CN111217792B - 一种来那度胺b晶型的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种来那度胺B晶型的制备方法。具体地，本发明提供的方法包括步骤：(1)使原料来那度胺溶解于醇中，得到含来那度胺的溶液；和(2)向步骤(1)得到的含来那度胺的溶液中加入水，析晶得到来那度胺B晶型；其中，所述的醇选自下组：1,3‑丙二醇、1,2‑丙二醇，或其组合。本发明方法具有高稳定性和可靠性。

Description

一种来那度胺B晶型的制备方法

技术领域

本发明涉及多晶型药物制备领域，具体的为一种来那度胺B晶型的制备方法。

背景技术

来那度胺(lenalidomide)(3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮)，是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，于2006年1月获美国FDA批准上市，商品名Revlimid，临床主要用于治疗5q缺失(第5对染色体长臂的间隙基因缺失)的骨髓增生异常综合征(MDS)亚型及多发性骨髓瘤。

来那度胺(lenalidomide)(3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮)，沙利度胺类似物，是一种抗血管增生和抗肿瘤性质的免疫调节剂，其化学结构式如下：

国际专利申请WO2005/023192公开了来那度胺的多晶型物A-H。该专利描述了多晶型物A-H的制备方法，并使用了XPRD，拉曼光谱，热重动力学DSC和TGA对多晶型物A-H进行了表征。这八个多晶型物包括无溶剂化物，溶剂化物和水合化物。同时，该专利保护了含有B晶型的药物组合物和单一剂型。国际专利申请WO2010061209A1和WO2010056384A1分别公开了来那度胺的一种无水合物，DMF溶剂合物和DMSO溶剂合物。其中WO2010061209A1还公布了B晶型的一种新的制备方法。专利申请CN101696205申请了来那度胺多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及药用组合物，其使用的溶剂是DMF、DMSO和水的混合溶剂。

但这些专利中涉及制备B晶型的方法都需要使用具有致癌性或对人体有较高毒性的有机溶剂，并且采用打浆的方法，实际生产制备中不利于控制制备条件，且难以控制的晶型的质量。

综上所述，本领域迫切需要开发一种使用环境友好、无毒的溶剂，且方法重复性好、质控简单、稳定性好且可靠的制备来那度胺B晶型的方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种使用环境友好、无毒的溶剂，且方法重复性好，质控简单，稳定性好且可靠的制备来那度胺B晶型的方法。

在本发明的第一方面，提供了一种来那度胺B晶型的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)使原料来那度胺溶解于醇中，得到含来那度胺的溶液；和

