JP2001226358A - Ｌｐｌ活性増強剤 - Google Patents

Ｌｐｌ活性増強剤

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JP2001226358A JP2000304587A JP2000304587A JP2001226358A JP 2001226358 A JP2001226358 A JP 2001226358A JP 2000304587 A JP2000304587 A JP 2000304587A JP 2000304587 A JP2000304587 A JP 2000304587A JP 2001226358 A JP2001226358 A JP 2001226358A
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久 新海
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隆尚 本村
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】新規なＬＰＬ活性増強作用を有する化合物およ
びそれを用いた、高脂血症又は動脈硬化治療剤の提供。 【解決手段】 一般式１ ［式中、Ｙは−Ｏ−；又は−ＮＲ８−である。］で表さ
れる化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若
しくは溶媒和物。例えば化合物２である。 【効果】一般式１で表される化合物はＬＰＬ活性増強作
用を有し、血中のトリグリセライドは低下させ、ＨＤＬ
−コレステロールは増加させることができ、高脂血症若
しくは動脈硬化性疾患等の予防又は治療薬として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、２−フェニルベン
ズイミダゾール構造又は２−フェニルベンゾオキサゾー
ル構造を有する化合物を有効成分とする新規なＬＰＬ活
性増強剤、特に高脂血症又は動脈硬化症の治療又は予防
薬に関するものである。本発明はまた、２−フェニルベ
ンズイミダゾール構造又は２−フェニルベンゾオキサゾ
ール構造を有する新規化合物、その医薬上許容し得る塩
又はその水和物若しくは溶媒和物に関するものである。
【０００２】
【従来技術】従来より、虚血性心疾患等の動脈硬化性疾
患においては、糖尿病、高血圧等とともに高脂血症がそ
の危険因子の一つであるといわれている。特に、多くの
疫学的調査から高コレステロール血症と虚血性心疾患と
の因果関係が明確にされ、独立した危険因子としての位
置を確立している。一方で、高トリグリセライド血症も
その危険因子であるとする考えもあったが、独立した危
険因子としての性格が弱いと考えられていた。これは、
コレステロールの場合、ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）とい
う動脈硬化に働く代表的なリポ蛋白があるのに対して、
ＴＧ（トリグリセライド）の主要な担い手であるカイロ
ミクロンやＶＬＤＬ（超低比重リポ蛋白）には動脈硬化
に寄与する証拠がなかったためであると考えられてい
た。よって、高脂血症の治療薬としては、コレステロー
ル低下薬が主流をなしていた。
【０００３】しかしながら、最近の疫学的調査等（Fram
ingham Study：Am. Heart J., 112,432， 1986；PROCAM
Study：Am. J. Cardiol., 70, 733, 1992；Helsinki H
eart Study：N. Engl. J. Med., 317, 1237, 1987）の
結果から、虚血性心疾患の発症においては高トリグリセ
ライド血症を呈する場合が多いことが明らかとなり、高
トリグリセライド血症、即ちＴＧが独立した危険因子の
一つとして注目されるようになった。また、低ＨＤＬ
（高比重リポ蛋白）−コレステロールを伴う場合におい
ては虚血性心疾患発症の危険度がより高いとの報告もな
されている。従って、高脂血症等の治療又は予防には、
ＴＧを低下させることは勿論、ＨＤＬ−コレステロール
を積極的に上昇させることが重要であると考えられる。
【０００４】ところで、生体内における脂質代謝は次の
とおりである。即ち、食事により摂取された脂質は小腸
で吸収され、カイロミクロンとしてリンパ管経由で血中
に分泌される。分泌されたカイロミクロンは毛細血管床
に存在するＬＰＬ（リポ蛋白リパーゼ）の働きにより、
そのＴＧ部分が遊離脂肪酸に分解されてカイロミクロン
レムナントとなり、肝臓のカイロミクロンレムナント受
容体を介して肝臓に取り込まれる。更に、肝臓において
その取り込まれたカイロミクロンレムナント及び／又は
遊離脂肪酸等がアシルＣｏＡシンテターゼ等の酵素によ
ってＴＧ等へと変換され、アポリポ蛋白Ｂと会合し、Ｖ
ＬＤＬを形成し、細胞外へ分泌される。分泌されたＶＬ
ＤＬはＬＰＬの働きによりＩＤＬ（中間比重リポ蛋白）
となり、ＨＴＧＬ（肝性リパーゼ）によりＬＤＬへと変
換し、抹消組織に分配される。また、ＬＰＬの働きによ
ってカイロミクロン及び超低比重リポ蛋白が変換される
際、その膜部分（リン脂質とコレステロールを主成分と
して含む）は円盤型の原始ＨＤＬとして遊離される。
【０００５】このように生体内の脂質代謝において、血
中のリポ蛋白は絶えず酵素による作用を受けており、中
でもＬＰＬは血管内皮に結合して血中の中性脂肪リッチ
なリポ蛋白であるカイロミクロンやＶＬＤＬのＴＧの加
水分解を支配すると共に、コレステロール代謝に重要な
原始ＨＤＬの産生に関与している。
【０００６】一方、最近になり、マウスにおいてＬＰＬ
を過剰に発現させた場合、血中のＴＧが減少し、ＨＤＬ
−コレステロールが上昇するとの報告やコレステロール
値が低下し、大動脈の硬化病変の発生が抑制されたとの
報告がなされている（J. Biol. Chem., 268, 17924-179
29, 1993：J. Biol. Chem., 269, 11417-11424, 1994：
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 7242-7246, 199
6）。このことは、ＬＰＬの活性促進を介した高脂血症
の治療の可能性を示す重要な知見と考えられる。
【０００７】以上のように、ＬＰＬは脂質代謝において
重要な役割を担っており、ＬＰＬの活性を増強あるいは
促進させることにより、即ちＬＰＬの産生若しくは遊離
を促進又は活性化させることにより、ＴＧを減少させ、
かつＨＤＬ−コレステロールを上昇させることができ
る。よって、ＬＰＬの活性を上昇させることにより、高
トリグリセライド血症及び低ＨＤＬ−コレステロール血
症を是正すると共に、動脈硬化の発生を抑制することが
期待される。従って、ＬＰＬ活性を増強ないし促進する
化合物は、今までにない新しいタイプの高脂血症若しく
は動脈硬化性疾患の予防又は治療薬、更には高トリグリ
セライド血症やその他ＴＧが高値を呈する疾患（例え
ば、甲状腺機能低下症、クッシング症候群、膵炎、ネフ
ローゼ症候群等）、高コレステロール血症、肥満症等の
治療薬又は予防薬としても期待される。
【０００８】最近に至り、このようなＬＰＬ活性増強作
用を有する化合物についての報告がなされている。例え
ば、現代医療，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．７，ｐｐ．３１４
−３１７（１９９６）及び特開平３−６８５９２号公報
（ＥＰ４０２０３３号公報）には、ＬＰＬ活性化作用を
有する化合物として４−ジエトキシホスフィノイルメチ
ル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ベンズア
ミド等のカルボン酸アミド誘導体が開示されている。し
かしながら、同文献及び同公報には本発明化合物のごと
き構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する旨
の記載も見当たらない。
【０００９】特開平２−７６８８０号公報（ＵＳ５０５
５４７９号公報及びＵＳ５０８６０５７号公報）には、
ＬＰＬ活性増強作用をする化合物として８−ｔｅｒｔ−
ブチル−７，８−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン等が開示されている。しかしながら、同
公報化合物は悪液質改善治療剤としての記載のみであ
り、また本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開
示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００１０】また、本発明のごときベンズイミダゾール
構造又はベンゾオキサゾール構造を有する化合物につい
ても種々報告されている。例えば、特開昭５６−８３６
８号公報（ＧＢ２０５３９１２号公報）及びＧＢ２０５
３２１５号公報には、脂質減少作用、例えば血中のＴＧ
及びコレステロールの濃度を低下させる作用を有する化
合物として、２−（ｎ−ペンタデシル）ベンズイミダゾ
ール−５−カルボン酸メチル等のベンズイミダゾール誘
導体が開示されている。しかしながら、同公報化合物は
ベンズイミダゾール環の２位に炭素数７乃至２０個の直
鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基を、５位又は６位に−
ＣＯＯＲ1を有することを特徴とするものであり、本発
明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、そ
れがＬＰＬの活性を促進させる作用を有する旨の記載、
更にはそれらを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００１１】ＵＳ４７１４７６２号公報には、ＨＤＬを
増加させ、ＬＤＬを減少させる作用を有する抗動脈硬化
剤としての化合物として２，２−ジメチル−５−［４−
（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）
フェノキシ］ペンタン酸メチル等のベンズイミダゾール
−２−イル−フェノキシアルカン酸が開示されている。
しかしながら、同公報化合物はベンズイミダゾール環の
２位にフェノキシ基を有し、そのフェノキシ基の酸素原
子にアルカン酸が結合していることを特徴とするもので
あり、本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示
は勿論、それがＬＰＬの活性を促進させる作用を有する
旨の記載、更にはそれらを示唆する旨の記載も見当たら
ない。
【００１２】特開平２−３０６９１６号公報には、動脈
硬化症等の治療及び予防薬に有用な血小板粘着抑制作用
を有する化合物として２−（２−メトキシフェニル）−
６−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール又は６
−クロロ−２−［２−（３−ピペリジノプロピルオキ
シ）フェニル］ベンゾチアゾール等のベンズアゾール化
合物が開示されている。しかしながら、同公報には本発
明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、そ
れがＬＰＬの活性を促進させる作用を有する旨の記載、
更にはそれらを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００１３】更に、ＷＯ９９／１１６２７号公報（ＵＳ
５９４２５３２号公報）には、抗菌作用を有する化合物
として６−アミジノ−２−［３−（４−メチルフェノキ
シ）フェニル］ベンズイミダゾール等の２−置換フェニ
ル−ベンズイミダゾールが開示されている。しかしなが
ら、同公報化合物はベンズイミダゾール環の６位にニト
ロ基、アミジノ基又はシアノ基を有することを特徴とす
るものであり、本発明化合物のごとき構造を有する化合
物の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらな
い。
【００１４】ＥＰ１４８４３１号公報及び特開昭６０−
１５６６７６号公報には、血圧及び心筋の収縮性に対す
る作用を有する化合物として２−（２−メトキシ−４−
ベンジルオキシ−フェニル）−５−フルオロベンズイミ
ダゾール等のベンズイミダゾールが開示されている。し
かしながら、同公報には本願発明のごとき構造を有する
化合物の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当た
らない。
【００１５】特開平６−５１０７４３号公報（ＵＳ５４
４６０５９号公報）には、炎症性及び／又は免疫アレル
ギー性疾患の治療等に有用な化合物として５−ベンジル
オキシ−２−［３−ベンジルオキシ−４−（１−アダマ
ンチル）フェニル］ベンズイミダゾール等のベンズイミ
ダゾール誘導体が開示されている。しかしながら、同公
報化合物はベンズイミダゾール環に酸素原子を介した置
換基を有することを特徴とするものであり、本発明化合
物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示
唆する旨の記載も見当たらない。
【００１６】特開平８−５０１３１８号公報（ＵＳ５８
１４６５１号公報）には、ホスホジエステラーゼＩＶ型
の選択的阻害作用を有する化合物として２−［３−［４
−（４−メトキシフェニル）ブトキシ］−４−メトキシ
フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン
酸及び２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
等のカテコールジエーテル類が開示されている。しかし
ながら、同公報には本発明化合物のごとき構造を有する
化合物の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当た
らない。
【００１７】特開平８−１３４０７３号公報（ＵＳ５５
６３１４３号公報）には、腫瘍壊死因子を抑制する化合
物として２−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メ
トキシフェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カ
ルボン酸等のカテコールジエーテル化合物が開示されて
いる。しかしながら、同公報には本発明化合物のごとき
構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する旨の
記載も見当たらない。
【００１８】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏ
ｌ．５，Ｎｏ．１７，ｐｐ．１９６９−１９７２（１９
９５）にはホスホジエステラーゼＩＶ型の選択的阻害作
用を有する化合物として２−［３−（ベンジルオキシ）
−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸等のカテコールベンズイミダゾールが
開示されている。しかしながら、同文献には本発明化合
物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示
唆する旨の記載も見当たらない。
【００１９】特開平８−１０９１６９号公報（ＥＰ６９
４５３５号公報）には、タキキニン受容体拮抗物質とし
て有用な化合物として、ＷＯ９７／３１６３５号公報に
は、睡眠無呼吸の予防又は治療に有用な化合物として、
ＷＯ９７／３３８７３号公報には、間質性膀胱炎又は尿
道症候群の予防又は治療に有用な化合物として、ＵＳ５
５５２４２６号公報には、β−アミロイドペプチド関連
症状の治療又は予防に有用な化合物としてそれぞれベン
ズイミダゾールが開示されている。しかしながら、これ
ら公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の
開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００２０】特開昭６１−６５８４８号公報（ＵＳ４９
２５８５３号公報）には、５−リポキシゲナーゼ阻害作
用を有する化合物として２−（４’−メトキシフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾール
塩酸塩：エタノール等のベンズイミダゾール類が開示さ
れている。しかしながら、同公報には本発明化合物のご
とき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する
旨の記載も見当たらない。
【００２１】特開昭５９−２７８７５号公報（ＵＳ４５
８２８３７号公報及びＵＳ４６９６９３１号公報）に
は、心筋の収縮能に対する効果を有する化合物として２
−（２’−メトキシ−４’−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−ベンズイミダゾール等のイミダゾール誘導体が開
示されている。しかしながら、同公報には本発明化合物
のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆
する旨の記載も見当たらない。
【００２２】特開昭６２−４７１号公報には、血圧・心
筋収縮に対する作用を有する化合物として２−（２’−
メトキシ−４’−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メ
チルメルカプト−ベンズイミダゾール等の２−アリール
イミダゾール誘導体が開示されている。しかしながら、
同公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の
開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００２３】Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌ
ｏｖ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．４１，
ｐｐ．３６２８−３６３４（１９７８）には、駆虫作用
を有する化合物として２−［５−ブロモ−２−（２−ク
ロロベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダゾール等
の２−フェニルベンズイミダゾールが開示されている。
しかしながら、同文献には本発明化合物のごとき構造を
有する化合物の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も
見当たらない。
【００２４】ＷＯ９８／５００２９号公報には、［４−
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルカルボキシアミ
ン）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン トリフル
オロ酢酸塩等の化合物が開示されている。しかしなが
ら、同公報化合物はプロテインイソプレニル トランス
フェラーゼ及び腫瘍遺伝子プロテイン Ｒａｓ若しくは
他の関連するスモール ｇ−プロテインのファルネシル
化又はゲラニルゲラニル化の阻害剤に関するものであ
り、ＬＰＬ活性増強剤としての有用性についての開示は
勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。また、
同公報の特許請求の範囲には、例えば、Ｒ1として水素
原子及びハロゲン原子が、Ｒ2として−Ｌ11−複素環
（Ｌ11として共有結合が定義されている）が、Ｒ3とし
て１乃至５個のアルコキシ基等の置換基で置換されてい
てもよいアリール基が、Ｒ4として水素原子及びハロゲ
ン原子が、Ｌ1として−Ｌ4−Ｎ(Ｒ5)−Ｌ5−、−Ｌ４−
Ｏ−Ｌ５−及び−Ｌ4−Ｓ(Ｏ)0-2−Ｌ5−が、Ｌ4及びＬ
5として欠如（absent）及び炭素数１乃至１０個のアル
キレン基が、Ｚとして共有結合がそれぞれ定義されてお
り、特に複素環の具体例としてベンズイミダゾール環及
びベンゾオキサゾール環が記載されているが、同公報明
細書中には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の
使用を裏付ける実施例及びその一般的製造方法の記載は
見当たらない。
【００２５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、前記の
ごとくＬＰＬの活性増強作用を有する化合物、即ちＬＰ
Ｌの産生若しくは遊離を促進又は活性化させる等の活性
増強作用を有する化合物を提供すべく鋭意検討した結
果、新しいタイプ、即ちトリグリセライドを低下させる
と共にＨＤＬ−コレステロールを増加させることのでき
る新規な高脂血症若しくは動脈硬化症の予防又は治療薬
として有用な化合物を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【００２６】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
（１）乃至（１９）に示すＬＰＬ活性化作用を有する化
合物及び医薬に関する。 （１）一般式（Ｉ）
【００２７】
【化４】
【００２８】［式中、Ｒは炭素数１乃至４個の直鎖又は
分枝状の低級アルキル基、炭素数１乃至４個の直鎖又は
分枝状のハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン原子、炭
素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、
シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、炭素数１乃至４
個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基で置換されたカル
バモイル基及び炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝状の低
級アルカノイル基から選ばれる１乃至４個の置換基で置
換されていてもよいアリール基であり、Ｒ1は水素原
子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝状の低級アルコキシ基、カルボキシ基及び炭素数
２乃至５個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボニ
ル基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていて
もよい炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルキル
基；アリール基；又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子
から選ばれる１乃至３個の複素原子を有する５乃至６員
の複素環基であり、Ｒ2は水素原子；ハロゲン原子；又
はハロゲン原子、水酸基、炭素数１乃至４個の直鎖又は
分枝状の低級アルコキシ基、カルボキシ基及び炭素数２
乃至５個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボニル
基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていても
よい炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルキル
基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一又は異なってい
てもよく、水素原子；ハロゲン原子；炭素数１乃至４個
の直鎖又は分枝状の低級アルキル基；炭素数１乃至４個
の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基；ニトロ
基；又はシアノ基であり、Ｘは炭素数１乃至８個の直鎖
又は分枝状のアルキレン基；−Ｚ−Ｏ−Ｚ1−；−Ｚ−
Ｓ−Ｚ1−；又は−Ｚ−ＮＲ7−Ｚ1−（ここで、Ｒ7は水
素原子又は炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝状の低
級アルキル基であり、Ｚ及びＺ1は同一又は異なってい
てもよく、炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝状の低
級アルキレン基又は単結合である）であり、Ｙは−Ｏ
−；又は−ＮＲ8−（ここで、Ｒ8は水素原子、炭素数１
乃至４個の直鎖若しくは分枝状の低級アルキル基又は炭
素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝状のハロゲン化低級
アルキル基である）である］で表される化合物、その医
薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有
効成分としてなるＬＰＬ（リポ蛋白リパーゼ）活性増強
剤。
【００２９】（２）Ｒが炭素数１乃至４個の直鎖又は分
枝状の低級アルキル基、炭素数１乃至４個の直鎖又は分
枝状のハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン原子、炭素
数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基及びカルバモイル基から選ばれる１乃
至３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であ
り、Ｒ1が１乃至３個の水酸基で置換されていてもよい
炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルキル基；又は
フェニル基であり、Ｒ2が水素原子；又はハロゲン原子
であり、Ｒ3及びＲ4が同一又は異なっていてもよく、水
素原子；又はハロゲン原子であり、Ｒ5が水素原子；ハ
ロゲン原子；炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級
アルキル基；ニトロ基；又はシアノ基であり、Ｒ6が水
素原子であり、Ｘが炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝状
のアルキレン基；−Ｏ−Ｚ1−；−Ｚ−Ｏ−；−Ｓ−Ｚ1
−；−Ｚ−Ｓ−；−ＮＨ−Ｚ1−；又は−Ｚ−ＮＨ−
（ここで、Ｚ及びＺ1は上記（１）と同じである）であ
り、Ｙが−Ｏ−；又は−ＮＲ8−（ここで、Ｒ8は水素原
子又は炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝状の低級ア
ルキル基である）である上記（１）記載の化合物、その
医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を
有効成分としてなるＬＰＬ活性増強剤。
【００３０】（３）一般式（Ｉ’）
【００３１】
【化５】
【００３２】（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｘ及びＹはそれぞれ上記（１）と同じである）で
表される上記（１）記載の化合物、その医薬上許容し得
る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分として
なるＬＰＬ活性増強剤。
【００３３】（４）Ｒが炭素数１乃至４個の直鎖又は分
枝状の低級アルキル基、炭素数１乃至４個の直鎖又は分
枝状のハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン原子、炭素
数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基及びカルバモイル基から選ばれる１乃
至３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であ
り、Ｒ1が１乃至３個の水酸基で置換されていてもよい
炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルキル基；又は
フェニル基であり、Ｒ2が水素原子；又はハロゲン原子
であり、Ｒ3及びＲ4が同一又は異なっていてもよく、水
素原子；又はハロゲン原子であり、Ｒ5が水素原子；ハ
ロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；ニト
ロ基；又はシアノ基であり、Ｒ6が水素原子であり、Ｘ
が炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝状のアルキレン基；
−Ｏ−Ｚ1−；−Ｚ−Ｏ−；−Ｓ−Ｚ1−；−Ｚ−Ｓ−；
−ＮＨ−Ｚ1−；又は−Ｚ−ＮＨ−（ここで、Ｚ及びＺ1
は上記（１）と同じである）であり、Ｙが−Ｏ−；又は
−ＮＲ8−（ここで、Ｒ8は水素原子又は炭素数１乃至４
個の直鎖若しくは分枝状の低級アルキル基である）であ
る上記（３）記載の化合物、その医薬上許容し得る塩又
はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなるＬ
ＰＬ活性増強剤。
【００３４】（５）Ｙが−ＮＲ8−（ここで、Ｒ8は上記
（４）と同じである）である上記（４）記載の化合物、
その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和
物を有効成分としてなるＬＰＬ活性増強剤。
【００３５】（６）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−
クロロ−３−ベンジルオキシフェニル）ベンズイミダゾ
ール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダ
ゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３
−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミ
ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−
３−（２−シアノベンジルオキシ）フェニル］ベンズイ
ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
−３−（２−カルバモイルベンジルオキシ）フェニル］
ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
−クロロ−３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニ
ル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［３−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミ
ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−
３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）
ベンジルアミノ］フェニル］ベンズイミダゾール；２−
［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−５−フェニルベンズイミダゾ
ール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオ
ロメチル）フェニルオキシメチル］フェニル］ベンズイ
ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；２−
［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−５−プロピルベンズイミダゾ
ール；５−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズ
イミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロ
ロ−３−［２，４−ジ−（トリフルオロメチル）ベンジ
ルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−［４−ブロモ−３−［２−（トリフル
オロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダ
ゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−フルオロ−
３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−［４−ブロモ−３−［４−フルオロ−２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミ
ダゾール；２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾ
ール；２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−メチルベンズ
イミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロ
ロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ］フェニル］−１−メチルベンズイミダゾール；２−
［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−５−エチルベンズイミダゾー
ル；２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−イソプロピルベ
ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
クロロ−３−（２−ニトロベンジルオキシ）フェニル］
ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３
−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−［４−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−［４−ヨード−３−［２−（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイ
ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］
フェニル］ベンゾオキサゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル
−２−［４−シアノ−３−［２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−５−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオ
キシ］フェニル］−１−メチルベンズイミダゾール；５
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−（２−フ
ルオロベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダゾー
ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
（２−ブロモベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダ
ゾール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３
−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］ベンゾオキサゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−［３−クロロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニルオキシ］フェニル］ベンズイ
ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
−３−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］
エトキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−（４−フルオロベ
ンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［５−フルオ
ロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−［４−クロロ−３−［２−［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］エチル］フェニル］ベンズイミダゾー
ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
［２−（トリフルオロメチル）ベンジルチオ］フェニ
ル］ベンズイミダゾール；２−［４−クロロ−３−［２
−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］
−５−（１，１−ジメチルプロピル）ベンズイミダゾー
ル；６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−［４−ク
ロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−２−［４−クロロ−２−［２−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾー
ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオ
キシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−
ブチル−２−［２，４−ジクロロ−５−［２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミ
ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−
３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−３−［５−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］フェニ
ル］ベンズイミダゾール；及び２−［４−シアノ−３−
［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ］フェニル］−５−（１，１−ジメチル−２−ヒ
ドロキシエチル）ベンズイミダゾールからなる群より選
ばれる上記（１）記載の化合物、その医薬上許容し得る
塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてな
るＬＰＬ活性増強剤。
【００３６】（７）上記（１）乃至（６）記載の化合
物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶
媒和物を有効成分としてなる高トリグリセライド血症治
療薬。
【００３７】（８）上記（１）乃至（６）記載の化合
物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶
媒和物を有効成分としてなる高脂血症予防又は治療薬。
【００３８】（９）上記（１）乃至（６）記載の化合
物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶
媒和物を有効成分としてなる動脈硬化性疾患予防又は治
療薬。
【００３９】（１０）一般式（Ｉ''）
【００４０】
【化６】
【００４１】（式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及び
Ｙは上記（１）と同じであり、Ｒ1’はハロゲン原子、
水酸基、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アル
コキシ基、カルボキシ基及び炭素数２乃至５個の直鎖又
は分枝状の低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１
乃至３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃至
６個の直鎖又は分枝状のアルキル基；アリール基；又は
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３
個の複素原子を有する５乃至６員の複素環基であり、Ｒ
5’はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝
状の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝
状のハロゲン化低級アルキル基；ニトロ基；又はシアノ
基である）で表される化合物、その医薬上許容し得る塩
又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００４２】（１１）Ｙが−ＮＨ−である上記（１０）
記載の化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物
若しくは溶媒和物。
【００４３】（１２）Ｒが炭素数１乃至４個の低級アル
キル基、炭素数１乃至４個のハロゲン化低級アルキル
基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個の低級アルコキシ
基、シアノ基、ニトロ基及びカルバモイル基から選ばれ
る１乃至２個の置換基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ1’が１乃至３個の水酸基で置換されていてもよい炭
素数１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルキル基であり、
Ｒ5’がハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級アルキ
ル基；又はシアノ基であり、Ｘが−Ｏ−Ｚ1−；−Ｓ−
Ｚ1−；又は−ＮＨ−Ｚ1−（ここで、Ｚ1は炭素数１乃
至４個の直鎖若しくは分枝状のアルキレン基又は単結合
である）である上記（１１）記載の化合物、その医薬上
許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００４４】（１３）Ｒ2、Ｒ3及びＲ6が水素原子であ
り、Ｒ4が水素原子又はハロゲン原子である上記（１
２）記載の化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水
和物若しくは溶媒和物。
【００４５】（１４）Ｒがハロゲン原子、メチル基、シ
アノ基、カルバモイル基、メトキシ基、トリフルオロメ
チル基及びニトロ基から選ばれる１乃至２個の置換基で
置換されているフェニル基である上記（１３）記載の化
合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは
溶媒和物。
【００４６】（１５）Ｒ1’がイソプロピル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基又は１，１
−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ5’が
ハロゲン原子、メチル基又はシアノ基であり、Ｒが２−
（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル基、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）
フェニル基、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル基、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル基、２，４−ジ−（トリフルオロメチル）
フェニル基、又は５−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）フェニル基である上記（１１）記載の化合物、そ
の医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和
物。
【００４７】（１６）Ｒが２−（トリフルオロメチル）
フェニル基、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル基又は５−フルオロ−２−（トリフルオロ
メチル）フェニル基である上記（１５）記載の化合物、
その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和
物。
【００４８】（１７）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
−クロロ−３−（２−クロロベンジルオキシ）フェニ
ル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
［４−クロロ−３−（２−メチルベンジルオキシ）フェ
ニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−［４−クロロ−３−（２−シアノベンジルオキシ）フ
ェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−［４−クロロ−３−（２−カルバモイルベンジルオ
キシ）フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−
ブチル−２−［４−クロロ−３−（２−メトキシベンジ
ルオキシ）フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（トリフル
オロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダ
ゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３
−［３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェ
ニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−［４−クロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（トリ
フルオロメチル）ベンジルアミノ］フェニル］ベンズイ
ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
−３−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（トリ
フルオロメチル）フェニルオキシメチル］フェニル］ベ
ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
クロロ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；
２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）
ベンジルオキシ］フェニル］−５−プロピルベンズイミ
ダゾール；５−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
クロロ−３−［２，４−ジ−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−［４−ブロモ−３−［２−（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイ
ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−フルオ
ロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−２−［４−ブロモ−３−［４−フルオロ−２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール；２−［４−クロロ−３−［２−（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−
メチルベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ］フェニル］−１−メチルベンズイミダゾ
ール；２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−エチルベンズ
イミダゾール；２−［４−クロロ−３−［２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−イソ
プロピルベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−［４−クロロ−３−（２−ニトロベンジルオキシ）
フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル
−２−［４−メチル−３−［２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−ヨード−３−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオ
キシ］フェニル］ベンゾオキサゾール；５−ｔｅｒｔ−
ブチル−２−［４−シアノ−３−［２−（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾー
ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−５−
［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］ベンズイミダゾール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］フェニル］−１−メチルベンズイミダゾー
ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミ
ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−
３−（２−ブロモベンジルオキシ）フェニル］ベンズイ
ミダゾール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］
フェニル］ベンゾオキサゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル
−２−［３−クロロ−５−［２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）フェニルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
クロロ−３−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］エトキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−（４−フル
オロベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダゾール；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［５−
フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−２−［４−クロロ−３−［２−［２−（トリフル
オロメチル）フェニル］エチル］フェニル］ベンズイミ
ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−
３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルチオ］フェ
ニル］ベンズイミダゾール；２−［４−クロロ−３−
［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］−５−（１，１−ジメチルプロピル）ベンズイミダ
ゾール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−［４
−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−［４−クロロ−３−［４−ブロモ−２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２，
４−ジクロロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−３−［５−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
［４−シアノ−３−［５−フルオロ−２−（トリフルオ
ロメチル）ベンジルアミノ］フェニル］ベンズイミダゾ
ール；及び２−［４−シアノ−３−［５−フルオロ−２
−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］
−５−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）ベ
ンズイミダゾールからなる群より選ばれる上記（１０）
記載の化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物
若しくは溶媒和物。
【００４９】（１８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
−クロロ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾー
ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−ブロモ−３−
［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
ジルアミノ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［５−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
［４−シアノ−３−［５−フルオロ−２−（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾ
ール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−３−
［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル
アミノ］フェニル］ベンズイミダゾール；及び２−［４
−シアノ−３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−（１，１−ジ
メチル−２−ヒドロキシエチル）ベンズイミダゾールか
らなる群より選ばれる上記（１０）記載の化合物、その
医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００５０】（１９）上記（１０）乃至（１８）記載の
化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しく
は溶媒和物を有効成分としてなる医薬組成物。
【００５１】ここで、「炭素数１乃至４個の直鎖又は分
枝状の低級アルキル基」とは、直鎖であっても分枝状で
あってもよい炭素原子数１乃至４個のアルキル基を意味
し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００５２】「炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状のア
ルキル基」とは、直鎖であっても分枝状であってもよい
炭素原子数１乃至６個のアルキル基を意味し、具体的に
はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチ
ル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、
ヘキシル基等である。
【００５３】「炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低
級アルキレン基」とは、直鎖であっても分枝状であって
もよい炭素原子数１乃至４個のアルキレン基を意味し、
具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、
ジメチルメチレン基等である。
【００５４】「炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝状の低
級アルキレン基」とは、直鎖であっても分枝状であって
もよい炭素原子数１乃至８個のアルキレン基を意味し、
具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン
基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、プロピレン
基、エチルエチレン基、ジメチルメチレン基、ジメチル
トリメチレン基等である。
【００５５】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００５６】「炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状のハ
ロゲン化低級アルキル基」とは、前述の炭素数１乃至４
個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基に１乃至３個の同
一又は異なったハロゲン原子が置換したものを意味し、
具体的にはフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモ
メチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ト
リフルオロメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチ
ル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペ
ンタクロロエチル基、ブロモプロピル基、ジクロロプロ
ピル基、トリフルオロブチル基等である。
【００５７】「炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低
級アルコキシ基」とは、前述の炭素数１乃至４個の直鎖
又は分枝状の低級アルキル基を有するアルコキシ基を意
味し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。
【００５８】「炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低
級アルキル基で置換されたカルバモイル基」とは、カル
バモイル基に前述の炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状
の低級アルキル基が同一又は異なって１乃至２個置換し
たものを意味し、具体的にはメチルカルバモイル基、エ
チルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプ
ロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブ
チルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、
ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイ
ル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイ
ル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバ
モイル基、ジイソブチルカルバモイル基、ジ−ｓｅｃ−
ブチルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ
イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−
メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ
−プロピルカルバモイル基等である。
【００５９】「炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝状の低
級アルカノイル基」とは、直鎖であっても分枝状であっ
てもよい炭素原子数２乃至５個のアルカノイル基を意味
し、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バロイル基等である。
【００６０】「炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝状の低
級アルコキシカルボニル基」とは、直鎖であっても分枝
状であってもよい炭素原子数２乃至５個のアルコキシカ
ルボニル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニ
ル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である。
【００６１】「アリール基」とは、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基等である。
【００６２】「酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選
ばれる１乃至３個の複素原子を有する５乃至６員の複素
環基」とは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選ば
れる１乃至３個の複素原子を有する５乃至６員の芳香族
又は非芳香族の複素環基を意味し、具体的にはオキサジ
アゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキ
サゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル
基、フリル基、チエニル基、トリアジニル基、ピラジニ
ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピリジル基等
の芳香族複素環基等、及びピロリジニル基、テトラヒド
ロフリル基、テトラヒドロチエニル基、チアジアジニル
基、モルホリノ基、モルホリニル基、オキサジニル基、
チアジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピペリ
ジノ基、ピラニル基、チオピラニル基等の非芳香族複素
環基等である。以下、より具体的に述べるが、必ずしも
下記に限定されるものではない。
【００６３】Ｒにおける「アリール基」としては、好ま
しくはフェニル基である。
【００６４】Ｒにおけるアリール基の置換基である「炭
素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基」と
しては、好ましいのはメチル基又はエチル基であり、特
に好ましくはメチル基である。
【００６５】Ｒにおけるアリール基の置換基である「炭
素数１乃至４個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アル
キル基」としては、好ましいのはトリフルオロメチル基
である。
【００６６】Ｒにおけるアリール基の置換基である「ハ
ロゲン原子」としては、好ましくはフッ素原子、塩素原
子又は臭素原子であり、特に好ましくはフッ素原子であ
る。
【００６７】Ｒにおけるアリール基の置換基である「炭
素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基」
としては、好ましくはメトキシ基又はエトキシ基であ
り、特に好ましくはメトキシ基である。
【００６８】Ｒにおけるアリール基の置換基である「炭
素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基で置
換されたカルバモイル基」としては、好ましくはメチル
カルバモイル基、エチルカルバモイル基又はジメチルカ
ルバモイル基である。
【００６９】Ｒにおけるアリール基の置換基である「炭
素数２乃至５個の直鎖又は分枝状の低級アルカノイル
基」としては、好ましくはアセチル基である。
【００７０】Ｒにおけるアリール基の「１乃至４個の置
換基で置換されていてもよい」としては、好ましくは１
乃至２個の置換基で置換されていてもよいことである。
【００７１】Ｒにおけるアリール基の置換基としては、
好ましくはメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、ニ
トロ基又はカルバモイル基であり、特に好ましくはトリ
フルオロメチル基又はフッ素原子である。
【００７２】Ｒとして、好ましいのは、フェニル基、２
−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−ブ
ロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−メチル
フェニル基、２−シアノフェニル基、２−カルバモイル
フェニル基、２−メトキシフェニル基、２−ニトロフェ
ニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−
（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル基、２−フルオロ−６−（トリフル
オロメチル）フェニル基、４−フルオロ−２−（トリフ
ルオロメチル）フェニル基、２，４−ジ−（トリフルオ
ロメチル）フェニル基、５−フルオロ−２−（トリフル
オロメチル）フェニル基又は４−ブロモ−２−（トリフ
ルオロメチル）フェニル基であり、特に好ましくは２−
（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロ−２
−（トリフルオロメチル）フェニル基又は５−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００７３】Ｒ1における「炭素数１乃至６個の直鎖又
は分枝状のアルキル基」としては、好ましくはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基又は１，１−ジメチルプロピル
基であり、特に好ましくはイソプロピル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基又は１，１−ジメチルプロピル基である。
【００７４】Ｒ1におけるアルキル基の置換基である
「ハロゲン原子」としては、好ましくはフッ素原子又は
塩素原子である、
【００７５】Ｒ1におけるアルキル基の置換基である
「炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ
基」としては、好ましくはメトキシ基又はエトキシ基で
ある。
【００７６】Ｒ1におけるアルキル基の置換基である
「炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ
カルボニル基」としては、好ましくはメトキシカルボニ
ル基又はエトキシカルボニル基である。
【００７７】Ｒ1におけるアルキル基の「１乃至３個の
置換基で置換されていてもよい」としては、好ましくは
１個の置換基で置換されていてもよいことである。
【００７８】Ｒ1におけるアルキル基の置換基として
は、好ましくは水酸基又はカルボキシ基である。
【００７９】Ｒ1における「アリール基」としては、好
ましくはフェニル基である。
【００８０】Ｒ1における「酸素原子、窒素原子及び硫
黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を有する５乃
至６員の複素環基」としては、好ましくはピリジル基、
チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラ
ゾリル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ピペラジニ
ル基、ピペリジノ基、ピペリジル基又はピロリジニル基
である。
【００８１】Ｒ1としては、好ましくは水素原子、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル
基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基又はフ
ェニル基であり、特に好ましくはイソプロピル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基又は１，
１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基である。
【００８２】Ｒ1’における「炭素数１乃至６個の直鎖
又は分枝状のアルキル基」としては、好ましくはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基又は１，１−ジメチルプロピル
基であり、特に好ましくはイソプロピル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基又は１，１−ジメチルプロピル基である。
【００８３】Ｒ1’におけるアルキル基の置換基である
「ハロゲン原子」としては、好ましくはフッ素原子又は
塩素原子である、
【００８４】Ｒ1’におけるアルキル基の置換基である
「炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ
基」としては、好ましくはメトキシ基又はエトキシ基で
ある。
【００８５】Ｒ1’におけるアルキル基の置換基である
「炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ
カルボニル基」としては、好ましくはメトキシカルボニ
ル基又はエトキシカルボニル基である。
【００８６】Ｒ1’におけるアルキル基の「１乃至３個
の置換基で置換されていてもよい」としては、好ましく
は１個の置換基で置換されていてもよいことである。
【００８７】Ｒ1’におけるアルキル基の置換基として
は、好ましくは水酸基又はカルボキシ基である。
【００８８】Ｒ1’における「アリール基」としては、
好ましくはフェニル基である。
【００８９】Ｒ1’における「酸素原子、窒素原子及び
硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を有する５
乃至６員の複素環基」としては、好ましくはピリジル
基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ピペラ
ジニル基、ピペリジノ基、ピペリジル基又はピロリジニ
ル基である。
【００９０】Ｒ1’としては、好ましくはメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１
−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基又はフェニル基で
あり、特に好ましくはイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、１，１−ジメチルプロピル基又は１，１−ジメチ
ル−２−ヒドロキシエチル基である。
【００９１】Ｒ2における「ハロゲン原子」としては、
好ましくは塩素原子である。
【００９２】Ｒ2における「炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝状の低級アルキル基」としては、好ましくはメチ
