CN107915570B - 一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法 - Google Patents
一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107915570B CN107915570B CN201711275809.5A CN201711275809A CN107915570B CN 107915570 B CN107915570 B CN 107915570B CN 201711275809 A CN201711275809 A CN 201711275809A CN 107915570 B CN107915570 B CN 107915570B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- trifluoromethyl
- reaction
- bromo
- benzene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/20—Diazonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种4‑溴‑1‑甲基‑2‑(三氟甲基)苯的制备方法。本发明采用特殊的制备工艺，以2‑甲基‑5‑氨基三氟甲苯为原料，先使用氢溴酸对其进行成盐，然后以亚硝酸盐为重氮试剂进行重氮化，最后再于溴化亚铜催化下进行溴化，特殊的工艺设置能够成功的得到高纯度的4‑溴‑1‑甲基‑2‑(三氟甲基)苯。由实施例结果可知，本申请提供的制备方法得到的4‑溴‑1‑甲基‑2‑(三氟甲基)苯的异构体含量低于0.1％。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法。
背景技术
4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯为重要的医药中间体，用于合成GlyT1抑制剂，强效CRTh2受体拮抗剂Fevipiprant(NVP-QAW039)治疗哮喘以及趋化因子受体拮抗剂治疗疼痛等。
现有技术中，日本专利JPH09263549A对4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的合成进行了报道，其合成路线为：
该方法以1-甲基-2-(三氟甲基)苯为原料，溴素溴化，Na-X型沸石为催化剂。然而，该方法制备的4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯含有2％的异构体杂质，2％的异构体杂质无法满足医药中间体的高纯度要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法，包含如下步骤：
(1)在惰性气氛下，将2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氢水溶液、水和醋酸混合后进行成盐反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐；
(2)将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐和亚硝酸钠水溶液混合后进行重氮化反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐；
(3)将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐、溴化亚铜和溴化氢水溶液混合后进行桑德迈尔反应，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。
优选的，所述步骤(1)中溴化氢水溶液的质量浓度为30～60％；
所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氢水溶液、水和醋酸的质量比为(15～20):(45～55):(30～35):(15～20)。
优选的，所述步骤(1)中成盐反应的温度为70～100℃，所述成盐反应的时间为20～40min。
优选的，所述步骤(2)中亚硝酸钠水溶液的质量浓度为20～40％；
所述步骤(2)中亚硝酸钠水溶液和所述步骤(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的质量比为(20～25):(15～20)。
优选的，所述步骤(2)中重氮化反应的温度为0～10℃，所述重氮化反应的时间为30～120min。
优选的，所述步骤(3)中溴化氢水溶液的质量浓度为30～60％；
所述步骤(3)中溴化氢水溶液和溴化亚铜与所述步骤(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的质量比为(90～100):(5～10):(15～20)。
优选的，所述步骤(3)中桑德迈尔反应的温度为50～80℃，所述桑德迈尔反应的时间为30～120min。
优选的，所述步骤(3)中桑德迈尔反应结束后，对得到的产物体系进行提纯处理，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯纯品，所述提纯处理包含如下步骤：
对所述桑德迈尔反应得到的产物体系进行冷却；
将所述冷却后的产物体系分层，将分层得到的油层加入到水中，得到油水混合物；
调节所述油水混合物的pH值为7～8，然后进行水汽蒸馏，对馏出物再次分层即得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯纯品。
