CN103826618A - N-甲基-2-[3-((e)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1h-吲唑-6-基硫烷基]苯甲酰胺的药物组合物 - Google Patents

N-甲基-2-[3-((e)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1h-吲唑-6-基硫烷基]苯甲酰胺的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及防止阿昔替尼降解(包括光降解)的药物组合物，其含有阿昔替尼(被称为N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑)或其晶型，以及该组合物的治疗用途。本发明还涉及阿昔替尼的新颖光降解产物。

Description

N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]苯甲酰胺的药物组合物
相关申请案的交互参照
本专利申请要求享有2011年9月30日提交的序号为61/541,525的美国临时专利申请的优先权利益，在此以全文引用方式将该临时专利申请的内容并入本申请。
技术领域
本发明涉及含有阿昔替尼(axitinib)或其晶型的药物组合物，以及该组合物的治疗用途，阿昔替尼被称为6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑或N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺，所述药物组合物防止阿昔替尼降解，包括光降解。本发明还涉及阿昔替尼的新颖光降解产物。
背景技术
下列结构的化合物，即N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，被称为阿昔替尼或AG-013736：
Figure BDA0000483472900000011
阿昔替尼是一种血管内皮生长因子(VEGF)受体1、2及3的有效及选择性抑制剂。这些受体涉及病理性血管生成、肿瘤生长及癌的转移进展。已显示阿昔替尼有效抑制VEGF介导的内皮细胞增殖及存活。目前临床试验正在进行以研究阿昔替尼用于治疗不同癌症(包括肝癌、黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、软组织肉瘤及实体瘤的用途。
Figure BDA0000483472900000021
(阿昔替尼)已在美国、欧洲、日本及其他司法管辖区被批准用于肾细胞癌的治疗。
阿昔替尼以及其药学上可接受的盐描述于美国专利第6,534,524号中。制造阿昔替尼的方法描述于美国专利第6,884,890号及7,232,910号、美国公开第2006-0091067及2007-0203196号及国际公开第WO2006/048745号中。阿昔替尼的剂型描述于美国公开第2004-0224988号中。阿昔替尼的多晶型及药物组合物也描述于美国公开第2006-0094763、2008-0274192及2010-0179329号中。在此以引用方式将上列专利及专利申请并入本申请。
在药物开发过程中发现，活性药物成分阿昔替尼对包括光降解在内的降解是高度敏感的。成功的药物开发需要患者得到活性药物成分的最佳剂量。成功的药物制剂或组合物递送活性药物成分的最佳剂量并具有足够的贮藏期限以允许成功的分布于那些需要治疗的患者。
虽然本领域技术人员已知，片剂包衣的成分可防止活性药物成分的光降解，但难以预测哪种包衣赋形剂将提供足够的光保护。在阿昔替尼的制剂开发期间发现，常规包衣赋形剂没有使阿昔替尼避光。因此，为了成功地开发阿昔替尼，存在光稳定性药物组合物的需求。
现在我们惊讶且意外地发现了一种含有阿昔替尼的光稳定性药物组合物。
发明内容
发明概述
下述各实施方案可与本文中所述的与其所结合的实施方案不一致的任何其他实施方案结合。
一些实施方案涉及一种药物组合物(“组合物A”)，其包含核心及包衣，该核心包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和赋形剂，且该包衣包含金属氧化物。
其它实施方案涉及上述药物组合物，其中所述包衣进一步包含填充剂、聚合物，塑化剂或遮光剂或它们的组合。
另外的实施方案涉及上述药物组合物的任一实施方案，其中所述包衣进一步包含着色剂。
另外的实施方案涉及上述药物组合物的任一实施方案，其中所述金属氧化物包含氧化铁。
其它实施方案涉及上述药物组合物的任一实施方案，其中所述包衣选自由Opadry II
Figure BDA0000483472900000031
Opadry II
Figure BDA0000483472900000032
及Opadry II
Figure BDA0000483472900000033
组成的组。
再有实施方案涉及上述药物组合物的任一实施方案，其中所述包衣为Opadry II
另外的实施方案涉及上述药物组合物，其中所述组合物为片剂。
一些实施方案涉及上述药物组合物，其中所述组合物为薄膜包衣片剂。
一些实施方案涉及上述药物组合物，其中所述组合物为胶囊。
再有实施方案涉及上述药物组合物，其中所述组合物为干填充的胶囊。
其它实施方案涉及上述药物组合物，其中所述组合物为微球填充的胶囊。
另外的实施方案涉及上述药物组合物，其中所述包衣占该组合物的约4重量百分比。
另外的实施方案涉及上述药物组合物，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺具有D(v,0.5)NMT25微米的平均粒子。
其它实施方案涉及上述药物组合物，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺具有D(v,0.9)NMT81微米的平均粒子。
一些实施方案涉及一种药物组合物(“组合物B”)，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述药物组合物包含至少一种选自由下列化合物组成的组的化合物：
Figure BDA0000483472900000041
Figure BDA0000483472900000042
以及
Figure BDA0000483472900000051
另外的实施方案涉及一种药物组合物(“组合物C”)，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述药物组合物包含至少一种选自由下列化合物组成的组的化合物：
Figure BDA0000483472900000052
Figure BDA0000483472900000053
以及
Figure BDA0000483472900000061
其它实施方案涉及一种药物组合物(组合物D”)，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述药物组合物包含至少一种选自由下列化合物组成的组的化合物：
Figure BDA0000483472900000062
及
Figure BDA0000483472900000063
再有实施方案涉及一种药物组合物(“组合物E”)，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述药物组合物包含至少一种选自由下列化合物组成的组的化合物：
Figure BDA0000483472900000071
及
一些实施方案涉及组合物B、组合物C、组合物D或组合物E的任一种，其中所述药物组合物包含低于约5重量百分比的所述至少一种化合物。
再有实施方案涉及组合物B、组合物C、组合物D或组合物E的任一种，其中所述药物组合物包含低于约2重量百分比的所述至少一种化合物。
再有实施方案涉及组合物B、组合物C、组合物D或组合物E的任一种，其中所述药物组合物包含低于约1重量百分比的所述至少一种化合物。
其它实施方案涉及组合物B、组合物C、组合物D或组合物E的任一种，其中所述药物组合物包含从约0.01%重量百分比至约5重量百分比的所述至少一种化合物。
另外的实施方案涉及组合物B、组合物C、组合物D或组合物E的任一种，其中所述药物组合物包含从约0.05%重量百分比至约5重量百分比的所述至少一种化合物。
另外的实施方案涉及组合物B、组合物C、组合物D或组合物E的任一种，其中所述药物组合物包含从约0.01%重量百分比至约2重量百分比的所述至少一种化合物。
再有实施方案涉及组合物B、组合物C、组合物D或组合物E的任一种，其中所述药物组合物包含从约0.05%重量百分比至约2重量百分比的所述至少一种化合物。
一些实施方案涉及一种药物组合物，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述药物组合物包含低于约1.0重量百分比的化合物，该化合物为
Figure BDA0000483472900000081
其它实施方案涉及一种化合物，其为
Figure BDA0000483472900000082
或其药学上可接受的盐。
另外的实施方案涉及一种化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
再有实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约1mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约89重量百分比至约97重量百分比的至少一种填充剂；
b.约2重量百分比至约5重量百分比的崩解剂；
c.约0.25重量百分比至约5重量百分比的润滑剂；以及
d.约1重量百分比至约8重量百分比的所述包衣。
一些实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约1mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约92重量百分比至约97重量百分比的至少一种填充剂；
b.约2重量百分比至约4重量百分比的崩解剂；
c.约0.25重量百分比至约3重量百分比的润滑剂；以及
d.约2重量百分比至约5重量百分比的所述包衣。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约3mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约87重量百分比至约95重量百分比的至少一种填充剂；
b.约2重量百分比至约5重量百分比的崩解剂；
c.约0.25重量百分比至约5重量百分比的润滑剂；以及
d.约1重量百分比至约9重量百分比的所述包衣。
另外的实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约3mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约90重量百分比至约95重量百分比的至少一种填充剂；
b.约2重量百分比至约4重量百分比的崩解剂；
c.约0.25重量百分比至约3重量百分比的润滑剂；以及
d.约2重量百分比至约5重量百分比的所述包衣。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约5mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约87重量百分比至约95重量百分比的至少一种填充剂；
b.约2重量百分比至约5重量百分比的崩解剂；
c.约0.25重量百分比至约5重量百分比的润滑剂；以及
d.约1重量百分比至约9重量百分比的所述包衣。
另外的实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约5mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约90重量百分比至约95重量百分比的至少一种填充剂；
b.约2重量百分比至约4重量百分比的崩解剂；
c.约0.25重量百分比至约3重量百分比的润滑剂；以及
d.约2重量百分比至约5重量百分比的所述包衣。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约7mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约87重量百分比至约95重量百分比的至少一种填充剂；
b.约2重量百分比至约5重量百分比的崩解剂；
c.约0.25重量百分比至约5重量百分比的润滑剂；以及
d.约1重量百分比至约9重量百分比的所述包衣。
