CN103781770A - 转甲状腺素蛋白解离抑制剂的固体形式 - Google Patents

转甲状腺素蛋白解离抑制剂的固体形式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑的N-甲基-D-葡萄糖胺(葡甲胺)盐的固体形式及其制备方法。本发明也涉及包含至少一种固体形式的药物组合物，以及这样的固体形式和组合物的治疗或预防用途。

Description

转甲状腺素蛋白解离抑制剂的固体形式
发明领域
本发明涉及6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑的N-甲基-D-葡萄糖胺(葡甲胺)盐的固体形式及其制备方法。本发明也涉及包含至少一种固体形式的药物组合物，以及这样的固体形式和组合物的治疗或预防用途。
发明背景
本发明涉及用于治疗哺乳动物中转甲状腺素蛋白淀粉样病变(例如老年全身性淀粉样变性(SSA)、家族性淀粉样多神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC))的6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺(也称作“化合物1”)的固体形式。本发明也涉及包含这样的固体形式的组合物，以及在哺乳动物(特别是人)中的转甲状腺素蛋白淀粉样病变的治疗中使用这样的组合物的方法。
在第7,214,695和7,214,696号美国专利以及第2010/0120919号美国专利申请公开(全部以其整体援引加入)中记载羧基-2-苯基-苯并噁唑(例如6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑)及其盐。本文也记载了制备羧基-2-苯基-苯并噁唑以及包含其的药物组合物的方法。
化合物1稳定蛋白质转甲状腺素蛋白(TTR)，在TTR淀粉样变性中涉及转甲状腺素蛋白的解离(即化合物1防止原始TTR四聚体解离为单体，这导致TTR淀粉样蛋白原纤维形成的抑制)，并将其开发用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变。
制药工业关注固体形式，特别是在研发适合的剂型中涉及的那些。如果固体形式在临床研究或稳定性研究期间不保持恒定，各个批次之间所使用或所研究的准确剂型可能无可比性。当在临床研究或市售产品中使用化合物时，得到以高纯度制备具有所选择的固体形式的化合物的方法也是期望的，因为杂质的存在可能产生不希望的毒理学效应。某些固体形式也可能表现增强的热力学稳定性或可能更容易以高纯度大量制备，从而更适和包含于药物制剂中。某些固体形式可能表现其它有利的物理性质，例如无吸湿趋势、可滤性、提高的溶解度，以及由于不同的晶格能的提高的溶出速率。
包含对本发明背景的讨论以解释本发明的内容。这不应被看作是承认在任何国家中，所提及的任何材料为权利要求中任一项的优先权日时公开的、已知的或是公知常识的一部分。
发明概述
虽然已鉴定了化合物1的多种固体形式，可通过数种不同的分析参数(单独或组合)独特地鉴定各个固体形式，所述分析参数例如但不限于：X射线粉末衍射图谱峰或者两个或更多个峰的组合；固态NMR13C化学位移或者两个或更多个化学位移的组合；拉曼位移峰或者两个或更多个拉曼位移峰的组合；以及红外位移峰或者两个或更多个红外位移峰的组合；或者上述的组合。
本发明的一个方面提供由化合物1表示的6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在10.7±0.2、11.8±0.2和13.3±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一实施方案中，所述化合物1的晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在10.7±0.2、11.8±0.2、13.3±0.2和14.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在另一实施方案中，所述化合物1的晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在10.7±0.2、11.8±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2和21.7±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶体形式，其中所述晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括与图1A所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的液晶形式，其中所述液晶形式的X射线粉末衍射峰位与图2A所示基本上相同。本发明的另一方面提供化合物1的液晶形式，其中所述液晶形式的X射线粉末衍射峰位与图2B所示基本上相同。
本发明的另一方面提供化合物1的无定形形式，其中所述无定形形式的X射线粉末衍射峰位与图3A所示基本上相同。本发明的另一方面提供化合物1的无定形形式，其中所述无定形形式的X射线粉末衍射峰位与图3B所示基本上相同。
本发明的另一方面提供化合物1的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625±2、1596±2和1548±2处的拉曼位移峰(cm-1)。在另一实施方案中，所述化合物1的晶体形式的拉曼光谱包括在1625±2、1616±2、1596±2和1548±2处的拉曼位移峰(cm-1)。在另一实施方案中，所述化合物1的晶体形式的拉曼光谱包括在1625±2、1616±2、1596±2、1574±2和1548±2处的拉曼位移峰(cm-1)。
本发明的另一方面提供化合物1的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括与图4A所示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)。
本发明的另一方面提供化合物1的液晶形式，其中所述液晶形式的拉曼光谱包括与图5A所示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)。
本发明的另一方面提供化合物1的无定形形式，其中所述无定形形式的拉曼光谱包括与图6A所示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)。
本发明的另一方面提供化合物1的晶体形式，其中所述晶体形式的红外光谱包括在1581±2、1273±2、1010±2、906±2和873±2处的红外位移峰(cm-1)。
本发明的另一方面提供化合物1的晶体形式，其中所述晶体形式的红外光谱包括与图7A所示基本上相同的红外位移峰(cm-1)。
本发明的另一方面提供化合物1的液晶形式，其中所述液晶形式的红外光谱包括在1547±2、1264±2、936±2、861±2和632±2处的红外位移峰(cm-1)。
本发明的另一方面提供化合物1的液晶形式，其中所述液晶形式的红外光谱包括与图8A所示基本上相同的红外位移峰(cm-1)。
