图中无明显的特征峰且TGA图在280±2℃开始分解，本发明还提供了一种制备无定型的方法，该方法采用纯水体系直接沉淀的方法，无需采用中间状态(如溶剂化物或盐等固态形式)来进行工艺桥接和过渡，工艺条件温和易控、高效经济、对设备要求低，且通过本发明方法制备的无定型产品质量更高、纯度高和收率高。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺无定型及其制备方法。
背景技术
达沙替尼(Dasatinib)由百时美施贵宝制药有限公司研制，是一种口服的强效致癌激酶的抑制剂，用于治疗各期慢性髓细胞白血病、对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病和实体瘤患者有效。达沙替尼的化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺，其分子结构式I所示：
目前达沙替尼有较多的晶型及溶剂化合物报道，其中FDA和EMEA中均显示达沙替尼的药用晶型为一水合物(晶型H1-7)。与晶型相比，无定型具有高的溶解度，生物利用度等优点。
现已有一些关于达沙替尼无定型制备工艺专利的报道。US2014343073采用物理研磨的方法制备，但该方法不适合工业放大，产品容易出现混晶(转变不完全)。CN104327067A采用喷雾干燥的方式制备，该方法对设备投入有较高的要求。WO2015049645制备无定型分两步完成，先制备得到盐酸盐，以盐酸盐为原料经过破盐后再次成盐破盐，但该方法过程繁琐且耗时长，且质量收率仅为80.6％。WO2017098391制备无定型分两步完成，前期需要先制备达沙替尼戊醇溶剂化物，后以戊醇溶剂化物为原料在二甲基甲酰胺体系下降至低温后加冷水，低温搅拌得到无定型，该方法过程繁琐且制备无定型时溶剂体积倍量大(90倍体积)，且容易有溶剂残留风险，不经济高效。WO2017134617制备无定型分两步完成，该方法过程繁琐且耗时较长；且本发明人根据该专利提供的方法制备无定型时，发现制备过程中加入碱后产生大量气泡，体系呈糊状，难以搅拌；而所得的无定型具有难过滤、炽灼残渣较高等工艺和质量问题，不适合工业放大。WO2018078392制备达沙替尼无定型的方法是先在甲醇体系中形成磷酸盐溶清，后加入水，在甲醇-水体系下破盐制备得到无定型，但由于无定型为亚稳晶型，在甲醇-水(V:V＝1:2)体系下容易转为一水合物且在该体系下得到的无定型容易有溶剂残留风险。
综上所述，本领域迫切需要开发一种高效、便捷、经济的制备高质量沙替尼无定型的新方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种高效、便捷、经济的制备高质量无定型的新方法，为该药物的后续工业化生产提供更好的选择方案。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的无定型，所述无定型具有下述的一个或多个特征：
(a)所述无定型的差示扫描量热分析图(DSC)在159±2℃具有放热峰；
(b)所述无定型的X-射线粉末衍射图中无明显的特征峰；和/或
(c)所述无定型的热重分析图(TGA)中，在280±2℃开始分解。
在另一优选例中，所述无定型的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
在另一优选例中，所述无定型的热重分析图(TGA)基本如图2所示。
在另一优选例中，所述无定型的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图3所示。
在本发明的第二方面，提供了一种式I化合物的无定型的制备方法，包括步骤：
(1)提供式I化合物于水中的分散体系，向所述分散体系中加入酸，溶清得到第一混合体系；和
(2)向步骤(1)得到的第一混合体系中加入碱溶液，得到第二混合体系；收集第二混合体系中析出的固体，所述固体即式I化合物的无定型。
在另一优选例中，步骤(1)中，加入酸的方式为滴加。
在另一优选例中，所述水为纯化水和/或去离子水。
在另一优选例中，步骤(1)还包括过滤除去第一混合体系中杂质的步骤。
在另一优选例中，所述过滤除去第一混合体系中不溶杂质的步骤中，滤饼用水淋洗；更优选地，式I化合物与淋洗用水的质量体积比(g/ml)为1:1.5～1:2.5，更佳的为1:2。
在另一优选例中，所述的酸选自下组：盐酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)具有下述一个或多个特征：
