CN113943271B - 一种阿昔替尼晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿昔替尼晶型，涉及晶型药物分子技术领域。该阿昔替尼晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.63±0.2°，11.14±0.2°，11.57±0.2°，14.55±0.2°，15.30±0.2°，15.87±0.2°，20.34±0.2°，20.62±0.2°，21.22±0.2°，22.49.14±0.2°，22.72±0.2°，25.55±0.2°，26.55±0.2°有特征峰；并提供了相关制备方法和应用。本发明的阿昔替尼晶型光照不敏感、溶解度较好，利用其制备药物可增加生物利用度，提高药效。

Description

一种阿昔替尼晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种阿昔替尼晶型及其制备方法。
背景技术
阿昔替尼为白色或类白色粉末，其化学名称为：6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，分子式为C22H18N4OS，分子量为386.48，CAS号为319460-85-0，结构如下所示：
阿昔替尼原研厂家是美国辉瑞公司，首先于2012年1月在美国获得FDA的批准。2015年4月29日，阿昔替尼获得CFDA批准，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼目前在多国上市，包括美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等，已成为晚期肾癌的标准治疗方案之一。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3，抑制血管和淋巴管的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。一项随机、开放、国际多中心的III期临床试验中，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，阿昔替尼与索拉非尼相比，显著延长无进展生存期，且显示出总的良好的安全性。
众所周知，药物的晶型对药物固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等存在很大的影响，优良的适合制备固体制剂的晶型一般需要满足稳定性、溶出度、生物利用度等各方面要求。
目前已报道了阿昔替尼多种晶型，专利WO2006048751A1中公开了阿昔替尼的晶型I、晶型Ⅱ、品型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ和晶型Ⅷ等多种晶型，并公开了晶型IV在pH约为1的水溶液中，溶解度约为0.55mg/ml，在pH约为2的水溶液中，溶解度仅为0.157mg/ml，在pH约为6.5的水溶液中，溶解度仅为2μg/ml；同时报道为了改善阿昔替尼的水溶性，制备了7种阿昔替尼酸式盐化合物，其溶解度取得了改善，但其暴露于高强度光下出现显著降解。专利CN200880016453公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型IX，晶型XII和晶型XV等多种晶型，晶型XXV及晶型XLI在溶解度方面均没有得到大的改善。
据报道，在诸多公开的的晶型中，从生物利用度、稳定性及可制造性等方面考虑，可用的晶型只有晶型IV、晶型XXV及晶型XLI，但有研究发现晶型IV经光照极不稳定，光暴露后，降解达34％。在专利CN200880016453.6中公开的阿昔替尼晶型光化学稳定性试验结果得出，晶型XLI相较于晶型IV具有较好的光照稳定性和低的颗粒聚结性；考虑阿昔替尼XLI晶型的上述优势，原研辉瑞公司在欧盟(EMA)上市的阿昔替尼为XLI晶型(可见CHMP评估报告)。
专利CN200880016453.6公开的XLI晶型两种制备方法，一种需要添加晶种，其操作繁琐且需要在大量的乙醇溶剂，得的阿昔替尼XLI晶型含有大量的乙醇溶剂合物，乙醇较难去除，需要在近70℃下干燥至少12小时；另一种方法先制备异丙醇溶剂合物再进一步在乙醇中溶解制备，所制备的晶型同样存在乙醇难去除，专利CN201310165500.6等对上述制备方法做过研究，报道了采用专利CN200880016453.6公开的方法制备的样品含有大量阿昔替尼乙醇溶剂化物。
此外，有报道制备的阿昔替尼晶型的一系列溶剂合物，其溶解度取得了显著改善，但作为药用晶型，对溶剂残留等要求比较严格，相较于溶剂合物，一种可以保证良好溶出的非溶剂合物晶型为更适宜的药用晶型。
综上，一方面，已知的阿昔替尼晶型，在溶解度、热稳定性、光稳定性、溶出度、生物利用度等方面不能很好的满足药物制剂要求，因此需要开发更多的晶型；另一方面，已知的可用晶型如晶型XLI其制备方法操作较为复杂,增加了工业化生产难度。
因此，研究开发制备方法简单适合工业化生产的新的优势晶型仍是目前需要解决的问题。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明提供了一种阿昔替尼新晶型，并提供了该晶型的制备方法。
本发明具体技术方案如下：
一种阿昔替尼晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.63±0.2°，11.14±0.2°，14.55±0.2°，15.30±0.2°，15.87±0.2°，20.34±0.2°，20.62±0.2°有特征峰。