本发明的另一方面提供化合物1的无定形形式，其中所述无定形形式的红外光谱包括在1547±2、1262±2、935±2、862±2和802±2处的红外位移峰(cm-1)。
本发明的另一方面提供化合物1的无定形形式，其中所述无定形形式的红外光谱包括与图9A所示基本上相同的红外位移峰(cm-1)。
本发明的另一方面提供化合物1的晶体形式，其中所述晶体形式的固态NMR波谱包括在112.6±0.2、133.9±0.2和171.5±0.2处的13C化学位移(ppm)。
本发明的另一方面提供化合物1的晶体形式，其中所述晶体形式的固态NMR波谱包括与图10A所示基本上相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的液晶形式，其中所述液晶形式的固态NMR波谱包括在118.5±0.5、136.3±0.5和159.9±0.5处的13C化学位移(ppm)。
本发明的另一方面提供化合物1的液晶形式，其中所述液晶形式的固态NMR波谱包括与图11A所示基本上相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的无定形形式，其中所述无定形形式的固态NMR波谱包括在135.4±0.5、143.4±0.5和161.0±0.5处的13C化学位移(ppm)。
本发明的另一方面提供化合物1的无定形形式，其中所述无定形形式的固态NMR波谱包括与图12A所示基本上相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625cm±2处的拉曼位移峰(cm-1)；并且固态NMR波谱包括在133.9±0.2处的13C化学位移(ppm)。
本发明的另一方面提供化合物1的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625cm±2处的拉曼位移峰(cm-1)；并且固态NMR波谱包括在171.5±0.2处的13C化学位移(ppm)。
本发明的另一方面提供化合物1的液晶形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1573cm±2处的拉曼位移峰(cm-1)；并且固态NMR波谱包括在136.3±0.2处的13C化学位移(ppm)。
本发明的另一方面提供化合物1的无定形形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1573cm±2处的拉曼位移峰(cm-1)；并且固态NMR波谱包括在143.4±0.2处的13C化学位移(ppm)。
在某些实施方案中，本发明涉及化合物1的任意上述晶体形式，其中所述形式为非吸湿性和无水的。
在某些实施方案中，本发明涉及化合物1的任意上述晶体形式，其中所述形式包含多个化合物1的小微晶。
在某些实施方案中，本发明涉及化合物1的任意上述晶体形式，其中所述形式包含多个化合物1的针状晶体。
在另一方面中，本发明预期本文所述的化合物1的固体形式中的任一种可在存在任意其它固体形式或其混合物下存在。因此，在一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物1的晶体形式、液晶形式或无定形形式，其中以重量计，所述晶体形式、液晶形式或无定形形式存在于包含少于95%、少于90%、少于80%、少于70%、少于60%、少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于5%、少于3%或少于1%的化合物1的任意其它物理形式的固体形式中。例如，在一个实施方案中为包含化合物1的晶体形式的化合物1的固体形式，所述化合物1的晶体形式具有上述X射线粉末衍射图谱、拉曼光谱、IR光谱和/或NMR波谱中的任意一个，其中，以重量计，所述固体形式包含少于95%、少于90%、少于80%、少于70%、少于60%、少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于5%、少于3%或少于1%的化合物1的任意其它物理形式。
在某些实施方案中，本发明涉及化合物1的任意上述形式，其中所述形式是基本上纯的(即基本上纯的晶体形式、基本上纯的液晶形式或基本上纯的无定形形式)。
本发明的另一方面提供包含如本文所述的化合物1的晶体形式、液晶形式或无定形形式的药物组合物。在另一方面中，本发明提供包含本文所述的化合物1的晶体形式、液晶形式或无定形形式或药物组合物的口服剂型。例如，在一个实施方案中，所述口服剂型为片剂、丸剂或胶囊剂。例如，在一个实施方案中，所述口服剂型为片剂或胶囊剂。
在本发明的一个实施方案中提供包含本文所述的化合物1的任意固体形式或药物组合物的片剂。例如，在一个实施方案中，所述片剂包含约1mg-约10mg的化合物1的晶体形式。另外例如，所述片剂包含约1mg-约5mg的化合物1的晶体形式。另外例如，所述片剂包含约1mg的化合物1的晶体形式。另外例如，所述片剂包含约2mg、约3mg、约4mg或约5mg的化合物1的晶体形式。
在一个实施方案中，本发明提供包含本文所述的化合物1的任意固体形式或药物组合物的软胶囊剂。例如，在一个实施方案中，所述软胶囊剂包含约1mg-约10mg的化合物1的晶体形式。另外例如，所述软胶囊剂包含约1mg-约5mg的化合物1的晶体形式。另外例如，所述软胶囊剂包含约1mg的化合物1的晶体形式。另外例如，所述软胶囊剂包含约2mg、约3mg、约4mg或约5mg的化合物1的晶体形式。
本发明的另一方面提供制备晶体形式的化合物1的方法，所述方法包括加热6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑，并且滴加N-甲基-D-葡萄糖胺在水中的溶液。例如，在一个实施方案中，所述加热在适合的溶剂存在下进行。在一个实施方案中，所述溶剂包含2-丙醇和水。
本发明的另一方面提供制备液晶形式的化合物1的方法，所述方法包括将晶体化合物1在水中溶解，冷冻所得的溶液，并将所得的冷冻溶液冻干。
本发明的另一方面提供制备无定形形式的化合物1的方法，所述方法包括将晶体化合物1在容器中加热直到其熔化，然后将容器置于液氮中。例如，在一个实施方案中，所述容器为铝锅，并且所述加热在200℃的加热板上进行。
本发明的另一方面提供治疗哺乳动物中转甲状腺素蛋白淀粉样病变(例如老年全身性淀粉样变性(SSA)、家族性淀粉样多神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC))的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文所述的化合物1的任意固体形式或任意药物组合物。在某些实施方案中，所给药的固体形式为晶体形式。在某些实施方案中，所给药的固体形式为液晶形式。在某些实施方案中，所给药的固体形式为无定形形式。
附图简述
图1描绘(a)在Bruker D8衍射仪上完成的晶体化合物1的XRPD图谱，和(b)相应的峰列表。
图2描绘(a)在Bruker D8衍射仪上完成的液晶化合物1的XRPD图谱，和(b)显示所述图谱经处理后的版本。
图3描绘(a)在Bruker D8衍射仪上完成的无定形化合物1的XRPD图谱，和(b)显示所述图谱经处理后的版本。
图4描绘(a)在装备有1064nm Nd:YVO4激光器和液体冷却的锗检测器的Nicolet NXR FT-Raman光谱仪上完成的晶体化合物1的拉曼光谱，和(b)相应的峰列表。
