WO2021232619A1 - 一种他发米帝司游离酸的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

一种他发米帝司游离酸（I）的晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变引发的疾病的药物中的用途。该他发米帝司游离酸的晶型比现有技术具有一种或多种改进的性质，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

一种他发米帝司游离酸的晶型及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及他发米帝司游离酸的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
他发米帝司游离酸能够稳定转甲状腺素蛋白(TTR)，转甲状腺素蛋白参与TTR淀粉样变性，他发米帝司游离酸能阻止天然TTR四聚体解离成单体，形成抑制TTR淀粉样原纤维，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变引发的疾病。
他发米帝司游离酸(以下称为“化合物I”)的化学名称为：6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑，其结构式如下：
Figure PCTCN2020113444-appb-000001
晶型是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。
为克服现有技术的缺点，本申请的发明人意外发现了本发明提供的化合物I的晶型CSVIII，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点，溶解度，引湿性，提纯作用，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的主要目的是提供化合物I的新晶型及其制备方法和用途。
根据本发明的目的，本发明提供化合物I甲醇溶剂合物的晶型CSVIII(以下称作“晶型CSVIII”)。
一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSVIII的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为5.8°±0.2°、14.0°±0.2°、19.9°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSVIII的X射线粉末衍射在衍射角2θ为5.8°±0.2°、14.0°±0.2°、19.9°±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSVIII的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为9.6°±0.2°、20.5°±0.2°、27.2°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSVIII的X射线 粉末衍射在衍射角2θ为9.6°±0.2°、20.5°±0.2°、27.2°±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSVIII的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为16.7°±0.2°、17.7°±0.2°、25.6°±0.2°、31.5°±0.2°中的1处、或2处、或3处、或4处有特征峰；优选地，所述晶型CSVIII的X射线粉末衍射在衍射角2θ为16.7°±0.2°、17.7°±0.2°、25.6°±0.2°、31.5°±0.2°处有特征峰。
另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSVIII的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为5.8°±0.2°、14.0°±0.2°、19.9°±0.2°、9.6°±0.2°、20.5°±0.2°、27.2°±0.2°、16.7°±0.2°、17.7°±0.2°、25.6°±0.2°、31.5°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处有特征峰。
非限制性地，晶型CSVIII的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CSVIII的制备方法，所述制备方法包括:
将他发米帝司游离酸溶解于醚类溶剂，再向所得澄清溶液中加入甲醇，搅拌得到晶型CSVIII。
进一步地，所述醚类为四氢呋喃。
根据本发明的目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型CSVIII及药学上可接受的载体或辅料。
进一步地，本发明提供的晶型CSVIII在制备治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变引发的疾病的药物中的用途。
更进一步地，本发明提供的晶型CSVIII在制备治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病变和/或转甲状腺素蛋白心肌病的药物中的用途。
本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的固体。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5％或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型CSVIII是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他 晶型。
本发明中术语“约”，当用来指可测量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％、±5％、±1％、±0.5％、或±0.1％。
附图说明
图1为晶型CSVIII的XRPD图
具体实施方式
结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
采集数据所用的仪器及方法：
本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu,Kα
Figure PCTCN2020113444-appb-000002
1.54060；
Figure PCTCN2020113444-appb-000003
1.54439
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：30仟伏特(kV)
电流：10毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
根据本发明，作为原料的所述化合物I包括但不限于固体形式(结晶或无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物I为固体形式。
以下实施例中所使用的化合物I可根据现有技术制备得到，例如可根据CN106715405A所记载的方法制备获得。
实施例1：晶型CSVIII的制备
称取46.3mg化合物I溶解于2.0mL四氢呋喃溶剂中，在50℃下静置半小时后，转移至5℃静置10分钟，加入2.0mL甲醇后在5℃搅拌约1小时，离心得到本发明的晶型CSVIII。所得晶型CSVIII的XRPD图如图1所示，XRPD数据如表1所示。
表1
衍射角2θ d值 强度％
5.81 15.21 100.00
6.74 13.11 2.68
9.59 9.23 9.33
11.73 7.55 3.21
12.66 6.99 4.30
13.60 6.51 6.61
14.01 6.32 91.93
14.42 6.14 12.88
15.62 5.67 3.84
16.66 5.32 5.40
17.66 5.02 11.27
19.87 4.47 45.01
20.50 4.33 52.11
22.14 4.02 1.88
23.65 3.76 28.44
23.95 3.72 21.81
25.19 3.54 3.79
25.59 3.48 15.48
27.21 3.28 8.66
29.15 3.06 12.23
29.72 3.01 2.25
31.51 2.84 8.21
33.77 2.65 6.51
34.68 2.59 2.67
36.54 2.46 5.02
37.57 2.39 6.40
38.93 2.31 2.95
实施例2：晶型CSVIII的动态溶解度
模拟胃肠道液体例如SGF(模拟胃液)、FaSSIF(模拟禁食状态肠液)、FeSSIF(模拟进食状态肠液)属于生物相关介质，此类介质能更好地反映胃肠道生理环境对药物释放产生的影响，在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。
取本发明的晶型CSVIII约20mg分别悬浮于1.5mL的SGF、1.5mL的FaSSIF、1.5mL的FeSSIF及1.5mL的水配制成悬浮液，平衡1小时、4小时和24小时后分别用高效液相色谱法测试溶液中样品的含量(mg/mL)。
实施例3：晶型CSVIII固有溶出速率
称取晶型CSVIII约100mg，倒入固有溶出模具，在5kN压力下持续1min，制成表面积0.5cm 2的薄片，将带有薄片的模具转移至溶出仪测试固有溶出速率。
实施例4：晶型CSVIII的稳定性
称取本发明制备得到的晶型CSVIII约5mg，分别放置在25℃/60％RH、40℃/75％RH、60℃/75％RH、80℃条件下，采用HPLC和XRPD法测定纯度与晶型。
实施例5：晶型CSVIII的机械稳定性
取适量晶型CSVIII，选择合适的压片模具，在不同压力下压制成形，压片前后进行XRPD测试。
将晶型CSVIII置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试。
实施例6：晶型CSVIII的引湿性
引湿性直接影响药物的物理化学稳定性，引湿性高易引起化学降解和晶型转变。此外，引湿性高会降低药物的流动性，从而影响药物的加工工艺。不仅如此，引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度，对生产提出了更高的要求，需要很高的成本。更重要的是，引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化，影响药物的质量。低引湿性晶型对环境要求不苛刻，降低了物料生产、保存和质量控制成本，具有很强的经济价值。
称取本发明晶型CSVIII约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-95％-0相对湿度下循环一次，记录每个湿度下的质量变化。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15.0％
有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％
略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
(欧洲药典第九版5.11中对引湿性的界定与中国药典一致)
实施例7：晶型CSVIII的粒度分布
取10-30mg制备得到的晶型CSVIII，然后加入约5mL Isopar G(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入Hydro MV分散装置中，使遮光度达到合适范围，开始实验，超声30秒后进行粒度分布的测试，测得粒度分布。
实施例8：晶型CSVIII的流动性
制剂工艺过程中，通常可采用可压性系数(Compressibility index)或卡尔系数(Carr Index)来评价粉体或中间体颗粒的流动性，测定方法为将一定量的晶型CSVIII粉体轻轻装入量筒后测量振实前体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量振实后体积；计算松密 度ρ 0与振实密度ρ f；根据公式c＝(ρ f－ρ 0)/ρ f计算可压性系数。
可压性系数对粉体流动性的界定标准参考USP<1174>，详见表2。
表2
可压性系数(％) 流动性
≦10 极好
11-15 好
16-20 一般
21-25 可接受
26-31 差
32-37 很差
>38 极差
实施例9：晶型CSVIII的黏附性
将约30mg晶型CSVIII加入到8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累计的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。
实施例10：晶型CSVIII的制剂制备
片剂：取适量晶型CSVIII与辅料混合均匀，棍压制成薄片并粉碎成颗粒，与外加辅料混合均匀，选用合适的模具压制成形。
胶囊：取适量晶型CSVIII与辅料混合均匀，棍压制成薄片并粉碎成颗粒，与外加辅料混合均匀，灌装至合适大小的胶囊。
实施例11：晶型CSVIII制剂中的稳定性
将晶型CSVIII制剂用HDPE瓶封装，于25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下放置并取样检测晶型及杂质，考察晶型CSVIII的制剂稳定性。
实施例12：晶型CSVIII制剂的体外溶出度
对含晶型CSVIII的制剂测试体外溶出情况，溶出度的测定按照中国药典2015年版0931溶出度与释放度测定法。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