ル基又エチル基である。
【００９３】Ｒ2における低級アルキル基の置換基であ
る「ハロゲン原子」としては、好ましくはフッ素原子又
は塩素原子である。
【００９４】Ｒ2における低級アルキル基の置換基であ
る「炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルコキ
シ基」としては、好ましくはメトキシ基又はエトキシ基
である。
【００９５】Ｒ2におけるアルキル基の置換基である
「炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ
カルボニル基」としては、好ましくはメトキシカルボニ
ル基又はエトキシカルボニル基である。
【００９６】Ｒ2におけるアルキル基の「１乃至３個の
置換基で置換されていてもよい」としては、好ましくは
１個の置換基で置換されていてもよいことである。
【００９７】Ｒ2におけるアルキル基の置換基として
は、好ましくは水酸基又はカルボキシ基である。
【００９８】Ｒ2としては、好ましくは水素原子、塩素
原子である。
【００９９】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6における「ハロゲン
原子」としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子であり、特に好ましくは塩素原子
又は臭素原子である。
【０１００】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6における「炭素数１
乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基」として
は、好ましくはメチル基である。
【０１０１】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6における「炭素数１
乃至４個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキル
基」としては、好ましくはトリフルオロメチル基であ
る。
【０１０２】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6としては、好ましく
は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子、メチル基、ニトロ基又はシアノ基である。
【０１０３】ここで具体的には、Ｒ3としては、特に好
ましくは水素原子又は塩素原子である。Ｒ4としては、
特に好ましくは水素原子又は塩素原子である。Ｒ5とし
ては、特に好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、メチル基、ニトロ基又はシアノ基であ
り、より好ましくは塩素原子、臭素原子又はシアノ基で
ある。Ｒ6としては、特に好ましくは水素原子である。
【０１０４】Ｒ5’における「ハロゲン原子」として
は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨ
ウ素原子であり、特に好ましくは塩素原子又は臭素原子
である。
【０１０５】Ｒ5’における「炭素数１乃至４個の直鎖
又は分枝状の低級アルキル基」としては、好ましくはメ
チル基である。
【０１０６】Ｒ5’における「炭素数１乃至４個の直鎖
又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基」としては、好
ましくはトリフルオロメチル基である。
【０１０７】Ｒ5’としては、好ましくはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、ニトロ基
又はシアノ基であり、特に好ましくは塩素原子、臭素原
子又はシアノ基である。
【０１０８】Ｒ7における「炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝状の低級アルキル基」としては、好ましくはメチ
ル基である。
【０１０９】Ｒ7としては、好ましくは水素原子であ
る。
【０１１０】Ｚ又はＺ1における「炭素数１乃至４個の
直鎖又は分枝状の低級アルキレン基」としては、好まし
くはメチレン基又はエチレン基である。
【０１１１】Ｘにおける「炭素数１乃至８個の直鎖又は
分枝状のアルキレン基」としては、好ましくはエチレン
基である。
【０１１２】Ｒ8における「炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝状の低級アルキル基」としては、好ましくはメチ
ル基である。
【０１１３】Ｒ8における「炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝状のハロゲン化低級アルキル基」としては、好ま
しくはクロロメチル基又はトリフルオロメチル基であ
る。
【０１１４】本発明における「ＬＰＬ活性増強」とは、
ＬＰＬの活性を増強又は促進させることを意味し、より
具体的にはＬＰＬの産生若しくは遊離を促進、活性化又
はその活性を持続させることを意味する。「医薬上許容
し得る塩」とは、前述の一般式（Ｉ）で示される化合物
と無毒性の塩を形成するものであれば如何なるものであ
ってもよいが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、グリコー
ル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキ
シマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、フマール酸塩、
アジピン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安
息香酸塩、ケイ皮酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸
塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、イソニ
コチン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸
塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等の有機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩
等のアミノ酸塩等を挙げることができる。また、場合に
よっては水和物、またはアルコール等との溶媒和物であ
ってもよい。
【０１１５】更により具体的に述べるならば、一般式
（Ｉ）における−Ｘ−Ｒとしては２−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ基、４−フルオロ−２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ基、５−フルオロ−２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、２−（トリ
フルオロメチル）ベンジルアミノ基が、Ｒ1としてはｔ
ｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチル基が、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6としては水素原子
が、Ｒ5としては塩素原子、臭素原子、シアノ基が、Ｙ
としては−ＮＨ−が最も好ましい。
【０１１６】本発明化合物は、優れたＬＰＬ活性増強作
用を有し、今までにない新しいタイプの高脂血症若しく
は動脈硬化性疾患の予防又は治療薬として期待される。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その医薬上許容
し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を医薬製剤と
して用いる場合には、通常、それ自体公知の薬理学的許
容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定
剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味
剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具
体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコー
ルのようなアルコール、ポリエチレングリコール、グリ
セロールトリアゼテートゼラチン、ラクトース、デンプ
ン等のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ラノリン、ワセリン等と混合して錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル
剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口又は非経口的
に投与することができる。また、本発明化合物は人用医
薬としての使用は勿論、動物用医薬としても使用可能で
ある。
【０１１７】投与量は、疾患の種類及び程度、投与する
化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等によ
り変わり得るが、経口投与の場合、通常、成人１日あた
り化合物（Ｉ）を１〜１０００ｍｇ、特に５０ｍｇ〜８
００ｍｇを投与するのが好ましい。
【０１１８】本発明の化合物は例えば下記の方法によっ
て製造することができるが、本発明の化合物の製造方法
は、これらに限定されるものではないことは勿論であ
る。
【０１１９】
【化７】
【０１２０】（工程１）この工程は、カルボキシ基に保
護基を導入するためのものであり、必要に応じて実施す
ればよく、その方法は通常用いられるものであれば特に
限定されないが、例えば化合物（ＩＩＩ）［式中、Ｒ10
は水酸基、メルカプト基、−ＮＨＲ7（ここで、Ｒ7は前
述のとおりである）、ハロゲン原子又は−ＣＨＯであ
り、Ｒ11はメチル基、エチル基又はアリル基等のカルボ
キシ保護基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ 5及びＲ6は前述のとお
りである］は、化合物（ＩＩ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は前述のとおりである）を硫酸、塩
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸存在下、Ｒ11ＯＨ
（式中、Ｒ11は前述のとおりである）と、必要に応じて
ベンゼン、トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒
中、室温下乃至加熱下で反応させることにより合成する
ことができる。
【０１２１】（工程２）この工程は、Ｒ10が水酸基、メ
ルカプト基又は−ＮＨＲ7である場合に用いられる工程
であり、即ち、化合物（ＩＶ）（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＸは前述のとおりである）は、化合
物（ＩＩＩ）［式中、Ｒ10が水酸基、メルカプト基又は
−ＮＨＲ7（ここで、Ｒ7は前述のとおりである）であ
り、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＺは前述のとおりで
ある］と化合物Ｒ12−Ｚ1−Ｒ（式中、Ｒ12はハロゲン
原子であり、Ｒ及びＺ1は前述のとおりである）とを炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
素化ナトリウム等の塩基存在下、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合
溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させるか、または特に
化合物（ＩＩＩ）のＲ10が水酸基であり、化合物Ｒ12−
Ｚ1−ＲのＲ12がヨウ素原子である組み合わせの場合に
は、炭酸カリウム等の塩基存在下、必要に応じてピリジ
ン等を加え、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等の触媒にて、
ジメチルホルムアミド、トルエン、ジメチルスルホキシ
ド等の有機溶媒、これらの混合溶媒又は無溶媒中、室温
下乃至加温下で反応させることにより合成することがで
きる。また、化合物（ＩＩＩ）のＲ10が水酸基又はメル
カプト基である場合には、化合物（ＩＶ）は、化合物
（ＩＩＩ）と化合物ＨＯ−Ｚ1−Ｒ（式中、Ｒ及びＺ1は
前述のとおりである）とを、トリフェニルホスフィン、
トリブチルホスフィン等とアゾジカルボン酸ジイソプロ
ピル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ
シクロヘキシル等とを組合せた縮合剤存在下、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下
乃至加温下で反応させることによっても合成することが
できる。更に、化合物（ＩＩＩ）のＲ10が−ＮＨＲ7で
ある場合には、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）と
化合物ＯＨＣ−Ｚ1−Ｒ（式中、Ｒ及びＺ1は前述のとお
りである）とをジメチルホルムアミド、ジオキサン、ト
ルエン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノー
ル等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中で反応させ、次
いで水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアル
ミニウム、トリメチルシラン、トリエチルシラン等の還
元剤存在下、メタノール、エタノール、エーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルアルコー
ル、ジメトキシエタン、トルエン等の有機溶媒又はこれ
らの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることに
よっても合成することができる。なお、上記工程２はＸ
が−Ｚ−Ｏ−Ｚ1−、−Ｚ−Ｓ−Ｚ1−及び−Ｚ−ＮＲ7
−Ｚ1−である化合物（ＩＶ）を合成する場合に特に有
効である。
【０１２２】（工程３）この工程は、Ｒ10がハロゲン原
子である場合に用いられる工程であり、即ち、化合物
（ＩＶ）（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＸ
は前述のとおりである）は、化合物（ＩＩＩ）（式中、
Ｒ10がハロゲン原子であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ 5、Ｒ6、Ｒ11
及びＺは前述のとおりである）と化合物Ｒ13−Ｚ1−Ｒ
［式中、Ｒ1 3は水酸基、メルカプト基又は−ＮＨＲ
7（ここで、Ｒ7は前述のとおりである）であり、Ｒ及び
Ｚ1は前述のとおりである］とを炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の
塩基存在下、ジメチルホルムアミド、アセトン、トルエ
ン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加
温下で反応させるか、化合物（ＩＩＩ）と化合物Ｒ12−
Ｚ1−Ｒ（式中、Ｒ、Ｒ12及びＺ1は前述のとおりであ
る）とをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム ク
ロライド等の触媒存在下、亜鉛等にて、ジメトキシエタ
ン、エーテル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒又はこ
れらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させること
により合成することができる。
【０１２３】（工程４）この工程は、Ｒ10が−ＣＨＯで
ある場合に用いられる工程であり、即ち、化合物（Ｉ
Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＸは前
述のとおりである）は、化合物（ＩＩＩ）（式中、Ｒ10
が−ＣＨＯであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＺは
前述のとおりである）と化合物Ｒ7ＨＮ−Ｚ1−Ｒ（式
中、Ｒ、Ｒ7及びＺ1は前述のとおりである）とをジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ジメチルスル
ホキシド、メタノール、エタノール等の有機溶媒又はこ
れらの混合溶媒中で反応させ、次いで水素化ホウ素ナト
リウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、トリメチル
シラン、トリエチルシラン等の還元剤存在下、メタノー
ル、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジイソプロピルアルコール、ジメトキシエタ
ン、トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷
却下乃至加温下で反応させることによっても合成するこ
とができる。なお、上記工程４はＸが−Ｚ−ＮＲ7−Ｚ1
−である化合物（ＩＶ）を合成する場合に特に有効であ
る。
【０１２４】（工程５）化合物（Ｖ）（式中、Ｒ、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前述のとおりである）は、
化合物（ＩＶ）（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11
及びＸは前述のとおりである）を水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基
又は塩酸、臭化水素酸等の酸存在下、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレン
グリコール等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒
又は無溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることによ
り合成することができる。
【０１２５】（工程６）化合物（ＶＩ）（式中、Ｒ14は
ハロゲン原子であり、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸは
前述のとおりである）は、化合物（Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前述のとおりである）を塩化
オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、
オキシ塩化リン等の酸ハライド化剤存在下、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエ
ン、ピリジン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷
却下乃至加温下で反応させることにより合成することが
できる。なお、Ｘが−Ｚ−ＮＨ−Ｚ1−である化合物
（Ｖ）の場合には、予め常法によりベンジルオキシカル
ボニル基、アセチル基等のアミノ保護基で保護した後、
本工程を行うことにより合成することができる。また、
このアミノ保護基は、下記工程７を実施した後、必要に
応じて常法により脱離することができる。
【０１２６】（工程７）化合物（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ
15はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアミノ保護基で
保護されたアミノ基、水酸基又はニトロ基であり、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8及びＸは前述のと
おりである）は、化合物（ＶＩ）（式中、Ｒ、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14及びＸは前述のとおりである）と
化合物（ＶＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8及びＲ15は前
述のとおりである）とをピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン等の塩基
存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロ
ピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン等の有機溶
媒若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、冷却下乃至
加温下で反応させることにより合成することができる。
【０１２７】（工程８）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは前述のとお
りである）は、化合物（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ15及びＸは前述のと
おりである）を塩化スズ、亜鉛、鉄、亜二チオン酸ナト
リウム、硫化ナトリウム、二硫化ナトリウム等の還元剤
存在下、必要に応じて塩化アンモニウム、塩酸等にて、
酢酸エチル、酢酸、メタノール、エタノール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピル
エーテル、ジメトキシエタン、トルエン等の有機溶媒、
水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、冷却下乃至
加温下で反応させ、必要に応じてその後、塩酸、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の酸存在下、ベンゼン、トル
エン、キシレン、メタノール、エタノール等の有機溶媒
若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、加温下で反応
させることにより合成することができる。なお、この方
法はＲ15がニトロ基である場合に特に有効である。又、
特にＲ15が保護されたアミノ基又は水酸基である場合に
は化合物（ＶＩＩＩ）を塩酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファスルホン酸等の酸存在下、メタノール、エ
タノール、トルエン、ベンゼン、キシレン等の有機溶媒
又はこれらの混合溶媒中、加温下で反応させることによ
っても合成することができる。なお、上記工程８により
得られた化合物（Ｉ）の塩付加化合物又は／及び水和物
若しくは溶媒和物は、化合物（Ｉ）を合成した後、常法
により合成することができるが、例えば次のようにして
合成することができる。即ち、化合物（Ｉ）を塩酸、塩
化水素−エーテル、塩化水素−酢酸エチル、塩化水素−
ジオキサン等の存在下、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、アセトン、
トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン
等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒
中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成する
ことができる。また、Ｒ4がハロゲン原子又はシアノ基
等である化合物（Ｉ）の場合には、下記の方法により化
合物（ＩＶ）を合成した後、前述の工程５乃至８の方法
により合成することができる。
【０１２８】
【化８】
【０１２９】（工程９）化合物（Ｘ）（式中、Ｒ3、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＺは前述のとおりである）は、化合
物（ＩＸ）（式中、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＺは前述のとお
りである）を前述の工程１と同様の方法により合成する
ことができる。
【０１３０】（工程１０）化合物（ＸＩ）（式中、Ｒ、
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＸは前述のとおりである）
は、化合物（Ｘ）（式中、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＺ
は前述のとおりである）と化合物ＨＯ−Ｚ1−Ｒ（式
中、Ｒ及びＺ1は前述のとおりである）とを炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナト
リウム等の塩基存在下、ジメチルホルムアミド、アセト
ン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、加
温下で反応させることにより合成することができる。
【０１３１】（工程１１）化合物（ＸＩＩ）（式中、
Ｒ、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＸは前述のとおりであ
る）は、化合物（ＸＩ）（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ11及びＸは前述のとおりである）を鉄、亜鉛等にて、
酢酸、塩化アンモニウム、塩酸等の酸存在下、メタノー
ル、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン等の有
機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、室
温下乃至加温下で反応させることにより合成することが
できる。
【０１３２】（工程１２）化合物（ＩＶ）（式中、Ｒ、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11及びＸは前述のとおりであ
る）は、化合物（ＸＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ11及びＸは前述のとおりである）を塩酸、臭化
水素酸等の酸存在下、亜硝酸ナトリウム等にて、酢酸等
の有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加
温下で反応させた後、この反応物を塩酸、臭化水素酸、
シアン化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム等の存在下、必
要に応じてＣｕＲ4（式中、Ｒ4は前述のとおりである
が、この場合は特に好ましくはハロゲン原子又はシアノ
基等である）にて、酢酸、クロロホルム等の有機溶媒、
水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、冷却下乃至
加温下で反応させることにより合成することができる。
【０１３３】更に、例えばＲ3及びＲ5が共に水素原子以
外の基、特にハロゲン原子又はシアノ基等である化合物
（Ｉ）の場合には、下記の方法により化合物（Ｖ）を合
成した後、前述の工程６乃至８の方法により合成するこ
とができる。
【０１３４】
【化９】
【０１３５】（工程１３）化合物（ＸＩＶ）（式中、Ｒ
13’は水酸基又はメルカプト基であり、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6及びＺは前述のとおりである）は、化合物（Ｘ
ＩＩＩ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ13’及びＺは前述
のとおりである）を塩酸、臭化水素酸等の酸存在下、亜
硝酸ナトリウム等にて、酢酸等の有機溶媒、水又はこれ
らの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させた後、こ
の反応物を塩酸、臭化水素酸、シアン化ナトリウム等の
存在下、ＣｕＲ5（式中、Ｒ5は前述のとおりであるが、
この場合は特に好ましくはハロゲン原子又はシアノ基等
である）にて、酢酸、クロロホルム等の有機溶媒、水若
しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、冷却下乃至加温
下で反応させることにより合成することができる。
【０１３６】（工程１４）化合物（ＸＶ）（式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13’及びＺは前述のとおりであ
る）は、化合物（ＸＩＶ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ13’及びＺは前述のとおりである）を鉄、亜鉛
等にて、酢酸、塩化アンモニウム、塩酸等の酸存在下、
メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶
媒中、室温下乃至加温下で反応させることにより合成す
ることができる。
【０１３７】（工程１５）化合物（ＸＶＩ）（式中、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13’及びＺは前述のとおりであ
る）は、化合物（ＸＶ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ13’及びＺは前述のとおりである）を塩酸、臭化水素
酸等の酸存在下、亜硝酸ナトリウム等にて、酢酸等の有
機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下
で反応させた後、この反応物をヨウ化ナトリウム等の存
在下、酢酸、クロロホルム等の有機溶媒、水若しくはこ
れらの混合溶媒又は無溶媒中、冷却下乃至加温下で反応
させることにより合成することができる。
【０１３８】（工程１６）化合物（ＸＶＩＩ）（式中、
Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前述のとおりである）
は、化合物（ＸＶＩ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ
13’及びＺは前述のとおりである）と化合物Ｒ12−Ｚ1
−Ｒ（式中、Ｒ、Ｒ12及びＺ1は前述のとおりである）
とを炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の塩基存在下、ジメチルホルムアミド、アセトン等
の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下
で反応させるか、化合物（ＸＶＩ）と化合物ＨＯ−Ｚ1
−Ｒ（式中、Ｒ及びＺ1は前述のとおりである）とをト
リフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等とアゾ
ジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチ
ル、アゾジカルボン酸ジシクロヘキシル等とを組合せた
縮合剤存在下、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トル
エン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒又はこれらの
混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより
合成することができる。
【０１３９】（工程１７）化合物（ＸＶＩＩＩ）（式
中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前述のとおりであ
る）は、化合物（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
5、Ｒ6及びＸは前述のとおりである）を、必要に応じて
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム クロライド
等の触媒存在下、シアン化亜鉛、シアン化銅等にて、ジ
メチルホルムアミド、ピリジン、トルエン等の有機溶媒
又はこれらの混合溶媒中、室温下乃至加温下で反応させ
ることにより合成することができる。
【０１４０】（工程１８）化合物（Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前述のとおりである）は、化
合物（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及
びＸは前述のとおりである）を水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の塩基存在下、エチレングリコール、エタ
ノール、トルエン、キシレン等の有機溶媒又はこれらの
混合溶媒中、室温下乃至加温下で反応させることにより
合成することができる。また、化合物（Ｉ）は、以下の
方法によっても合成することができる。
【０１４１】
【化１０】
【０１４２】（工程１９）化合物（ＸＸ）［式中、Ｒ16
は水酸基、メルカプト基、−ＮＨＲ7（ここで、Ｒ7は前
述のとおりである）又はニトロ基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
5、Ｒ6、Ｒ14及びＺは前述のとおりである］は、化合物
（ＸＩＸ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ16及びＺは
前述のとおりである）を塩化オキサリル、塩化チオニ
ル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等の酸ハ
ライド化剤存在下、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、トルエン、ピリジン等の有機溶媒
又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させ
ることにより合成することができる。なお、Ｒ16が水酸
基、メルカプト基又は−ＮＨＲ7である化合物（ＸＩ
Ｘ）の場合には、予め常法により保護基で保護した後、
本工程を行うことにより合成することができる。また、
これらの保護基は、後述の工程２１を実施した後、必要
に応じて常法により脱離することができる。
【０１４３】（工程２０）化合物（ＸＸＩ）（式中、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ15、Ｒ16及びＺ
は前述のとおりである）は、化合物（ＸＸ）（式中、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｒ16及びＺは前述のとおりで
ある）と化合物（ＶＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8及び
Ｒ15は前述のとおりである）とをピリジン、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン
等の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、トル
エン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
イソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン等
の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒
中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成する
ことができる。
【０１４４】（工程２１）化合物（ＸＸＩＩ）（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｙ及びＺは前述
のとおりである）は、化合物（ＸＸＩ）（式中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ15、Ｒ16及びＺは前
述のとおりである）を塩化スズ、亜鉛、鉄、亜二チオン
酸ナトリウム、硫化ナトリウム、二硫化ナトリウム等の
還元剤存在下、必要に応じて塩化アンモニウム、塩酸等
にて、酢酸エチル、酢酸、メタノール、エタノール、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロ
ピルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン等の有機溶
媒、水又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反
応させ、必要に応じてその後、塩酸、酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の酸存在下、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、メタノール、エタノール等の有機溶媒若しくはこ
れらの混合溶媒又は無溶媒中、加温下で反応させること
により合成することができる。なお、この方法はＲ15が
ニトロ基である場合に特に有効である。又、特にＲ15が
保護されたアミノ基又は水酸基である場合には化合物
（ＸＸＩ）を塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファ
スルホン酸等の酸存在下、メタノール、エタノール、ト
ルエン、ベンゼン、キシレン等の有機溶媒又はこれらの
混合溶媒中、加温下で反応させることによっても合成す
ることができる。
【０１４５】（工程２２）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは前述のとおり
である）は、化合物（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｙ及びＺは前述のとおりであ
る）と化合物Ｒ12−Ｚ1−Ｒ（式中、Ｒ、Ｒ12及びＺ1は
前述のとおりである）とを炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存
在下、ジメチルホルムアミド、アセトン、トルエン等の
有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で
反応させるか、又は特に化合物（ＸＸＩＩ）のＲ13が水
酸基であり、化合物Ｒ12−Ｚ1−ＲのＲ12がヨウ素原子
である組み合わせの場合には、炭酸カリウム等の塩基存
在下、必要に応じてピリジン等を加え、塩化銅、臭化
銅、ヨウ化銅等の触媒にて、ジメチルホルムアミド、ト
ルエン、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒、これらの
混合溶媒又は無溶媒中、室温下乃至加温下で反応させる
ことにより合成することができる。また、化合物（ＸＸ
ＩＩ）のＲ13が水酸基又はメルカプト基である場合に
は、化合物（Ｉ）は化合物（ＸＸＩＩ）と化合物ＨＯ−
Ｚ1−Ｒ（式中、Ｒ及びＺ1は前述のとおりである）とを
トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等とア
ゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエ
チル又はアゾジカルボン酸ジシクロヘキシル等とを組合
せた縮合剤存在下、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン又はジメチルホルムアミド等の有機溶媒又はこ
れらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させること
によっても合成することができる。更に、化合物（ＸＸ
ＩＩ）のＲ13が−ＮＨＲ7である場合には、化合物
（Ｉ）は、化合物（ＸＸＩＩ）と化合物ＯＨＣ−Ｚ1−
Ｒ（式中、Ｒ及びＺ1は前述のとおりである）とをジメ
チルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ジメチルス
ルホキシド、メタノール、エタノール等の有機溶媒又は
これらの混合溶媒中で反応させ、次いで水素化ホウ素ナ
トリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、トリメチ
ルシラン又はトリエチルシラン等の還元剤存在下、メタ
ノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジイソプロピルアルコール、ジメトキシエ
タン又はトルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒
中、冷却下乃至加温下で反応させることによっても合成
することができる。なお、上記工程２２により得られた
化合物（Ｉ）の塩付加化合物又は／及び水和物若しくは
溶媒和物は、化合物（Ｉ）を合成した後、常法により合
成することができるが、例えば次のようにして合成する
ことができる。即ち、化合物（Ｉ）を塩酸、塩化水素−
エーテル、塩化水素−酢酸エチル、塩化水素−ジオキサ
ン等の存在下、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エ
チル、エタノール、メタノール、アセトン、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン等の有機溶
媒、水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、冷却下
乃至加温下で反応させることにより合成することができ
る。
【０１４６】更に、化合物（Ｉ）は以下の方法により、
化合物（ＶＩＩＩ）を合成後、前述の工程８を行うこと
によっても合成することができる。
【０１４７】
【化１１】
【０１４８】（工程２３）化合物（ＸＸ’）（式中、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14及びＺは前述のとおりで
ある）は、化合物（ＸＩＸ’）（式中、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13及びＺは前述のとおりである）を塩化オ
キサリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オ
キシ塩化リン等の酸ハライド化剤存在下、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエ
ン、ピリジン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷
却下乃至加温下で反応させることにより合成することが
できる。なお、化合物（ＸＸ’）は、化合物（ＸＩ
Ｘ’）におけるＲ13を必要に応じて、予め常法により保
護基で保護した後、本工程を行うことによっても合成す
ることができる。また、この保護基は、下記工程２４を
実施した後、必要に応じて常法により脱離することがで
きる。
【０１４９】（工程２４）化合物（ＸＸＩ’）（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ13、Ｒ1 5及び
Ｚは前述のとおりである）は、化合物（ＸＸ’）（式
中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14及びＺは前述のと
おりである）と化合物（ＶＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
8及びＲ15は前述のとおりである）とをピリジン、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペ
リジン等の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホル
ム、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘ
キサン等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒又は
無溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合
成することができる。
【０１５０】（工程２５）化合物（ＶＩＩＩ）（式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ15及びＸ
は前述のとおりである）は、化合物（ＸＸＩ’）（式
中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ13、Ｒ15
及びＺは前述のとおりである）と化合物Ｒ12−Ｚ1−Ｒ
（式中、Ｒ、Ｒ12及びＺ1は前述のとおりである）とを
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水素化ナトリウム等の塩基存在下、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合
溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させるか、または特に
化合物（ＸＸＩ’）のＲ13が水酸基であり、化合物Ｒ12
−Ｚ1−ＲのＲ12がヨウ素原子である組み合わせの場合
には、炭酸カリウム等の塩基存在下、必要に応じてピリ
ジン等を加え、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等の触媒に
て、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジメチルスルホ
キシド等の有機溶媒、これらの混合溶媒又は無溶媒中、
室温下乃至加温下で反応させることにより合成すること
ができる。また、化合物（ＸＸＩ’）のＲ13が水酸基又
はメルカプト基である場合には、化合物（ＶＩＩＩ）
は、化合物（ＸＸＩ’）と化合物ＨＯ−Ｚ1−Ｒ（式
中、Ｒ及びＺ1は前述のとおりである）とをトリフェニ
ルホスフィン、トリブチルホスフィン等とアゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾ
ジカルボン酸ジシクロヘキシル等とを組合せた縮合剤存
在下、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミド等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒
中、冷却下乃至加温下で反応させることによっても合成
することができる。更に、化合物（ＸＸＩ’）のＲ13が
−ＮＨＲ7である場合には、化合物（ＶＩＩＩ）は、化
合物（ＸＸＩ’）と化合物ＯＨＣ−Ｚ1−Ｒ（式中、Ｒ
及びＺ1は前述のとおりである）とをジメチルホルムア
ミド、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、
メタノール、エタノール等の有機溶媒又はこれらの混合
溶媒中で反応させ、次いで水素化ホウ素ナトリウム、シ
アン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、トリメチルシラン、
トリエチルシラン等の還元剤存在下、メタノール、エタ
ノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジイソプロピルアルコール、ジメトキシエタン、トルエ
ン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加
温下で反応させることによっても合成することができ
る。
【０１５１】ところで、Ｒ1がアリール基又は複素環基
である化合物（Ｉ）については、前述の工程８又は工程
２２で得られた化合物を以下のとおり反応させることに
よっても合成することができる。
【０１５２】
【化１２】
【０１５３】（工程２６）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは前述のとおり
である）は、化合物（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ 6、Ｒ12、Ｘ及びＹは前述のとおりで
ある）と化合物Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2（式中、Ｒ1は前述のと
おりである）とをテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムクロライド等の触媒にて、炭酸ナトリウム、トリ
エチルアミン、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、メ
タノール、エタノール、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド等の有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃
至加温下で反応させることにより合成することができ
る。
【０１５４】また、Ｒにおける置換基が例えばカルバモ
イル基又は低級アルキル基で置換されたカルバモイル基
である化合物（Ｉ）は、Ｒにおける置換基がシアノ基で
ある対応する化合物（Ｉ）を前述の工程８又は工程２２
により合成した後、以下の方法によっても合成すること
ができる。
【０１５５】
【化１３】
【０１５６】（工程２７）化合物（ＸＸＩＶ）（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは前述のとお
りである）は、化合物（Ｉ’）（式中、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは前述のとおりである）
を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、
エチレングリコール、エタノール、トルエン等の有機溶
媒、水又はこれらの混合溶媒中、加温下で反応させるこ
とにより合成することができる。
【０１５７】（工程２８）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは前述のとおり
である）は、化合物（ＸＸＩＶ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは前述のとおりである）と
塩化アンモニウム又はＮＨＲ17Ｒ18（式中、Ｒ17及びＲ
18は同一又は異なっていてもよい、炭素数１乃至４個の
直鎖若しくは分枝状の低級アルキル基又は水素原子であ
る）等とを１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニル
ジイミダゾール等の縮合剤にて、必要に応じて１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボン酸イミド等の活性化剤存在下、ジメチルホルムア
ミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、四塩
化炭素、トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒
中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成する
ことができる。なお、必要に応じてこの反応はトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等の塩基存在下で行ってもよい。
【０１５８】更に、Ｒ5が例えばシアノ基である化合物
（Ｉ）は、Ｒ5がハロゲン原子である対応する化合物
（Ｉ）を前述の工程８又は工程２２により合成した後、
以下の方法によっても合成することができる。
【０１５９】
【化１４】
【０１６０】（工程２９）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは前述のとおり
である）は、化合物（Ｉ’’）（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ12、Ｘ及びＹは前述のとおりであ
る）を、必要に応じてテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムクロライド等の触媒存在下、シアン化亜鉛、シ
アン化銅等にて、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ト
ルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、室温下乃
至加温下で反応させることにより合成することができ
る。なお、この工程は前述の工程２１により合成された
対応する化合物（ＸＸＩＩ）に対して行うこともでき、
その場合、化合物（Ｉ）は、この工程により合成された
化合物を前述の工程２２で処理することにより合成する
ことができる。
【０１６１】なお、上記工程２６、２８又は２９により
得られた化合物（Ｉ）の塩付加化合物又は／及び水和物
若しくは溶媒和物は、必要に応じ化合物（Ｉ）を合成し
た後、常法により合成することができるが、例えば次の
ようにして合成することができる。即ち、化合物（Ｉ）
を塩酸、塩化水素−エーテル、塩化水素−酢酸エチル、
塩化水素−ジオキサン等の存在下、クロロホルム、ジク
ロロメタン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ア
セトン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ヘキサン等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒又
は無溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより
合成することができる。
【０１６２】また、上記工程１乃至２９において用いら
れる化合物の置換基等は、必要に応じて常法により保護
基で保護されたもの又は保護基で保護した後に各工程を
行ってもよく、更にそれら保護基は必要に応じてその都
度常法により脱離してもよく又は最終工程で常法により
脱離してもよい。
【０１６３】このようにして得られた化合物（Ｉ）は公
知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶析、再結晶又はクロマトグラフィー等により、単
離精製することができる。
【０１６４】
【発明の実施の形態】
【０１６５】次に製造例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定さ
れるものではない。
【実施例】
【０１６６】製造例１ ４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸の合成 ４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（５０．０ｇ）に
４８％臭化水素酸（１００ｍｌ）を加え、５５℃で加熱
溶解した後、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（２２．６ｇ）
の水（５０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。次い
で、この反応溶液を臭化銅（Ｉ）（２５．８ｇ）及び４
８％臭化水素酸（５０ｍｌ）のクロロホルム（２００ｍ
ｌ）懸濁液に、攪拌下、４０℃で３０分かけて加えた
後、５０℃で３．５時間攪拌した。放冷後、１Ｎ塩酸
（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ）で２
回抽出し、水（５００ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍ
ｌ）で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を留去することにより黄色結晶の表題化合物（６４．
８ｇ）を得た。
【０１６７】製造例２ ２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸の合成 １）４−クロロ−ｍ−クレゾール（１０．０ｇ）のアセ
トン（１００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１９．４ｇ）
及びヨウ化メチル（６．５５ｍｌ）を加え、室温中、終
夜攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去した後、水
（５０ｍｌ）を加え、エーテル（５０ｍｌ）で２回抽出
した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去するこ
とにより無色油状物の４−クロロ−３−メチルアニソー
ル（１０．７ｇ）を得た。
【０１６８】２）上記１）で得られた化合物（１０．７
ｇ）の水（２００ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウ
ム ブロマイド（１．１３ｇ）及び過マンガン酸カリウ
ム（２１．５ｇ）を加え、１１０℃で終夜加熱還流し
た。放冷後、不溶物をセライトで濾去し、熱水（５０ｍ
ｌ）で２回洗浄した。得られた水層をエーテル（１００
ｍｌ）で２回洗浄し、濃塩酸で中和した。析出した結晶
を濾取することにより白色結晶の２−クロロ−５−メト
キシ安息香酸（２．０６ｇ）を得た。
【０１６９】３）上記２）で得られた化合物（２．０６
ｇ）及び４８％臭化水素酸（２１．０ｍｌ）の酢酸（１
０ｍｌ）溶液を１３０℃で２１時間加熱還流した。放冷
後、溶媒を留去することにより粗生成物の表題化合物を
得た。
【０１７０】製造例３ ４−クロロ−３−メルカプト安息香酸の合成 １）６０％水素化ナトリウム（０．８８０ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、室温中攪拌下、４
−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル（３．９９
ｇ）を少しづつ加え、３０分攪拌した。更にこの反応溶
液にジメチルチオカルバモイル クロライド（２．７１
ｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。放冷後、１Ｎ塩
酸（６０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（６０ｍｌ）で２回
抽出し、水（２０ｍｌ）で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（５ｍｌ）で２回、次いで飽和食塩水（２０ｍ
ｌ）で順次洗浄した。溶媒を留去した後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製することによ
り無色油状物の４−クロロ−３−（ジメチルアミノ）チ
オカルボニルオキシ安息香酸エチル（４．１１ｇ）を得
た。
【０１７１】２）上記１）で得られた化合物（４．１１
ｇ）のフェニルエーテル（５ｍｌ）溶液を、アルゴン雰
囲気下、２２０℃で４時間加熱攪拌した。放冷後、反応
溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製
することにより無色油状物の４−クロロ−３−（ジメチ
ルアミノ）カルボニルチオキシ安息香酸エチル（３．６
０ｇ）を得た。
【０１７２】３）上記２）で得られた化合物（３．２５
ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム
（２．０４ｇ）を加え、５０℃で２時間加熱攪拌した。
攪拌後、酢酸（５．８０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）を順
次滴下し、室温中、１時間攪拌した。析出した結晶を濾
取することにより白色結晶の表題化合物（１．４５ｇ）
を得た。
【０１７３】製造例４ ４−クロロ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルの合
成 １）４−クロロ−３−メチル安息香酸（１１．９ｇ）の
エタノール（１００ｍｌ）溶液に濃硫酸（２．００ｍ
ｌ）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去
し、その残渣に水（５０ｍｌ）を加え、エーテル（８０
ｍｌ）で２回抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）で２
回、飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍｌ）で２回、次
いで飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより無色油
状物の４−クロロ−３−メチル安息香酸エチル（１２．
４ｇ）を得た。
【０１７４】２）上記１）で得られた化合物（５．９５
ｇ）の四塩化炭素（６０ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシ
ンイミド（５．８７ｇ）を加え、加熱還流下、更に２，
２’−アゾビスイソブチロニトリル（２０ｍｇ）を５分
おきに５回加えた。放冷後、不溶物を濾去し、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）
で精製することにより無色油状物の表題化合物（５．８
７ｇ）を得た。
【０１７５】製造例５ ３−アセトキシ−４−クロロ安息香酸の合成 ４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１７．３ｇ）の
酢酸（２０ｍｌ）溶液に無水酢酸（１８．９ｍｌ）及び
酢酸ナトリウム（４．１０ｇ）を加え、１３０℃で終夜
加熱還流した。水（６０ｍｌ）を加えた後、放冷し、更
に１時間攪拌した。析出した結晶を濾取することにより
白色結晶の表題化合物（２０．５ｇ）を得た。
【０１７６】製造例６ ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル
ブロマイドの合成 １）４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香
酸（５５．０ｇ）及びトリエチルアミン（４０．０ｍ
ｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、氷冷
下、クロロギ酸エチル（２７．７ｍｌ）のテトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下した。氷
冷下、３時間攪拌し、析出した結晶を濾去した。得られ
た濾液を水素化ホウ素ナトリウム（１１．０ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液に、氷冷中攪拌
下、１５分かけて滴下し、１．５時間攪拌した。更に、
４０℃で４時間攪拌した後、氷冷下、６Ｎ塩酸（３０ｍ
ｌ）を滴下した。水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（５００ｍｌ）で２回抽出した後、水（５００ｍｌ）及
び飽和炭酸水素ナトリウム水（５００ｍｌ）で２回、次
いで飽和食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色油状
物の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアルコール（４９．４ｇ）を得た。
【０１７７】２）上記１）で得られた化合物（４２．７
ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に、氷冷中窒素雰囲気
下、三臭化リン（８．３０ｍｌ）を１時間かけて滴下
し、３０分攪拌した。更に室温で１．５時間攪拌した
後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水（４００ｍｌ）
を徐々に加え、エーテル（３００ｍｌ）で２回抽出し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水（２００ｍｌ）、飽和食
塩水（２００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を蒸留（２７
ｍｍＨｇで沸点８４−８５℃）することにより無色油状
物（３８．０ｇ）を得た。
【０１７８】製造例７ ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾトリフルオラ
イドの合成 １）２−メチルベンゾトリフルオライド（１９．０ｇ）
及び濃硫酸（１００ｍｌ）の混合物に、−１６℃で７０
％硝酸（７．９０ｍｌ）を１時間かけて滴下した。更に
１時間攪拌した後、この反応溶液を氷（７００ｇ）に注
ぎ込んだ。１時間攪拌した後、エーテル（１００ｍｌ）
で２回抽出し、水（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水
（１００ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、溶媒を留去し、エタノール（２００ｍｌ）及
び５％Ｐｄ−Ｃ（２．３６ｇ）を加え、水素雰囲気下室
温中、５時間攪拌した。攪拌後、反応溶液をセライトで
濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝８：２）で精製することにより無色油状物の５−
アミノ−２−メチルベンゾトリフルオライド（９．５３
ｇ）を得た。
【０１７９】２）上記１）で得られた化合物（４．５０
ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液に４８％臭化水素酸（１０ｍ
ｌ）を加え、氷冷中攪拌下、亜硝酸ナトリウム（１．８
６ｇ）の水（５ｍｌ）溶液を滴下した。更に、そのまま
３０分攪拌した後、この反応液を４０℃の臭化銅（Ｉ）
（２．０３ｇ）及び４８％臭化水素酸（５ｍｌ）のクロ
ロホルム（２０ｍｌ）溶液に徐々に加えた。４０℃で１
時間攪拌した後、放冷し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２
回抽出した。水（１００ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）
で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去した。得られた残渣を蒸留（６．０ｍｍＨｇで沸点５
７℃）することにより無色油状物の５−ブロモ−２−メ
チルベンゾトリフルオライド（４．１７ｇ）を得た。
【０１８０】３）上記２）で得られた化合物（３．１４
ｇ）の四塩化炭素（３０ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシ
ンイミド（２．５８ｇ）を加え、１００℃加熱攪拌下、
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２０ｍｇ）を
５分おきに１０回加えた。放冷後、不溶物を濾去し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９
８：２）で精製することにより無色油状物の表題化合物
（１．７３ｇ）を得た。
【０１８１】製造例８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンの合成 １）無水酢酸（４００ｍｌ）に、室温中、４−ｔｅｒｔ
−ブチルアニリン（８８．０ｇ）を１５分かけて滴下
し、３０分攪拌した。次いで、この反応溶液に、氷冷
下、７０％硝酸（５６．０ｍｌ）を４０分かけて滴下
し、１時間攪拌した。水（８００ｍｌ）を加え、室温
中、４時間攪拌した後、析出した結晶を濾取することに
より黄色結晶のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニト
ロフェニル）アセトアミド（１３１ｇ）を得た。
【０１８２】２）上記１）で得られた化合物（１３１
ｇ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、１００℃で２時間
攪拌した。次いで、この反応溶液に酢酸（１４０ｍｌ）
及び水（７７０ｍｌ）を加え、室温中、３時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取することにより橙色針状結晶の
表題化合物（１０３ｇ）を得た。
【０１８３】製造例９ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリ
ンの合成 １）前述の製造例８の１）で得られたＮ−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド（５．
００ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷中攪拌
下、６０％水素化ナトリウム（０．８９０ｇ）を徐々に
加え、１５分攪拌した後、ヨウ化メチル（２．００ｍ
ｌ）を加え、１３０℃で終夜加熱還流した。放冷後、水
（６０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽
出し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製することにより黄色固体のＮ−（４
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチ
ルアセトアミド（４．４９ｇ）を得た。
【０１８４】２）上記１）で得られた化合物（４．４９
ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化カリウ
ム水溶液（１３．０ｍｌ）を加え、１００℃で６時間加
熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、水（２００ｍｌ）
を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。水
（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去すること
により赤褐色油状物の表題化合物（３．６６ｇ）を得
た。
【０１８５】製造例１０ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）アニリンの合成 １）４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリン（４．
００ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート
（４．４９ｇ）の混合物を８０℃で６時間攪拌した。放
冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精
製することにより橙色油状物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロア
ニリン（４．１３ｇ）を得た。
【０１８６】２）上記１）で得られた化合物（４．１３
ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ−Ｃ
（１．５０ｇ）を加え、室温中水素雰囲気下、５時間攪
拌した。反応溶液をセライトで濾過した後、溶媒を留去
することにより白色固体の表題化合物（３．６４ｇ）を
得た。