图5描绘(a)在装备有1064nm Nd:YVO4激光器和液体冷却的锗检测器的Nicolet NXR FT-Raman光谱仪上完成的液晶化合物1的拉曼光谱，和(b)相应的峰列表。
图6描绘(a)在装备有1064nm Nd:YVO4激光器和液体冷却的锗检测器的Nicolet NXR FT-Raman光谱仪上完成的无定形化合物1的拉曼光谱，和(b)相应的峰列表。
图7描绘(a)在装备有KBr分光器和d-TGS KBR检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪上完成的晶体化合物1的红外光谱，和(b)相应的峰列表。
图8描绘(a)在装备有KBr分光器和d-TGS KBR检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪上完成的液晶化合物1的红外光谱，和(b)相应的峰列表。
图9描绘(a)在装备有KBr分光器和d-TGS KBR检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪上完成的无定形化合物1的红外光谱，和(b)相应的峰列表。
图10描绘(a)在位于大口径Bruker-Biospin Avance III500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin4mm CPMAS探头上完成的晶体化合物1的13C固态NMR波谱，和(b)相应的峰列表。化学位移参照29.5ppm处的固相金刚烷的外部样品。
图11描绘(a)在位于大口径Bruker-Biospin Avance III500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin4mm CPMAS探头上完成的液晶化合物1的13C固态NMR波谱，和(b)相应的峰列表。化学位移参照29.5ppm处的固相金刚烷的外部样品。
图12描绘(a)在位于大口径Bruker-Biospin Avance III500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin4mm CPMAS探头上完成的无定形化合物1的13C固态NMR波谱，和(b)相应的峰列表。化学位移参照29.5ppm处的固相金刚烷的外部样品。
发明详述
已发现化合物1可以晶体形式、二维排序的液晶形式或无定形形式存在。在用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变的制剂中可使用这些形式。就例如生物利用度、稳定性和可制备性的性质而言，各个形式可相对于其它形式具有优势。在本发明的一个方面中，已发现化合物1的晶体形式，其似乎比液晶形式或无定形形式更适合用于大量制备和处理。在本文中描述以高纯度制备化合物1的晶体形式的方法。本发明的另一目的是提供制备化合物1的各个固体形式，而基本上无化合物1的其它固体形式的方法。另外，本发明的目的是提供包含如上讨论的不同固体形式的化合物1的药物制剂，以及通过给药这样的药物制剂治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变的方法。
定义
除非另外说明，如本文使用的术语“治疗(treating)”意指逆转、缓和、抑制应用该术语的疾病或病症的进展，或者预防应用该术语的疾病或病症，或者这样的疾病或病症的一种或多种症状。除非另外说明，如本文中使用的术语“治疗(treatment)”指如以上定义的“治疗(treating)”的行为。
如本文使用的，转甲状腺素蛋白或TTR是55kDa的同源四聚体，其以2,2,2对称，在二聚体-二聚体界面处具有两个相同的漏斗状结合位点(在血浆和CSF中，甲状腺激素(T4)可在此结合)为特征。TTR通常结合至少于1当量的全(holo)视黄醇结合蛋白。TTR为127-残基蛋白质，其在生理条件下四聚。TTR在血清中用作甲状腺素的三级转运蛋白，并且在脑脊液中用作主要载体。TTR也通过其与视黄醇结合蛋白的结合来转运视黄醇。TTR在低pH下形成淀粉样蛋白。
如本文中所使用，“6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑”可通过以下化学结构表示：
Figure BDA0000472892880000081
如本文中所使用，“葡甲胺”可通过以下化学结构表示：
Figure BDA0000472892880000082
如本文中所使用，对于具体的晶体形式、液晶形式或无定形形式的术语“基本上纯”意指以重量计，所述晶体形式或无定形形式包含少于10%、优选少于5%、优选少于3%、优选少于1%的所述化合物的任意其它物理形式。
如本文中所使用的，对于X射线衍射峰位的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会显示一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会显示仪器间的变化以及由于结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素的变化，并应将其看作仅为定性测量。相似地，如本文中所使用，对于固态NMR波谱和拉曼光谱的“基本上相同”也意图涵盖本领域技术人员已知的与这些分析技术有关的变化。例如，对于边界清楚的峰，在固态NMR中测量的13C化学位移通常会具有多达0.2ppm的变化，对于宽线(broad line)甚至更大，而拉曼位移和红外位移通常会具有约2cm-1的变化。
术语“多晶型物”指相同化合物的不同晶体形式，并且包括但不限于相同化合物的其它固态分子形式(包括水合物(例如在晶体结构中存在的结合水)和溶剂合物(例如除了水的结合溶剂))。
术语“液晶”指以二维排序的任意固体物质。在一些情况中，无定形固体可通过已知技术表征，所述技术包括X射线粉末衍射(XRPD)晶体学、固态核磁共振(ssNMR)波谱学、差示扫描量热法(DSC)或这些技术的一些组合。如以下所说明，液晶固体产生弥散的XRPD图谱，其通常包括一个或两个宽峰(即具有约5°2θ或更大的基宽的峰)。
术语“无定形”指三维上无排序的任意固体物质。在一些情况中，无定形固体可通过已知技术表征，所述技术包括X射线粉末衍射(XRPD)晶体学、固态核磁共振(ssNMR)波谱学、差示扫描量热法(DSC)或这些技术的一些组合。如以下所说明，无定形固体产生弥散的XRPD图谱，其通常包括一个或两个宽峰(即具有约5°2θ或更大的基宽的峰)。
术语“晶体”指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
术语“溶剂合物”描述包含药物和化学计量的或非化学计量量的一个或多个溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。当溶剂与药物紧密结合时，所得的络合物会具有不依赖于湿度的定义明确的化学计量。然而，当溶剂为弱结合时，与在通道溶剂合物(channel solvate)和吸湿性化合物中一样，溶剂含量会取决于湿度和干燥条件。在这样的情况中，络合物通常会是非化学计量的。
术语“水合物”描述包含药物与化学计量或非化学计量量的水的溶剂合物。