另外的实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约7mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约90重量百分比至约95重量百分比的至少一种填充剂；
b.约2重量百分比至约4重量百分比的崩解剂；
c.约0.25重量百分比至约3重量百分比的润滑剂；以及
d.约2重量百分比至约5重量百分比的所述包衣。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约1mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约20重量百分比至约90重量百分比的微晶纤维素；
b.约10重量百分比至约85重量百分比的乳糖一水合物；
c.约2重量百分比至约5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；
d.约0.25重量百分比至约5重量百分比的硬脂酸镁；以及
e.约1重量百分比至约8重量百分比的所述包衣。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约1mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约55重量百分比至约70重量百分比的微晶纤维素；
b.约28重量百分比至约36重量百分比的乳糖一水合物；
c.约2重量百分比至约4重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；
d.约0.25重量百分比至约3重量百分比的硬脂酸镁；以及
e.约2重量百分比至约5重量百分比的所述包衣。
另外的实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约3mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约20重量百分比至约90重量百分比的微晶纤维素；
b.约10重量百分比至约85重量百分比的乳糖一水合物；
c.约2重量百分比至约5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；
d.约0.25重量百分比至约5重量百分比的硬脂酸镁；以及
e.约1重量百分比至约8重量百分比的所述包衣。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约3mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约55重量百分比至约70重量百分比的微晶纤维素；
b.约28重量百分比至约36重量百分比的乳糖一水合物；
c.约2重量百分比至约4重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；
d.约0.25重量百分比至约3重量百分比的硬脂酸镁；以及
e.约2重量百分比至约5重量百分比的所述包衣。
另外的实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约5mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约20重量百分比至约90重量百分比的微晶纤维素；
b.约10重量百分比至约85重量百分比的乳糖一水合物；
c.约2重量百分比至约5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；
d.约0.25重量百分比至约5重量百分比的硬脂酸镁；以及
e.约1重量百分比至约8重量百分比的所述包衣。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约5mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约55重量百分比至约70重量百分比的微晶纤维素；
b.约28重量百分比至约36重量百分比的乳糖一水合物；
c.约2重量百分比至约4重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；
d.约0.25重量百分比至约3重量百分比的硬脂酸镁；以及
e.约2重量百分比至约5重量百分比的所述包衣。
另外的实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约7mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约20重量百分比至约90重量百分比的微晶纤维素；
b.约10重量百分比至约85重量百分比的乳糖一水合物；
c.约2重量百分比至约5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；
d.约0.25重量百分比至约5重量百分比的硬脂酸镁；以及
e.约1重量百分比至约8重量百分比的所述包衣。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述药物组合物包含约7mg的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约55重量百分比至约70重量百分比的微晶纤维素；
b.约28重量百分比至约36重量百分比的乳糖一水合物；
c.约2重量百分比至约4重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；
d.约0.25重量百分比至约3重量百分比的硬脂酸镁；以及
e.约2重量百分比至约5重量百分比的所述包衣。
一些实施方案还涉及与前述组合物A相关的任一实施方案，其中所述包衣包含以该包衣的总重量计从约5重量百分比至约20重量百分比的氧化铁。
另外的实施方案还涉及与前述组合物A相关的任一实施方案，其中所述包衣包含以该包衣的总重量计约7重量百分比的氧化铁。
其它实施方案还涉及与前述组合物A相关的任一实施方案，其中所述包衣包含以该包衣的总重量计约9重量百分比的氧化铁。
再有实施方案还涉及与前述组合物A相关的任一实施方案，其中所述包衣包含以该包衣的总重量计约18重量百分比的氧化铁。
一些实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000131
测量的2θ值的粉末X射线衍射图的晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：8.8±0.1、12.0±0.1、14.5±0.1、15.7±0.1及19.1±0.1。
再有实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的固态核磁共振的晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：154.2±0.2、143.3±0.2、121.3±0.2及27.8±0.2。
再有实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个的拉曼光谱的晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：791±2、806±2、850±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2及3054±2。
另外的实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000141
测量的2θ值的粉末X射线衍射图：8.8±0.1及15.7±0.1以及包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的固态核磁共振：154.2±0.2、143.3±0.2、121.3±0.2及27.8±0.2的晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000142
测量的2θ值的粉末X射线衍射图：8.8±0.1及15.7±0.1以及包含表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个的拉曼光谱：791±2、806±2、850±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2及3054±2的晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺。
另外的实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000143
测量的2θ值的粉末X射线衍射图的晶型XXVN-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：5.1±0.1、8.0±0.1、10.1±0.1及10.7±0.1。
一些实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的固态核磁共振的晶型XXV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：128.8±0.2、123.7±0.2、120.5±0.2及25.4±0.2。
再有实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个的拉曼光谱的晶型XXVN-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：766±2、822±2、866±2、962±2、989±2、1212±2、1238±2、1350±2、1637±2及3067±2。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000151
测量的2θ值的粉末X射线衍射图：5.1±0.1及10.7±0.1以及包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的固态核磁共振的晶型XXV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：128.8±0.2、123.7±0.2、120.5±0.2及25.4±0.2。
另外的实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000152
测量的2θ值的粉末X射线衍射图：5.1±0.1及10.7±0.1以及包含表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个的拉曼光谱：766±2、822±2、866±2、962±2、989±2、1212±2、1238±2、1350±2、1637±2及3067±2的晶型XXV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺。
一些实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000153
测量的2θ值的粉末X射线衍射图的晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：11.5±0.1、11.9±0.1、14.8±0.1及15.6±0.1。
再有实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2--[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的固态核磁共振的晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：142.6±0.2、133.7±0.2、121.4±0.2及119.8±0.2。
再有实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个的拉曼光谱的晶型XLIN-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：835±2、1234±2、1564±2及3058±2。
一些实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000161
测量的2θ值的粉末X射线衍射图：11.5±0.1及11.9±0.1以及包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的固态核磁共振：142.6±0.2、133.7±0.2、121.4±0.2及119.8±0.2的晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺。