(i)所述的酸为盐酸；优选地，所述酸为36～38wt％的盐酸；
(ii)向分散体系中加入酸时，所述分散体系的温度为25～75℃；优选地，温度为35～65℃；
(iii)所述分散体系中，式I化合物与水的质量体积比(g/ml)为1:8～1:12；优选地，为1:10；和/或
(iv)所述酸的用量为式I化合物的1.0～1.5当量；优选地，为式I化合物的1.0～1.3当量。
在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：
(1.1)向水中加入式I化合物并分散，得到分散体系；
(1.2)加热所述分散体系至25～75℃，得到加热后的分散体系；和
(1.3)向步骤(1.2)得到的加热后的分散体系中加入酸，溶清得到所述第一混合体系。
在另一优选例中，步骤(1)还包括步骤：
(1.4)过滤除去步骤(1.3)得到的第一混合体系中的杂质(如机械杂质)，得到经除杂处理的第一混合体系。
在另一优选例中，步骤(2)具有下述的一个或多个特征：
(i)所述的碱溶液为氨水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液，或其组合；
(ii)所述碱溶液中碱的浓度为2～10wt％；和/或
(iii)所述碱溶液中碱的量为式I化合物的1.0～1.5当量；优选地，为式I化合物的1.1～1.3当量。
在另一优选例中，向步骤(1)得到的混合体系中加入碱溶液的方式为滴加。
在另一优选例中，所述碱溶液为2～5wt％的氨水、4.5～5.5wt％氢氧化钠水溶液、4.5～5.5wt％的氢氧化钾水溶液、4.5～5.5wt％的碳酸钠水溶液、4.5～5.5wt％的碳酸钾水溶液、4.5～5.5wt％的碳酸氢钠水溶液，和/或4.5～5.5wt％的碳酸氢钾水溶液。
在另一优选例中，所述碱溶液为2.5wt％氨水、5wt％氢氧化钠水溶液、5wt％氢氧化钾水溶液、5wt％碳酸钠水溶液、5wt％碳酸钾水溶液、5wt％碳酸氢钠水溶液，和/或5wt％碳酸氢钾水溶液。
在另一优选例中，向步骤(1)得到的第一混合体系中加入碱溶液时，所述第一混合体系的温度为20～45℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，还向步骤(1)得到的混合体系中加入冷水，且所述冷水的温度为0～15℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，在向步骤(1)得到的第一混合体系中依次加入碱溶液和冷水。
在另一优选例中，步骤(2)中，在搅拌下，向步骤(1)得到的混合体系中加入碱溶液和任选的冷水。
在另一优选例中，步骤(2)中，式I化合物与所述冷水的质量体积比(g/ml)为1:6～1:10；优选地，为1:8。
在另一优选例中，步骤(2)中，在收集第二混合体系中析出的固体前，还包括步骤：继续搅拌所述第二混合体系。
在另一优选例中，步骤(2)中，继续搅拌所述第二混合体系的搅拌时间为0.5～3小时，和/或搅拌温度为20～40℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，通过过滤收集第二混合体系中析出的固体。
在另一优选例中，步骤(2)中，过滤收集第二混合体系中析出固体时，过滤所得滤饼用水淋洗；优选地，式I化合物与淋洗所用水的质量体积比(g/ml)为1:8～1:12(优选地，为1:10)。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)将步骤(1)得到的第一混合体系加热至20～45℃，得到加热后的第一混合体系；
(2.2)向步骤(2.1)得到的加热后的第一混合体系中加入碱溶液和冷水，得到第二混合体系；和
(2.3)在20～40℃下，搅拌所述第二混合体系0.5～3小时，收集第二混合体系中析出的固体，所述固体即式I化合物的无定型。
在另一优选例中，所述制备方法还包括步骤：
(3)干燥步骤(2)中收集的固体。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述干燥为真空干燥。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述干燥的干燥温度为20～45℃。
在本发明的第三方面，提供了一种式I化合物的无定型，所述无定型通过如第二方面所述的制备方法制备得到的。