术语“X射线粉末衍射图谱”或“PXRD图谱”指实验观察的衍射图或源于其的参数。X射线粉末衍射图谱通常由峰位(横坐标)和峰强度(纵坐标)表征。
术语“2θ值”或“2θ”指基于X射线衍射实验的实验设置的以度数表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果当入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定固体形式的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用CuKα1(波长1.54056
Figure BDA0000472892880000101
)作为辐射源。
术语“药物组合物”指包含本文所述的化合物1的一种或多种固体形式和其它化学组分(如生理学上或药学上可接受的载体、稀释剂、媒介物和/或赋形剂)的组合物。药物组合物的目的是促进化合物向如人或其它哺乳动物的生物体的给药。
术语“药学上可接受的”、“载体”、“稀释剂”、“媒介物”或“赋形剂”指这样的一种物质(或多种物质)，其可与特定药剂一起被包含从而形成药物组合物，并且可以是固体或液体。示例性的固体载体是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，所述载体或稀释剂可包括本领域已知的延时或定时释放(time-release)物质，如单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
化合物1的固体形式
化合物1的固体形式可通过以下的一种或多种表征：X射线粉末衍射图谱(即在多个衍射角(2θ)处的X射线衍射峰)、固相核磁共振(NMR)波谱图、拉曼光谱图、红外光谱图、水中溶解度、在国际药品注册协调会议(International Conference on Harmonization)的高强度光条件下的光稳定性，以及物理和化学储存稳定性。例如，化合物1的晶体形式、二维排序液晶形式和无定形形式(以下讨论)各自通过其峰在X射线粉末衍射图谱中的位置和相对强度来表征。
使用装备有Cu辐射源、固定狭缝(slit)(发散=1.0mm、防散射=0.6mm和接收=0.6mm)和闪烁计数检测器的Bruker D8衍射仪采集化合物1的固体形式的X射线粉末衍射图谱。在Cu波长Kα1=1.54056
Figure BDA0000472892880000111
的θ-θ测角计中从3.0度至40.0度的2θ范围内使用0.040度的步长和2.0秒的分布时间(steptime)来采集数据。将X射线管电压和电流强度分别设定为40kV和40mA。通过将样品置于Nickel Disk(Gasser&Sons,Inc.Commack,NY)中准备样品，并在采集数据期间使其旋转。采集数据并使用Bruker DIFFRAC Plus软件(版本2.6)分析。在搜索峰之前不处理PXRD数据文件(.raw)。通常，使用阈值为1并且宽度值为0.3进行初步峰归属。目测检查自动归属的输出以确保正确性，并且如果需要进行人工调整。另外，如果适合，在谱内人工归属峰。
为了在Bragg-Brentano仪器(如用于本文所报道的测量的Bruker系统)中进行X射线衍射测量，通常将样品置于具有腔的支持器(holder)中。利用载玻片或等同物挤压样品粉末，以确保随机表面和适当的样品高度。随后将样品支持器置于仪器中。X射线入射光束最初以相对于支持器平面的小角度对准样品，然后通过持续增加在入射光束和支持器平面之间角度的弧移动。与此类X射线粉末分析有关的测量差异来自多种因素，其包括：(a)样品制备误差(如样品高度)；(b)仪器误差(如平坦样品误差)；(c)校准误差；(d)操作者误差(包括确定峰位时存在的误差)；以及(e)物质的性质(例如择优取向和透明度误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向上的位移。当使用扁平的支持器时，样品高度的小差异会导致PXRD峰位的大位移。系统研究表明，使用代表性Bragg-Brentano结构的ShimadzuXRD-6000，1mm的样品高度差异导致峰位移高达1度(2θ)(Chen等人,JPharmaceutical and Biomedical Analysis26:63(2001))。这些位移可从X射线衍射图鉴定，并可通过补偿位移(对所有峰位值应用系统校正因子)或重新校准仪器来消除。如以上所提到，可通过应用系统校正因子使峰位一致来纠正不同机器的测量结果。通常，这种校正因子会使Bruker测量的峰位与期望的峰位一致，并且可能在0-0.2度(2θ)的范围内。
本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些仪器间的变化，通常高达0.1-0.2度(2θ)。因此，如果报道峰位(2θ)，则本领域技术人员会认识到，此类数值意图涵盖这样的仪器间的变化。而且，如果本发明的晶型被描述为具有与指定附图所示基本上相同的X射线粉末衍射峰位，则术语“基本上相同”也意图涵盖衍射峰位中的这样的仪器间的变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会显示仪器间的变化以及由于结晶性程度、择优取向、制备的样品的表面以及本领域技术人员已知的其它因素的变化，并应将其看作仅为定性测量。
本发明的固体形式也可使用拉曼光谱表征。使用连接至FT-IR工作台的Nicolet NXR FT-拉曼附件采集拉曼光谱。光谱仪装备有1064nmNd:YVO4激光器和液氮冷却的锗检测器。数据采集前，使用聚苯乙烯进行仪器性能和校准验证。在NMR玻璃管中分析样品，所述NMR玻璃管在光谱采集期间旋转。使用0.5W的激光功率和400次共施加(co-added)扫描采集光谱。采集范围为3700-50cm-1。使用2cm-1分辨率和Happ-Genzel切趾法(apodization)记录光谱。使用Thermo Nicolet Omnic7.4软件人工鉴定峰。在峰最高处取峰位。使用以下标准将相对强度值分类为强(S)、中(M)和弱(W)：强(1.00-0.50)；中(0.49-0.10)和弱(0.09及以下)。
本发明的固体形式也可使用红外(IR)光谱表征。使用装备有KBr分光器和d-TGS KBr检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪采集IR光谱。使用Specac Golden Gate Mk II单波金刚石ATR附件取样。将氮扫气连接至IR工作台以及ATR附件上。当采集空气背景时，Golden Gate ATR铁钻(anvil)在上位。通过Golden Gate铁钻将粉末样品向金刚石窗压缩。当铁钻完全压缩入样品中时，在样品上应用大约50cN·m的转矩。以2cm-1分辨率，256次共施加扫描采集光谱。采集范围为4000-525cm-1。使用Happ-Genzel切趾法。用ATR技术，无需另外的样品制备。使用Thermo Nicolet Omnic7.4软件人工鉴定峰。在峰最高处取峰位。使用以下标准将峰值分类为强(S)、中(M)和弱(W)：强(1.00-0.50)；中(0.49-0.40)和弱(0.39及以下)。在所有通过Golden Gate d-ATR运行的光谱中均存在2400-1900cm-1区域的特征，所以在此区域的峰不用作固体形式鉴定，并且其未包含于峰列表中(Ferrer,N.;Nogués-Carulla,J.M.Diamond and Related Materials1996,5,598-602.Thongnopkun,P.;Ekgasit,S.Diamond and Related Materials2005,14,1592-1599.Pike Technologies Technical Note:Pike Reflections,Winter2002,Vol.7/1;www.piketech.com)。