其它实施方案涉及组合物A，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000162
测量的2θ值的粉末X射线衍射图：11.5±0.1及11.9±0.1以及包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个的拉曼光谱：835±2、1234±2、1564±2及3058±2的晶型XLIN-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺。
一些实施方案涉及组合物A的任一实施方案，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的光降解低于约1%，其是按照出版于1996年11月的人用药物注册技术要求国际协调会指南，Q1B新药物质和产品的光稳定性测试（International Conference on Harmonisation of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Useguideline,Q1B Photostability Testing of New Drug Substances andProducts）测量的。
一些实施方案涉及组合物A的任一实施方案，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的光降解低于约0.05%，其是按照出版于1996年11月的人用药物注册技术要求国际协调会指南，Q1B新药物质和产品的光稳定性测试测量的。
一些实施方案涉及组合物A的任一实施方案，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的光降解低于约0.01%，其是按照出版于1996年11月的人用药物注册技术要求国际协调会指南，Q1B新药物质和产品的光稳定性测试测量的。
一些实施方案涉及一种治疗受试者中异常细胞生长的方法，其包括将有效治疗异常细胞生长的量的组合物A的任一实施方案给予所述受试者。
再有实施方案涉及治疗异常细胞生长的方法，其中所述异常细胞生长为癌。
另外的实施方案涉及治疗癌的方法，其中所述癌选自由肝癌、黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、软组织肉瘤及实体瘤组成的组。
发明的详细说明
如使用于本文中，“cc”意指立方厘米，“cP”意指以厘泊表示的黏度，“FCT”意指薄膜包衣片剂，“FT”意指傅立叶变换，术语“等级”是指质量或纯度标准，“HPLC”意指高效液相色谱法，“HDPE”意指高密度聚乙烯，“HPMC”意指羟丙基甲基纤维素，“ICH”意指人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals forHuman Use)，“mgW”意指毫克重量，“N/A”意指不适用，“No.”意指编号，“开放”意指开放浅玻璃盘，“PSI”意指每平方英寸的磅数，“PXRD”意指粉末X射线衍射，“PTFE”意指聚四氟乙烯，“QT”意指夸脱，“tab”意指片剂，“SFC”意指超临界流体色谱法，“SSNMR”意指固态核磁共振，“TLC”意指薄层色谱法，“UV”意指紫外线，“w/w”意指重量/重量，及“w/w%”意指重量/重量百分比。
如使用于本文中，“活性药物成分”或“API”为药物组合物、制剂、药物产品或单位剂型中的生物活性物质。具体来说，阿昔替尼为本发明药物组合物或药物产品中的活性药物成分。
如使用于本文中，“药物产品”系指经调配的活性药物成分。例如，药物产品可指含有活性药物成分和赋形剂的片剂或胶囊。具体来说，药物产品为本发明的药物组合物。术语“药物产品”及“药物组合物”可交替使用。
如使用于本文中，“有效”量系指足以产生疾病症状的严重程度减轻、无疾病症状期间的频率及持续时间增加或预防由于疾病痛苦而导致的损害或失能的化合物、药剂、物质、制剂或组合物的量。该量可为单次剂量或根据多剂量方案，单独或与其他化合物、药剂或物质组合。本领域普通技术人员将能够根据因素如受试者大小、受试者症状的严重程度及所选择的特定组合物或给药途径决定该量。
短语“药学上可接受的盐(类)”，如使用于本文中，除非另有指明，否则包括可存在于阿昔替尼中的碱性基团的盐类。阿昔替尼性质为碱性且能够与多种无机酸和有机酸类形成各式各样的盐类。所述可用以制备阿昔替尼的药学上可接受的酸加成盐的酸类为那些形成非毒性酸加成盐者，例如，含有药理学上可接受的阴离子的盐类，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐[即，1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐类。除了上述的酸外，阿昔替尼还可与不同的氨基酸形成药学上可接受的盐类。
术语“受试者”，如使用于本文中，可为人类或非人类哺乳动物(例如，兔、大鼠、小鼠、马、猴以及其他低级灵长目，等等)。
术语“治疗(treating)”，如使用于本文中，除非另有指明，否则表示逆转、减轻该术语适用的障碍或病况、抑制该障碍或病况的进展或预防该疾病或病况，或所述疾病或病况的一种或多种症状。术语“治疗(treatment)”，如使用于本文中，除非另有说明，系指如刚定义于上文的“治疗(treating)”的治疗行为。
“单位剂型”，如使用于本文中，系指适合于欲治疗的受试者的本发明制剂的物理上分离的单位。然而，应理解：本发明组合物的每天总使用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定受试者的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所要治疗的障碍及障碍的严重程度；所使用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；给药的时间、治疗的持续时间；与本发明的组合物结合使用或同时使用的药物和/或额外的疗法，及在医学领域中众所周知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物或药物组合物可为适合于口服给药的固体药物组合物或制剂。固体制剂可为片剂或胶囊，诸如硬壳胶囊。在一个实施方案中，该片剂为薄膜包衣片剂。胶囊可为干填充或微球填充的胶囊。
所述药物组合物包含阿昔替尼或其药学上可接受的盐和赋形剂。在一个实施方案中，阿昔替尼具有含量均匀度可接受的平均粒径。阿昔替尼的适当粒径可为D(v，0.5)NMT25微米或D(v，0.9)NMT81微米。D(v，0.5)NMT25微米意指50%的粒子小于25微米及50%较大。D(v，0.9)NMT81微米意指90%的粒子小于81微米及10%较大。
在一个实施方案中，本发明涉及一种光稳定性药物组合物，其包含阿昔替尼或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明涉及一种光稳定性药物组合物，其包阿昔替尼和赋形剂，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种光稳定性药物组合物，其包含核心及包衣，该核心包含阿昔替尼或其药学上可接受的盐和赋形剂，且该包衣包含金属氧化物。
本发明的药物组合物包括核心及包衣。该核心包括阿昔替尼或其药学上可接受的盐和赋形剂。该药学上可接受的核心赋形剂可包括填充剂、崩解剂及润滑剂。
适合的填充剂或稀释剂为本领域中已知的。适合的填充剂包括延展性填充剂及脆性填充剂。例如，适合的填充剂包括(但并不限于)乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等等)、乳糖醇、淀粉、糊精、葡萄糖、硅酸、蔗糖、山梨糖醇、糖精钠、乙酰舒泛钾、木糖醇、阿斯巴甜、甘露醇、聚乙烯基吡咯烷酮、低分子量羟丙基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低分子量羟丙基甲基纤维素、低分子量羧甲基纤维素、乙基纤维素、适合的无机钙盐诸如磷酸二钙、藻酸盐、明胶、聚环氧乙烷、阿拉伯胶、硅酸铝镁及聚甲基丙烯酸酯类或它们的组合。在一个实施方案中，填充剂包括选自由微晶纤维素及乳糖一水合物或它们的组合所组成的组的物质。该填充剂占该组合物的约87重量百分比至约97重量百分比，以该组合物的总重量计。在一个实施方案中，该填充剂占该组合物的约89重量百分比至约97重量百分比，以该组合物的总重量计。在另一实施方案中，该填充剂占该组合物的约92重量百分比至约97重量百分比，以该组合物的总重量计。在另一实施方案中，该填充剂占该组合物的约87重量百分比至约95重量百分比，以该组合物的总重量计。在另一实施方案中，该填充剂占该组合物的约90重量百分比至约95重量百分比，以该组合物的总重量计。
适合的崩解剂为本领域中已知的。适合的崩解剂包括(但并不限于)淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预凝胶化淀粉及藻酸钠或它们的组合。在一个实施方案中，该崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。该崩解剂占该组合物的约2重量百分比至约5重量百分比，以该组合物的总重量计。在一个实施方案中，该崩解剂占该组合物的约2重量百分比至约4重量百分比，以该组合物的总重量计。
适合的润滑剂也为本领域中已知的。适合的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、富马酸硬脂酯钠，及硬脂酸镁与硫酸月桂酯钠的混合物，或它们的组合。在一个实施方案中，该润滑剂包括硬脂酸镁。该润滑剂以重量计占该组合物的约0.25重量百分比至约5重量百分比，以该组合物的总重量计。在一个实施方案中，该润滑剂以重量计占该组合物的约0.25重量百分比至约3重量百分比，以该组合物的总重量计。
本发明的适合的包衣或包衣赋形剂包括金属氧化物。在一个实施方案中，该金属氧化物包衣或包衣赋形剂包括氧化铁。该金属氧化物(诸如氧化铁)以重量计占该包衣的约5重量百分比至约20重量百分比，以包衣制剂或组合物的总重量计。在一个实施方案中，该金属氧化物(诸如氧化铁)以重量计占该包衣的约7重量百分比、约9重量百分比或约18重量百分比，以包衣组合物的总重量计。在一个实施方案中，该金属氧化物(诸如氧化铁)以重量计占该包衣的约7重量百分比、约9.5重量百分比或约17.5重量百分比，以包衣组合物的总重量计。在一个实施方案中，该金属氧化物(诸如氧化铁)以重量计占该包衣的约7重量百分比，以包衣组合物的总重量计。
在一个实施方案中，该包衣或包衣赋形剂包括金属氧化物(诸如氧化铁)且可另外包括聚合物、塑化剂、遮光剂、稀释剂或填充剂及着色剂。
在一个实施方案中，本发明的包衣为水性包衣。本发明的包衣或水性包衣包含聚合物、塑化剂、遮光剂、药学上可接受的稀释剂或填充剂，并任选包含着色剂。
适合的聚合物为本领域中已知的。适合的聚合物包括(但不限于)纤维素类诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素及羧甲基纤维素钠。聚合物的另外例子包括乙烯基类诸如聚乙烯基吡咯烷酮。在一个实施方案中，该聚合物为羟丙基甲基纤维素。该聚合物以重量计占该包衣的约25重量百分比至约30重量百分比，以包衣组合物的总重量计。在一个实施方案中，该聚合物以重量计占该包衣的约28重量百分比，以包衣组合物的总重量计。
适合的塑化剂为本领域中已知的。适合的塑化剂包括(但并不限于)多元醇类诸如甘油及聚乙二醇类及乙酸酯类诸如三乙酸甘油酯或三乙酸甘油基酯(其被称为甘油三乙酸酯)及柠檬酸三乙酯。在一个实施方案中，该塑化剂为甘油三乙酸酯。该塑化剂以重量计占该包衣的从约5重量百分比至约10重量百分比，以包衣组合物的总重量计。在一个实施方案中，该塑化剂以重量计占该包衣的约8重量百分比，以包衣组合物的总重量计。
适合的遮光剂为本领域中已知的。适合的遮光剂包括(但不限于)金属氧化物，诸如二氧化钛或氧化铁，及滑石。在一个实施方案中，该遮光剂为二氧化钛及氧化铁。在一个实施方案中，该遮光剂为二氧化钛。在一个实施方案中，该遮光剂为氧化铁。该遮光剂以重量计占该包衣的约4重量百分比至约25重量百分比，以包衣组合物的总重量计。在一个实施方案中，该遮光剂以重量计占该包衣的约4重量百分比至约20重量百分比，以包衣组合物的总重量计。在一个实施方案中，该遮光剂以重量计占该包衣的约24重量百分比，以包衣组合物的总重量计。在一个实施方案中，该遮光剂以重量计占该包衣的约6重量百分比、约14重量百分比或约17重量百分比，以包衣组合物的总重量计。在一个实施方案中，该遮光剂以重量计占该包衣的约17重量百分比，以包衣组合物的总重量计。