优选地，所述的阿昔替尼晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.63±0.2°，11.14±0.2°，11.57±0.2°，14.55±0.2°，15.30±0.2°，15.87±0.2°，20.34±0.2°，20.62±0.2°，21.22±0.2°，22.49.14±0.2°，22.72±0.2°，25.55±0.2°，26.55±0.2°有特征峰。
优选地，所述的阿昔替尼晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
一种阿昔替尼晶型的制备方法包括以下步骤：
1)将阿昔替尼溶于乙酸中，加热溶清，降温析晶，过滤，干燥；
2)将步骤1干燥后的固体加入溶剂中，加热浆化，保温反应，反应结束，降温析晶，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型。
优选地，步骤1所述阿昔替尼与乙酸的质量体积比为1:3～10，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，步骤1所述加热溶清温度为可使阿昔替尼溶清的适宜温度，优选为30～110℃；进一步优选为60～90℃。
优选地，步骤1所述的析晶温度为0～20℃。
优选地，步骤2所述的浆化溶剂为甲醇、乙醇、纯化水或其混合溶剂；进一步优选乙醇与水的混合溶剂，其中乙醇与水混合体积比优选为1:1～10。
优选地，步骤2所述阿昔替尼与浆化溶剂的质量体积比为1:6～20，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，步骤2所述加热浆化温度为浆化液保持回流状态的温度。
优选地，步骤2所述的保温反应为保持回流温度反应，其时间优选为3～12小时。
优选地，步骤2所述的析晶温度为0～30℃。
本发明所述的阿昔替尼晶型可作为活性成分，应用于抗肿瘤药物的制备。
一种药物组合物，该组合物含有本发明所述的阿昔替尼晶型，并混有其它组分。
优选地，本发明的药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
更加优选地，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
优选地，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等。
本发明的有益效果：
本发明制备的阿昔替尼晶型具有良好的溶解度和光照稳定性，且其制备方法简单，制备过程使用的溶剂均为低毒或无毒溶剂，更适于工业化生产；所得晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，不包含阿昔替尼溶剂合物，药用更安全；应用于固体制剂时，其良好的光照稳定性不需要特别的遮光剂添加，节约成本同时降低辅料的临床应用毒副作用；其良好的溶解度大大提高了药物生物利用度。
附图说明
图1：阿昔替尼晶型X射线粉末衍射图谱。
图2：阿昔替尼晶型差示扫描量热曲线(DSC/TGA)图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实验所用物料：阿昔替尼可购买，也可参照专利WO2006048745公开的方法制备；对比试验所需的阿昔替尼晶型可参照现有技术制备，也可购买；其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
本发明采用HPLC测定阿昔替尼的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18(4.6mm×250mm,5.0μm)；
流动相：流动相A：磷酸盐缓冲溶液(pH＝4.2)(取磷酸二氢铵1.15g，溶解于1000ml水中，用稀磷酸溶液调节pH至4.20±0.01，过滤，超声)；流动相B：甲醇；
柱温：45℃；
检测波长：220nm；
流速：1.2ml/min；
进样量：10μl；
洗脱梯度：
实施例1
将约5g阿昔替尼溶于25ml乙酸溶剂中，加热至80℃溶清，降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥；干燥后的固体加至50ml乙醇/水(V乙醇：V水＝1:5)的混合溶剂中，加热浆化，保持回流反应8小时，反应结束，降温至10～20℃搅拌析晶，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率97.4％，纯度99.95％。
实施例2
将约5g阿昔替尼溶于15ml乙酸溶剂中，加热至110℃溶清，降温至10～20℃搅拌析晶，过滤，干燥；干燥后的固体加至30ml乙醇/水(V乙醇：V水＝1:1)的混合溶剂中，加热浆化，保持回流反应3小时，反应结束，降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率96.5％，纯度99.92％。
实施例3
将约5g阿昔替尼溶于50ml乙酸溶剂中，加热至30℃溶清，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，干燥；干燥后的固体加至100ml乙醇/水(V乙醇：V水＝1:10)的混合溶剂中，加热浆化，保持回流反应12小时，反应结束，降温至20～30℃搅拌析晶，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率96.8％，纯度99.88％。