本发明的不同形式也可使用固态NMR波谱表征。
可如下采集晶体形式和无定形形式的13C固态波谱。将大约80mg样品紧密装入4mm ZrO2转子。在位于大口径Bruker-Biospin Avance III500MHz(1H频率)NMR波谱仪中的Bruker-Biospin4mm CPMAS探头上采集波谱。将装载的转子以魔角取向并以15.0kHz旋转。将样品用直接的氮气流冷却至25.0℃。使用质子去耦交叉极化魔角旋转(CPMAS)实验采集13C固态波谱。将交叉极化接触时间设置为2.0ms。在采集期间应用大约100kHz的质子去耦场。以6.5秒的再循环延迟(recycle delay)采集2048次扫描。使用晶体金刚烷的外标作为波谱的参考，设置它的高场共振为29.5ppm。使用Bruker-BioSpin TopSpin版本3.0软件进行自动峰选择。通常，使用10的阈值以初步选择峰。目测检查自动峰选择的输出以确保正确性，并且如果需要进行人工调整。
可如下采集液晶形式的13C固态波谱。将大约10mg样品集中于4mmZrO2转子。在位于大口径Bruker-Biospin Avance III500MHz(1H频率)NMR波谱仪中的Bruker-Biospin4mm CPMAS探头上采集波谱。将装载的转子以魔角取向并以6.0kHz旋转。将样品用直接的氮气流冷却至25.0℃。使用旋转边带全抑制(TOSS)，用质子去耦交叉极化魔角旋转(CPMAS)实验采集13C固态波谱。将交叉极化接触时间设置为2.0ms。在采集期间应用大约85kHz的质子去耦场。以3秒的再循环延迟采集10240次扫描。使用晶体金刚烷的外标作为波谱的参考，设置它的高场共振为29.5ppm。使用Bruker-BioSpin TopSpin版本3.0软件进行自动峰选择。通常，使用10的阈值以初步选择峰。目测检查自动峰选择的输出以确保正确性，并且如果需要进行人工调整。
本领域技术人员还会认识到，给定化合物的晶体形式可以单个多晶型物的基本上纯的形式存在，但是也可以包含两种或更多种不同多晶型物或无定形形式的晶体形式存在。如果固体形式包含两种或更多种多晶型物，则X射线衍射图谱会具有本发明的每个单独的多晶型物的特征的峰。例如，包含两种多晶型物的固体形式会具有这样的X射线粉末衍射图谱，其是对应于基本上纯的固体形式的两种X射线衍射图谱的卷积。例如，当化合物1的固体形式含有至少10重量%的第一多晶型物时，所述固体形式可含有第一和第二固体形式。在另一实例中，所述固体形式含有至少20重量%的第一多晶型物。其他实例含有至少30重量%、至少40重量%或至少50重量%的第一多晶型物。本领域技术人员会认识到，可以有许多这样的不同量的数种单独的多晶型物和无定形形式的组合。
晶体形式
化合物1的晶体形式为可如实施例1中所述制备的完全晶态的、非吸湿性、无水的单葡甲胺盐形式。重要地，这种形式比化合物1的游离酸和其它固体形式具有优势。例如，与游离酸(在未缓冲的水中<11ug/mL)相比，所述晶体形式具有提高的溶解度(在未缓冲的水中>3.4mg/mL)。另外，与本文中其它固体形式相比，所述晶体形式具有改善的处理性质，因为它是非吸湿性的。
化合物1的晶体形式通过如图1A所示的PXRD图谱表征，其在装备有Cu辐射源、固定狭缝(发散=1.0mm、防散射=0.6mm和接收=0.6mm)和闪烁计数检测器的Bruker D8衍射仪上测量。在图1B中显示以相对强度≥10.0%的度(2θ)和相对强度表示的晶体形式的PXRD图谱。相对强度可根据晶体大小和形态变化。
化合物1的晶体形式也通过如图4A所示的拉曼光谱图谱表征，其在装备有1064nm Nd:YVO4激光器和液体冷却的锗检测器的Nicolet NXRFT-Raman光谱仪上进行。化合物1的晶体形式的拉曼光谱峰在图4B中显示。
化合物1的晶体形式也通过如图7A所示的红外光谱图谱表征，其在装备有KBr分光器和d-TGS KBR检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪上进行。化合物1的晶体形式的红外光谱峰在图7B中显示。
化合物1的晶体形式也通过如图10A所示的固态NMR波谱表征，其在位于大口径Bruker-Biospin Avance III500MHz(1H频率)NMR波谱仪中的Bruker-Biospin4mm CPMAS探头上进行。化合物1的晶体形式的13C化学位移在图10B中显示。
液晶形式
化合物1的液晶形式可如实施例2中所述制备。
化合物1的液晶形式通过如图2A和2B所示的PXRD图谱表征，其在装备有Cu辐射源、固定狭缝(发散=1.0mm、防散射=0.6mm和接收=0.6mm)和闪烁计数检测器的Bruker D8衍射仪上测量。
化合物1的液晶形式也通过如图5A所示的拉曼光谱图谱表征，其在装备有1064nm Nd:YVO4激光器和液体冷却的锗检测器的Nicolet NXRFT-Raman光谱仪上进行。化合物1的液晶形式的拉曼光谱峰在图5B中显示。
化合物1的液晶形式也通过如图8A所示的红外光谱图谱表征，其在装备有KBr分光器和d-TGS KBR检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪上进行。化合物1的液晶形式的红外光谱峰在图8B中显示。
化合物1的液晶形式也通过如图11A所示的固态NMR波谱表征，其在位于大口径Bruker-Biospin Avance III500MHz(1H频率)NMR波谱仪中的Bruker-Biospin4mm CPMAS探头上进行。化合物1的液晶形式的13C化学位移在图11B中显示。
无定形形式
化合物1的无定形形式可如实施例3中所述制备。
化合物1的无定形形式通过如图3A和3B所示的PXRD图谱表征，其在装备有Cu辐射源、固定狭缝(发散=1.0mm、防散射=0.6mm和接收=0.6mm)和闪烁计数检测器的Bruker D8衍射仪上测量。
化合物1的无定形形式也通过如图6A所示的拉曼光谱图谱表征，其在装备有1064nm Nd:YVO4激光器和液体冷却的锗检测器的Nicolet NXRFT-Raman光谱仪上进行。化合物1的无定形形式的拉曼光谱峰在图6B中显示。
化合物1的无定形形式也通过如图9A所示的红外光谱图谱表征，其在装备有KBr分光器和d-TGS KBR检测器的Nicolet6700FTIR光谱仪上进行。化合物1的无定形形式的红外光谱峰在图9B中显示。
化合物1的无定形形式也通过如图12A所示的固态NMR波谱表征，其在位于大口径Bruker-Biospin Avance III500MHz(1H频率)NMR波谱仪中的Bruker-Biospin4mm CPMAS探头上进行。化合物1的无定形形式的13C化学位移在图12B中显示。