适合的填充剂或稀释剂在本领域中为已知的。适合的填充剂包括延展性填充剂及脆性填充剂。例如，适合的填充剂包括(但并不限于)乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物及等等)、乳糖醇、淀粉、糊精、葡萄糖、硅酸、蔗糖、山梨糖醇、糖精钠、乙酰舒泛钾、木糖醇、阿斯巴甜、甘露醇、聚乙烯基吡咯烷酮、低分子量羟丙基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低分子量羟丙基甲基纤维素、低分子量羧甲基纤维素、乙基纤维素、适合的无机钙盐诸如磷酸二钙、藻酸盐、明胶、聚环氧乙烷、阿拉伯胶、硅酸铝镁及聚甲基丙烯酸酯类或它们的组合。在一个实施方案中，该填充剂为乳糖一水合物。该填充剂以重量计占该包衣的约40重量百分比，以包衣组合物的总重量计。
任选地，本发明的组合物可包括着色剂或助流剂。该着色剂可从许多商业供货商获得且为本领域技术人员众所周知的。在一个实施方案中，该着色剂为金属氧化物，诸如氧化铁。适合的助流剂为本领域中已知的。适合的助流剂包括(但并不限于)二氧化硅、滑石及玉米淀粉。
在某些实施方案中，用于薄膜包衣片剂的包衣包括薄膜包衣系统，其含有填充剂、聚合物、塑化剂、遮光剂及着色的氧化铁。适合的薄膜包衣系统为
Figure BDA0000483472900000231
II完全薄膜包衣系统(Colorcon)。在一个实施方案中，该包衣选自由
Figure BDA0000483472900000232
II红色、
Figure BDA0000483472900000233
II黄色及
Figure BDA0000483472900000234
II灰色所组成的组。在另一实施方案中，该包衣为
Figure BDA0000483472900000235
II红色。
Figure BDA0000483472900000236
II红色、II黄色及
Figure BDA0000483472900000238
II灰色薄膜包衣系统的组合物显示于下表1中。
表1.II红色、
Figure BDA00004834729000002310
II黄色及
Figure BDA00004834729000002311
II灰色组合物
Figure BDA00004834729000002312
本发明的包衣或包衣赋形剂占该组合物的约1重量百分比至约8重量百分比，以该组合物的总重量计。本发明的包衣或包衣赋形剂占该组合物的约1重量百分比至约9重量百分比，以该组合物的总重量计。在一个实施方案中，本发明的包衣占该组合物的约2重量百分比至约5重量百分比，以该组合物的总重量计。在一个实施方案中，本发明的包衣占该组合物的约4重量百分比，以该组合物的总重量计。
在一个实施方案中，阿昔替尼1mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂的组合物显示于下表2中。
表2.阿昔替尼1mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂的组合物
Figure BDA0000483472900000241
1为了效能将调整要称重的阿昔替尼的精确量。微晶纤维素的量将相应地调整。
2以蔬菜等级，在掺合步骤添加
3以蔬菜等级，在最后掺合步骤添加
4组合物提供于上表1中。
5在加工过程中蒸发且不会出现于最后产物中
在本发明组合物的实施方案中，应理解的是：为了效能将调整要称重的阿昔替尼的精确量。将确定阿昔替尼(以游离碱形式或其药学上可接受的盐)的效能，以便计算出阿昔替尼(以游离碱形式或其药学上可接受的盐)的精确重量，其为达到组合物中阿昔替尼的游离碱形式的所要mg所需要的。
在一个实施方案中，阿昔替尼3mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂的组合物显示于下表3中。
表3.阿昔替尼3mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂的组合物
Figure BDA0000483472900000251
1为了效能将调整要称重的阿昔替尼的精确量。微晶纤维素的量将相应地调整。
2以蔬菜等级，在掺合步骤添加
3以蔬菜等级，在最后掺合步骤添加
4组合物提供于上表1中。
5在加工过程中蒸发且不会出现于最后产物中
在一个实施方案中，该阿昔替尼5mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂的组合物显示于下表4中。
表4.阿昔替尼5mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂的组合物
1为了效能将调整要称重的阿昔替尼的精确量。微晶纤维素的量将相应地调整。
2以蔬菜等级，在掺合步骤添加
3以蔬菜等级，在最后掺合步骤添加
4组合物提供于上表1中。
5在加工过程中蒸发且不会出现于最后产物中
在一个实施方案中，阿昔替尼7mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂的组合物显示于下表5中。
表5.阿昔替尼7mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂的组合物
Figure BDA0000483472900000271
1为了效能将调整要称重的阿昔替尼的精确量。微晶纤维素的量将相应地调整。
2以蔬菜等级，在掺合步骤添加
3以蔬菜等级，在最后掺合步骤添加
4组合物提供于上表1中。
5在加工过程中蒸发且不会出现于最后产物中
本发明的药物组合物或固体制剂可使用在制药工业中常用的设备通过常规干法制粒、直接压缩、湿法制粒、药物分层或液体填充制造方法制造。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物或固体制剂可使用在制药工业中常用的设备通过常规干法制粒制造方法制造，该方法包括掺合、研磨、掺合润滑、滚压及研磨、掺合润滑、压缩及水基薄膜包衣。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可使用下述方法制造。
掺合及干法制粒
步骤1.将微晶纤维素、阿昔替尼、交联羧甲基纤维素钠及乳糖一水合物进料至适合的扩散混合器中并掺合。
步骤2.通过适合的筛分研磨机将来自步骤1的掺合物研磨进入适合的扩散混合器。
任选步骤3.任选将来自步骤2的掺合物进枓至适合的扩散混合器，然后掺合。
步骤4.将硬脂酸镁(约三分之一)进料至来自步骤2或步骤3的适合的扩散混合器，然后掺合。
步骤5.使用干法制粒机将来自步骤4的掺合物干法制粒。
步骤6.使用适合的筛分研磨机将来自步骤5的压缩掺合物研磨进入适合的扩散混合器。
任选步骤7.任选将来自步骤6的掺合物进料至适合的扩散混合器，然后掺合。
步骤8.将硬脂酸镁(约三分之二)进料至来自步骤6的适合的扩散混合器，然后掺合。
核心片的制备
步骤9.在压片机上压缩来自步骤8的粒化掺合物并压缩成核心片。
薄膜包衣片剂的制备
步骤10.将纯化水加至容器中。用螺旋桨式混合器混合内容物，同时添加适合的包衣赋形剂并混合直到固体被良好地分散且无块状物。
任选步骤11.将纯化水加至容器中。用螺旋桨式混合器混合内容物，同时添加
Figure BDA0000483472900000281
透明(YS-2-19114-A)并混合直到固体完全溶解。
步骤12.将适合的平锅负载的来自步骤9的片剂核心进料至适合的平锅包衣机中。
步骤13.用以适合的速度旋转的包衣平锅，涂敷来自步骤10的包衣悬浮液直至达到适合含量的包衣。
任选步骤14.用以适合的速度旋转的包衣平锅，涂敷来自任选步骤11的包衣悬浮液直至达到适合含量的包衣。
在一个实施方案中，根据下述步骤制备阿昔替尼1mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂。
步骤1.将微晶纤维素、阿昔替尼、交联羧甲基纤维素钠及乳糖一水合物进料至适合的扩散混合器中并掺合。
步骤2.通过适合的筛分研磨机研磨来自步骤1的掺合物进入扩散混合器。
步骤3.将硬脂酸镁(约三分之一)进料至来自步骤2的扩散混合器，然后掺合。
步骤4.使用干法制粒机将来自步骤3的掺合物干法制粒。
步骤5.使用适合的筛分研磨机将来自步骤4的压缩掺合物研磨进入扩散混合器。
步骤6.将硬脂酸镁(约三分之二)进料至来自步骤5的扩散混合器，然后掺合。
步骤7.在压片机上压缩来自步骤6的粒化掺合物并压缩成片剂。
步骤8.将纯化水加至容器中。用螺旋桨式混合器混合内容物，同时添加
Figure BDA0000483472900000291
II红色并混合直到固体被良好地分散且无块状物。
步骤9.将适合的平锅负载的来自步骤7的片剂核心进料至适合的平锅包衣机中。
步骤10.用以适合的速度旋转的包衣平锅，涂敷来自步骤8的包衣悬浮液直至达到适合含量的包衣。
在一个实施方案中，根据以上刚描述的用于阿昔替尼1mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂的步骤制备阿昔替尼3mg、5mg及7mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂，除了5mg片剂系以二部分薄膜包衣的以外。
或者，本发明的活性药物成分和赋形剂可填充入硬壳胶囊（也被称为干填充的胶囊）或微球填充的胶囊。胶囊制剂及制造方法类似于片剂核心制剂及制造方法。硬壳胶囊可由明胶及水或羟丙基甲基纤维素、水及胶凝剂(结冷胶或角叉菜胶)组成。该胶囊组合物不利用水性包衣。包封的药物组合物包含约2.0重量百分比至约10重量百分比的崩解剂，约0.1重量百分比至约0.5重量百分比的助流剂、约0.25重量百分比至约5.0重量百分比的润滑剂及约81.0重量百分比至约96重量百分比的稀释剂或填充剂。
本发明的药物组合物可调配成单位剂型。该制剂为本领域普通技术人员熟知的。在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含呈片剂的固体单位剂型。在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含呈微球或干填充的胶囊的单位剂型。在一些实施方案中，单位剂型含有1mg、3mg、5mg、7mg或10mg的阿昔替尼。在一些实施方案中，单位剂型含有1mg、5mg或10mg的阿昔替尼。在一些实施方案中，单位剂型含有1mg或5mg的阿昔替尼。在一些实施方案中，单位剂型包含含有1mg或5mg的阿昔替尼的片剂。在一些实施方案中，单位剂型含有介于1mg及10mg之间(包括端值)的阿昔替尼。
在一些实施方案中，当阿昔替尼或其药学上可接受的盐以从约1毫克至约25毫克的每日剂量给药，任选以分剂量一天两次给予时，获得满意的结果。总日剂量预计为从约1mg至约10mg，一天两次，优选从约5至约10mg，一天两次。此剂量方案可调整以提供最佳的治疗反应。例如，可每天给药几个分开剂量或根据治疗情况的紧急情况所指示而成比例减少或增加剂量。
一实施方案涉及治疗受试者中异常细胞生长的方法，其包括将一定量的根据本发明的药物组合物给予所述受试者。在一个实施方案中，该异常细胞生长为癌。在另一实施方案中，该癌为肝癌、黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、软组织肉瘤及实体瘤。
本发明的药物组合物提供防止阿昔替尼的降解，包括光降解及氧化降解。在一个实施方案中，本发明的药物组合物提供防止阿昔替尼的光降解。
本发明的药物组合物在整个长期储存中提供防止阿昔替尼的降解。长期储存可为至少9个月，至少有12个月，至少有24个月或至少36个月。在一个实施方案中，长期储存可为至少36个月。
本发明药物组合物的降解产物包括光降解产物及氧化降解产物。该光降解产物包括如下所示的式I、式II及式III的化合物。式I化合物可称为2+2二聚物，式II化合物可称为不对称二聚物，及式III化合物可称为顺式异构物。氧化降解产物包括式IV化合物，其可称为亚砜衍生物。
Figure BDA0000483472900000311
Figure BDA0000483472900000321
2+2二聚物及顺式异构物为包含阿昔替尼晶型IV及赋形剂XXV的药物组合物的主要光降解产物。不对称二聚物及顺式异构物为包含阿昔替尼晶型XLI的药物组合物的主要光降解产物。
HPLC、SFC、TLC为可用以检测降解产物(包括光降解产物及氧化降解产物)的技术。
适合的HPLC分析的例子为梯度洗脱反相液体色谱法，其可用以将阿昔替尼与降解产物和制剂赋形剂分离。样品及标准品的阿昔替尼的峰面积反应及保留时间的比较提供阿昔替尼的定量分析及鉴定测试。本发明的降解产物是通过它们相对于阿昔替尼的保留时间鉴定的并通过面积百分比定量。