实施例4
将约5g阿昔替尼溶于25ml乙酸溶剂中，加热至80℃溶清，降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥；干燥后的固体加至50ml乙醇中，加热浆化，保持回流反应6小时，反应结束，降温至10～20℃搅拌析晶，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率97.2％，纯度99.93％。
实施例5
将约5g阿昔替尼溶于40ml乙酸溶剂中，加热至60℃溶清，降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥；干燥后的固体加至100ml水中，加热浆化，保持回流反应8小时，反应结束，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率95.8％，纯度99.86％。
实施例6
将约5g阿昔替尼溶于25ml乙酸溶剂中，加热至90℃溶清，降温至10～20℃搅拌析晶，过滤，干燥；干燥后的固体加至50ml甲醇中，加热浆化，保持回流反应10小时，反应结束，降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率96.4％，纯度99.91％。
实施例7
将约5g阿昔替尼溶于30ml乙酸溶剂中，加热至70℃溶清，降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥；干燥后的固体加至50ml甲醇/水(V甲醇：V水＝1:8)的混合溶剂中，加热浆化，保持回流反应12小时，反应结束，降温至10～20℃搅拌析晶，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率95.2％，纯度99.89％。
实施例8
将约5g阿昔替尼溶于50ml乙酸溶剂中，加热至60℃溶清，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，干燥；干燥后的固体加至50ml甲醇/乙醇(V甲醇：V乙醇＝1:5)的混合溶剂中，加热浆化，保持回流反应10小时，反应结束，降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型，收率96.7％，纯度99.90％。
阿昔替尼晶型表征
本发明中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalytical EMPYREA；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。其对应的X射线分泌衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表1。
表1阿昔替尼晶型PXRD峰
本发明所述阿昔替尼晶型用TGA/DSC热分析测试条件为：梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(型号：TGA/DSC3+)，动态温度段：30～300℃，加热速率：10℃/min，程序段气体N2，流量：50ml/min，坩埚：铝坩埚40μl。其差示扫描量热曲线及热重分析(DSC/TGA)图如附图2所示。
实施例1～8的样品都具有相同的X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热曲线及热重分析(DSC/TGA)图。
对比实施例1阿昔替尼晶型IV的制备，可参照以下方法：
将约10g阿昔替尼乙酸乙酯溶剂合物在60℃溶解于30ml甲醇和50ml乙酸的混合溶液中，过滤，真空浓缩；添加60ml二甲苯，60℃真空浓缩；再次添加40ml二甲苯，真空浓缩，得晶型IV，纯度99.24％。
对比实施例2阿昔替尼晶型XLI的制备，可参照以下方法：
将约4g阿昔替尼粗品加入40ml异丙醇中，加热至60℃保持3小时，冷却至环境温度，过滤，分离固体，约12ml异丙醇洗涤，氮气吹扫干燥2小时，再进一步55-65℃真空干燥18小时后；固体加入40ml无水乙醇中加热回流，蒸馏去除溶剂约1/3，继续回流2小时，冷却至室温搅拌1小时，过滤，约12ml无水乙醇洗涤，滤饼于50～60℃真空干燥24小时，得XLI晶型，纯度99.72％。
对比实施例3阿昔替尼晶型XXV的制备，可参照以下方法：
将约2g阿昔替尼异丙醇溶剂合物加入40ml乙醇(用1％甲醇变性)中，氮气保护下浆液加热至77-78℃，持续24小时，冷却至室温粒化1小时，过滤，滤饼用约4ml无水乙醇冲洗，所的固体于50～55℃真空干燥16小时，得阿昔替尼XXV型，纯度99.43％。
对比实施例4阿昔替尼丙酮溶剂合物的制备，可参照以下方法：
将约1g阿昔替尼加至40mlN，N-二甲基甲酰胺中，加热至50℃搅拌溶清后，加入丙酮(200ml)，继续保温搅拌反应2h，反应结束，过滤，滤液以0.5℃/min的速率降至-10～0℃，搅拌析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得阿昔替尼丙酮溶剂合物，纯度99.88％。
对比实施例5阿昔替尼甲磺酸盐的制备，可参照以下方法：