药物组合物
可将本发明的活性剂(即本文所述的化合物1的固体形式)配制为适合哺乳动物医疗用途的药物组合物。可以使用任意适合的给药途径以向患者提供有效剂量的化合物1的任意固体形式。例如，可以使用口服制剂或肠胃外制剂等。剂型包括胶囊剂、片剂、分散剂、混悬剂等，如肠溶胶囊剂和/或片剂、含有化合物1的肠溶颗粒的胶囊剂和/或片剂。在所有剂型中，化合物1的固体形式可以与其他适合的组分混合。所述组合物也可以方便地以单位剂量形式提供，并且可以通过制药领域已知的任意方法制备。本发明的药物组合物包含治疗有效量的活性剂和一种或多种惰性的药学上可接受的载体，以及任选存在的任意其它治疗组分、稳定剂等。就与制剂的其他成分相容而言，所述一种或多种载体必须是药学上可接受的，并且不会对其受者过度有害。所述组合物还可以包含稀释剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)、调味剂、掩味剂、无机盐(如氯化钠)、抗微生物剂(如苯扎氯铵)、甜味剂、抗静电剂、表面活性剂(例如聚山梨酯如“TWEEN20TM”和“TWEEN80TM”，以及
Figure BDA0000472892880000161
F68和F88，可从BASF获得)、脱水山梨糖醇酯、脂质(例如磷脂，如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(如胆固醇))以及螯合剂(如EDTA、锌和其他适合的阳离子)。适合用于本发明的组合物中的其他药物赋形剂和/或添加剂列于Remington:The Science&Practice ofPharmacy,19th ed.,Williams&Williams,(1995)和“Physician's DeskReference”,52nd ed.,Medical Economics,Montvale,NJ(1998),and in“Handbook of Pharmaceutical Excipients”,3rd.Ed.,Ed.A.H.Kibbe,Pharmaceutical Press,2000中。可以将本发明的活性剂配制于组合物中，所述组合物包括适合口服、直肠、局部、鼻、眼或肠胃外(包括腹膜内、静脉内、皮下或肌内注射)给药的那些组合物。
制剂中活性剂的量会取决于多种因素而改变，包括剂型、待治疗的病症、目标患者群以及其他考虑因素，并且通常会由本领域技术人员容易地确定。治疗有效量会是抑制转甲状腺素蛋白(TTR)解离(即防止原始TTR四聚体解离为单体)所需的量。组合物通常会包含约0.001重量%至约99重量%的活性剂，优选约0.01重量%至约5重量%的活性剂，并且更优选约0.01重量%至2重量%的活性剂，并且还会取决于包含于组合物中的赋形剂/添加剂的相对量。
将本发明的药物组合物以常规剂型给药，所述常规剂型是通过根据常规操作将治疗有效量的作为活性成分的活性剂与一种或多种适合的药物载体组合而制备的。这些操作可包括将适合的成分混合、粒化以及压缩或溶解成为期望的制剂。
所用的一种或多种药物载体可以是固体或液体。示例性固体载体包括乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。相似地，所述一种或多种载体可以包含本领域已知的延时或定时释放物质，如单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可以使用多种药物形式。因此，如果使用固体载体，则制剂可被制成片剂、以粉末或颗粒形式或以含锭剂(troche)或锭剂(lozenge)形式置于硬胶囊中。固体载体的量可以改变，但是通常为约25mg至约1g。如果使用液体载体，则制剂可以采用安瓿或小瓶中的糖浆剂、乳剂、软胶囊剂、无菌注射溶液剂或混悬剂，或者非水性液体混悬剂的形式。
为了获得稳定的水溶性剂型，可以将活性剂的药学上可接受的盐溶解于有机碱或无机碱的水溶液中，例如0.3M的葡甲胺溶液中。如果不可用可溶盐形式，则可以将活性剂溶解于适合的助溶剂或助溶剂的组合中。适合的助溶剂的实例包括但不限于乙醇(alcohol)、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等，其浓度范围为总体积的0%-60%。组合物也可以采用活性剂的盐形式在适当的水性媒介物(如水或等渗盐水或葡萄糖溶液)中的溶液的形式。
应当认识到，本发明组合物中所用的化合物1的实际剂量会根据所用的具体固体形式、所配制的具体组合物、给药模式和具体部位、所治疗的主体和疾病而改变。本领域技术人员利用常规剂量-确定(dosage-determination)试验，根据药剂的实验数据，能够确定对于一组指定病症的最佳剂量。对于口服给药，所用的示例性的每日剂量通常为约0.001mg/kg至约1000mg/kg体重，更优选约0.001mg/kg至约50mg/kg体重，且以适当的间隔重复疗程。前药的给药通常以在化学上等同于完全活性形式的重量水平的重量水平给药。在本发明的实践中，最适合的给药途径以及治疗剂量的量取决于待治疗的疾病的性质和严重性。剂量和剂量频率也可以根据个体患者的年龄、体重以及应答而改变。通常，适合的口服剂型可涵盖总日剂量0.5mg至100mg活性成分的剂量范围，以单次剂量或等分剂量给药。在此类制剂中化合物1的优选量为约0.5mg至约20mg，如约1mg至约10mg，或约1mg至约5mg。
可以通常已知用于制备药物组合物的方式制备本发明的组合物，如利用常规技术如混合、溶解、粒化、乳化、包囊、包埋(entrapping)或冻干。可利用一种或多种生理可接受的载体，以常规方式配制药物组合物，所述载体可选自有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。
对于口服给药，可通过将活性剂与本领域已知的药学上可接受的载体组合来配制化合物1的固体形式。这样的载体使得本发明的化合物能够被配制成供待治疗患者口服的片剂、丸剂、胶囊剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂(slurry)、混悬剂等。可利用以下来获得用于口服使用的药物制剂：利用固体赋形剂与活性剂混合，任选地研磨所得的混合物，并且在添加适合的助剂后加工颗粒混合物。适合的赋形剂包括：填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；和纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，也可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(如海藻酸钠)。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制备的推入契合胶囊剂(push-fitcapsule)，以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制备的软密封胶囊剂。推入契合胶囊剂可以含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选存在的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性剂溶解于或悬浮于适合的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。另外，可以添加稳定剂。所有口服给药制剂均应当采用适合这样的给药的剂量。对于含服给药，所述组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于向眼部给药，以在药学可接受的眼部媒介物中递送活性剂，以便维持化合物与眼表面接触的时间使其足以允许化合物渗透眼的角膜区域或内部区域，包括例如前房、后房、玻璃体、眼房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状膜(cilary)、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜(selera)。药学可接受的眼部媒介物可以是例如软膏、植物油或包囊材料。还可以将本发明的活性剂直接注射到玻璃体液和眼房水或球筋膜囊(subtenon)内。