所述分析可用本领域中所熟知的设备、方法及试剂进行。例如，该分析可利用适合的液体色谱。适合的液体色谱可包括泵、恒流递送、紫外线(UV)检测器、注射器或自动取样器和/或柱加热器。适合的液体色谱可包括能够在约205nm及约400nm之间操作的UV检测器、能够制造约1至约100微升注射的注射器或自动取样器，和/或能够维持温度为25℃的柱加热器。适合的液体色谱也可包括积分器/数据获取系统。分析可利用HPLC柱。适合的柱为Waters Symmetry C18，5微米4.6mm ID x150mm长度柱。分析可利用样品过滤器。适合的样品过滤器为具有0.45μm PTFE膜(PALL Life Sciences，零件编号4219T)的
Figure BDA0000483472900000322
CR25mm注射过滤器。分析可利用分析天平。适合的分析天平可能够测量到±0.01mg。分析可利用超声浴。适合的超声浴为Bransonic Ultrasonic Cleaner3210R-MT。分析可利用往复式机械振动器。适合的往复式机械振动器为IKA Labortechnik HS501振动器。分析也可利用琥珀体积玻璃制品及自动取样器瓶。
已知阿昔替尼作为活性药物成分可以多中晶型或多晶型存在。阿昔替尼的晶型包括晶型IV、晶型XXV及晶型XLI。阿昔替尼API的晶型IV描述于美国公开号2006-0094763中。阿昔替尼API的晶型XXV及XLI描述于美国公开号2010-0179329中。这些晶型可调配于药物产品(诸如本发明的药物组合物)中。各晶型就性质诸如生物可用度、稳定性及可制造性而言可具有超越其他形式的优点。
本发明的药物组合物含有API，即阿昔替尼或其药学上可接受的盐。阿昔替尼的各晶型，如调配于本发明的药物组合物或药物产品中，可以通过下列的一种或多种进行表征：粉末X射线衍射图(即，在不同衍射角(2θ)的X射线衍射峰)、固态核磁共振(NMR)光谱、拉曼光谱、水溶解度、在ICH高强度光条件下的光稳定性及物理和化学储存稳定性。
在本发明的药物产品或药物组合物内的阿昔替尼的多晶型IV、XXV及XLI各自通过在它们的粉末X射线衍射图中的峰的位置表征。所调配的阿昔替尼的各多晶型的粉末X射线衍射图不同。例如，通过使用粉末X射线衍射可以使药物产品中的阿昔替尼的晶型IV、XXV及XLI彼此区别及与其他所调配的阿昔替尼的多晶型区别。本发明的药物产品或药物组合物内的阿昔替尼的特征性粉末X射线衍射峰的检测能够独特鉴定在药物产品或药物组合物中的阿昔替尼的多晶型IV、XXV及XLI。
使用利用铜辐射的Siemens D5000衍射仪(Cu Kα1，波长：
Figure BDA0000483472900000331
)产生阿昔替尼药物组合物的粉末X射线衍射图。该仪器配备线型聚焦X射线管。将管电压及电流强度分别设定于38kV及38mA。将发散狭缝及散射狭缝设定于1mm，并将接收狭缝设定于0.6mm。通过Sol-X能量分散X射线检测器检测经衍射的Cu Kα1辐射。通过在小玛瑙研钵及杵研磨中轻磨制备用于分析的片剂。然后将粉末样品放在石英支架中。使用以0.22θ度/分钟(12秒/0.042θ度步骤)自3.0至402θ度进行θ-二θ连续扫描。使用BRUKER AXS DIFFRAC PLUS软件2.0版收集数据并分析。分析氧化铝标准物以检查仪器校准。然后通过将样品放在石英支架中制备样品。应注意，Bruker仪器系购自西门子(Siemans)；因此，Bruker D5000仪器基本上与Siemans D5000相同。使用Eva Application9.0.0.2软件来观察并评定PXRD光谱。通常，使用1的阈值及0.3的宽度值进行初步峰判定。以目测方式检查自动判定的输出以确保有效性并在需要时进行人工调节。此外，如适用，在光谱范围内人工判定峰。药物产品或药物组合物中的阿昔替尼的多晶型IV、XXV及XLI的特征性峰值概述于下表4、5及6中。
为了在如用于本文中报导的测量的Bruker系统的Bragg-Brentano仪器上执行X射线衍射测量，通常将样品放入具有空腔的支架中。通过玻璃载片或等效物挤压样品粉末，以确保随机表面及适合的样品高度。接着将样品支架放入仪器中。入射X射线束对准样品，起初与支架平面成小角度，接着经由不断增加入射光束与支架平面的间的角度的弧线而移动。
与该X射线粉末分析相关的测量差异可由各种因素引起，包括：(a)样品制备误差(例如样品高度)；(b)仪器误差(例如平坦样品误差)；(c)校准误差；(d)操作员误差(包括测定峰位置时存在的那些误差)；以及(e)材料性质(例如优选位向及透明度误差)。校准误差及样品高度误差通常导致所有峰沿同一方向偏移。当使用平坦支架时，样品高度的小差异将导致PXRD峰位置的大位移。系统性研究显示，使用典型Bragg-Brentano构造的Shimadzu XRD-6000，1mm样品高度差导致高达1度(2θ)的峰位移(Chen等人，J Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis26:63(2001))。这些位移可由X射线衍射图鉴别且可通过补偿位移(对所有峰位置值均应用系统校正因子)或再校准仪器来消除。如上所述，通过应用系统校正因子使峰位置一致而可能矫正来自不同机器的测量值。通常，此校正因子将使由Bruker测量的峰位置与期望峰位置一致且可在0至0.22θ度范围内。
本领域技术人员应了解，峰位置(2θ)将显示一些装置间变异性，通常约0.12θ度。因此，当报导峰位置(2θ)时，本领域技术人员将认识到，该数字意欲涵盖该装置间变异性。此外，当本发明的晶型被描述为具有与给定图中所示基本上相同的粉末X射线衍射图时，术语“基本上相同”亦意欲涵盖衍射峰位置中的该装置间变异性。
粉末X射线衍射峰列表内的反射强度一般以相对于样品光谱范围内最大强度反射表示。本领域技术人员将了解，API PXRD峰列表内的反射的相对峰强度将显示设备间变异性以及由于一些因素诸如在X-射线束中晶体的优选位向效果、所要分析的材料的纯度或样品的结晶度而导致的变异性。药物产品样品内的API反射的相对强度可由于上述因素以及由于进行调配的额外因素而改变。因为药物产品制剂的大部分典型地是由赋形剂组成，所以在X-射线束中赋形剂晶体的优选位向效果、药物产品样品内的结晶赋形剂材料的纯度、药物产品样品内的赋形剂的结晶度、药物产品内的各赋形剂的负载及药物产品内的API负载也可引起反射的相对强度在药物产品PXRD峰列表内改变。
药物产品中的阿昔替尼的晶型IV（其如实施例8中所提供的方法制备）的特征在于图1中所示的PXRD图形。根据2θ度及相对强度表示的PXRD图形显示于表6中。
表6
角(2θ度) 相对强度
8.8 5
12.0 9
14.5 18
15.7 20
19.1 50
在本发明的药物组合物中的晶型IV阿昔替尼可以通过包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000351
测量的2θ值的任何一个或多个的粉末X射线衍射图确定：8.8±0.1、12.0±0.1、14.5±0.1、15.7±0.1及19.1±0.1。
药物产品中的阿昔替尼的晶型XXV（其如实施例8中所提供的方法制备）的特征在于图2中所示的PXRD图形。根据2θ度及相对强度表示的PXRD图形显示于表7中。
表7
角(2θ度) 相对强度
5.1 8
8.0 5
10.1 5
10.7 6
在本发明的药物组合物中的晶型XXV阿昔替尼可以通过包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000361
测量的2θ值的任何一个或多个的粉末X射线衍射图确定：5.1±0.1、8.0±0.1、10.1±0.1及10.7±0.1。
药物产品中的阿昔替尼的晶型XLI（其如实施例8中所提供的方法制备）的特征在于图3中所示的PXRD图形。根据2θ度及相对强度表示的PXRD图形显示于表8中。
表8
角(2θ度) 相对强度
11.5 9
11.9 11
14.8 23
15.6 23
在本发明的药物组合物中的晶型XLI阿昔替尼可以通过包含下列使用CuKa辐射
Figure BDA0000483472900000362
测量的2θ值的任何一个或多个的粉末X射线衍射图确定：11.5±0.1、11.9±0.1、14.8±0.1及15.6±0.1。
在本发明的药物产品或药物组合物内的阿昔替尼API的多晶型IV及阿昔替尼的多晶型IV、XXV及XLI各自使用13C SSNMR光谱法进行表征。所调配的阿昔替尼的多晶型的13C固态光谱各自不同。例如，通过使用13C SSNMR可使药物产品中的阿昔替尼的型IV、XXV及XLI彼此区别及与其他所调配的阿昔替尼的多晶型区别。本发明的药物产品或药物组合物内的阿昔替尼的特征性13C固态光谱的检测能够独特鉴定在药物产品或药物组合物中的阿昔替尼的多晶型IV、XXV及XLI。
阿昔替尼API的晶型IV的13C固态光谱收集如下。将约80mg的样品紧密装入4mm ZrO2转子。在定位于宽孔Bruker-Biospin DSX500MHz(1H频率)NMR光谱仪内的Bruker-Biospin4mm CPMAS探针上于环境温度及压力下收集光谱。装填的转子定向于魔角且以15.0kHz旋转。使用质子去偶交叉极化魔角自旋(CPMAS)实验收集13C固态光谱。将交叉极化接触时间设定为2.0ms。施用约90kHz的质子去偶场。用30秒再循环延迟收集550次扫描。使用结晶型金刚烷外部标准品作为碳光谱参考，将其高磁场共振设为29.5ppm。
在本发明的药物产品或药物组合物内的阿昔替尼的晶型IV、XXV及XLI的13C固态光谱收集如下。用研钵及研杵轻轻地研磨本发明的薄膜包衣片剂。将约300mg的研磨样品紧密装入7mm ZrO2转子。在定位于宽孔Bruker-Biospin DSX500MHz(1H频率)NMR光谱仪内的Bruker-Biospin7mm交叉极化魔角自旋(CPMAS)探针上于环境温度及压力下收集光谱。装填的转子定向于魔角且以7.0kHz旋转。使用具有自旋边峰全抑制(TOSS)的质子去偶CPMAS实验收集13C固态光谱。将交叉极化接触时间设定为2.0ms。施用约76kHz的质子去偶场。阿昔替尼晶型IV制剂的光谱以22.5秒循环延迟的6800次扫描而获得。阿昔替尼晶型XXV制剂的光谱以110秒循环延迟的1,536次扫描而获得。阿昔替尼晶型XLI制剂的光谱以220秒循环延迟的768次扫描而获得。将循环延迟调整至对应API参考的质子纵向弛豫时间的约1.25倍。使用结晶型金刚烷外部标准品作为碳光谱参考，将其高磁场共振设为29.5ppm。
使用Bruker-BioSpin TopSpin第2.1版软件进行自动峰挑选。峰挑选区被定义为不包括赋形剂共振。目视检查自动峰挑选的输出，以确保有效性及如有必要人工进行的调整。从峰列表中人工删除在13CCPMAS TOSS实验中不被抑制的自旋边峰强度。
CPMAS碳光谱范围内的化学位移的强度可表示为相对于样品光谱范围内的最大强度化学位移的峰高。本领域技术人员将理解，活性药物成分固态NMR峰列表内的化学位移的相对强度可由于一些因素诸如CPMAS实验参数的实际设定、样品的热历史、所要分析的材料的纯度及样品的结晶度而改变。药物产品样品内的活性药物成分化学位移的相对强度可由于上述因素以及由于进行调配的额外因素而改变。本领域技术人员也应理解，CPMAS强度不一定是定量的。因为药物产品制剂的大部分典型地是由赋形剂组成，药物产品样品内的赋形剂材料的纯度、药物产品样品内的赋形剂的结晶度、药物产品内的各赋形剂的负载、以及药物产品内的活性药物成分负载也可导致化学位移的相对强度在药物产品固态NMR峰列表内改变。
阿昔替尼API的晶型IV的特征在于图4中所示的固态NMR光谱。阿昔替尼API的晶型IV的13C化学位移显示于表9中。
表9
13C化学位移[ppm] 相对强度
170.0 46
154.3 34
146.8 31
143.2 60
142.0 61
136.9 23
133.5 33
13C化学位移[ppm] 相对强度
131.9 48
129.5 88
126.2 80
121.2 100
119.6 46
27.7 41
26.1 36
药物产品中的阿昔替尼的晶型IV（其如实施例8中所提供的方法制备）的特征在于图5及6中所示的固态NMR光谱。药物产品中的阿昔替尼的晶型IV的13C化学位移显示于表10中。
表10
13C化学位移[ppm] 相对强度
170.0 1
154.2 1
143.3 2
142.1 3
133.4 1
126.3a 4
121.3 4
27.8 2
(a)峰肩。
在本发明的药物组合物中的晶型IV阿昔替尼可以通过包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的任何一个或多个的固态核磁共振确定：170.0±0.2、154.2±0.2、143.3±0.2、142.1±0.2、133.4±0.2、126.3±0.2、121.3±0.2及27.8±0.2。