(2)向步骤(1)得到的含来那度胺的溶液中加入水，析晶得到来那度胺B晶型；

其中，所述的醇选自下组：1,3-丙二醇、1,2-丙二醇，或其组合。

在另一优选例中，所述的醇为1,2-丙二醇。

在另一优选例中，步骤(1)中的醇与步骤(2)中的水的体积比为1:1～1:3；优选地为1:1～1:1.5。

在另一优选例中，步骤(1)中，原料来那度胺与醇的质量体积比(g/ml)为1：(5～15)；优选地为1：(9～11)。

在另一优选例中，步骤(1)中，使原料来那度胺溶解于所述醇中，溶清后，含来那度胺的溶液。

在另一优选例中，步骤(1)中，在搅拌下，使原料来那度胺溶解于醇中。

在另一优选例中，步骤(1)中，含来那度胺的溶液经过过滤处理；优选地，所述过滤处理为趁热过滤。

在另一优选例中，所述原料来那度胺为来那度胺的粗制品。

在另一优选例中，所述原料来那度胺选自：来那度胺无定形、来那度胺多晶型，或其组合。

在另一优选例中，原料来那度胺的水分含量为0.1wt％-10wt％；优选地，为0.1wt％-7wt％。

在另一优选例中，步骤(2)中，加入水的方式为滴加。

在另一优选例中，步骤(2)中，通过降温进行析晶。

在另一优选例中，步骤(2)中，降温至0～40℃；优选地，降温至10～30℃。

在另一优选例中，步骤(2)中，所述的降温为自然降温。

在另一优选例中，步骤(2)中，所述自然降温是指每分钟降温0.1～5℃；优选地0.1～3℃。

在另一优选例中，步骤(2)中，在搅拌下降温。

在另一优选例中，步骤(2)中，降温至预定温度后，继续搅拌0.5～2小时；优选地，继续搅拌0.5～1.5小时。

在另一优选例中，步骤(2)中，通过过滤收集来那度胺B晶型。

在另一优选例中，步骤(2)还包括步骤：洗涤收集的B晶型；优选地，用水洗涤收集的B晶型。

在另一优选例中，步骤(1)中，在50～100℃下，使原料来那度胺溶解于醇中。

在另一优选例中，步骤(1)中，在90～100℃下；更优选地在90～95℃下，使原料来那度胺溶解于醇中。

在另一优选例中，所述方法还包括步骤：

(3)干燥步骤(2)中得到来那度胺B晶型，得到干燥的来那度胺B晶型。

在另一优选例中，步骤(3)中，所述的干燥选自：鼓风干燥，或者真空干燥。

在另一优选例中，步骤(3)中，所述干燥为真空干燥。

在另一优选例中，步骤(3)中，所述干燥的干燥温度为30～100℃；优选地，为40～60℃。

在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：

(1.1)在搅拌下，在50～100℃下，使来那度胺溶解于醇中；

(1.2)在50～100℃下，继续搅拌0.5～2小时；和

(1.3)趁热过滤，得到含来那度胺的溶液。

在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：

(2.1)在搅拌下，向步骤(1)得到的含来那度胺的溶液中加入水并降温至0～40℃；

(2.2)降温至预定温度后，继续搅拌0.5～2小时；和

(2.3)通过过滤收集析出的晶体，得到来那度胺B晶型。

在本发明的第二方面，提供了一种来那度胺B晶型，所述B晶型通过如第一方面所述的方法制备得到。

在另一优选例中，所述来那度胺B晶型无属于ICH中的第一、二、三类溶剂的溶剂残留。

在另一优选例中，来那度胺B晶型无甲醇残留。

在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括(i)安全有效量的如第二方面所述的B晶型，和(ii)药学上可接受的载体。

在本发明的第四方面，提供了一种如第二方面所所述的B晶型，或如第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备(i)免疫调节剂，和/或(ii)治疗和/或预防免疫相关疾病的药物。

在另一优选例中，所述免疫相关疾病包括：炎症、炎性疾病和/或癌症。

在另一优选例中，所述免疫调节剂为抗血管增生、抗肿瘤、用于治疗和/或预防骨髓增生异常综合征亚型，和/或用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的免疫调节剂。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为实施例2制得的来那度胺B晶型的XRPD图谱。

图2为实施例2制得的来那度胺B晶型的DSC图谱。

图3为实施例2制得的来那度胺B晶型的TGA图谱。

图4为实施例3制得的来那度胺B晶型的XRPD图谱。

图5为实施例3制得的来那度胺B晶型的DSC图谱。

图6为实施例3制得的来那度胺B晶型的TGA图谱。

图7为实施例4制得的来那度胺B晶型的XRPD图谱。

图8为实施例4制得的来那度胺B晶型的DSC图谱。

图9为实施例4制得的来那度胺B晶型的TGA图谱。

图10为对比例1制得的来那度胺B晶型的XRPD图谱。

图11为对比例1制得的来那度胺B晶型的DSC图谱。

图12为对比例1制得的来那度胺B晶型的TGA图谱。

图13为对比例3制得的来那度胺的XRPD图谱。

图14为对比例3制得的来那度胺的DSC图谱。

图15为对比例3制得的来那度胺的TGA图谱。

图16为实施例5制得的来那度胺B晶型的XRPD图谱。

图17为实施例5制得的来那度胺B晶型的DSC图谱。

图18为实施例5制得的来那度胺B晶型的TGA图谱。

具体实施方式

发明人经过长期而深入地研究，通过使来那度胺溶解于醇中，再向溶液中加水，并析晶的方式避免了水浆化法晶型转化不完全，制得晶型杂质含量高等问题。此外，发明人还对大量溶剂进行了筛选，首次在制备来那度胺B晶型时采用了1,3-丙二醇和/或1,2-丙二醇作为溶剂不仅避免了有毒溶剂的残留，而且还使得本发明方法可以采用来那度胺粗制品作为原料。此外，通过本发明方法析晶得到的B晶型的粒径较大，大大减少了后处理如分离的难度以及时间。基于此，完成了本发明。

术语

如本文所用，所述“来那度胺的粗制品”是指合成来那度胺后，仅经过常规的分离提纯处理，得到的来那度胺粗制品或粗品，例如，仅通过“实施例1原料来那度胺的制备”中涉及的分离提纯的方法。

来那度胺及其晶型

来那度胺的各种晶型以及相应的常规制备方法如下表所示：

来那度胺的B晶型制备方法和通过该制备方法得到的B晶型

由于现有技术中B晶型采用打浆方法的制备，但是该方法具有不可控性，因此，本发明摈弃了打浆的方法，并提供了一种新的B晶型制备方法，本发明的制备工艺可操作性好，对环境友好，适合工业化生产。