或者，所述活性成分可采用粉末形式，用于在使用之前与适合的媒介(如无菌无热原水)一起复溶。所述化合物也可以配制于例如含有常规栓剂基质(如可可脂或其他甘油酯)的直肠或阴道组合物(如栓剂或保留灌肠剂)中。
除了以上所述制剂之外，也可以将所述固体形式配制成贮库制剂(depotpreparation)。此类长期作用制剂可通过(例如皮下或肌内)植入或通过肌内注射给药。因此，例如可以将所述固体形式与适合的聚合材料或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制为略溶衍生物，例如配制为略溶的盐。
另外，可以利用缓释系统(如含有所述治疗剂的固体疏水聚合物的半渗透基质)递送化合物1的固体形式。已经确定了多种缓释材料，并且是本领域技术人员已知的。
药物组合物还可以包含适合的固相或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及聚合物如(聚乙二醇)。
申请人发现，在与水性媒介物(如水、磷酸盐缓冲液和盐酸)接触下，单独的6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑可形成凝胶。不希望被理论束缚，似乎这样的凝胶形成在口服给药时，可妨碍此类化合物的溶出和/或生物利用度，导致例如胃压实(compaction)和在个体中与所给药的剂量不成比例的血浆水平。申请人发现化合物1(6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺)的固体形式的药物组合物可令人惊奇地对凝胶形成和胃压实具有相当抗性，并且可具有更大的溶出度和生物利用度，并且可递送与所给药剂量成比例的药物水平。另外，在某些实施方案中，化合物1的药物组合物可对于加速老化条件(如升高的温度和湿度)是稳定的。因此，也期望将本文的药物组合物用于任意常规制剂或给药途径或方法，或与任意常规制剂或给药途径或方法进一步组合，在所述常规制剂或给药途径或方法中可能发生与水或其它媒介物的接触，例如在多种肠胃外给药形式中与血液或其它体液的接触(例如在静脉内给药、植入物等与血液接触)、与粘膜接触(例如通过阴道或直肠给药的栓剂、用于肺部给药的干粉气雾剂、施用于粘膜的透皮贴剂或锭剂等)。在这样的给药途径中，某些药物组合物的益处，例如对凝胶形成的抗性、更大的溶出度和生物利用度、剂量成比例性、对储存的稳定性等可能是有益的。
例如，在某些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的固体形式和具有约100至约1000的平均分子量的聚乙二醇，特征在于与单独的固体形式相比，所述药物组合物中的固体形式在水中具有更大的可分散性，或者与水接触时对凝胶形成具有更大的抗性。在某些实施方案中，所述聚乙二醇的分子量为约400。
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述药物组合物，其中所述组合物包含PEG400、SpanTM80和/或聚山梨酯80。
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述药物组合物，其中所述化合物1的固体形式为晶体形式。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述药物组合物，其中所述化合物1的固体形式为液晶形式。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述药物组合物，其中所述化合物1的固体形式为无定形形式。
制品
可将化合物1的固体形式包装为包含包装材料、如本文提供的化合物1的固体形式(其对于调控TTR折叠、或对于治疗、预防或改善TTR介导的疾病或病症的一种或多种症状，或其中涉及TTR错折叠的疾病或病症是有效的)，以及表明化合物1的固体形式用于调控TTR折叠、或对于治疗、预防或改善TTR介导的疾病或病症的一种或多种症状，或其中涉及TTR错折叠的疾病或病症的标签。
本文提供的制品包含包装材料。本领域技术人员熟知用于包装药品的包装材料。参见例如第5,323,907、5,052,558和5,033,252号美国专利。药学包装材料的实例包括但不限于塑料定型包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适合用于所选的制剂以及预期的给药和治疗的形式的任意包装材料。具有对于其中涉及TTR错折叠作为症状或病因的介质(mediator)或贡献者的任意疾病或病症的多种治疗。
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述制品，其中所述化合物1的固体形式为晶体形式。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述制品，其中所述化合物1的固体形式为液晶形式。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述制品，其中所述化合物1的固体形式为无定形形式。
体外生物学测试
可使用很多体外测试来评价固体形式稳定转甲状腺素蛋白四聚体或防止原纤维形成的能力。所述测试包括原纤维形成测定法，血浆选择性测定法，转甲状腺素蛋白化合物复合物三维结构的测定(例如通过X射线晶体学)、转甲状腺素蛋白四聚体解离或原纤维形成的动力学，以及通过例如离心法或量热法的转甲状腺素蛋白化合物相互作用的化学计量和能量的测定。在第7,214,695和7,214,696号美国专利以及第2010/0120919号美国专利申请公开(全部以其整体援引加入)中提供示例性体外测定法的细节。
使用本发明的固体形式的方法
化合物1的固体形式用于稳定蛋白质转甲状腺素蛋白(TTR)，在TTR淀粉样变性中涉及转甲状腺素蛋白的解离(即化合物1的固体形式防止原始TTR四聚体解离为单体，这导致TTR淀粉样蛋白原纤维形成的抑制)，从而治疗哺乳动物(包括人)的转甲状腺素蛋白淀粉样病变。