药物产品中的阿昔替尼的晶型XXV（其如实施例8中所提供的方法制备）的特征在于图7及8中所示的固态NMR光谱。药物产品中的阿昔替尼的晶型XXV的13C化学位移显示于表11中。
表11
13C化学位移[ppm] 相对强度
167.4 1
157.7 1
144.9 1
140.9 1
129.7a 3
128.8 5
127.3a 2
123.7 2
120.5 2
116.5 1
25.4 1
(a)峰肩
在本发明的药物组合物中的晶型XXV阿昔替尼可以通过包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的任何一个或多个的固态核磁共振确定：167.4±0.2、157.7±0.2、144.9±0.2、140.9±0.2、129.7±0.2、128.8±0.2、127.3±0.2、123.7±0.2、120.5±0.2、116.5±0.2及25.4±0.2。
药物产品中的阿昔替尼的晶型XLI（其如实施例8中所提供的方法制备）的特征在于图9及10中所示的固态NMR光谱。药物产品中的阿昔替尼的晶型XLI的13C化学位移系显示表12中。
表12
13C化学位移[ppm]a 相对强度b
142.6 4
136.8 2
136.2 2
133.7 3
132.1 2
121.4 3
119.8 2
在本发明的药物组合物中的晶型XLI阿昔替尼可以通过包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的任何一个或多个的固态核磁共振确定：142.6±0.2、136.8±0.2、136.2±0.2、133.7±0.2、132.1±0.2、121.4±0.2及119.8±0.2。
在本发明的药物产品或药物组合物内的阿昔替尼API的多晶型IV及阿昔替尼的多晶型IV、XXV及XLI各自使用拉曼光谱进行表征。所调配的阿昔替尼的多晶型的拉曼光谱各自不同。例如，通过使用拉曼光谱可使药物产品中阿昔替尼的晶型IV、XXV及XLI彼此区别及与其他所调配的阿昔替尼的多晶型区别。在本发明的药物产品或药物组合物内的阿昔替尼的特性拉曼光谱检测能够独特鉴定在药物产品或药物组合物中的阿昔替尼的多晶型IV、XXV及XLI。
使用连接至配备了KBr分光镜及d-TGS KBr检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪的Nicolet NXR FT-拉曼配件收集阿昔替尼API的晶型IV的拉曼光谱。光谱仪配备1064nm Nd：YVO4雷射及液态氮冷却的锗检测器。获得数据之前，使用聚苯乙烯进行仪器性能及校准验证。在光谱收集期间旋转的玻璃NMR管中分析样品。使用0.5W的激光功率及400合加扫描收集光谱。收集的范围为3700-300cm-1处。将所有光谱使用2cm-1分辨率及Happ-Genzel变迹法记录API光谱。记录各样品的单一光谱，在峰挑选前将其强度归一化。
使用Thermo Nicolet Omnic7.3a软件将峰进行人工鉴别。在峰最大值挑选峰位置且该峰只如此确定，如果各侧有斜坡；则不包括峰的肩部。两个峰位置及相对强度值报告在净API的峰表中。峰位置已经使用标准实务四舍五入到最接近的整数(0.5向上舍入，0.4舍去尾数)。使用下列分区将净API的相对强度值分组成强(S)、中(M)及弱(W)：强(1-0.75)；中(0.74-0.3)及弱(0.29及以下)。
使用连接至配备KBr分光镜及d-TGS KBr检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪的Nicolet NXR FT-拉曼配件收集在本发明的药物产品或药物组合物内的阿昔替尼的晶型IV、XXV及XLI的拉曼光谱。光谱仪配备1064nm Nd：YVO4激光及液态氮冷却的锗检测器。在静态片剂支架中分析片剂样品，实验期间没有进行样品的旋转。使用0.5W的激光功率及100合加扫描收集光谱。收集的范围为3700-300cm-1处。使用4cm-1分辨率及Happ-Genzel变迹法记录光谱。
记录各样品的单一光谱，在峰挑选前将其强度归一化。使用Thermo Nicolet Omnic7.3a软件将峰进行人工鉴别。在峰最大值挑选峰位置且该峰只如此确定，如果各侧有斜坡；则不包括峰的肩部。API峰强度将随片剂强度及组合物而改变。峰位置已经使用标准实务四舍五入到最接近的整数(0.5向上舍入，0.4舍去尾数)。使用下列分区将药物产品的相对强度值分组成强(S)、中(M)及弱(W)：强(1-0.75)；中(0.74-0.3)及弱(0.29及以下)。
将如本领域技术人员所理解的，活性药物成分拉曼峰列表内的谱带的相对强度可因为一些因素诸如所利用的实验参数、所使用的拉曼光谱仪的类型(FT对色散型)、激发源的强度、欲分析的材料的粒径及位向、欲分析的材料的纯度、以及样品的结晶度而改变。药物产品样品范围内的活性药物成分拉曼光谱带的相对强度可由于上述因素以及由于进行调配的额外因素而改变。因为药物产品制剂的大部分是由赋形剂组成，所以药物产品样品内的结晶赋形剂材料的纯度、药物产品样品内的赋形剂的结晶度、药物产品内的各赋形剂的负载、赋形剂的特性以及药物产品内的活性药物成分负载也可导致拉曼光谱带的相对强度在药物产品拉曼峰列表内改变。
阿昔替尼API的晶型IV的特征在于图11中所示的拉曼光谱。药物产品中的阿昔替尼的拉曼光谱带，以波数表示，显示于表13中。
表13
波数(cm-1) 相对强度
302 W
318 W
329 W
338 W
378 W
391 W
418 W
428 W
437 W
470 W
484 W
515 W
579 W
591 W
607 W
629 W
644 W
656 W
690 W
705 W
762 W
792 W
波数(cm-1) 相对强度
807 W
813 W
822 W
841 W
851 W
856 W
865 W
884 W
910 W
930 W
945 W
955 W
997 W
1043 W
1053 W
1059 W
1066 W
1089 W
1096 W
1128 W
1137 W
1150 W
1161 W
1181 W
1195 W
1215 W
1242 W
波数(cm-1) 相对强度
1264 W
1281 W
1302 W
1309 W
1350 W
1413 W
1436 W
1459 W
1472 M
1493 W
1560 W
1589 W
1646 S
2804 W
2897 W
2934 W
3010 W
3027 W
3054 W
3075 W
3124 W
药物产品中的阿昔替尼的晶型IV（其如实施例8中所提供的方法制备）的特征在于图12中所示的拉曼光谱。以波数表示的药物产品中的阿昔替尼的拉曼光谱带显示于表14中。
表14
波数(cm-1) 相对强度
690 W
791 W
806 W
850 W
997 W
1194 W
1242 W
1280 W
1309 W
1560 M
1589 W
1645 S
3054 W
在本发明的药物组合物中的晶型IV阿昔替尼可以通过包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个或多个的拉曼光谱来确定：690±2、791±2、806±2、850±2、997±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2、1560±2、1589±2、1645±2及3054±2。
药物产品中的阿昔替尼的晶型XXV（其如实施例8中所提供的方法制备）的特征在于图13中所示的拉曼光谱。以波数表示的药物产品中的阿昔替尼的拉曼光谱带显示于表15中。
表15
波数(cm-1) 相对强度
689 W
766 W
波数(cm-1) 相对强度
822 W
866 W
962 W
989 M
1212 W
1238 W
1350 M
1560 W
1587 M
1637 S
3067 W
在本发明的药物组合物中的晶型XXV阿昔替尼可以通过包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个或多个的拉曼光谱来确定：689±2、766±2、822±2、866±2、962±2、989±2、1212±2、1238±2、1350±2、1560±2、1587±2、1637±2及3067±2。
药物产品中的阿昔替尼的晶型XLI（其如实施例8中所提供的方法制备）的特征在于图14中所示的拉曼光谱。以波数表示的药物产品中的阿昔替尼的拉曼光谱带显示于表16中。
表16
波数(cm-1) 相对强度
399 M
692 W
760 W
835 W
995 M
波数(cm-1) 相对强度
1234 M
1564 M
1588 W
1647 S
3058 W
在本发明的药物组合物中的晶型XLI阿昔替尼可以通过包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个或多个的拉曼光谱来确定：399±2、692±2、760±2、835±2、995±2、1234±2、1564±2、1588±2、1647±2及3058±2。
附图简要说明
图1显示在Siemens D5000衍射仪上进行的药物产品中阿昔替尼晶型IV的加注粉末X射线衍射图，
Figure BDA0000483472900000481
图2显示在Siemens D5000衍射仪上进行的药物产品中阿昔替尼晶型XXV的加注粉末X射线衍射图，
Figure BDA0000483472900000482
图3显示在Siemens D5000衍射仪上进行的药物产品中阿昔替尼晶型XLI的加注粉末X射线衍射图，
Figure BDA0000483472900000483
图4显示在定位于宽孔Bruker-Biospin DSX500MHz(1H频率)NMR光谱仪内的7mm Bruker-Biospin CPMAS探头上进行的阿昔替尼晶型IV的碳交叉极化魔角自旋(CPMAS)固态核磁共振光谱。星号标记的峰为自旋边峰。
图5显示在定位于宽孔Bruker-Biospin DSX500MHz(1H频率)NMR光谱仪内的7mm Bruker-Biospin CPMAS探头上进行的药物产品中阿昔替尼晶型IV的碳交叉极化魔角自旋(CPMAS)固态核磁共振光谱。星号标记的峰为自旋边峰。
图6显示在定位于宽孔Bruker-Biospin DSX500MHz(1H频率)NMR光谱仪内的7mm Bruker-Biospin CPMAS探头上进行的药物产品中阿昔替尼晶型IV的加注碳交叉极化魔角自旋(CPMAS)固态核磁共振光谱。星号标记的峰为自旋边峰。
图7显示在定位于宽孔Bruker-Biospin DSX500MHz(1H频率)NMR光谱仪内的7mm Bruker-Biospin CPMAS探头上进行的药物产品中阿昔替尼晶型XXV的碳交叉极化魔角自旋(CPMAS)固态核磁共振光谱。星号标记的峰为自旋边峰。
图8显示在定位于宽孔Bruker-Biospin DSX500MHz(1H频率)NMR光谱仪内的7mm Bruker-Biospin CPMAS探头上进行的药物产品中阿昔替尼晶型XXV的加注碳交叉极化魔角自旋(CPMAS)固态核磁共振光谱。星号标记的峰为自旋边峰。
图9显示在定位于宽孔Bruker-Biospin DSX500MHz(1H频率)NMR光谱仪内的7mm Bruker-Biospin CPMAS探头上进行的药物产品中阿昔替尼晶型XLI的碳交叉极化魔角自旋(CPMAS)固态核磁共振光谱。星号标记的峰为自旋边峰。
图10显示在定位于宽孔Bruker-Biospin DSX500MHz(1H频率)NMR光谱仪内的7mm Bruker-Biospin CPMAS探头上进行的药物产品中阿昔替尼晶型XLI的加注碳交叉极化魔角自旋(CPMAS)固态核磁共振光谱。星号标记的峰为自旋边峰。
图11显示在连接至Nicolet6700FTIR光谱仪的Nicolet NXR FT-拉曼配件上进行的阿昔替尼晶型IV的傅立叶变换(FT)-拉曼光谱。
图12显示在连接至Nicolet6700FTIR光谱仪的Nicolet NXR FT-拉曼配件上进行的药物产品中阿昔替尼晶型IV的加注傅立叶变换(FT)-拉曼光谱。
图13显示在连接至Nicolet6700FTIR光谱仪的Nicolet NXR FT-拉曼配件上进行的药物产品中阿昔替尼晶型XXV的加注傅立叶变换(FT)-拉曼光谱。
图14显示在连接至Nicolet6700FTIR光谱仪的Nicolet NXR FT-拉曼配件上进行的药物产品中阿昔替尼晶型XLI的加注傅立叶变换(FT)-拉曼光谱。
具体实施方式
实施例
提供下列实施例以举例说明本发明。然而，应该理解，本发明并不限定于下列实施例中所述的特定条件或细节。
实施例1.