在一个实施例中，本发明提供了一种来那度胺B晶型的制备方法，该方法包括步骤：

将原料来那度胺溶解于醇中(例如，1,3-丙二醇、1,2-丙二醇，或其组合)；溶清后，向溶液中加入水(优选地，缓慢加入水，如通过滴加的方式加入水)并自然降温析晶得到来那度胺B晶型，得到的来那度胺B晶型通过过滤，真空干燥等后处理。

优选地，所述自然降温是指每分钟降温0.1～5℃。

优选地，溶解时温度为60到100℃，更优选地，所述溶解时温度为90-95℃。

优选地，醇如1,2-丙二醇和水的体积比为1:1-1:3；优选地，体积比为1:1.5。

优选地，所述干燥为鼓风干燥或真空干燥；更优选地，所述干燥为真空干燥。

优选地，干燥温度为40-60度；更优选地，干燥温度为40度。

本发明的制备方法对于用于制备来那度胺B晶型的原料来那度胺没有特别限定，例如，原料来那度胺可以是粗制品，可以使用来那度胺的无定型或多晶型(如A晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型)，可以使用含水的或不含水的来那度胺。

本发明还提供了一种通过所述制备方法得到来那度胺的B晶型。

药物组合物和应用

本发明还提供了一种药物组合物，它包含(i)安全有效量范围内的活性成分，以及(ii)药学上可接受的载体。

本发明所述的“活性成分”是指本发明第二方面所述的来那度胺B晶型。

本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备(i)免疫调节剂，和/或(ii)治疗和/或预防免疫相关疾病的药物

在另一优选例中，所述免疫相关疾病包括：炎症、炎性疾病和/或癌症。

在另一优选例中，所述免疫调节剂为抗血管增生、抗肿瘤、用于治疗和/或预防骨髓增生异常综合征亚型，和/或用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的免疫调节剂。

应理解，在本发明中，所述药学上可接受的载体没有特别限制，可以选用本领域常规材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。

代表性地，所述药学上可接受的载体包括(但并不限于)：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、或其组合。

代表性地，所述填充剂包括(但并不限于)：淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙、或其组合。

代表性地，所述崩解剂包括(但并不限于)：羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或其组合。

代表性地，所述粘合剂包括(但并不限于)：聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、或其组合。

代表性地，所述润滑剂包括(但并不限于)：硬脂酸镁、硬脂酸钙、或其组合。

“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如

)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制。本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。可以选用与达沙替尼相同或相近的给药方式，其中包括(但并不限于)：口服、经皮、静脉内、肌內、局部给药等。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。

在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，随患者的年龄，性别，种族，病情等的不同而不同。对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

(a)本发明的方法避免了不可控的打浆方法，通过来那度胺溶于溶剂中后析晶的方式制备，本发明方法的操作稳定性和可靠性好。

(b)本发明方法制得的B晶型无有毒溶剂(如第一、第二和第三类溶剂)残留；本发明方法使用的溶剂为非ICH中的第一、二、三类溶剂；特别是作为溶剂使用的1,2-丙二醇在制剂中可被用做辅料，对环境友好。

(c)本发明的方法对作为原料的来那度胺无特殊要求，例如能够使用来那度胺粗品作为原料，通常，来那度胺粗品含有一定水分，且溶解性较差，不利于对原料溶解性有一定要求的溶解后析晶的方法。具体地，本发明通过大量筛选的方法所选用的溶剂对来那度胺的溶解性强，对原料来那度胺本身的溶解性无特殊要求也就是本发明方法无须特意选用溶解性较好的某一类来那度胺多晶型如无水晶型作为原料。

(d)本发明方法中溶剂的用量少，1g原料仅需5～15ml的醇。

(e)本发明方法适于工业化生产。

(f)通过本发明方法得到的B晶型颗粒较大，易于分离。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

实施例1原料来那度胺的制备

称取10.0g 3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮、400ml甲醇，搅拌下鼓泡通氢气于液面下，加入1.0g 10％钯碳，于30-40度浴温搅拌反应至TLC监测(甲醇：二氯甲烷＝1:20)3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮反应完毕后，抽滤，滤液于40度浓缩至剩100ml(滤液初始体积的四分之一)左右溶剂时，停止浓缩，-20度析晶1-3小时，过滤，400ml甲醇洗涤滤饼，抽干，40度真空干燥得到类白色产品即来那度胺粗品7.17g，收率80.1％，纯度：98.1％，水份含量：0.3％。