将约1g阿昔替尼加入20ml异丙醇中加热至50℃搅拌溶解；取0.25ml甲磺酸加入2ml异丙醇中配置甲磺酸异丙醇溶液；阿昔替尼异丙醇溶液保温50℃滴加甲磺酸异丙醇溶液，保温50℃搅拌1小时，冷却至室温搅拌过夜，过滤干燥，得阿昔替尼甲磺酸盐，纯度99.64％。
光稳定性试验
分别取实施例1和对比例1～5制备得到的阿昔替尼晶型，在25℃(RH45％)暴露于强光照射(4500Lx±500Lx)下储存15天，分别于5天、10天、15天取样，采用HPLC检测纯度。结果见表2。
表2阿昔替尼晶型光稳定性试验结果
光稳定性试验结果表明，强光照射条件下15天后，阿昔替尼晶型IV、XLI及其甲磺酸盐杂质含量均超过10％。本发明制备的阿昔替尼晶型光稳定性良好。考察发现实施例1～8具有类似的稳定性试验结果。
溶解度试验
测试方法：分别以水和pH1.2，4.0，6.8的缓冲液作为介质，分别取实施例1和对比例1～5制备得到的阿昔替尼过量，加入到上述介质中，37℃下搅拌72小时。重复取样三次，过滤，取滤液适量，稀释，采用HPLC检测纯度方法检测含量，得出各介质中的溶解度。
表3阿昔替尼在不同介质中的溶解度(mg/ml)
溶解度试验结果表明，本发明制备的阿昔替尼晶型相较于现有技术公开的可用晶型IV、XLI、XVV，其溶解度取得了显著进步。考察发现实施例1～8具有类似的溶解度试验结果。
此外，取本发明制备的阿昔替尼晶型置于60℃(RH45％)黑暗中加速测试6个月后，采用HPLC检测，其纯度为99.82％，总杂为0.18％；取本发明制备的阿昔替尼晶型溶解于水中，之后在37℃于黑暗中储藏6个月后，采用HPLC检测，其纯度为99.76％，总杂为0.24％；本发明的阿昔替尼晶型热稳定性良好。取本发明制备的阿昔替尼晶型20kg，参照专利CN103626739A实施例7的实验条件，通过0.25m2过滤器，过滤时间约为4.6小时，相较于报道的阿昔替尼IV型的25.9小时，过滤时间显著减少。
生物利用度试验
取18只健康雄性大鼠随机分为三组，禁食1晚后，分别给予实施例1、对比实施例2(晶型XLI)、对比实施例4(丙酮溶剂合物)的阿昔替尼晶型30mg/kg灌胃，分别于给药前及给药后的10min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、24h于大鼠的尾静脉取血液样本0.25ml，离心后对血浆进行液相分析阿昔替尼的浓度。
表4阿昔替尼在大鼠体内的药代动力学参数(n＝6)
参数 实施例1 晶型XLI 丙酮溶剂合物
Tmax/h 3.8±1.5 5.2±1.9 5.6±1.4
T1/2/h 4.5±1.2 4.2±1.7 3.3±1.2
Cmax/μg·mL-1 2.28±0.36 1.23±0.54 1.45±0.42
上述药代动力学参数表明，本发明实施例1制备的阿昔替尼晶型相较于晶型XLI和丙酮溶剂合物，其血药浓度可见显著的提高，Cmax达到2.28±0.36μg·ml-1。
本发明制备的阿昔替尼晶型，其溶解度相较于可用晶型IV、XLI、XVV取得了显著进步，该阿昔替尼晶型血药浓度相较于原研辉瑞公司在欧盟(EMA)上市的XLI晶型，可见显著的提高，增加了生物利用度，提高药效；本发明晶型相较于现有技术制备的阿昔替尼甲磺酸盐，光学稳定性好，良好的光稳定性应用于制剂中，减少遮光剂辅料的使用，减少辅料毒副作用的同时降低了生产成本，且利于药物的长期储存。本发明的阿昔替尼晶型DSC图谱显示，该晶型不含有溶剂，相较于阿昔替尼的溶剂合物，药用更安全，更适合用于药物制剂。

Claims (9)

1.一种阿昔替尼晶型，其特征在于，所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
2.一种制备权利要求1所述的阿昔替尼晶型的方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：1）将阿昔替尼溶于乙酸中，加热溶清，降温析晶，过滤，干燥；2）将步骤1干燥后的固体加入溶剂中，加热浆化，保温反应，反应结束，降温析晶，过滤，干燥，得阿昔替尼晶型。
3.根据权利要求2所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其特征在于，步骤1所述阿昔替尼与乙酸的质量体积比为1:3~10，其中质量以g计，体积以ml计。
4.根据权利要求2所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其特征在于，步骤2所述的浆化溶剂为甲醇、乙醇、纯化水或其混合溶剂。
5.根据权利要求2所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其特征在于，步骤2所述的浆化溶剂为乙醇。
6.根据权利要求2所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其特征在于，步骤2所述的浆化溶剂为乙醇与水的混合溶剂。
7.根据权利要求2所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其特征在于，步骤2所述阿昔替尼与浆化溶剂的质量体积比为1:6~20，其中质量以g计，体积以ml计。
8.根据权利要求2所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其特征在于，步骤2所述加热浆化温度为浆化液保持回流状态的温度。
9.权利要求1所述的阿昔替尼晶型作为活性成分制备抗肿瘤药物的应用。
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