【０１８７】製造例１１ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−Ｎ−メチルアニリンの合成 前述の製造例１０で得られた５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン
（１．３２ｇ）のエーテル（７０ｍｌ）溶液にトリエチ
ルアミン（０．７６７ｍｌ）を加え、次いで室温中、硫
酸ジメチル（０．５２０ｍｌ）を滴下し、終夜攪拌し
た。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝６：１）で精製することにより白色固体の表題化合
物（０．６２１ｇ）を得た。
【０１８８】製造例１２ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェノール塩酸塩の
合成 １）３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（７．５１ｇ）及
び無水酢酸（３０ｍｌ）の混合物を−１５℃で攪拌し、
７０％硝酸（３．５０ｍｌ）を３０分かけて滴下した。
滴下後、−１５℃で１時間攪拌し、水（３０ｍｌ）及び
エタノール（３０ｍｌ）を加え、更に室温中、３０分攪
拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル（８０ｍｌ）を加
え、水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で順次洗
浄した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝９８：２）で精製することにより黄色油状物の
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェノール（２．７
２ｇ）を得た。
【０１８９】２）上記１）で得られた化合物（２．７２
ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（３．５
０ｍｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（０．５４０ｇ）を加え、室
温中水素雰囲気下、４時間攪拌した。反応溶液をセライ
トで濾過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をトル
エン（２０ｍｌ）で２回共沸することにより白色固体の
表題化合物（２．７１ｇ）を得た。
【０１９０】製造例１３ ４−ｔｅｒｔ−アミル−２−ニトロアニリンの合成 １）ｔｅｒｔ−アミルベンゼン（５．００ｇ）及び無水
酢酸（３０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、７０％硝酸
（３．２２ｍｌ）を滴下した後、２時間攪拌した。水
（１００ｍｌ）を加え、室温中、１時間攪拌した後、酢
酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。飽和炭酸水素ナ
トリウム水（５０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（５０ｍ
ｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。次いで、得られた残渣に５％Ｐｄ−Ｃ（２．０
０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を加え、室温中水
素雰囲気下、６時間攪拌した後、セライトで濾過した。
溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
９：１）で精製することにより無色油状物の４−ｔｅｒ
ｔ−アミルアニリン（４．０８ｇ）を得た。 ２）上記１）で得られた化合物（４．０８ｇ）を用い
て、前述の製造例８と同様の方法を行うことにより表題
化合物（３．７６ｇ）を得た。
【０１９１】製造例１４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−６−ニトロアニリ
ンの合成 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリン（１．９４
ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液にＮ−クロロス
クシンイミド（１．３４ｇ）を加え、１００℃で２時間
攪拌した。放冷後、溶媒を留去し、エーテル（１５ｍ
ｌ）を加え、室温中、１時間攪拌した。不溶物を濾去
し、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９５：５）で精製することにより橙色油状物の表題
化合物（１．２７ｇ）を得た。
【０１９２】製造例１５ ４−ブロモ−２−ニトロアニリンの合成 ２−ニトロアニリン（１３．８ｇ）の９０％酢酸（１０
０ｍｌ）溶液に臭化カリウム（１１．９ｇ）及びモリブ
デン酸ナトリウム（１．２０ｇ）を加え、室温中攪拌
下、３０％過酸化水素水（１１．９ｍｌ）を１５分かけ
て滴下した。１時間攪拌した後、水（１００ｍｌ）を加
え、更に室温中、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取す
ることにより橙針状結晶の表題化合物（２１．３ｇ）を
得た。
【０１９３】製造例１６ ５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル
ブロマイドの合成 １）５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香
酸（８１．３ｇ）のクロロホルム（４００ｍｌ）及びジ
メチルホルムアミド（０．１ｍｌ）懸濁液に室温中、塩
化オキサリル（４２．０ｍｌ）を滴下し、３時間攪拌し
た。溶媒を留去した後、得られた残渣を室温中、メタノ
ール（４００ｍｌ）に滴下し、１時間攪拌した。溶媒を
留去後、水（１００ｍｌ）を加え、エーテル（２００ｍ
ｌ）で２回抽出し、水（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和食塩水（１００
ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去することにより黄色油状物の化合物（９
２．３ｇ）を得た。次いで、水素化アルミニウムリチウ
ム（７．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）
懸濁液に上記の黄色油状物（４７．９ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１００ｍｌ）溶液を、氷冷下、滴下した。同
温で２時間攪拌した後、水（７．６０ｍｌ）、１５％水
酸化ナトリウム（７．６０ｍｌ）及び水（２２．８ｍ
ｌ）を順次加え、室温に戻し、１時間攪拌した。不溶物
を濾去した後、溶媒を留去することにより白色結晶の５
−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアル
コール（３７．８ｇ）を得た。
【０１９４】２）上記１）で得られた化合物（３１．１
ｇ）のクロロホルム（９０ｍｌ）溶液に、氷冷下、三臭
化リン（６．１０ｍｌ）を滴下し、室温中、２時間攪拌
した。攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）
を加え、クロロホルム（１００ｍｌ）で３回抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残渣を蒸留（３０ｍｍＨｇで沸点９０−９１℃）するこ
とにより薄黄色油状物の表題化合物（２６．０ｇ）を得
た。
【０１９５】製造例１７ ４−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルの合成 ４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル（３０．０
ｇ）のジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）溶液にシア
ン化亜鉛（８．６２ｇ）及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（７．０７ｇ）を加え、１８０
℃で２時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチル（６００
ｍｌ）を加え、水（５００ｍｌ）で２回洗浄し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９
８：２〜９５：５）で精製することにより褐色固体の表
題化合物（１９．９ｇ）を得た。
【０１９６】製造例１８ ４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸の合成 １）４−ブロモ安息香酸エチル（７７．０ｇ）の濃硫酸
（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、７０％硝酸（２９．７
ｍｌ）及び濃硫酸（３０ｍｌ）混合溶液を滴下し、１時
間攪拌した。攪拌後、反応溶液を氷（１０００ｇ）に注
ぎ込み、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で２回抽出した。
得られた有機層を水（５００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（５００ｍｌ）及び飽和食塩水（５００ｍ
ｌ）で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去することにより黄色固体の４−ブロモ−３−ニトロ
安息香酸エチル（９２．０ｇ）を得た。
【０１９７】２）上記１）で得られた化合物（９２．０
ｇ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１２５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流し
た後、酢酸（１２５ｍｌ）及び水（６００ｍｌ）を順次
加えた。放冷後、室温中終夜攪拌した。析出した結晶を
濾取することにより薄黄色結晶の表題化合物（７４．３
ｇ）を得た。
【０１９８】製造例１９ ５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアル
デヒドの合成 前述の製造例１６の１）で得られた５−フルオロ−２−
（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（３３．１
ｇ）の酢酸エチル（３３０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン
（１７８ｇ）を加え、３０時間還流した。放冷後、不溶
物を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣を蒸留（４
５ｍｍＨｇで沸点７５℃）することにより無色油状物の
表題化合物（２３．１ｇ）を得た。
【０１９９】製造例２０ ４−（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２
−ニトロアニリンの合成 １）アルゴン雰囲気下、マグネシウム（１．３４ｇ）の
無水エーテル（４０ｍｌ）懸濁液に５０℃加温下、１−
クロロ−２−メチル−２−フェニルプロパン（８．４３
ｇ）の無水エーテル（１０ｍｌ）溶液を２０分間で滴下
し、３時間攪拌した。更に、酸素雰囲気中氷冷下、３時
間攪拌した後、水（４０ｍｌ）、亜硫酸水素ナトリウム
（１０ｇ）を加え、室温中、３０分間攪拌した。その
後、エーテル（４０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を水
（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し
た。溶媒を留去することにより無色油状物の粗生成物で
ある２−メチル−２−フェニル−１−プロパノール
（７．６４ｇ）を得た。
【０２００】２）上記１）で得られた粗生成物（６．７
４ｇ）のピリジン（３５ｍｌ）溶液に、室温下、無水酢
酸（８．５０ｍｌ）を滴下し、３．５時間攪拌した後、
水（５０ｍｌ）を加え、更に３０分間攪拌した。ジイソ
プロピルエーテル（６０ｍｌ）で２回抽出し、得られた
有機層を３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍ
ｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。次いで、この残渣に無水酢酸（４０ｍｌ）を加
え、氷冷下、７０％硝酸（５．７０ｍｌ）を滴下し、同
温で１６時間攪拌した。水（１２０ｍｌ）を加え、更に
室温で２時間攪拌した後、ジイソプロピルエーテル（５
０ｍｌ）で２回抽出し、得られた有機層を水（５０ｍ
ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で３
回順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
留去することにより黄色油状物の粗生成物である４−
（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエチル）ニトロベ
ンゼン（９．８１ｇ）を得た。
【０２０１】３）上記２）で得られた粗生成物（７．１
２ｇ）、エタノール（７０ｍｌ）、５％パラジウムカー
ボン（３．５０ｇ）の懸濁液を、室温中、常圧水素雰囲
気下で４時間攪拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を留
去することにより黄色油状物の粗生成物である４−（２
−アセトキシ−１，１−ジメチルエチル）アニリン
（３．９７ｇ）を得た。
【０２０２】４）上記３）で得られた粗生成物（４．４
４ｇ）に無水酢酸（２５ｍｌ）を加え、室温下、１時間
攪拌した後、氷冷下で７０％硝酸（２．５６ｍｌ）を滴
下し、更に１時間攪拌した。水（７５ｍｌ）を加え、室
温に戻し、１時間攪拌した後、溶媒を留去した。更に、
水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２
回抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）で３回洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：３）により精製することにより黄
色油状物のＮ−［４−（２−アセトキシ−１，１−ジメ
チルエチル）−２−ニトロフェニル］アセトアミド
（４．４０ｇ）を得た。
【０２０３】５）上記４）で得られた化合物（４．４０
ｇ）のエタノール（２２ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（１１．２ｍｌ）を加え、室温中、終夜攪拌
した後、６Ｎ塩酸（８ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。
水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回
抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し溶媒を留去
した。得られた残渣にクロロホルム（３０ｍｌ）、ピリ
ジン（１．７３ｍｌ）を加え、更に、室温下、無水酢酸
（１．６２ｍｌ）を加えた後、６０℃に昇温し、５時間
攪拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した後、１Ｎ
塩酸（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で２
回抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより黄色油
状物の４−（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）−２−ニトロアニリン（３．８０ｇ）を得た。以
上、これら製造例１乃至２０で製造した化合物につい
て、以下の表１に示す。なお、表１中において、Ｍｅは
メチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ａｃはアセチル基を、
及びＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をそれぞ
れ意味するものである。
【０２０４】
【表１】
【０２０５】実施例１ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［４−
フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ］フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の
合成 工程１）４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル
（ＩＩＩ） ４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（２８．０ｇ）の
エタノール（２８０ｍｌ）溶液に濃硫酸（２．８０ｍ
ｌ）を加え、１００℃で１９時間攪拌した。溶媒を留去
した後、更に２０％エタノール水（１００ｍｌ）を加
え、室温中、２時間攪拌した。析出した結晶を濾取する
ことにより白色針状晶の表題化合物（３１．２ｇ）を得
た。
【０２０６】工程２）４−クロロ−３−［４−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香
酸エチル（ＩＶ） 上記工程１）で得られた化合物（２７．９ｇ）、ジメチ
ルホルムアミド（３００ｍｌ）及び炭酸カリウム（３
８．６ｇ）の混合物に、室温中、前述の製造例６で得ら
れた４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジ
ル ブロマイド（３７．６ｇ）を加え、１２時間攪拌し
た。攪拌後、この反応溶液に水（９００ｍｌ）を加え、
酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を水
（３００ｍｌ）で４回、次いで飽和食塩水（３００ｍ
ｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去することにより白色結晶の表題化合物（５２．６
ｇ）を得た。
【０２０７】工程５）４−クロロ−３−［４−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香
酸（Ｖ） 上記工程２）で得られた化合物（５２．６ｇ）のエタノ
ール（１５０ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（５２．５ｍｌ）を加え、１００℃で２．５時間攪拌し
た。その後、この反応溶液に酢酸（３６ｍｌ）を滴下
し、更に水（３００ｍｌ）を加え、室温中、２時間攪拌
した。析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表
題化合物（４７．５ｇ）を得た。
【０２０８】工程６）４−クロロ−３−［４−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンゾ
イル クロライド（ＶＩ） 上記工程５）で得られた化合物（４７．５ｇ）のクロロ
ホルム（５００ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．
５００ｍｌ）混合溶液に、水冷下、塩化オキサリル（１
８．０ｍｌ）を４０分かけて滴下し、室温中、１時間攪
拌した。攪拌後、溶媒を留去し、次いでトルエン（２５
０ｍｌ）を加え、不溶物を濾去した。得られた残渣の溶
媒を留去することにより白色結晶の表題化合物（５０．
０ｇ）を得た。
【０２０９】工程７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−ニトロフェニル）−４−クロロ−３−［４−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンズ
アミド（ＶＩＩＩ） 前述の製造例８で得られた４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
ニトロアニリン（２６．５ｇ）のピリジン（２６０ｍ
ｌ）溶液に、室温中攪拌下、上記工程６）で得られた化
合物（４７．７ｇ）を少量ずつ加え、次いで４０℃で
３．５時間攪拌した。更に、水（３００ｍｌ）を加え、
氷冷下、３０分攪拌した。析出した結晶を濾取すること
により黄色結晶の表題化合物（６３．８７ｇ）を得た。
【０２１０】工程８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
−クロロ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール
塩酸塩・水和物（Ｉ） 上記工程７）で得られた化合物（６３．９ｇ）、酢酸
（６５０ｍｌ）及び還元鉄（２３．６ｇ）の混合物を１
３０℃で１．５時間攪拌した。放冷後、水（２０００ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（１５００ｍｌ）で３回抽出し
た。有機層を水（５００ｍｌ）で２回、次いで炭酸カリ
ウム水溶液（３００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去することにより薄黄色粗結晶
（６０．６ｇ）を得た。次いで、この粗結晶（４０．０
ｇ）にエタノール（４００ｍｌ）を加え、１００℃で加
熱溶解し、６Ｎ塩酸（２１．０ｍｌ）、水（１３０ｍ
ｌ）を順次滴下した後、室温中、終夜攪拌した。析出し
た結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物（４
０．３ｇ）を得た。
【０２１１】実施例２ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−ブロモ−３−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンゾイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 工程１）４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル
（ＩＩＩ） 前述の製造例１で得られた４−ブロモ−３−ヒドロキシ
安息香酸（６４．８ｇ）のエタノール（６５０ｍｌ）溶
液に濃硫酸（６．５ｍｌ）を加え、１００℃で４時間攪
拌した。放冷後、溶媒を留去し、次いで２０％エタノー
ル水（２００ｍｌ）を加え、終夜攪拌した。析出した結
晶を濾取することにより褐色結晶の表題化合物（６８．
７ｇ）を得た。
【０２１２】工程２）４−ブロモ−３−［２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香酸エチル（Ｉ
Ｖ） 上記工程１）で得られた化合物（３９．２ｇ）のアセト
ン（４００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６６．４ｇ）を
加え、室温中攪拌下、２−（トリフルオロメチル）ベン
ジル ブロマイド（３８．３ｇ）のアセトン（４００ｍ
ｌ）溶液を滴下した後、６０℃で４．５時間攪拌した。
放冷後、１Ｎ塩酸（１０００ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（１０００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を水（５００
ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより橙色
結晶の表題化合物（６５．０ｇ）を得た。
【０２１３】工程５）４−ブロモ−３−［２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香酸（Ｖ） 上記工程２）で得られた化合物（６５．０ｇ）のエタノ
ール（１２０ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム（１２
０．０ｍｌ）を加え、１００℃で３０分攪拌した。酢酸
（８２．４ｍｌ）、水（１２０ｍｌ）を順次滴下した
後、室温中、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取するこ
とにより薄黄色結晶の表題化合物（５７．５ｇ）を得
た。
【０２１４】工程６）４−ブロモ−３−［２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンゾイル クロライ
ド（ＶＩ） 上記工程５）で得られた化合物（５７．５ｇ）のクロロ
ホルム（５７０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．
５００ｍｌ）混合溶液に、水冷下、塩化オキサリル（２
０．０ｍｌ）を３０分かけて滴下した後、４０℃で１時
間攪拌した。溶媒を留去し、次いでトルエンを加え、不
溶物を濾去した。溶媒を留去することにより黄色粗結晶
（６１．１ｇ）を得た。
【０２１５】工程７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−ニトロフェニル）−４−ブロモ−３−［２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンズアミド（ＶＩＩ
Ｉ） 前述の製造例８で得られた４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
ニトロアニリン（２８．６ｇ）のピリジン（３００ｍ
ｌ）溶液に、室温中攪拌下、上記工程６）で得られた化
合物（５５．１ｇ）を加え、１３時間攪拌した。溶媒を
留去後、３Ｎ塩酸（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（８００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸（３
００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（３００ｍ
ｌ）、飽和食塩水（３００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。更に、溶媒を留去し、酢酸エチル
（８０ｍｌ）及びヘキサン（３２０ｍｌ）を加え、室温
中、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取することによ
り黄色結晶の表題化合物（６５．７ｇ）を得た。
【０２１６】工程８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
−ブロモ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ］フェニル］ベンゾイミダゾール 塩酸塩・水和
物（Ｉ） 上記工程７）で得られた化合物（６５．０ｇ）の酢酸
（６５０ｍｌ）溶液に還元鉄（２３．０ｇ）を加え、１
２０℃で５時間攪拌した。放冷後、この反応溶液に水
（２０００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）
で３回抽出した。有機層を水（５００ｍｌ）、飽和食塩
水（５００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣をトルエン（３００
ｍｌ）で共沸することにより薄黄色粗結晶（６１．８
ｇ）を得た。次いで、この粗結晶（３９．０ｇ）にエタ
ノール（３９０ｍｌ）を加え、１００℃で加熱溶解し、
６Ｎ塩酸（１９．３ｍｌ）、水（２００ｍｌ）を順次滴
下した後、室温中、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取
することにより白色結晶の表題化合物（６８．０ｇ）を
得た。
【０２１７】実施例３ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンゾオキサゾールの合成 工程２）４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ］安息香酸エチル（ＩＶ） 前述の実施例１の工程１）で得られた化合物（１０．０
ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に炭酸
カリウム（１３．８ｇ）を加え、次いで室温中、２−
（トリフルオロメチル）ベンジル クロライド（７．６
２ｇ）を加え、６０℃で２時間加熱攪拌した。放冷後、
反応溶液に水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０
０ｍｌ）で２回抽出し、水（２００ｍｌ）で４回、飽和
食塩水（２００ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去することにより白色結晶の表題化
合物（１７．９ｇ）を得た。
【０２１８】工程５）４−クロロ−３−［２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香酸（Ｖ） 上記工程２）で得られた化合物（１７．８９ｇ）のエタ
ノール（７５ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム（２５
ｍｌ）を加え、１００℃で１時間加熱還流した後、酢酸
（２５ｍｌ）を加えた。放冷後、更に１時間攪拌し、析
出した結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物
（１４．６ｇ）を得た。
【０２１９】工程６）４−クロロ−３−［２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンゾイル クロライ
ド（ＶＩ） 上記工程５）で得られた化合物（１２．０ｇ）のクロロ
ホルム（１２０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．
１０ｍｌ）混合溶液に、室温中攪拌下、塩化オキサリル
（４．７５ｍｌ）を滴下した後、４時間攪拌し、溶媒を
留去した。得られた残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加
え、不溶物を濾去した後、溶媒を留去することにより白
色結晶の表題化合物（１２．６ｇ）を得た。
【０２２０】工程７）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−ヒドロキシフェニル）−４−クロロ−３−［２−（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンズアミド（Ｖ
ＩＩＩ） ２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（０．３
３０ｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液にピリジン（０．１
８０ｍｌ）を加え、次いで室温中攪拌下、上記工程６）
で得られた化合物（０．６９８ｇ）をゆっくり加え、室
温中、終夜攪拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、
１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水
（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、溶媒を留去することに
より粗生成物の表題化合物を得た。
【０２２１】工程８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ］フェニル］ベンゾオキサゾール（Ｉ） 上記工程７）で得られた粗生成物のトルエン（１０ｍ
ｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４０
０ｇ）を加え、１３０℃で３時間加熱還流した。放冷
後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次
洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１）で精製することにより白色結晶の表題化
合物（０．３８２ｇ）を得た。
【０２２２】実施例４ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）フェニルオキシメチル］フェニ
ル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 工程３）４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニルオキシメチル］安息香酸エチル（ＩＶ） 前述の製造例４で得られた４−クロロ−３−（ブロモメ
チル）安息香酸エチル（５．８７ｇ）のアセトン（５０
ｍｌ）溶液に２−（トリフルオロメチル）フェノール
（４．８６ｇ）、炭酸カリウム（８．２８ｇ）を加え、
室温中、終夜攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去し
た後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で
精製することにより白色固体の表題化合物（６．６０
ｇ）を得た。
【０２２３】次いで、上記工程３）で得られた化合物を
用い、前述の実施例１又は実施例２の工程５）乃至工程
８）と同様に反応させることにより表題化合物である５
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）フェニルオキシメチル］フェニ
ル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物を得た。
【０２２４】実施例５ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）フェニルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 工程２）４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニルオキシ］安息香酸エチル（ＩＶ） 前述の実施例１の工程１）で得られた化合物（３．９９
ｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１
３．８ｇ）、塩化銅（Ｉ）（１．９８ｇ）及び２−ヨー
ド−１−ベンゾトリフルオライド（６．５３ｇ）を加
え、アルゴン雰囲気下１４０℃で終夜攪拌した。放冷
後、この反応溶液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、６
Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で中和した。不溶物を濾去した
後、その濾液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
９：１）で精製することにより黄色固体の表題化合物
（０．８７６ｇ）を得た。
【０２２５】次いで、上記工程２）で得られた化合物を
用い、前述の実施例１又は実施例２の工程５）乃至工程
８）と同様に反応させることにより表題化合物である５
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）フェニルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール 塩酸塩・水和物を得た。
【０２２６】実施例６ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］フ
ェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 工程２）４−クロロ−３−［２−［２−（トリフルオロ
メチル）フェニル］エトキシ］安息香酸エチル（ＩＶ） 前述の実施例１の工程１）で得られた化合物（０．７９
８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に２−
（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（０．７
６２ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．３６ｇ）
を加えた。この反応溶液に、氷冷下攪拌中、アゾジカル
ボン酸ジエチル（０．８１８ｍｌ）を滴下し、１時間攪
拌した。更に室温中終夜攪拌し、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製すること
により無色油状物の表題化合物（０．８０１ｇ）を得
た。
【０２２７】次いで、上記工程２）で得られた化合物を
用い、前述の実施例１又は実施例２の工程５）乃至工程
８）と同様に反応させることにより表題化合物である５
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］フ
ェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物を得た。 実施例７ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］フェ
ニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩の合成 工程３）４−クロロ−３−［２−［２−（トリフルオロ
メチル）フェニル］エチル］安息香酸エチル（ＩＶ） 亜鉛粉末（０．７８５ｇ）のジメトキシエタン（２０ｍ
ｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０．１３９ｇ）を加え、更に室温中攪拌下、前
述の製造例４で得られた４−クロロ−３−（ブロモメチ
ル）安息香酸エチル（１．６７ｇ）及び２−（トリフル
オロメチル）ベンジル ブロマイド（１．４４ｇ）のジ
メトキシエタン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。２時間攪
拌した後、この反応溶液をセライト濾過し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で
精製することにより無色油状物の表題化合物（０．８９
５ｇ）を得た。
【０２２８】次いで、上記工程３）で得られた化合物を
用い、前述の実施例１又は実施例２の工程５）乃至工程
８）と同様に反応させることにより表題化合物である５
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］フェ
ニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩を得た。
【０２２９】実施例８ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−５−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 工程１０）３−ニトロ−５−［２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ］安息香酸エチル（ＸＩ） ３，５−ジニトロ安息香酸エチル（４．００ｇ）のジメ
チルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム
（４．６０ｇ）及び２−（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアルコール（２．２１ｍｌ）を加え、１２０℃で８時
間加熱攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチル（４０
ｍｌ）で２回抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより淡黄
色油状物の表題化合物（３．２８ｇ）を得た。
【０２３０】工程１１）３−アミノ−５−［２−（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香酸エチル（Ｘ
ＩＩ） 上記工程１０）で得られた化合物（３．２８ｇ）のエタ
ノール（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
及び水（５ｍｌ）混合溶液に還元鉄（１．９８ｇ）及び
塩化アンモニウム（１．９０ｇ）を加え、１００℃で４
時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾去し、その濾液
に水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で２
回抽出した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝７：３）で精製することにより黄色結晶の
表題化合物（２．７９ｇ）を得た。 工程１２）３−クロロ−５−［２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ］安息香酸エチル（ＩＶ） 上記工程１１）で得られた化合物（２．４５ｇ）の酢酸
（３０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、次いで
氷冷下、亜硝酸ナトリウム（０．５４８ｇ）の水（５ｍ
ｌ）溶液を滴下した後、１時間攪拌した。次いで、この
反応溶液を塩化銅（Ｉ）（１．０７ｇ）及び濃塩酸（１
０ｍｌ）の懸濁液に、氷冷下、ゆっくり加え、１時間攪
拌した後、更に室温中、１時間攪拌した。この反応液を
酢酸エチル（４０ｍｌ）で２回抽出した後、有機層を水
（４０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水（４０
ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより黄
色油状物の表題化合物（１．４４ｇ）を得た。
【０２３１】次いで、上記工程１２）で得られた化合物
を用い、前述の実施例１又は実施例２の工程５）乃至工
程８）と同様に反応させることにより表題化合物である
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−５−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール 塩酸塩・水和物を得た。
【０２３２】実施例９ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２，４−ジクロロ−５−
［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 工程１３）２，４−ジクロロ−５−ニトロフェノール
（ＸＩＶ） ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフェノール（１
０．０ｇ）の水（４０ｍｌ）溶液に濃塩酸（２０ｍｌ）
を加え、氷冷中攪拌下、亜硝酸ナトリウム（３．８４
ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を滴下し、３０分攪拌した。
次いで、この反応溶液を４０℃の塩化銅（Ｉ）（２．８
９ｇ）及び濃塩酸（１０ｍｌ）のクロロホルム（４０ｍ
ｌ）溶液にゆっくり加え、１時間攪拌した。放冷後、酢
酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、水（１００ｍｌ）
で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍｌ）、飽
和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去することにより褐色固体の表題
化合物（１０．６ｇ）を得た。
【０２３３】工程１４）５−アミノ−２，４−ジクロロ
フェノール（ＸＶ） 上記工程１３）で得られた化合物（１０．６ｇ）のエタ
ノール（１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）及び水（２５ｍｌ）混合溶液に還元鉄（１１．４
ｇ）及び塩化アンモニウム（１０．９ｇ）を加え、１０
０℃で１時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾去し、
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製することにより橙色固体の表題化合物
（６．５３ｇ）を得た。
【０２３４】工程１５）２，４−ジクロロ−５−ヨード
フェノール（ＸＶＩ） 上記工程１４）で得られた化合物（５．００ｇ）及び６
Ｎ塩酸（５０ｍｌ）の混合物に、氷冷中攪拌下、亜硝酸
ナトリウム（２．０３ｇ）の水（６ｍｌ）溶液を滴下し
た後、１時間攪拌した。更に、ヨウ化ナトリウム（４．
４２ｇ）の水（６ｍｌ）溶液を滴下し、４０℃で１時間
攪拌した。放冷後、褐色が消失するまで亜硫酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽
出した。この有機層を水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順
次洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）で精製することにより黄色固体の表題
化合物（４．９７ｇ）を得た。
【０２３５】工程１６）２−［（２，４−ジクロロ−５
−ヨードフェニルオキシ）メチル］ベンゾトリフルオラ
イド（ＸＶＩＩ） 上記工程１５）で得られた化合物（２．００ｇ）のジメ
チルホルムアミド（２０ｍｌ）に炭酸カリウム（１．９
１ｇ）及び２−（トリフルオロメチル）ベンジル クロ
ライド（１．０６ｍｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌し
た。放冷後、水（６０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０
ｍｌ）で２回抽出し、水（５０ｍｌ）で３回、飽和食塩
水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去することにより黄色固体の表題化合物
（２．９２ｇ）を得た。
【０２３６】工程１７）２，４−ジクロロ−５−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンゾニトリ
ル（ＸＶＩＩＩ） 上記工程１６）で得られた化合物（２．９３ｇ）のジメ
チルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液にシアン化亜鉛
（０．５００ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０．３７８ｇ）を加え、アルゴン雰
囲気下、１２０℃で終夜攪拌した。放冷後、水（９０ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。
溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１５：１〜９：１）で精製することにより黄色固体の表
題化合物（１．４８ｇ）を得た。
【０２３７】工程１８）２，４−ジクロロ−５−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香酸
（Ｖ） 上記工程１７）で得られた化合物（０．７８０ｇ）のエ
チレングリコール（８ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（２．００ｍｌ）を加え、１８０℃で４時間加
熱攪拌した。放冷後、１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。溶媒を留去した
後、得られた残渣を２０％エタノール水（２０ｍｌ）に
懸濁させ、不溶物を濾取することにより白色固体の表題
化合物（０．７５２ｇ）を得た。
【０２３８】次いで、上記工程１８）で得られた化合物
を用い、前述の実施例１又は実施例２の工程６）乃至工
程８）と同様に反応させることにより表題化合物である
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２，４−ジクロロ−５−
［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物を得た。
【０２３９】実施例１０ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−５−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール 塩酸塩の合成 工程１）２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸エチル
（ＩＩＩ） 前述の製造例２で得られた粗生成物のエタノール（２０
ｍｌ）溶液に濃硫酸（０．２００ｍｌ）を加え、１００
℃で５時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、エーテ
ル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を水（２０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去することにより淡黄色固
体の表題化合物（１．６１ｇ）を得た。
【０２４０】次いで、上記工程１）で得られた化合物を
用い、前述の実施例１又は実施例２の工程２）及び工程
５）乃至工程８）と同様に反応させることにより表題化
合物である５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−
５−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩を得た。
【０２４１】実施例１１ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルチオ］フェニル］ベン
ズイミダゾール 塩酸塩の合成 前述の製造例３で得られた化合物を用い、前述の実施例
１又は実施例２と同様に反応させることにより表題化合
物である５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３
−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルチオ］フェニ
ル］ベンズイミダゾール 塩酸塩を得た。
【０２４２】実施例１２ ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］−
１−メチルベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 工程７）Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−Ｎ
−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ］ベンズアミド（ＶＩＩＩ） 前述の製造例１１で得られた５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチ
ルアニリン（０．６２１ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶
液にピリジン（０．３６０ｍｌ）を加え、次いで室温中
攪拌下、前述の実施例３の工程６）で得られた化合物
（０．７７８ｇ）を加えた後、５時間攪拌した。酢酸エ
チル（３０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水
（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。得られた残渣にヘキサン（１０ｍｌ）
を加え、室温中、１時間攪拌した後、析出した結晶を濾
取することにより白色結晶の表題化合物（１．３０ｇ）
を得た。
【０２４３】工程８）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ］フェニル］−１−メチルベンズイミダゾール
塩酸塩・水和物（Ｉ） 上記工程７）で得られた化合物（１．３０ｇ）のエタノ
ール（６ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（１３ｍｌ）を加え、１
００℃で１時間加熱還流した。水（６ｍｌ）を滴下した
後、放冷し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取する
ことにより白色結晶の表題化合物（０．９８０ｇ）を得
た。
【０２４４】実施例１３ ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンゾオキサゾールの合成 前述の実施例３の工程６）で得られた化合物及び前述の
製造例１２で得られた５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミ
ノフェノール塩酸塩を用い、前述の実施例３の工程７）
乃至工程８）と同様に反応させることにより表題化合物
である６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
ル］ベンゾオキサゾールを得た。
【０２４５】実施例１４ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］−
１−メチルベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 前述の実施例３の工程６で得られた化合物及び前述の製
造例９で得られた４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−
２−ニトロアニリンを用い、前述の実施例１又は実施例
２の工程７）乃至工程８）と同様に反応させることによ
り表題化合物である５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオ
キシ］フェニル］−１−メチルベンズイミダゾール 塩
酸塩・水和物を得た。
【０２４６】実施例１５ ５−（１，１−ジメチルプロピル）−２−［４−クロロ
−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］
フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 前述の実施例３の工程６で得られた化合物及び前述の製
造例１３で得られた４−ｔｅｒｔ−アミル−２−ニトロ
アニリンを用い、前述の実施例１又は実施例２の工程
７）乃至工程８）と同様に反応させることにより表題化
合物である５−（１，１−ジメチルプロピル）−２−
［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・
水和物を得た。
【０２４７】実施例１６ ６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−［４−クロロ
−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］
フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 前述の実施例３の工程６で得られた化合物及び前述の製
造例１４で得られた４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ
−６−ニトロアニリンを用い、前述の実施例１又は実施
例２の工程７）乃至工程８）と同様に反応させることに
より表題化合物である６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロ
ロ−２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール
塩酸塩・水和物を得た。
【０２４８】実施例１７ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［４−
ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］
フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 前述の実施例１における４−フルオロ−２−（トリフル
オロメチル）ベンジルブロマイドの代わりに５−ブロモ
−２−（ブロモメチル）ベンゾトリフルオライドを用
い、実施例１と同様に反応させることにより表題化合物
である５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオ
キシ］フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物
を得た。
【０２４９】実施例１８ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−（２−
シアノベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダゾール
塩酸塩・水和物の合成 前述の実施例１における４−フルオロ−２−（トリフル
オロメチル）ベンジルブロマイドの代わりに２−シアノ
ベンジル ブロマイドを用い、実施例１と同様に反応さ
せることにより表題化合物である５−ｔｅｒｔ−ブチル
−２−［４−クロロ−３−（２−シアノベンジルオキ
シ）フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物を
得た。
【０２５０】実施例１９ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−３−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 工程２９）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−
３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物（Ｉ） 前述の実施例２で得られた化合物（１．０１ｇ）のジメ
チルホルムアミド（１０ｍｌ）にシアン化亜鉛（０．１
４０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０．１１５ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、
１６０℃で５時間加熱還流した。放冷後、水（２０ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）で精製し、析出した結晶をエタノール（１４ｍｌ）
で加熱溶解した後、６Ｎ塩酸（０．４０ｍｌ）、水
（２．８ｍｌ）を順次滴下した。室温中、１時間攪拌し
た後、析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表
題化合物（０．５５８ｇ）を得た。
【０２５１】実施例２０ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−（２−
カルバモイルベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダ
ゾール 塩酸塩・水和物の合成 工程２７）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−
３−（２−カルボキシベンジルオキシ）フェニル］ベン
ズイミダゾール（ＸＸＩＶ） 前述の実施例１８で得られた化合物（０．４００ｇ）の
エチレングリコール（６ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（２ｍｌ）を加え、２００℃で６時間加熱還
流した。放冷後、６Ｎ塩酸（２ｍｌ）、水（５ｍｌ）を
順次加え、更に３０分攪拌した。析出した結晶を濾取す
ることにより白色結晶の表題化合物（０．４２０ｇ）を
得た。
【０２５２】工程２８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
［４−クロロ−３−（２−カルバモイルベンジルオキ
シ）フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物
（Ｉ） 上記工程２７）で得られた化合物（０．４００ｇ）のジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０．１３０ｇ）、塩化アンモニウム
（０．０６４ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．１６８
ｇ）及びトリエチルアミン（０．３３４ｍｌ）を加え、
室温中、１０時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、水（２０ｍｌ）、
飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍｌ）で順次洗浄した
後、溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール（４ｍ
ｌ）を加え、１００℃に加温し、６Ｎ塩酸（０．２２ｍ
ｌ）、水（１．２ｍｌ）を順次滴下した。放冷後、１時
間攪拌し、析出した結晶を濾取することにより白色結晶
の表題化合物（０．３１９ｇ）を得た。
【０２５３】実施例２１ ２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）
ベンジルオキシ］フェニル］−５−フェニルベンズイミ
ダゾール 塩酸塩の合成 工程７）Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−４
−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ］ベンズアミド（ＶＩ） 前述の製造例１５で得られた４−ブロモ−２−ニトロア
ニリン（４．９９ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）溶液
に、室温中攪拌下、前述の実施例３の工程６）で得られ
た化合物（７．９９ｇ）を少しづづ加えた。室温中、終
夜攪拌した後、水（２００ｍｌ）を加え、更に１時間攪
拌した。析出した結晶を濾取することにより黄色結晶の
表題化合物（１０．９ｇ）を得た。
【０２５４】工程８）５−ブロモ−２−［４−クロロ−
３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フ
ェニル］ベンズイミダゾール（ＸＸＩＩＩ） 上記工程７）で得られた化合物（１０．９ｇ）の酢酸エ
チル（４００ｍｌ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）二水和物
（１８．６ｇ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。放冷
後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出し、水（２０
０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（２００ｍｌ）で順次洗浄
した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、酢
酸を加え、１００℃で１時間攪拌した。放冷後、溶媒を
留去し、トルエン（１００ｍｌ）で２回共沸した。得ら
れた残渣にヘキサン（１００ｍｌ）を加え、室温中、１
時間攪拌した後、析出した結晶を濾取することにより白
色結晶の表題化合物（９．１８ｇ）を得た。
【０２５５】工程２６）５−フェニル−２−［４−クロ
ロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ］フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩（Ｉ） 上記工程８）で得られた化合物（２．５０ｇ）のエタノ
ール（２５ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）混合溶液に
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６．９０ｍｌ）、フェニル
ボロン酸（０．８４３ｇ）及びテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０．２６６ｇ）を加え、ア
ルゴン雰囲気下、１１０℃で終夜攪拌した。放冷後、酢
酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水（１００ｍｌ）で２
回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で
精製することにより白色固体（２．０９ｇ）を得た。次
いで、得られた白色固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）に
加熱溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（５ｍｌ）を滴下し
た後、室温中、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取す
ることにより白色結晶の表題化合物（１．９７ｇ）を得
た。
【０２５６】実施例２２乃至実施例４５ 前述の実施例１又は前述の実施例２と同様にして表７乃
至表１３の化合物を得た。
【０２５７】実施例４６ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−（２−
ニトロベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダゾール
塩酸塩・水和物の合成 工程２３）３−アセトキシ−４−クロロベンゾイルクロ
ライド（ＸＸ’） 前述の製造例５で得られた３−アセトキシ−４−クロロ
安息香酸（９．４４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）
溶液に塩化オキサリル（５．２３ｍｌ）のジメチルホル
ムアミド（０．０４０ｍｌ）溶液を加え、室温中、３時
間攪拌した後、溶媒を留去した。トルエン（５０ｍｌ）
を加え、不溶物を濾去した後、溶媒を留去することによ
り白色結晶の表題化合物（１０．３ｇ）を得た。
【０２５８】工程２４）Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
４−クロロ−３−ヒドロキシベンズアミド（ＸＸＩ’） 上記工程２３）で得られた化合物（１．１６ｇ）のトル
エン（１０ｍｌ）溶液に前述の製造例１０で得られた５
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）アニリン（１．３２ｇ）及びピリジン
（０．８０８ｍｌ）を加え、室温中、３０分攪拌した。
水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回
抽出し、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順
次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。次いで、得られた残渣にメタノール（２５ｍｌ）及
び炭酸カリウム（１．３８ｇ）を加え、室温中、２時間
攪拌した。溶媒を留去した後、飽和塩化アンモニウム水
（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すること
により白色固体の表題化合物（２．０５ｇ）を得た。
【０２５９】工程２５）Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
４−クロロ−３−（２−ニトロベンジルオキシ）ベンズ
アミド（ＶＩＩＩ） 上記工程２４）で得られた化合物（２．０５ｇ）のアセ
トン（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１．３５ｇ）及
び２−ニトロベンジル ブロマイド（１．０５ｇ）を加
え、室温中、終夜攪拌した。溶媒を留去した後、水（４
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で２回抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することに
より白色固体の表題化合物（２．３２ｇ）を得た。
【０２６０】工程８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
−クロロ−３−（２−ニトロベンジルオキシ）フェニ
ル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物（Ｉ） 上記工程２５）で得られた化合物（１．００ｇ）のエタ
ノール（１０ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（３．００ｍｌ）を
加え、１００℃で２時間加熱還流した後、水（２．００
ｍｌ）を滴下した。放冷後、更に１時間攪拌し、析出し
た結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物
（０．７５１ｇ）を得た。
【０２６１】実施例４７ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］フェニル］ベ
ンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の合成 工程１９）４−クロロ−３−ニトロベンゾイル クロラ
イド（ＸＸ） ４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（４０．３ｇ）のクロ
ロホルム（４００ｍｌ）及びジメチルホルムアミド
（０．４００ｍｌ）混合溶液に、室温中、塩化オキサリ
ル（２６．２ｍｌ）を１５分かけて滴下した後、終夜攪
拌した。溶媒を留去し、トルエン（２００ｍｌ）を加
え、不溶物を濾去した後、溶媒を留去することにより黄
色粗生成物の表題化合物（４４．７ｇ）を得た。
【０２６２】工程２０）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−ニトロフェニル）−４−クロロ−３−ニトロベンズ
アミド（ＸＸＩ） 前述の製造例８で得られた４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
ニトロアニリン（４０．８ｇ）のピリジン（４００ｍ
ｌ）溶液に、室温中攪拌下、上記工程１９）で得られた
化合物（４４．７ｇ）を加え、３時間攪拌した。溶媒を
留去した後、酢酸エチル（１５００ｍｌ）を加え、１Ｎ
塩酸（５００ｍｌ）で２回、水（５００ｍｌ）、飽和食
塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、酢酸エチル（６０ｍｌ）、ヘキ
サン（２４０ｍｌ）を加え、室温中、１時間攪拌した
後、析出した結晶を濾取することにより黄色結晶の表題
化合物（６１．６ｇ）を得た。
【０２６３】工程２１）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
（３−アミノ−４−クロロフェニル）ベンズイミダゾー
ル（ＸＸＩＩ） 上記工程２０）で得られた化合物（６１．６ｇ）の酢酸
（７００ｍｌ）溶液に還元鉄（５４．６ｇ）を加え、１
３０℃で１．５時間加熱攪拌した。放冷後、水（３５０