实施例2：来那度胺B晶型的制备

称取1g来那度胺加入到反应瓶中，加入10mL 1,2-丙二醇，加热升温至90-95度，搅拌至澄清，至澄清后继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液滴加15mL水搅拌降至室温，搅拌1小时，过滤，加水冲洗，抽干，40度真空干燥得来那度胺B晶型840mg，收率：84％，纯度100％。

该来那度胺B晶型的XRPD图谱如图1所示；DSC图谱如图2所示；TGA图谱如图3所示。

实施例3：来那度胺B晶型的制备

称取1g来那度胺加入到反应瓶中，加入10mL 1,2-丙二醇，加热升温至90-95度，搅拌至澄清，至澄清后继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液滴加10mL水搅拌降至室温，搅拌1小时，过滤，加水冲洗，抽干，40度真空干燥得来那度胺B晶型861mg，收率：86.1％，纯度100％。

该来那度胺B晶型的XRPD图谱如图4所示；DSC图谱如图5所示；TGA图谱如图6所示。

实施例4：来那度胺B晶型的制备

称取1g来那度胺加入到反应瓶中，加入10mL 1,3-丙二醇，加热升温至90-95度，搅拌至澄清，至澄清后继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液滴加10mL水搅拌降至室温，搅拌1小时，过滤，加水冲洗，抽干，40度真空干燥得来那度胺B晶型812mg，收率：81.2％，纯度100％。

该来那度胺B晶型的XRPD图谱如图7所示；DSC图谱如图8所示；TGA图谱如图9所示。

实施例5来那度胺B晶型的制备

称取1g来那度胺加入到反应瓶中，加入10mL 1,2-丙二醇，加热升温至50-60度，搅拌至澄清，至澄清后继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液滴加15mL水搅拌降至室温，搅拌1小时，过滤，加水冲洗，抽干，40度真空干燥得来那度胺B晶型857mg，收率：85.7％，纯度100％。

该来那度胺B晶型的XRPD图谱如图16所示；DSC图谱如图17所示；TGA图谱如图18所示。

对比例1

称取1g来那度胺加入到反应瓶中，加入10mL水，加热升温至75度，搅拌过夜，过滤，加水冲洗，抽干，40度真空干燥得来那度胺756mg，收率：75.6％，纯度100％，此为水打搅不稳定的实例，DSC图谱不同

该来那度胺B晶型的XRPD图谱如图10所示；DSC图谱如图11所示；TGA图谱如图12所示。由DSC图谱可知，与实施例1与实施例2测得的DSC图不同，部分原料未成功形成B晶型，且得到的晶型中存在杂质。

对比例2

称取1g来那度胺加入到反应瓶中，加入20mL异丙醇，加热至75-85度，无法溶清。

对比例3

称取1g来那度胺加入到反应瓶中，加入50mL二氧六环，加热升温至100-105度，搅拌1小时后加入50mL乙酸乙酯，搅拌降温至室温，过滤，加乙酸乙酯冲洗，抽干，40度真空干燥得来那度胺711mg，收率：71.1％，纯度100％。

该来那度胺的XRPD图谱如图13所示；DSC图谱如图14所示；TGA图谱如图15所示。根据测试得到的图谱可知，得到的来那度胺并非B晶型。

对比例4

称取1g来那度胺加入到反应瓶中，加入20mL无水乙醇，加热升温至回流，无法溶清，补加10ml水，继续回流，仍无法溶清，再补加10ml水，回流溶清，搅拌1小时，趁热过滤，滤液自然降温至室温析晶，搅拌1小时，过滤，但颗粒较细，抽滤较慢，加水冲洗，抽干，40度真空干燥得来那度胺B晶型735mg，收率：73.5％，纯度100％。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种来那度胺B晶型的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)使原料来那度胺溶解于醇中，得到含来那度胺的溶液；和

(2)向步骤(1)得到的含来那度胺的溶液中加入水，析晶得到来那度胺B晶型；

其中，所述的醇选自下组：1,3-丙二醇、1,2-丙二醇，或其组合。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料来那度胺为来那度胺的粗制品。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的醇与步骤(2)中的水的体积比为1:1～1:3。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，原料来那度胺与醇的质量体积比g/ml为1：(5～15)。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，通过降温进行析晶。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，降温至0～40℃。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，在50～100℃下，使原料来那度胺溶解于醇中。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：

(3)干燥步骤(2)中收集的晶体，得到来那度胺B晶型。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，降温至10～30℃。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的醇与步骤(2)中的水的体积比为1:1～1:1.5；和/或，步骤(1)中，原料来那度胺与醇的质量体积比(g/ml)为1：(9～11)。

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