Figure BDA0000483472900000501
II蓝色、橙色、红色、黄色及灰色薄膜包衣系 统的组合物
Figure BDA0000483472900000502
II蓝色及
Figure BDA0000483472900000503
II橙色薄膜包衣系统的组合物显示于下表17中。
Figure BDA0000483472900000504
II红色、
Figure BDA0000483472900000505
II黄色及II灰色薄膜包衣系统的组合物显示于上表1中。
表17.II蓝色及
Figure BDA0000483472900000508
II橙色组合物
Figure BDA0000483472900000509
实施例2.阿昔替尼1mg晶型IV蓝色、橙色、红色、黄色及灰 色薄膜包衣片剂的制备
阿昔替尼1mg晶型IV蓝色、橙色、红色、黄色及灰色薄膜包衣片剂的组合物显示于下表18中。
表18
Figure BDA0000483472900000511
1为了效能将调整要称重的阿昔替尼的精确量。微晶纤维素的量将相应地调整。
2以蔬菜等级，在掺合步骤添加
3以蔬菜等级，在最后掺合步骤添加
4组合物提供于上表1及表17中
5在加工过程中蒸发且不会出现于最后产物中
根据下述步骤制备了阿昔替尼1mg晶型IV蓝色、橙色、红色、黄色及灰色薄膜包衣片剂。
制备例1.阿昔替尼1mg晶型IV核心片的制备
在双壳掺合机中的初始掺合
步骤1.添加3161.5g微晶纤维素
步骤2.添加51.0g阿昔替尼晶型IV
步骤3.添加1600.0gNF Fast
Figure BDA0000483472900000513
乳糖(ForemostFarms)
步骤4.添加150.0g Ac-Di-Sol，FMC BioPolymer
步骤5.在适合的扩散混合器中掺合物质
研磨
步骤1.透过适合的筛分研磨机研磨经掺合的物质
掺合
步骤1.在适合的扩散混合器中掺合物质
最后掺合
步骤1.添加12.5g硬脂酸镁
步骤2.在适合的扩散混合器中掺合物质
滚压
步骤1.利用适合的辊压机。
研磨
步骤1.在适合的造粒机中研磨。
掺合
步骤1.添加25.0g硬脂酸镁
步骤2.在适合的扩散混合器中掺合物质
压片
步骤1.使用适合的压片机压缩成片剂。
制备2.将阿昔替尼1mg晶型IV蓝色、橙色、红色、黄色及灰 色薄膜包衣片剂进行薄膜包衣
通过将纯化水加至容器中制备
Figure BDA0000483472900000521
II薄膜包衣系统。用螺旋桨式混合器混合内容物，同时添加
Figure BDA0000483472900000522
II薄膜包衣系统并混合直到固体被良好地分散且无块状物。
在Vector LDCS20/30包衣平锅中使用II蓝色、
Figure BDA0000483472900000524
II橙色、
Figure BDA0000483472900000525
II红色、
Figure BDA0000483472900000526
II黄色及
Figure BDA0000483472900000527
II灰色薄膜包衣系统将核心片进行薄膜包衣。片剂薄膜包衣后的目标增重为4%。
实施例3.
Figure BDA0000483472900000528
II白色及
Figure BDA0000483472900000529
透明薄膜包衣系统的组合物
Figure BDA00004834729000005210
II白色及
Figure BDA00004834729000005211
透明薄膜包衣系统的组合物显示于下表19中。
表19
Figure BDA0000483472900000531
实施例4.阿昔替尼1mg晶型IV白色薄膜包衣片剂的制备
阿昔替尼1mg晶型IV白色薄膜包衣片剂的组合物显示于下表20中。
表20
Figure BDA0000483472900000532
1为了效能将调整要称重的阿昔替尼的精确量。微晶纤维素的量将相应地调整。
2以蔬菜等级，在掺合步骤添加
3以蔬菜等级，在最后掺合步骤添加
4组合物提供于表19中，不包括
Figure BDA0000483472900000541
透明
5在加工过程中蒸发且不会出现于最后产物中
如实施例3，制备例1中所述制备核心片。在Vector LDCS20/30包衣平锅中使用如上表19中所述的
Figure BDA0000483472900000542
II白色包衣系统将核心片进行薄膜包衣。该锅速为20rpm，溶液的流速为5g/分钟，排出空气温度为38-42℃，锅负载量为860克的片剂，及空气压力为20PSI。片剂薄膜包衣后的目标增重为4%。
实施例5.1mg阿昔替尼晶型IV药物产品核心及蓝色、白色、 橙色、红色、黄色及灰色薄膜包衣片剂的光稳定性研究
进行阿昔替尼1mg晶型IV核心片、蓝色薄膜包衣片剂、橙色薄膜包衣片剂、红色薄膜包衣片剂、黄色薄膜包衣片剂及灰色薄膜包衣片剂的光稳定性研究以测定药物物质及药物产品的降解倾向。如实施例2及4中所提供的方法制备所测试的片剂的样品。
在两种储存条件(开放碟及封闭瓶)下测试样品。关于开放碟样品，将片剂均匀地分布在未加盖铝平锅底部。关于瓶样品，将片剂放置在60cc热诱导密封的高密度聚乙烯瓶(不透明蓝-白色，具有白色聚丙烯盖；Chevron Phillips化学公司)。
也在暴露及对照环境中测试样品。将开放碟样品及封闭瓶样品直接暴露于光且用作暴露环境。关于对照环境，在曝露之前将片剂放置在加盖的铝平锅中。
根据“Q1B新药物质及产品光稳定性试验，食品药品管理局-药品评估和研究中心，1996年11月”中所述的光稳定性ICH指南，AtlasSuntest隔室用以将样品暴露于光。该ICH指南指出，样品暴应露于提供不低于1.2百万勒小时的总照明度及不低于200瓦特小时/平方米的集成近紫外线能量的光以允许在药物物质及药物产品之间进行直接比较。
使用允许分离、检测及定量阿昔替尼及光降解产物的HPLC条件分析样品。
所述样品的主要光降解产物的百分比呈现于下表21中。
在制造、处理及储存过程中没有努力使片剂防止光。因此，在此实验之前可能形成光降解产物。光降解的证据见于表21中，其中，例如，2.89%固体的红色薄膜包衣在HDPE瓶中比在黑暗对照组中具有更少的2+2二聚物。
关于所有的样品，结果显示，相比于未经包衣的核心片内的光降解产物，薄膜包衣片剂中的光降解产物大幅减少。结果还显示，4%固体的白色薄膜包衣和HDPE瓶一起不足以有效防止光降解。具有蓝色薄膜包衣片剂在直射光曝露后具有高于0.5%的2+2二聚物，较低包衣含量的橙色薄膜包衣片剂也是如此。来自HDPE瓶的核心片及橙色及蓝色薄膜包衣片剂中光降解产物的量低于在开放平锅中暴露于光的相同片剂。这证明HDPE瓶提供了一些防光。
令人惊讶的是，只有氧化铁薄膜包衣提供了优良的对抗阿昔替尼光降解的保护作用。暴露于直射光的氧化铁红色、氧化铁黄色及氧化铁灰色薄膜包衣片剂具有类似于黑暗对照组的2+2二聚物的量。这些包衣制剂显示为有效的而没有受利于HDPE瓶。不含氧化铁的橙色及蓝色薄膜包衣由于它们的颜色而吸收光，但缺乏阿昔替尼的氧化铁包衣制剂的稳定保护作用。
表21.在阿昔替尼1mg晶型IV核心片、蓝色薄膜包衣片剂、白色薄膜包衣片剂、橙色薄膜包衣片剂、红色薄膜包衣片剂、黄色薄膜包衣片剂及灰色薄膜包衣片剂中主要光降解产物的百分比
Figure BDA0000483472900000551
Figure BDA0000483472900000561
1如本实施例中所述，在实验中产生了白色薄膜包衣片剂的数据；然而，所测试的样品仅仅是在封闭HDPE瓶及黑暗对照组中的片剂。
实施例6.阿昔替尼1mg晶型XLI核心片、白色薄膜包衣片剂及 红色薄膜包衣片剂的制备
Figure BDA0000483472900000562
II白色及
Figure BDA0000483472900000563
透明薄膜包衣系统的组合物显示于上表19中。II红色薄膜包衣系统的组合物显示于上表1中。
阿昔替尼1mg晶型XLI核心片、白色薄膜包衣片剂及红色薄膜包衣片剂的组合物提供于下表22中。
表22.阿昔替尼1mg晶型XLI片剂的组合物
Figure BDA0000483472900000565
Figure BDA0000483472900000571
1基于100.0%效能，若效能不同，则将调整微晶纤维素。
2Avicel PH102，FMC BioPolymer
3
Figure BDA0000483472900000572
NF Fast
Figure BDA0000483472900000573
乳糖，Foremost Farms
4Ac-Di-Sol，FMC BioPolymer
5植物衍生的；Malinkrodt；粒内添加
6植物衍生的；Malinkrodt；粒外添加
7挥发物
制备例1.阿昔替尼1mg晶型XLI核心片的制备
在10L Bin掺合机中初始掺合
步骤1.添加1897.5g微晶纤维素
步骤2.添加30.0g阿昔替尼晶型XLI
步骤3.添加960.0g
Figure BDA0000483472900000574
NF Fast乳糖(ForemostFarms)
步骤4.添加90.0g Ac-Di-Sol，FMC BioPolymer
步骤5.在适合的扩散混合器中掺合物质
研磨
步骤1.通过适合的筛分研磨机研磨经掺合的物质
掺合
步骤1.在适合的扩散混合器中掺合物质
最后掺合
步骤1.添加7.50g硬脂酸镁
步骤2.在适合的扩散混合器中掺合物质
滚压
步骤1.利用适合的辊压机。
掺合
步骤1.添加13.0g硬脂酸镁
步骤2.在适合的扩散混合器中掺合物质
压片
步骤1.使用适合的压片机压缩成片剂。
步骤2.测试片剂的硬度、厚度、崩解及脆性
制备例2.阿昔替尼1mg晶型XLI白色及红色薄膜包衣片剂的透 明包衣的制备
步骤1.混合溶液：添加501.67g去离子水
步骤2.混合溶液：添加26.40g
Figure BDA0000483472900000581
II透明
步骤3.混合直到形成溶液。
制备例3.阿昔替尼1mg晶型XLI白色薄膜包衣片剂的白色薄膜 包衣的制备
通过将纯化水加至容器制备
Figure BDA0000483472900000582
II白色薄膜包衣系统。用螺旋桨式混合器混合内容物，同时添加
Figure BDA0000483472900000583
II白色并混合直到固体被良好地分散且无块状物。
制备例4.阿昔替尼1mg晶型XLI红色薄膜包衣片剂的红色薄膜 包衣的制备
步骤1.混合悬浮液：添加598.53g去离子水
步骤2.混合悬浮液：添加105.61g
Figure BDA0000483472900000584
II红色
步骤3.混合≥45分钟。
制备例5.阿昔替尼1mg晶型XLI白色薄膜包衣片剂的制备
在适合的包衣平锅中使用
Figure BDA0000483472900000585
II白色薄膜包衣系统将核心片进行薄膜包衣。片剂薄膜包衣后的目标增重为4%。
制备6.阿昔替尼1mg XLI红色薄膜包衣片剂的制备
在Vector LDCS20/30包衣平锅中使用
Figure BDA0000483472900000591
II红色薄膜包衣系统将核心片进行薄膜包衣。片剂薄膜包衣后的目标增重为4%。
实施例7.1mg阿昔替尼晶型XLI药物产品核心及薄膜包衣片 剂的光稳定性研究
进行阿昔替尼1mg晶型XLI核心片、白色薄膜包衣片剂及红色薄膜包衣片剂的光稳定性研究以测定药物物质及药物产品的降解倾向。如实施例6中所提供的方法制备阿昔替尼1mg晶型XLI核心片、白色薄膜包衣片剂及红色薄膜包衣片剂的样品。
在二种储存条件(开放碟及封闭瓶)下试验样品。关于开放碟样品，将片剂均匀地分布在浅玻璃盘的底部。关于瓶样品，将片剂放在具有挤压及旋转盖的正方形高密度聚乙烯瓶中。该盖不是热密封的。
也在暴露及对照环境中试验样品。开放碟及封闭瓶样品直接暴露于光并用作暴露环境。关于对照环境，片剂在曝光前包裹在铝箔中。
根据“Q1B新药物质及产品光稳定性试验，食品药品管理局-药品评估和研究中心，1996年11月”中所述的光稳定性ICH指南将样品暴露于光。Atlas Suntest XLS+仪器用以将样品暴露于UV光及荧光。光稳定性研究设计成将样品暴露于相当于荧光的1xICH及5xICH的暴露。由于光盒的性质，最后曝光相当于1xICH及5xICH的荧光及2.5xICH和12.5xICH的UV。
关于所测试的样品配置及光条件参见表23。
使用允许分离、检测及定量阿昔替尼及光降解产物的HPLC条件分析样品。
样品的主要光降解产物的百分比呈列于下表23中。
关于所有的样品，结果显示，相比于未经包衣的核心片内的光降解产物，薄膜包衣片剂中的光降解产物大幅减少。来自HDPE瓶的核心片及白色薄膜包衣片剂中光降解产物的量低于在开放平锅中暴露于光的相同片剂。此证明：HDPE瓶提供一些防光。
令人惊讶的是，只有氧化铁红色薄膜包衣提供了优良的对抗阿昔替尼光降解的保护作用。暴露于直射光的氧化铁红色薄膜包衣片剂具有类似于黑暗对照组的2+2二聚物的量。此包衣制剂显示为有效的而没有受利于HDPE瓶。
值得注意的是：由于曝光的性质及其缺乏对药物与赋形剂的比例的依赖性，1mg片剂所得结果与5mg片剂所得结果不应有显著不同。
表23.阿昔替尼1mg晶型XLI核心片、白色薄膜包衣片剂及红色薄膜包衣片剂中的主要光降解产物的百分比
Figure BDA0000483472900000601
实施例8.用于固态评估的阿昔替尼5mg晶型IV、晶型XXV及 晶型XLI红色薄膜包衣片剂的制备
用于固态评估的阿昔替尼5mg晶型IV、晶型XXV及晶型XLI红色薄膜包衣片剂的组合物显示于下表24中。
使用晶型IV、XXV及XLI制备阿昔替尼5mg薄膜包衣片剂。根据API效能，调整API负载以制备片剂制剂中的5mg活性成分含量。调整微晶纤维素负载以补偿API含量的改变以便维持约183毫克的普通片剂重量。