  1. 一种他发米帝司游离酸的晶型CSVIII，其特征在于，晶型CSVIII为他发米帝司游离酸甲醇溶剂合物。
  2. 根据权利要求1所述的晶型CSVIII，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.8°±0.2°、14.0°±0.2°、19.9°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。
  3. 根据权利要求1所述的晶型CSVIII，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.6°±0.2°、20.5°±0.2°、27.2°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。
  4. 根据权利要求1所述的晶型CSVIII，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为16.7°±0.2°、17.7°±0.2°、25.6°±0.2°、31.5°±0.2°中的1处或2处或3处或4处具有特征峰。
  5. 根据权利要求1所述的晶型CSVIII，其特征在于，晶型CSVIII的XRPD如图1所示。
  6. 一种权利要求1所述的晶型CSVIII的制备方法，其特征在于：将他发米帝司游离酸溶解于醚类溶剂，再向所得澄清溶液中加入甲醇，搅拌得到晶型CSVIII。
  7. 一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1中所述的晶型CSVIII及药学上可接受的载体或辅料。
  8. 权利要求1中所述的晶型CSVIII在制备治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变引发的疾病的药物中的用途。
  9. 权利要求1中所述的晶型CSVIII在制备治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病变和/或转甲状腺素蛋白心肌病的药物中的用途。
PCT/CN2020/113444 2020-05-19 2020-09-04 一种他发米帝司游离酸的晶型及其制备方法和用途 WO2021232619A1 (zh)

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