在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：(i)如第一方面所述的无定型，和/或第三方面所述的无定型；和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药学上可接受的载体包括：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，或其组合。
在另一优选例中，所述填充剂包括：淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙，或其组合。
在另一优选例中，所述崩解剂包括：羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，或其组合。
在另一优选例中，所述粘合剂包括：聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆，或其组合。
在另一优选例中，所述润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙，或其组合。
在本发明的第五方面，提供了一种如第一方面或第三方面所述的无定型的用途，其中，所述无定型用于制备式I化合物的其他晶型，或式I化合物的盐。
在本发明的第六方面，提供了一种如第一方面或第三方面所述的无定型或如第四方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗癌症的药物。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：白血病、实体瘤，或其组合。
在另一优选例中，所述白血病为慢性骨髓性白血病和/或急性淋巴细胞白血病。
在本发明第七方面，提供了一种预防和/或治疗癌症的方法，所述方法包括步骤：向需要预防和/或治疗的对象施用安全有效量的如第一方面或第三所述的式I化合物的无定型或如第四方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物；优选地，为人类；更优选地，为成年。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明无定型PXRD图谱。
图2为本发明无定型TGA图谱。
图3为本发明无定型DSC图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究。首次制备了一种新的达沙替尼(式I化合物)的无定型，该无定型具有稳定性高等优点。此外，该无定型通过一种新的方法制备，该方法采用纯水体系直接沉淀的方式制得无定型。避免了现有方法中溶剂残留、需要制备中间状态物(如式I化合物的溶剂化物或盐的固态形式)、需要特殊设备(如喷雾干燥等)的等等缺陷。且通过本发明的方法制备的无定型相纯度高、无混晶、化学纯度高、炽灼残渣少且稳定性好。基于此发明人完成了本发明。
式(I)化合物无定型
本发明提供了一种式I化合物的无定型，
更进一步的，所述无定型的X-射线粉末衍射图中无明显的特征峰，较佳地基本如图1所示。
更进一步的，所述无定型的热重分析图(TGA)，在280±2℃开始分解，较佳地基本如图2所示。
更进一步的，所述无定型的其差示扫描量热分析图(DSC)在159±2℃具有放热峰，发生晶型转变，较佳地基本如图3所示。
所述无定型能够通过如第二方面所述的制备方法制备得到。
式(I)化合物无定型的制备方法
本发明提还提供了一种式I化合物无定型的制备方法。该制备方法适用于药物研究和工业化生产。
具体地，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)式I化合物加入到水中，得到分散体系，加入酸(如盐酸)，溶清，得溶液，任选地过滤，得滤液，所述溶液或滤液即为第一混合体系；
(2)向步骤(1)所述滤液中加入碱溶液，得到第二混合体系，收集第二混合体系中析出的固体(如通过过滤收集)，所述固体即为式I化合物的无定型。
更进一步的，步骤(1)式I化合物与水的质量体积比(g/ml)为1:8～1:12，更佳的为1:10.
更进一步的，步骤(1)所述盐酸的用量为1.0～1.5当量(相对于式I化合物)，较佳的为1.0～1.3当量。
更进一步的，步骤(1)所述酸(如盐酸)为质量分数36％～38％的浓盐酸。
更进一步的，步骤(1)所述酸(如盐酸)的加入方式为滴加。
更进一步的，步骤(1)加入酸时，体系温度为25～75℃，较佳的为35～65℃.