表24.阿昔替尼5mg薄膜包衣片剂的组合物
Figure BDA0000483472900000611
1基于98.4%效能。
2基于100.0%效能。
3Avicel PH102,FMC BioPolymer
4
Figure BDA0000483472900000612
NF Fast
Figure BDA0000483472900000613
乳糖，Foremost Farms
5Ac-Di-Sol,FMC BioPolymer
6Colorcon Opadry I透明(批号YS-2-19114-A)
制备例1.阿昔替尼5mg晶型IV薄膜包衣片剂的制备
通过将2488克微晶纤维素、116克阿昔替尼晶型IV、1245克
Figure BDA0000483472900000621
NF Fast
Figure BDA0000483472900000622
乳糖及120克Ac-Di-Sol加至适合的掺合机中并掺合一段适合的时间来制备阿昔替尼5mg晶型IV薄膜包衣片剂。通过适合的筛分研磨机研磨掺合物，然后在适合的扩散混合器中掺合。将10.0克的粒内硬脂酸镁加至经研磨的掺合物中，并在适合的扩散混合器中掺合混合物。在适合的造粒机中将掺合物滚压及然后研磨。然后将经研磨的物质加至具有一定量的粒外硬脂酸镁的适合的掺合机中，并掺合一段适合的时间。然后使用适合的压片机将掺合物压片。先用红色
Figure BDA0000483472900000623
II将所得片剂薄膜包衣。目标增重为4%。然后用
Figure BDA0000483472900000624
I将所得薄膜包衣片剂薄膜包衣。目标增重为0.5%。
制备例2.阿昔替尼5mg晶型XXV薄膜包衣片剂的制备
根据上述制备例1中所述的步骤制备阿昔替尼5mg晶型XXV薄膜包衣片剂，除了使用阿昔替尼晶型XXV代替阿昔替尼晶型IV以外。
制备例3.阿昔替尼5mg晶型XLI薄膜包衣片剂的制备
通过将1868克微晶纤维素、86克阿昔替尼晶型XLI、934克
Figure BDA0000483472900000625
NF Fast
Figure BDA0000483472900000626
乳糖及90克Ac-Di-Sol加至适合的掺合机中并掺合一段适合的时间来制备阿昔替尼5mg晶型XLI薄膜包衣片剂。通过适合的筛分研磨机研磨掺合物，然后在适合的扩散混合器中掺合。将7.5克的粒内硬脂酸镁加至经研磨的掺合物中，并在适合的扩散混合器中掺合混合物。在适合的造粒机中将掺合物滚压及然后研磨。然后将经研磨的物质加至具有一定量的粒外硬脂酸镁的适合的掺合机中，并掺合一段适合的时间。然后使用适合的压片机将掺合物压片。先用红色
Figure BDA0000483472900000627
II将所得片剂薄膜包衣。目标增重为4%。然后用
Figure BDA0000483472900000628
I将所得薄膜包衣片剂薄膜包衣。目标增重为0.5%。

Claims (28)

1.一种药物组合物，其包含核心和包衣，所述核心包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和赋形剂，且所述包衣包含金属氧化物。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述包衣进一步包含填充剂、聚合物、塑化剂或遮光剂或它们的组合。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述包衣进一步包含着色剂。
4.权利要求1、2或3的药物组合物，其中所述金属氧化物包含氧化铁。
5.权利要求1、2或3的药物组合物，其中所述包衣选自由OpadryII
Figure FDA0000483472890000011
Opadry II
Figure FDA0000483472890000012
和Opadry II
Figure FDA0000483472890000013
组成的组。
6.权利要求1、2或3的药物组合物，其中所述包衣为Opadry II
Figure FDA0000483472890000014
7.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物为薄膜包衣片剂。
8.一种药物组合物，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述药物组合物包含至少一种选自由下列化合物组成的组的化合物：
Figure FDA0000483472890000021
Figure FDA0000483472890000022
以及
Figure FDA0000483472890000023
9.一种药物组合物，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中所述药物组合物包含低于约1.0重量百分比的化合物，该化合物为
Figure FDA0000483472890000031
10.一种化合物，其为
Figure FDA0000483472890000032
或其药学上可接受的盐。
11.一种化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1毫克的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约89重量百分比至约97重量百分比的至少一种填充剂；
b.约2重量百分比至约5重量百分比的崩解剂；
c.约0.25重量百分比至约5重量百分比的润滑剂；以及
d.约1重量百分比至约8重量百分比的所述包衣。
13.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约3毫克、约5毫克或约7毫克的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约87重量百分比至约95重量百分比的至少一种填充剂；
b.约2重量百分比至约5重量百分比的崩解剂；
c.约0.25重量百分比至约5重量百分比的润滑剂；以及
d.约1重量百分比至约9重量百分比的所述包衣。
14.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1毫克的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约20重量百分比至约90重量百分比的微晶纤维素；
b.约10重量百分比至约85重量百分比的乳糖一水合物；
c.约2重量百分比至约5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；
d.约0.25重量百分比至约5重量百分比的硬脂酸镁；以及
e.约1重量百分比至约8重量百分比的所述包衣。
15.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物包含约3毫克、约5毫克或约7毫克的N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺以及以该药物组合物的总重量计：
a.约20重量百分比至约90重量百分比的微晶纤维素；
b.约10重量百分比至约85重量百分比的乳糖一水合物；
c.约2重量百分比至约5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；
d.约0.25重量百分比至约5重量百分比的硬脂酸镁；以及
e.约1重量百分比至约8重量百分比的所述包衣。
16.权利要求1的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure FDA0000483472890000051
测量的2θ值的粉末X射线衍射图的晶型IVN-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：8.8±0.1、12.0±0.1、14.5±0.1、15.7±0.1及19.1±0.1。
17.权利要求1的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的固态核磁共振的晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：154.2±0.2、143.3±0.2、121.3±0.2及27.8±0.2。
18.权利要求1的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个的拉曼光谱的晶型IVN-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：791±2、806±2、850±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2及3054±2。
19.权利要求1的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure FDA0000483472890000061
测量的2θ值的粉末X射线衍射图：8.8±0.1及15.7±0.1以及包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的固态核磁共振：154.2±0.2、143.3±0.2、121.3±0.2及27.8±0.2的晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺。
20.权利要求1的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure FDA0000483472890000062
测量的2θ值的粉末X射线衍射图：8.8±0.1及15.7±0.1以及包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个的拉曼光谱：791±2、806±2、850±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2及3054±2的晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺。
21.权利要求1的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure FDA0000483472890000063
测量的2θ值的粉末X射线衍射图的晶型XLIN-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：11.5±0.1、11.9±0.1、14.8±0.1及15.6±0.1。
22.权利要求1的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的固态核磁共振的晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：142.6±0.2、133.7±0.2、121.4±0.2及119.8±0.2。
23.权利要求1的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个的拉曼光谱的晶型XLIN-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺：835±2、1234±2、1564±2及3058±2。
24.权利要求1的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射
Figure FDA0000483472890000071
测量的2θ值的粉末X射线衍射图：11.5±0.1及11.9±0.1以及包含下列以百万分之份数表示的13C化学位移的固态核磁共振：142.6±0.2、133.7±0.2、121.4±0.2及119.8±0.2的晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺。
25.权利要求1的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺为具有包含下列使用CuKa辐射测量的2θ值的粉末X射线衍射图：11.5±0.1及11.9±0.1以及包含下列表示为以厘米的倒数计的波数的拉曼位移的任何一个的拉曼光谱：835±2、1234±2、1564±2及3058±2的晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺。
26.权利要求1至7和12至25中任一项的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的光降解低于约1%，其是按照出版于1996年11月的人用药物注册技术要求国际协调会指南，Q1B新药物质和产品的光稳定性测试测量的。
27.权利要求1至7及12和25中任一项的药物组合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的光降解低于约0.05%，其是按照出版于1996年11月的人用药物注册技术要求国际协调会指南，Q1B新药物质和产品的光稳定性测试测量的。
28.权利要求1至7及12至25中任一项的药物组合物，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的光降解低于约0.01%，其是按照出版于1996年11月的人用药物注册技术要求国际协调会指南，Q1B新药物质和产品的光稳定性测试测量的。
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