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５００ｍｌ）で２回抽
出し、水（７００ｍｌ）で２回、炭酸カリウム水（５０
０ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去することによ
り薄黄色結晶の表題化合物（４９．８ｇ）を得た。
【０２６４】工程２２）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
ジルアミノ］フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・
水和物（Ｉ） 上記工程２１）で得られた化合物（４９．８ｇ）のトル
エン（５００ｍｌ）溶液に２−（トリフルオロメチル）
ベンズアルデヒド（５７．８ｇ）を加え、１３０℃で４
８時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、メタノー
ル（５００ｍｌ）を加え、更に室温中、終夜攪拌した。
析出した結晶を濾取し、テトラヒドロフラン（８００ｍ
ｌ）及びメタノール（２００ｍｌ）の混合溶媒に溶解し
た。この反応溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
（８．９０ｇ）を２０分かけて少量ずつ加え、室温中、
２時間攪拌した。飽和食塩水（３００ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出し、飽和食塩水（５
００ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を留去することにより黄色アモルファス状固体
（５６．６ｇ）を得た。次いで、得られた固体（３５．
０ｇ）のエタノール（３５０ｍｌ）溶液を１００℃に加
温し、６Ｎ塩酸（１９．１ｍｌ）、水（７０ｍｌ）を順
次滴下した後、室温中、終夜攪拌した。析出した結晶を
濾取することにより薄黄色結晶の表題化合物（３０．４
ｇ）を得た。
【０２６５】実施例４８ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［５−
フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ］フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の
合成 工程２）４−クロロ−３−［５−フルオロ−２−（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香酸エチル（Ｉ
Ｖ） 前述の実施例１の工程１）で得られた化合物（１８．１
ｇ）、ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）及び炭酸カ
リウム（２４．８ｇ）の混合物に、室温中、前述の製造
例１６で得られた５−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）ベンジルブロマイド（２４．２ｇ）を加え、終夜
攪拌した。攪拌後、この反応溶液に水（４００ｍｌ）を
加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で２回抽出した。有機
層を水（２００ｍｌ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去することにより黄色油状物の表
題化合物（３６．９ｇ）を得た。
【０２６６】工程５）４−クロロ−３−［５−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香
酸（Ｖ） 上記工程２で得られた化合物（３６．９ｇ）のエタノー
ル溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３４．０ｍｌ）
を加え、１．５時間加熱還流した。その後、この反応溶
液に酢酸（２３．５ｍｌ）及び水（２８０ｍｌ）を加
え、室温中、３時間攪拌した。析出した結晶を濾取する
ことにより白色結晶の表題化合物（３０．９ｇ）を得
た。
【０２６７】工程６）４−クロロ−３−［５−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンゾ
イル クロライド（ＶＩ） 上記工程５）で得られた化合物（３０．７ｇ）のクロロ
ホルム（１５０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．
１ｍｌ）混合溶液に、室温下、塩化オキサリル（９．２
１ｍｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。攪拌後、溶媒
を留去し、トルエン（３００ｍｌ）を加え、不溶物を濾
去した。得られた残渣の溶媒を留去することにより白色
結晶の表題化合物（３２．３ｇ）を得た。
【０２６８】工程７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−ニトロフェニル）−４−クロロ−３−［５−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンズ
アミド（ＶＩＩＩ） 前述の製造例８で得られた４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
ニトロアニリン（１６．９ｇ）のピリジン（２００ｍ
ｌ）溶液に、室温下、上記工程６）で得られた化合物
（３１．９ｇ）を加え、室温中、２時間攪拌した。更
に、水（４００ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。析出し
た結晶を濾取することにより黄色結晶の表題化合物（４
３．２ｇ）を得た。
【０２６９】工程８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
−クロロ−３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール
塩酸塩・水和物（Ｉ） 上記工程７）で得られた化合物（４３．０ｇ）、酢酸
（４５０ｍｌ）及び還元鉄（１６．０ｇ）の混合物を１
３０℃で３時間加熱還流した。放冷後、水（２０００ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で２回抽出し
た。得られた有機層を水（５００ｍｌ）で２回洗浄した
後、溶媒を留去した。次いで、この残渣にエタノール
（４００ｍｌ）を加え、加熱溶解し、６Ｎ塩酸（２７．
３ｍｌ）、水（１２０ｍｌ）を順次滴下した。放冷後、
室温中、３時間攪拌し、析出した結晶を濾取することに
より白色結晶の表題化合物（４１．３ｇ）を得た。
【０２７０】実施例４９ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−３−［５−
フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ノ］フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩の合成 工程１９）４−ブロモ−３−ニトロベンゾイル クロラ
イド（ＸＸ） 前述の製造例１８で得られた４−ブロモ−３−ニトロ安
息香酸（６１．５ｇ）のクロロホルム（５００ｍｌ）及
びジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）混合溶液に、室
温下、塩化オキサリル（４８．２ｍｌ）を滴下し、終夜
攪拌した。溶媒を留去し、トルエン（３００ｍｌ）を加
え、不溶物を濾去した後、更に溶媒を留去することによ
り黄色結晶の表題化合物（６４．４ｇ）を得た。
【０２７１】工程２０）４−ブロモ−Ｎ−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−ニトロベンズ
アミド（ＸＸＩ） 前述の製造例８で得られた４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
ニトロアニリン（４２．７ｇ）のピリジン（４００ｍ
ｌ）溶液に、室温下、上記工程１９）で得られた化合物
（６４．０ｇ）を加え、２時間攪拌した。更に、水（８
００ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後、析出した結晶を
濾取することにより黄色結晶の表題化合物（７３．９
ｇ）を得た。
【０２７２】工程２１）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
（３−アミノ−４−ブロモフェニル）ベンズイミダゾー
ル（ＸＸＩＩ） 上記工程２０）で得られた化合物（７１．８ｇ）の酢酸
（７００ｍｌ）溶液に還元鉄（６６．４ｇ）を加え、２
時間加熱還流した。放冷後、水（３５００ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で２回抽出し、水（１
０００ｍｌ）、炭酸カリウム水５００ｍｌ）、水（１０
００ｍｌ）、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去するこ
とにより紫色アモルファスの表題化合物（６９．０ｇ）
を得た。
【０２７３】工程２９）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
（３−アミノ−４−シアノフェニル）ベンズイミダゾー
ル 上記工程２１）で得られた化合物（６９．０ｇ）のジメ
チルホルムアミド（４００ｍｌ）にシアン化亜鉛（１
２．０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（３．９３ｇ）を加え、１８０℃で１５時間
攪拌した。放冷後、不溶物を濾去し、水（１０００ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ）で３回抽出し
た。得られた有機層を水（５００ｍｌ）で３回、飽和食
塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣にエーテル
（２００ｍｌ）を加え、室温中、１時間攪拌した後、析
出した結晶を濾取することにより薄黄色結晶の表題化合
物（３７．５ｇ）を得た。
【０２７４】工程２２）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
［４−シアノ−３−［５−フルオロ−２−（トリフルオ
ロメチル）ベンジルアミノ］フェニル］ベンズイミダゾ
ール塩酸塩（Ｉ） 上記工程２９）で得られた化合物（２９．０ｇ）のトル
エン（５００ｍｌ）溶液に前述の製造例１９で得られた
５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアル
デヒド（２３．１ｇ）を加え、１２時間加熱還流した。
放冷後、溶媒を留去し、この残渣を、氷冷下、水素化ホ
ウ素ナトリウム（７．５７ｇ）のテトラヒドロフラン
（３００ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）混合溶液に
加えた。１時間攪拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、
酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽
和食塩水（５００ｍｌ）で３回洗浄した後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。次いで、得られた残渣
にエタノール（４６０ｍｌ）を加え、加熱溶解した後、
６Ｎ塩酸（３４．０ｍｌ）、水（１３５ｍｌ）を順次滴
下した。放冷後、終夜攪拌し、析出した結晶を濾取する
ことにより黄色結晶の表題化合物（３７．５ｇ）を得
た。
【０２７５】実施例５０ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−３−［５−
フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ］フェニル］ベンズイミダゾール 水和物の合成 工程２）４−シアノ−３−［５−フルオロ−２−（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香酸エチル（Ｉ
Ｖ） 前述の製造例１７で得られた４−シアノ−３−ヒドロキ
シ安息香酸エチル（１９．９ｇ）、ジメチルホルムアミ
ド（２００ｍｌ）及び炭酸カリウム（２８．１ｇ）の懸
濁溶液に、室温下、前述の製造例１６で得られた５−フ
ルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル ブロマ
イド（２６．０ｇ）を加え、終夜攪拌した。攪拌後、水
（６００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ）で２
回抽出し、水（５００ｍｌ）で３回、飽和食塩水（５０
０ｍｌ）で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（４０
ｍｌ）、ヘキサン（３２０ｍｌ）を加え、室温中、１時
間攪拌した後、析出した結晶を濾取することにより薄褐
色結晶の表題化合物（３１．２ｇ）を得た。
【０２７６】工程５）４−シアノ−３−［５−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香
酸（Ｖ） 上記工程２）で得られた化合物（３１．２ｇ）のエタノ
ール（１２８ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（３２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。その後、こ
の反応溶液に酢酸（３２ｍｌ）、水（９６ｍｌ）を順次
加え、室温中、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取す
ることにより白色結晶の表題化合物（２６．９ｇ）を得
た。
【０２７７】工程６）４−シアノ−３−［５−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンゾ
イル クロライド（ＶＩ） 上記工程５）で得られた化合物（２６．９ｇ）のクロロ
ホルム（２７０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．
２７ｍｌ）混合溶液に、室温下、塩化オキサリル（１
０．３ｍｌ）を滴下し、２時間攪拌した。攪拌後、溶媒
を留去し、トルエン（３００ｍｌ）を加え、不溶物を濾
去した。得られた残渣の溶媒を留去することにより白色
固体の表題化合物（２７．６ｇ）を得た。
【０２７８】工程７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２
−ニトロフェニル）−４−シアノ−３−［５−フルオロ
−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ベンズ
アミド（ＶＩＩＩ） 前述の製造例８で得られた４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
ニトロアニリン（１６．１ｇ）のピリジン（２７０ｍ
ｌ）溶液に、室温下、上記工程６）で得られた化合物
（２７．６ｇ）を加え、２時間攪拌した。更に、水（５
４０ｍｌ）を加え、終夜攪拌した後、析出した結晶を濾
取することにより黄色固体の表題化合物（３６．１ｇ）
を得た。
【０２７９】工程８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
−シアノ−３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール
水和物（Ｉ） 上記工程７）で得られた化合物（３６．１ｇ）、酢酸
（３６０ｍｌ）及び還元鉄（１３．７ｇ）の懸濁溶液を
１３０℃で１時間加熱還流した。放冷後、水（１５００
ｍｌ）を加え、酢酸エチル（７００ｍｌ）で２回抽出し
た。有機層を水（３５０ｍｌ）で２回洗浄し、溶媒を留
去後、薄黄色残渣（３４．５ｇ）を得た。次いで、この
残渣（２．００ｇ）をアセトン（１４ｍｌ）に溶解し、
４０℃で攪拌しながら、水（４．０ｍｌ）を滴下し、同
温で２時間、室温で終夜攪拌した。析出した結晶を濾取
することにより白色結晶の表題化合物（１．５６ｇ）を
得た。
【０２８０】実施例５１ ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−３−［５−
フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ］フェニル］ベンズイミダゾール 塩酸塩・水和物の
合成 上記実施例５０の工程８）で得られた薄黄色残渣（３
４．５ｇ）にエタノール（５２５ｍｌ）を加え、加熱溶
解した後、６Ｎ塩酸（１７．３ｍｌ）、水（１０５ｍ
ｌ）を順次滴下した。放冷後、室温中、３時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表題
化合物（２７．１ｇ）を得た。
【０２８１】実施例５２ ２−［４−シアノ−３−［５−フルオロ−２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−
（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）ベンズイ
ミダゾール 塩酸塩の合成 工程７）Ｎ−［４−（２−アセトキシ−１，１−ジメチ
ルエチル）−２−ニトロフェニル］−４−シアノ−３−
［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ］ベンズアミド（ＶＩＩＩ） 前述の製造例２０で得られた４−（２−アセトキシ−
１，１−ジメチルエチル）−２−ニトロアニリン（１．
２７ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、室温下、前述
の実施例５０の工程６）で得られた化合物（１．４３
ｇ）を加え、終夜攪拌した。更に、水（４０ｍｌ）を加
え、１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取することに
より黄色結晶の表題化合物（２．０９ｇ）を得た。
【０２８２】工程８）２−［４−シアノ−３−［５−フ
ルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］
フェニル］−５−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチル）ベンズイミダゾール 塩酸塩（Ｉ） 上記工程７）で得られた化合物（２．０９ｇ）、酢酸
（２０ｍｌ）及び還元鉄（０．７１１ｇ）の懸濁溶液を
１３０℃で４時間攪拌した。放冷後、水（１００ｍｌ）
を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で２回抽出した。有機
層を水（５０ｍｌ）、炭酸カリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。次いで、この残渣にエタノール（８ｍｌ）、４Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、室温中、２時
間攪拌した後、１００℃に昇温し、６Ｎ塩酸（３ｍ
ｌ）、水（３ｍｌ）を順次滴下した。放冷後、室温中、
３時間攪拌した。析出した結晶を濾取することにより白
色固体の表題化合物（１．６３ｇ）を得た。以上、これ
らの実施例１乃至５１で製造した化合物について、表２
乃至表１４に示す。
【０２８３】
【表２】
【０２８４】
【表３】
【０２８５】
【表４】
【０２８６】
【表５】
【０２８７】
【表６】
【０２８８】
【表７】
【０２８９】
【表８】
【０２９０】
【表９】
【０２９１】
【表１０】
【０２９２】
【表１１】
【０２９３】
【表１２】
【０２９４】
【表１３】
【０２９５】
【表１４】
【０２９６】次に本発明化合物のＬＰＬ活性化作用につ
いて行った試験結果を示す。 （試験例） 試験例１：３Ｔ３−Ｌ１細胞を用いたＬＰＬ活性化作用 ヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手した３Ｔ
３−Ｌ１細胞を、１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ−低グ
ルコース培地に懸濁させ、９６穴プレートに４×１０4
ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ（２００μｌ／ｗｅｌｌ）の濃度
で播種した。２日後この培地を除き、最終ジメチルスル
ホキシド濃度が０．１％になるように調製した試験化合
物含有又は不含１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ−高グル
コース培地と交換した（２００μｌ／ｗｅｌｌ）。翌日
培地を除き、最終濃度がそれぞれヘパリン１０Ｕ／ｍ
ｌ、牛血清アルブミン０．１％となるよう含有させたフ
ェノールレット不含ＤＭＥＭ−低グルコース培地を１０
０μｌ／ｗｅｌｌ加え、３７℃で４０分間インキュベー
トした後、上清を回収した。この上清２５μｌに予め調
製した基質溶液［１０％ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（Ｐｈａ
ｒｍａｃｉａ社製）１ｍｌ当たり１×１０8ｄｐｍ
［3Ｈ］トリオレイン（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）を含む
溶液：２４時間絶食したラット血清を５６℃で３０分間
処理し、生理食塩水に対して透析し得られた溶液：６％
牛血清アルブミン、０．０１％ヘパリン及び０．１Ｍ
ＮａＣｌを含む０．１５Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液
（ｐＨ８．５）をそれぞれ１：０．５：１３．５の比率
で混合した溶液］７５μｌを加え、２５℃で２時間イン
キュベートした。メタノール：クロロホルム：ヘプタン
＝１．４１：１．２５：１混合溶液を１．６２５ｍｌ加
え、反応を停止させ、０．１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ１０．５）を０．５ｍｌ加え、攪拌した後、３０
００ｒｐｍで１０分間遠心した。この上清を７５０μｌ
回収し、ＵｌＴＩＭＡ ＧＯＬＤ ＸＲ（Ｐａｃｋａｒ
ｄ社製）を３ｍｌ加え、放射能量を測定した。ＬＰＬ活
性化作用は下記式により算出し、結果を表１５乃至表１
６に示した。
【０２９７】
【数１】
【０２９８】試験例２：正常ラットの血清パラメータ
（ＴＧ、トータルコレステロール（ＴＣ）及びＨＤＬ−
コレステロール）に対する作用 １０日間以上の馴化期間をおいた日本チャールスリバー
社製の９週齢ＳＤラットに、０．５％メチルセルロース
又は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の０．５％メチルセ
ルロース懸濁液を投与し、６時間後、尾静脈より採血し
た。得られた血液を１２０００ｒｐｍで５分間遠心して
血清を採取し、血清中のＴＧ、ＴＣ及びＨＤＬ−コレス
テロールを血液自動分析装置を用い、測定キットで測定
した。試験化合物の血清パラメータへの効果を下記式に
より算出し、結果を表１５乃至表１６に示した。
【０２９９】
【数２】
【０３００】
【表１５】
【０３０１】
【表１６】
【０３０２】
【発明の効果】以上の試験結果等により、本発明に係る
化合物（Ｉ）は優れたＬＰＬ活性増強作用を有してい
る。従って、血中のトリグリセライドを低下させること
は勿論、ＨＤＬ−コレステロールを増加させることがで
きる新しいタイプの高脂血症若しくは動脈硬化性疾患等
の予防又は治療薬として期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 263/56 Ｃ０７Ｄ 263/56 (72)発明者 浜川 典章 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA03 CC01 CD02 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC70 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZB21 ZC33 ZC41

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級
    アルキル基、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状のハロ
    ゲン化低級アルキル基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４
    個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、シアノ基、ニ
    トロ基、カルバモイル基、炭素数１乃至４個の直鎖又は
    分枝状の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基及
    び炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝状の低級アルカノイ
    ル基から選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていて
    もよいアリール基であり、Ｒ1は水素原子；ハロゲン原
    子、水酸基、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級
    アルコキシ基、カルボキシ基及び炭素数２乃至５個の直
    鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボニル基から選ばれ
    る１乃至３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１
    乃至６個の直鎖又は分枝状のアルキル基；アリール基；
    又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃
    至３個の複素原子を有する５乃至６員の複素環基であ
    り、Ｒ2は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原
    子、水酸基、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級
    アルコキシ基、カルボキシ基及び炭素数２乃至５個の直
    鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボニル基から選ばれ
    る１乃至３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１
    乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基であり、Ｒ
    3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一又は異なっていてもよく、水
    素原子；ハロゲン原子；炭素数１乃至４個の直鎖又は分
    枝状の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の直鎖又は分
    枝状のハロゲン化低級アルキル基；ニトロ基；又はシア
    ノ基であり、Ｘは炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝状の
    アルキレン基；−Ｚ−Ｏ−Ｚ1−；−Ｚ−Ｓ−Ｚ1−；又
    は−Ｚ−ＮＲ7−Ｚ1−（ここで、Ｒ7は水素原子又は炭
    素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝状の低級アルキル基
    であり、Ｚ及びＺ1は同一又は異なっていてもよく、炭
    素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝状の低級アルキレン
    基又は単結合である）であり、Ｙは−Ｏ−；又は−ＮＲ
    8−（ここで、Ｒ8は水素原子、炭素数１乃至４個の直鎖
    若しくは分枝状の低級アルキル基又は炭素数１乃至４個
    の直鎖若しくは分枝状のハロゲン化低級アルキル基であ
    る）である］で表される化合物、その医薬上許容し得る
    塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてな
    るＬＰＬ（リポ蛋白リパーゼ）活性増強剤。
  2. 【請求項２】 Ｒが炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状
    の低級アルキル基、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状
    のハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン原子、炭素数１
    乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、シアノ
    基、ニトロ基及びカルバモイル基から選ばれる１乃至３
    個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
    Ｒ1が１乃至３個の水酸基で置換されていてもよい炭素
    数１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルキル基；又はフェ
    ニル基であり、Ｒ2が水素原子；又はハロゲン原子であ
    り、Ｒ3及びＲ4が同一又は異なっていてもよく、水素原
    子；又はハロゲン原子であり、Ｒ5が水素原子；ハロゲ
    ン原子；炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アル
    キル基；ニトロ基；又はシアノ基であり、Ｒ6が水素原
    子であり、Ｘが炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝状のア
    ルキレン基；−Ｏ−Ｚ1−；−Ｚ−Ｏ−；−Ｓ−Ｚ1−；
    −Ｚ−Ｓ−；−ＮＨ−Ｚ1−；又は−Ｚ−ＮＨ−（ここ
    で、Ｚ及びＺ1は請求項１と同じである）であり、Ｙが
    −Ｏ−；又は−ＮＲ8−（ここで、Ｒ8は水素原子又は炭
    素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝状の低級アルキル基
    である）である請求項１記載の化合物、その医薬上許容
    し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分と
    してなるＬＰＬ活性増強剤。
  3. 【請求項３】 一般式（Ｉ’） 【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹ
    はそれぞれ請求項１と同じである）で表される請求項１
    記載の化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物
    若しくは溶媒和物を有効成分としてなるＬＰＬ活性増強
    剤。
  4. 【請求項４】 Ｒが炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状
    の低級アルキル基、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状
    のハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン原子、炭素数１
    乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、シアノ
    基、ニトロ基及びカルバモイル基から選ばれる１乃至３
    個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
    Ｒ1が１乃至３個の水酸基で置換されていてもよい炭素
    数１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルキル基；又はフェ
    ニル基であり、Ｒ2が水素原子；又はハロゲン原子であ
    り、Ｒ3及びＲ4が同一又は異なっていてもよく、水素原
    子；又はハロゲン原子であり、Ｒ5が水素原子；ハロゲ
    ン原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；ニトロ
    基；又はシアノ基であり、Ｒ6が水素原子であり、Ｘが
    炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝状のアルキレン基；−
    Ｏ−Ｚ1−；−Ｚ−Ｏ−；−Ｓ−Ｚ1−；−Ｚ−Ｓ−；−
    ＮＨ−Ｚ1−；又は−Ｚ−ＮＨ−（ここで、Ｚ及びＺ1は
    請求項１と同じである）であり、Ｙが−Ｏ−；又は−Ｎ
    Ｒ8−（ここで、Ｒ8は水素原子又は炭素数１乃至４個の
    直鎖若しくは分枝状の低級アルキル基である）である請
    求項３記載の化合物、その医薬上許容し得る塩又はその
    水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなるＬＰＬ活
    性増強剤。
  5. 【請求項５】 Ｙが−ＮＲ8−（ここで、Ｒ8は請求項４
    と同じである）である請求項４記載の化合物、その医薬
    上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効
    成分としてなるＬＰＬ活性増強剤。
  6. 【請求項６】 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロ
    ロ−３−ベンジルオキシフェニル）ベンズイミダゾー
    ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
    （２−クロロベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダ
    ゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３
    −（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミ
    ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−
    ３−（２−シアノベンジルオキシ）フェニル］ベンズイ
    ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
    −３−（２−カルバモイルベンジルオキシ）フェニル］
    ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
    −クロロ−３−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニ
    ル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
    ［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
    ジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅ
    ｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［３−（トリフ
    ルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミ
    ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−
    ３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フ
    ェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−
    ２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）
    ベンジルアミノ］フェニル］ベンズイミダゾール；２−
    ［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
    ジルオキシ］フェニル］−５−フェニルベンズイミダゾ
    ール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
    ［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル
    オキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ
    −ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオ
    ロメチル）フェニルオキシメチル］フェニル］ベンズイ
    ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
    −３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベ
    ンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；２−
    ［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
    ジルオキシ］フェニル］−５−プロピルベンズイミダゾ
    ール；５−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（ト
    リフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズ
    イミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロ
    ロ−３−［２，４−ジ−（トリフルオロメチル）ベンジ
    ルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒ
    ｔ−ブチル−２−［４−ブロモ−３−［２−（トリフル
    オロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダ
    ゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−フルオロ−
    ３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フ
    ェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−
    ２−［４−ブロモ−３−［４−フルオロ−２−（トリフ
    ルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミ
    ダゾール；２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオ
    ロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾ
    ール；２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメ
    チル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−メチルベンズ
    イミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロ
    ロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
    シ］フェニル］−１−メチルベンズイミダゾール；２−
    ［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
    ジルオキシ］フェニル］−５−エチルベンズイミダゾー
    ル；２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチ
    ル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−イソプロピルベ
    ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
    クロロ−３−（２−ニトロベンジルオキシ）フェニル］
    ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３
    −［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェ
    ニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
    −［４−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）ベ
    ンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔ
    ｅｒｔ−ブチル−２−［４−ヨード−３−［２−（トリ
    フルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイ
    ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
    −３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］
    フェニル］ベンゾオキサゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル
    −２−［４−シアノ−３−［２−（トリフルオロメチ
    ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；
    ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−５−［２−
    （トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
    ンズイミダゾール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
    クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオ
    キシ］フェニル］−１−メチルベンズイミダゾール；５
    −ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−（２−フ
    ルオロベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダゾー
    ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
    （２−ブロモベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダ
    ゾール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３
    −［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェ
    ニル］ベンゾオキサゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
    −［３−クロロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ベ
    ンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔ
    ｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（トリ
    フルオロメチル）フェニルオキシ］フェニル］ベンズイ
    ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
    −３−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］
    エトキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒ
    ｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−（４−フルオロベ
    ンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔ
    ｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［５−フルオ
    ロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェ
    ニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
    −［４−クロロ−３−［２−［２−（トリフルオロメチ
    ル）フェニル］エチル］フェニル］ベンズイミダゾー
    ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
    ［２−（トリフルオロメチル）ベンジルチオ］フェニ
    ル］ベンズイミダゾール；２−［４−クロロ−３−［２
    −（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］
    −５−（１，１−ジメチルプロピル）ベンズイミダゾー
    ル；６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−［４−ク
    ロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
    シ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブ
    チル−２−［４−クロロ−２−［２−（トリフルオロメ
    チル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾー
    ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
    ［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオ
    キシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−
    ブチル−２−［２，４−ジクロロ−５−［２−（トリフ
    ルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミ
    ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−
    ３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベン
    ジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅ
    ｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−３−［５−フルオロ
    −２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］フェニ
    ル］ベンズイミダゾール；及び２−［４−シアノ−３−
    ［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル
    オキシ］フェニル］−５−（１，１−ジメチル−２−ヒ
    ドロキシエチル）ベンズイミダゾールからなる群より選
    ばれる請求項１記載の化合物、その医薬上許容し得る塩
    又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる
    ＬＰＬ活性増強剤。
  7. 【請求項７】 請求項１乃至６記載の化合物、その医薬
    上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効
    成分としてなる高トリグリセライド血症治療薬。
  8. 【請求項８】 請求項１乃至６記載の化合物、その医薬
    上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効
    成分としてなる高脂血症予防又は治療薬。
  9. 【請求項９】 請求項１乃至６記載の化合物、その医薬
    上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効
    成分としてなる動脈硬化性疾患予防又は治療薬。
  10. 【請求項１０】 一般式（Ｉ''） 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ及びＹは請求項１
    と同じであり、Ｒ1’はハロゲン原子、水酸基、炭素数
    １乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、カル
    ボキシ基及び炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝状の低級
    アルコキシカルボニル基から選ばれる１乃至３個の置換
    基で置換されていてもよい炭素数１乃至６個の直鎖又は
    分枝状のアルキル基；アリール基；又は酸素原子、窒素
    原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を
    有する５乃至６員の複素環基であり、Ｒ5’はハロゲン
    原子；炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状の低級アルキ
    ル基；炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状のハロゲン化
    低級アルキル基；ニトロ基；又はシアノ基である）で表
    される化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物
    若しくは溶媒和物。
  11. 【請求項１１】 Ｙが−ＮＨ−である請求項１０記載の
    化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しく
    は溶媒和物。
  12. 【請求項１２】 Ｒが炭素数１乃至４個の低級アルキル
    基、炭素数１乃至４個のハロゲン化低級アルキル基、ハ
    ロゲン原子、炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基、シ
    アノ基、ニトロ基及びカルバモイル基から選ばれる１乃
    至２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ1’
    が１乃至３個の水酸基で置換されていてもよい炭素数１
    乃至６個の直鎖又は分枝状のアルキル基であり、Ｒ5’
    がハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；
    又はシアノ基であり、Ｘが−Ｏ−Ｚ1−；−Ｓ−Ｚ1−；
    又は−ＮＨ−Ｚ1−（ここで、Ｚ1は炭素数１乃至４個の
    直鎖若しくは分枝状のアルキレン基又は単結合である）
    である請求項１１記載の化合物、その医薬上許容し得る
    塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2、Ｒ3及びＲ6が水素原子であり、
    Ｒ4が水素原子又はハロゲン原子である請求項１２記載
    の化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若し
    くは溶媒和物。
  14. 【請求項１４】 Ｒがハロゲン原子、メチル基、シアノ
    基、カルバモイル基、メトキシ基、トリフルオロメチル
    基及びニトロ基から選ばれる１乃至２個の置換基で置換
    されているフェニル基である請求項１３記載の化合物、
    その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和
    物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1’がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−
    ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基又は１，１−ジ
    メチル−２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ 5’がハロ
    ゲン原子、メチル基又はシアノ基であり、Ｒが２−（ト
    リフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメ
    チル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニ
    ル基、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル基、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フ
    ェニル基、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フ
    ェニル基、２，４−ジ−（トリフルオロメチル）フェニ
    ル基、又は５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）
    フェニル基である請求項１１記載の化合物、その医薬上
    許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
  16. 【請求項１６】 Ｒが２−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル基、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フ
    ェニル基又は５−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
    ル）フェニル基である請求項１５記載の化合物、その医
    薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
  17. 【請求項１７】 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−ク
    ロロ−３−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］ベ
    ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
    クロロ−３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］
    ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４
    −クロロ−３−（２−シアノベンジルオキシ）フェニ
    ル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
    ［４−クロロ−３−（２−カルバモイルベンジルオキ
    シ）フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブ
    チル−２−［４−クロロ−３−（２−メトキシベンジル
    オキシ）フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ
    −ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオ
    ロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾ
    ール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
    ［３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
    ル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
    ［４−クロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベン
    ジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅ
    ｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（トリフ
    ルオロメチル）ベンジルアミノ］フェニル］ベンズイミ
    ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−
    ３−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベン
    ジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅ
    ｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−（トリフ
    ルオロメチル）フェニルオキシメチル］フェニル］ベン
    ズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−ク
    ロロ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
    ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；
    ２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）
    ベンジルオキシ］フェニル］−５−プロピルベンズイミ
    ダゾール；５−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
    （トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
    ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
    クロロ−３−［２，４−ジ−（トリフルオロメチル）ベ
    ンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔ
    ｅｒｔ−ブチル−２−［４−ブロモ−３−［２−（トリ
    フルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイ
    ミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−フルオ
    ロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
    シ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブ
    チル−２−［４−ブロモ−３−［４−フルオロ−２−
    （トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
    ンズイミダゾール；２−［４−クロロ−３−［２−（ト
    リフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−
    メチルベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２
    −［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベ
    ンジルオキシ］フェニル］−１−メチルベンズイミダゾ
    ール；２−［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメ
    チル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−エチルベンズ
    イミダゾール；２−［４−クロロ−３−［２−（トリフ
    ルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−イソ
    プロピルベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−
    ２−［４−クロロ−３−（２−ニトロベンジルオキシ）
    フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル
    −２−［４−メチル−３−［２−（トリフルオロメチ
    ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；
    ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−ヨード−３−［２−
    （トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
    ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
    クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオ
    キシ］フェニル］ベンゾオキサゾール；５−ｔｅｒｔ−
    ブチル−２−［４−シアノ−３−［２−（トリフルオロ
    メチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾー
    ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−５−
    ［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
    ル］ベンズイミダゾール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
    ［４−クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベン
    ジルオキシ］フェニル］−１−メチルベンズイミダゾー
    ル；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−
    （２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミ
    ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−
    ３−（２−ブロモベンジルオキシ）フェニル］ベンズイ
    ミダゾール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ
    −３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］
    フェニル］ベンゾオキサゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル
    −２−［３−クロロ−５−［２−（トリフルオロメチ
    ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；
    ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［２−
    （トリフルオロメチル）フェニルオキシ］フェニル］ベ
    ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
    クロロ−３−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］エトキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−
    ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−（４−フル
    オロベンジルオキシ）フェニル］ベンズイミダゾール；
    ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−３−［５−
    フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
    シ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブ
    チル−２−［４−クロロ−３−［２−［２−（トリフル
    オロメチル）フェニル］エチル］フェニル］ベンズイミ
    ダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−クロロ−
    ３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルチオ］フェ
    ニル］ベンズイミダゾール；２−［４−クロロ−３−
    ［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
    ル］−５−（１，１−ジメチルプロピル）ベンズイミダ
    ゾール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−［４
    −クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル
    オキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ
    −ブチル−２−［４−クロロ−３−［４−ブロモ−２−
    （トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
    ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２，
    ４−ジクロロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ベン
    ジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅ
    ｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−３−［５−フルオロ
    −２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニ
    ル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−
    ［４−シアノ−３−［５−フルオロ−２−（トリフルオ
    ロメチル）ベンジルアミノ］フェニル］ベンズイミダゾ
    ール；及び２−［４−シアノ−３−［５−フルオロ−２
    −（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］
    −５−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）ベ
    ンズイミダゾールからなる群より選ばれる請求項１０記
    載の化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若
    しくは溶媒和物。
  18. 【請求項１８】 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−ク
    ロロ−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
    ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；
    ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−ブロモ−３−［２−
    （トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
    ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
    クロロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルア
    ミノ］フェニル］ベンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−
    ブチル−２−［４−クロロ−３−［５−フルオロ−２−
    （トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］ベ
    ンズイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−
    シアノ−３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
    ル）ベンジルオキシ］フェニル］ベンズイミダゾール；
    ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−シアノ−３−［５−
    フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
    ノ］フェニル］ベンズイミダゾール；及び２−［４−シ
    アノ−３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
    ル）ベンジルオキシ］フェニル］−５−（１，１−ジメ
    チル−２−ヒドロキシエチル）ベンズイミダゾールから
    なる群より選ばれる請求項１０記載の化合物、その医薬
    上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
  19. 【請求項１９】 請求項１０乃至１８記載の化合物、そ
    の医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物
    を有効成分としてなる医薬組成物。
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