更进一步的，步骤(1)所述过滤之后还包括用水淋洗滤饼。
更进一步的，步骤(2)所述加入碱时，第一混合体系的温度为20～45℃。
更进一步的，步骤(2)所述的碱溶液为稀碱溶液。
更进一步的，步骤(2)所述碱溶液选自氨水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、和/或碳酸氢钾水溶液。
更进一步的，步骤(2)所述的碱溶液为稀氨水，优选2～5％的稀氨水；和/或步骤(2)所述的碱溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和/或碳酸氢钾，且所述碱溶液中碱的质量分数为2～10％，优选5％。
更进一步的，步骤(2)所述碱的用量为1.0～1.5当量(相对于式I化合物)，优选1.1～1.3当量。
更进一步的，步骤(2)所述碱液的加入方式为滴加。
更进一步的，步骤(2)所述的加入碱溶液后，还包括继续搅拌第二混合体系的步骤。
更进一步的，步骤(2)通过过滤收集析出固体。
更进一步的，步骤(2)所述搅拌的时间为0.5～3小时，和/或所述搅拌的温度为20～40℃。
更进一步的，步骤(2)中，加入碱溶液后，再加入冷水，得到第二混合体系；且所述的冷水为0～15℃冷水。
更进一步的，步骤(2)中，加入碱溶液后，加入冷水，得到第二混合体系，然后继续搅拌第二混合体系，再过滤收集析出固体，且所述搅拌时间为0.5～3小时和/或所述搅拌温度为20～40℃。
更进一步的，步骤(2)所述的过滤后，还包括用水淋洗滤饼。
更进一步的，步骤(2)所述的过滤后，用水淋洗滤饼，然后滤饼真空干燥；所述的干燥的温度为20～45℃。
本发明还提供了一种通过该制备方法制备得到的无定型。
药物组合物和应用
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明第一和/或第三方面所述的式I化合物无定型。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备预防和/或治疗癌症(如白血病、实体瘤等)的药物。
在另一优选例中，所述白血病包括：慢性髓细胞样白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。
应理解，在本发明中，所述药学上可接受的载体没有特别限制，可以选用本领域常规材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。
代表性地，所述药学上可接受的载体包括(但并不限于)：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、或其组合。
代表性地，所述填充剂包括(但并不限于)：淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙、或其组合。
代表性地，所述崩解剂包括(但并不限于)：羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或其组合。
代表性地，所述粘合剂包括(但并不限于)：聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、或其组合。
代表性地，所述润滑剂包括(但并不限于)：硬脂酸镁、硬脂酸钙、或其组合。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制。本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。可以选用与达沙替尼相同或相近的给药方式，其中包括(但并不限于)：口服、经皮、静脉内、肌內、局部给药等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，随患者的年龄，性别，种族，病情等的不同而不同。对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
用途
本发明还提供了如第二或第三方面所述的式I化合物的无定型的用途，用于制备式I化合物其他晶型或式I化合物盐的用途。
本发明还提供了如第二或第三方面所述的式I化合物的无定型或如第四方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗和/或预防癌症(如白血病、实体瘤等)的药。
优选地，所述白血病为慢性骨髓性白血病，或者急性淋巴细胞白血病。
优选地，用于制备治疗甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的慢性骨髓性白血病成人患者的药物；或者，对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病成人患者的药物。
本发明的主要优点包括：
1)本发明的无定型的稳定性高、溶解度高，生物利用度高
2)通过本发明方法制备的无定型质量高：具体地，无定型的相纯度高(无混晶)、化学纯度高(>99.9％)、有机溶剂残留风险极低(本发明方法不使用有机溶剂，只用纯水作为溶剂)、炽灼残渣<0.1％；此外，本方法的收率高：约97％；