至少一些淀粉样病变似乎导致多于20种非同源蛋白质或蛋白质片段中的任意一种沉积，最终得到原纤维交叉-β-片层四级结构。从正常折叠的蛋白质(如转甲状腺素蛋白)形成淀粉样蛋白原纤维需要蛋白质错折叠以产生组装的感受态中间体。转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样化的进程似乎导致老年全身性淀粉样变性(SSA)、家族性淀粉样多神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC)。SSA与野生型TTR的沉积相关，而FAP和FAC由多于80种的TTR变体中的一种的淀粉样化导致。参见例如Colon,W.;Kelly,J.W.Biochemistry1992,31,8654-60;Kelly,J.W.Curr.Opin.Struct.Biol.1996,6,11-7;Liu,K.等人Nat.Struct.Biol.2000,7,754-7;Westermark,P.等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1990,87,2843-5;Saraiva,M.J.等人J.Clin.Invest.1985,76,2171-7;Jacobson,D.R.等人N.Engl.J.Med.1997,336,466-73;Buxbaum,J.N.;Tagoe,C.E.Ann.Rev.Med.2000,51,543-569和Saraiva,M.J.Hum.Mutat.1995,5,191-6，各自以其整体援引加入。其它TTR淀粉样病变包括肝移植后的心脏淀粉样变性、肝移植后的外周神经淀粉样变性、柔脑膜淀粉样变性、转甲状腺素蛋白突变体相关的腕管综合征、玻璃质沉积和转甲状腺素蛋白突变体相关皮肤淀粉样变性。
通常可以药物组合物的形式给药治疗有效量的化合物1以治疗由TTR解离调控或调节所介导的疾病。“有效量”意图表示当向需要此类治疗的哺乳动物给药时足以实现对由TTR解离所介导的疾病的治疗的药剂的量。因此，化合物1的治疗有效量为足以调控、调节或抑制TTR的解离，从而使得由该活性所介导的疾病病状得以减轻或缓解的量。“治疗”意图表示至少缓解哺乳动物(如人)中的疾病病状，并且包括：防止哺乳动物中疾病病状的发生，特别是当发现所述哺乳动物易感染该疾病病状，但是尚未诊断患有它时；调控和/或抑制疾病病状；和/或缓解疾病病状。示例性疾病病状包括老年全身性淀粉样变性(SSA)、家族性淀粉样多神经病(FAP)、家族性淀粉样心肌病(FAC)、肝移植后的心脏淀粉样变性、肝移植后的外周神经淀粉样变性、柔脑膜淀粉样变性、转甲状腺素蛋白突变体相关的腕管综合征、玻璃质沉积和转甲状腺素蛋白突变体相关皮肤淀粉样变性。
实施例
以下实施例会进一步说明本发明独特形式(即晶体形式、二维排序液晶形式和无定形形式)的制备，但不意图限制如本文所定义的或如所请求保护的本发明的范围。
实施例1--晶体化合物1的制备
将6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑游离酸(2.5g,8.1mmol)和2-丙醇(49mL)加入带有磁搅拌器的100mL加套的2颈圆底烧瓶。将所得的浆液在搅拌下温热至70℃。然后加入水(8.8mL)。在单独的15mL圆底烧瓶中，制备N-甲基-D-葡萄糖胺(1.58g,8.1mmol)在5mL水中的溶液，并将其在搅拌下溶解。然后在2分钟内将N-甲基-D-葡萄糖胺水溶液转移至反应烧瓶。在该加入结束时，大部分(但不是全部)固体溶解。搅拌5分钟并温热至79℃后得到淡黄色溶液。将溶液通过CeliteTM层过滤，冷却至60℃，然后在2小时内冷却至10℃。将所得的固体通过过滤收集，用10mL 2-丙醇洗涤。得到3.35g产物(82%收率)。
实施例2--化合物1液晶的制备
将晶体化合物1(505mg)于室温下，在60mL水中溶解。将溶液转移至冻干器皿，并在丙酮/干冰浴中旋转下冷冻。将器皿转移至台式冻干机，并使其在真空下干燥，持续大约19小时，产生白色固体。
实施例3--无定形化合物1的制备
将晶体化合物1(大约500mg)转移至铝锅，并将其置于200℃的加热板上。在1分钟内发生熔化，此时将锅从加热板上移下，并立即置于液氮中。得到玻璃状固体。

Claims (13)

1.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在10.7±0.2、11.8±0.2和13.3±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
2.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在10.7±0.2、11.8±0.2、13.3±0.2和14.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
3.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的X射线粉末衍射图谱包括在10.7±0.2、11.8±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2和21.7±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
4.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625±2、1596±2和1548±2处的拉曼位移峰(cm-1)。
5.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625±2、1616±2、1596±2和1548±2处的拉曼位移峰(cm-1)。
6.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的红外光谱包括在1581±2、1273±2、1010±2、906±2和873±2处的红外位移峰(cm-1)。
7.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的固态NMR波谱包括在112.6±0.2、133.9±0.2和171.5±0.2处的13C化学位移(ppm)。
8.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625cm±2处的拉曼位移峰(cm-1)；并且固态NMR波谱包括在133.9±0.2处的13C化学位移(ppm)。
9.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的晶体形式，其中所述晶体形式的拉曼光谱包括在1625cm±2处的拉曼位移峰(cm-1)；并且固态NMR波谱包括在171.5±0.2处的13C化学位移(ppm)。
10.权利要求1-9中任一项的晶体形式，其中所述形式为非吸湿性和无水的。
11.权利要求1-10中任一项的晶体形式，其中所述形式为基本上纯的。
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的晶体形式。
13.治疗哺乳动物中转甲状腺素蛋白淀粉样病变的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的晶体形式。
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