3)本发明方法制备工艺流程简洁高效：沉淀过程一步实现，无需采用中间状态(如溶剂化物或盐等固态形式)来进行工艺桥接和过渡；且工艺条件温和易控(无须高温高压)、高效经济。
4)本发明方法的制备工艺适于产业化放大，且对特殊设备的依赖度低。只需常规的反应釜及分离干燥设备即可，无需添置喷雾干燥或冷冻干燥等一些特殊设备。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
测试方法
XRPD测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～50.000°。
TGA测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，25～400℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
DSC测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型，25～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50mL/min。
炽灼残渣测定方法：(参考中国药典2000年版二部附录VIII N)
马弗炉：上海精宏公司的SXL-1216型
1)空坩埚恒重：取坩埚置于高温炉内，将盖子斜盖在坩埚上，经800℃炽灼约1h，取出坩埚，稍冷片刻，移至干燥器内并盖上盖子，放冷至室温(约1h)，精密称定坩埚重量。再在上述条件下炽灼约30min，取出，置于干燥器内，放冷，称重，直至恒重，备用。
2)称取约1.0g样品，置于已炽灼至恒重的坩埚内，精密称定。
3)将盛有样品的坩埚斜置电炉上缓缓灼烧，炽灼至样品全部炭化呈黑色，并不冒浓烟，放冷至室温。
4)滴加硫酸0.5mL，使炭化物全部湿润，继续在电炉上加热至硫酸蒸气除尽，白烟完全消失，将坩埚移至高温炉内，盖子斜盖于坩埚上，在800℃炽灼约1h，使样品完全灰化。
5)按操作方法1)自“取出坩埚，稍冷片刻”起，依法操作，直至恒重。
实施例1：无定型的制备
称取式(I)化合物750g分散于7.5L水中，加热至40℃，滴加131mL浓盐酸，溶清，过滤，1.5L水淋洗，滤液于20L反应釜中，加热至38℃，搅拌下，滴加1.2L2.5％氨水，加入6L 5℃冷水，于25℃继续搅拌1h，过滤，30min滤完，7.5L水淋洗滤饼，滤饼25℃真空干燥，得到固体729.80g，收率为97.3％。
对所得固体进行PXRD检测，结果如图1所示，无明显特征峰，所得固体为达沙替尼无定型；若固体中含有少量的晶型，那么PXRD图谱中也会出现明显的特征峰，本实施例所得固体的PXRD谱图无明显的特征峰，因此，所得固体的相纯度高。
对所得固体进行TGA检测，结果如图2所示。对所得固体进行DSC检测，结果如图3所示。对所得固体进行炽灼残渣测试，结果为0.01％。故所得固体为式I化合物无定型。
对所得固体进行有机溶剂残留检测，甲醇未检出、乙醚未检出。
对所得无定型进行影响因素实验，样品在自然敞口暴露环境下，实验数据如表1所示，无定型样品放置10天后仍为无定型，纯度也没有明显变化。
实施例2：无定型的制备
称取式(I)化合物50g分散于500mL水中，加热至40℃，滴加8.7mL浓盐酸，溶清，过滤，100mL水淋洗，滤液于2L三口瓶中，加热至35℃，滴加77.5mL 5％氢氧化钠溶液，加入400mL 5℃冷水，于25℃搅拌1h，过滤，7min滤完，500mL水淋洗滤饼，滤饼35℃真空干燥，得到固体48.41g，收率为96.8％。
经检测，所得固体为式I化合物无定型(PXRD、DSC及TGA检测结果同实施例1)。
实施例3：无定型的制备
称取式(I)化合物50g分散于500mL水中，加热至60℃，滴加8.4mL浓盐酸，溶清，过滤，100mL水淋洗，滤液于2L三口瓶中，于25℃搅拌，滴加103.2mL 5％碳酸钠溶液，加入400mL 5℃冷水，于25℃搅拌1h，过滤，15min滤完，500mL水淋洗滤饼，滤饼40℃真空干燥，得到固体48.24g，收率为96.5％。
经检测，所得固体为式I化合物无定型(PXRD、DSC及TGA检测结果同实施例1)。
实施例4：无定型的制备
称取式(I)化合物50g分散于500mL水中，加热至50℃，滴加8.6mL浓盐酸，溶清，过滤，100mL水淋洗，滤液于2L三口瓶中，加热至30℃，滴加163.4mL 5％碳酸氢钠溶液，加入400mL 5℃冷水，于25℃搅拌1h，过滤，12min滤完，500mL水淋洗滤饼，滤饼30℃真空干燥，得到固体48.10g，收率为96.2％。
经检测，所得固体为式I化合物无定型(PXRD、DSC及TGA检测结果同实施例1)。
实施例5：影响因素实验
将所得无定型样品(实施例1中制备)在自然敞口暴露环境下放置。实验数据如表1所示，无定型样品放置10天后仍为无定型，纯度也没有明显变化。
表1
*：上述所有放置条件下，样品均为敞口暴露。RT表示室温。
实施例6溶解度测试
模拟在空腹胃液(pH＝1.9的盐酸溶液)中的溶解度；测试方法：称取一定的固体于玻璃小瓶中，加入一定的pH＝1.9的盐酸溶液，震荡30s，测得粗略溶解度(S)。实施例1所得无定型、晶型FormH1-7、FormN-6的粗略溶解度如表2所示。
表2
对比实施例1：参考专利WO2017134617制备无定型
称取式(I)化合物10g分散于100mL乙醚中，滴加100mL的甲醇的HCl(1.5g HCl)溶液，25℃搅拌1h，过滤，20mL甲醇淋洗滤饼，滤饼40℃真空干燥。将得到的样品分散于200mL纯化水中，滴加10％NaHCO3溶液，体系内产生大量气泡，体系成糊状，很难搅开，30min后搅开，共滴加163mL NaHCO3溶液，pH为7.6。过滤，30min滤完(滤液成滴滴下)，10mL水淋洗滤饼，滤饼75℃真空干燥得到固体。所得固体为无定型。
对该无定型进行炽灼残渣测试，结果为0.65％(>0.1％，超标)。
对比实施例2：参考专利WO2018078392制备无定型
称取式(I)化合物10g分散于100mL甲醇中，加入5mL磷酸，60℃搅拌1h，溶清。将反应液降至30℃，搅拌1h，过滤，甲醇淋洗。在反应液中加入200mL水，体系降至20℃，缓慢加入10mL氨水，取样测试PXRD，为无定型。将溶液约均分为两份，一份溶液在20℃搅拌2h，取样测试PXRD，为Form H1-7(一水合物)。将另一份溶液过滤，滤饼25℃干燥，干品测试PXRD，为无定型，但该无定型与本发明的无定型不同。
在该反应体系中，无定型会转化为一水合物，且在该体系下得到的无定型容易有溶剂残留风险。
对比实施例3：无定型在有机溶剂与水混合体系下的稳定性
称取上述对比实施例2中制备得到的无定型0.1g，于甲醇-水(1:2，v/v)或乙醇-水(1:2，v/v)或异丙醇-水(1:2，v/v)或丙酮-水(1:2，v/v)或水体系，20℃环境下搅拌，2、24h取样测试PXRD，结果如表3所示，无定型在甲醇-水(1:2，v/v)或乙醇-水(1:2，v/v)或异丙醇-水(1:2，v/v)2h均转为Form H1-7，在丙酮-水(1:2，v/v)体系2h转为丙酮溶剂合物，在水体系24h仍为无定型。
表3
实施例中所用晶型H1-7参照WO2005077945的实施例12制备；晶型N-6参照WO2005077945的实施例11制备。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物的无定型，其特征在于，所述无定型具有下述的一个或多个特征：
(a)所述无定型的差示扫描量热分析图(DSC)在159±2℃具有放热峰；
(b)所述无定型的X-射线粉末衍射图中无明显的特征峰；和/或
(c)所述无定型的热重分析图(TGA)中，在280±2℃开始分解。
2.如权利要求1所述的无定型，其特征在于，所述无定型具有下述的一个或多个特征：
(a)所述无定型的X-射线粉末衍射图基本如图1所示；
(b)所述无定型的热重分析图(TGA)基本如图2所示；和/或
(c)所述无定型的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图3所示。
3.一种式I化合物的无定型的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)提供式I化合物于水中的分散体系，向所述分散体系中加入酸，溶清得到第一混合体系；和
(2)向步骤(1)得到的第一混合体系中加入碱溶液，得到第二混合体系；收集第二混合体系中析出的固体，所述固体即式I化合物的无定型。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有下述一个或多个特征：
(i)所述的酸为盐酸；
(ii)向分散体系中加入酸时，所述分散体系的温度为25～75℃；
(iii)所述分散体系中，式I化合物与水的质量体积比(g/ml)为1:8～1:12；和/或
(iv)所述酸的用量为式I化合物的1.0～1.5当量。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具有下述的一个或多个特征：
(i)所述的碱溶液为氨水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液，或其组合；
(ii)所述碱溶液中碱的浓度为2～10wt％；和/或
(iii)所述碱溶液中碱的量为式I化合物的1.0～1.5当量。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还向步骤(1)得到的混合体系中加入冷水，且所述冷水的温度为0～15℃。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤：
(3)干燥步骤(2)中收集的固体。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：(i)如权利要求1所述的无定型；和(ii)药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1所述的无定型的用途，其特征在于，所述无定型用于制备式I化合物的其他晶型，或式I化合物的盐。
10.一种如权利要求1所述的无定型或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗癌症的药物。
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