本发明提供了一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法，包含如下步骤：(1)在惰性气氛下，将2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氢水溶液、水和醋酸混合后进行成盐反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐；(2)将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐和亚硝酸钠水溶液混合后进行重氮化反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐；(3)将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐、溴化亚铜和溴化氢水溶液混合后进行桑德迈尔反应，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。本发明采用特殊的制备工艺，以2-甲基-5-氨基三氟甲苯为原料，先使用氢溴酸对其进行成盐，然后以亚硝酸盐为重氮试剂进行重氮化，最后再于溴化亚铜催化下进行溴化，特殊的工艺设置能够成功的得到高纯度的4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。由实施例结果可知，本申请提供的制备方法得到的4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的异构体含量低于0.1％。
附图说明
图1为实施例2中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的气相色谱图；
图2为实施例2中4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯产品的核磁谱图；
图3为实施例2中4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯产品的气相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法，包含如下步骤：
(1)在惰性气氛下，将2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氢水溶液、水和醋酸混合后进行成盐反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐；
(2)将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐和亚硝酸钠水溶液混合后进行重氮化反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐；
(3)将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐、溴化亚铜和溴化氢水溶液混合后进行桑德迈尔反应，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。
在本发明中，所述制备过程中使用的所有原料均采用本领域技术人员所熟知的市售产品即可。
本发明在惰性气氛下，将2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氢水溶液、水和醋酸混合后进行成盐反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐。在本发明中，所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯优选采用申请号为201611182036.1的中国专利提供的方法制备得到的高纯度2-甲基-5-氨基三氟甲苯，该2-甲基-5-氨基三氟甲苯产品中异构体含量非常低，＜0.3％。
在本发明中，所述惰性气氛具体为氮气气氛。本发明优选先将溴化氢水溶液、水和醋酸在室温下进行混合，然后再将得到的混合溶液与2-甲基-5-氨基三氟甲苯混合。本发明优选将2-甲基-5-氨基三氟甲苯滴加至包含溴化氢水溶液、水和醋酸的混合溶液中，以防止反应速率过快。
在本发明中，醋酸为纯醋酸，也可以为市售的冰醋酸。在本发明中，所述步骤(1)中溴化氢水溶液的质量浓度优选为30～60％，更优选为45～55％，最优选为48～50％。在本发明中，所述步骤(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氢水溶液、水和醋酸的质量比优选为(15～20):(45～55):(30～35):(15～20)，更优选为(16～18):(48～52):(32～34):(16～18)，最优选为(16.7～17):(49～50.1):(33～33.4):(16.7～17)。
在本发明中，所述步骤(1)中成盐反应的温度优选为70～100℃，更优选为80～96℃，最优选为90～95℃；所述成盐反应的时间优选为20～40min，更优选为25～35min，最优选为30～32min。在本发明中，所述成盐反应的时间是以所有原料均混合完毕后开始计时，不包括滴加2-甲基-5-氨基三氟甲苯的时间。
本发明所述成盐反应过程中，所述溴化氢水溶液能够维持反应体系后酸性，同时与2-甲基-5-氨基三氟甲苯反应生成其溴化氢盐；所述醋酸和水具有增溶作用，能够确保成盐彻底，进而减少偶氮副产物的产生。
所述成盐反应结束后，本发明无需对产物体系进行提纯处理，直接将产物体系参与下序反应即可。
得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐后，本发明将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐和亚硝酸钠水溶液混合后进行重氮化反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐。本发明优选将所述成盐反应得到的产物体系降温至重氮化反应所需温度，然后再将亚硝酸钠水溶液滴加至该产物体系中，以调控重氮化反应的速率。
在本发明中，所述步骤(2)中亚硝酸钠水溶液的质量浓度优选为20～40％，更优选为25～35％，最优选为30～32％；所述步骤(2)中亚硝酸钠水溶液和所述步骤(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的质量比优选为(20～25):(15～20)，更优选为(22～23):(16～17)。
在本发明中，所述步骤(2)中重氮化反应的温度优选为0～10℃，更优选为1～5℃，最优选为2～3℃；所述重氮化反应的时间优选为30～120min，更优选为50～100min，最优选为70～80min。在本发明中，所述重氮化反应的时间是以所有原料均混合完毕后开始计时，不包括滴加亚硝酸钠水溶液的时间。
在本发明所述重氮化反应过程中，亚硝酸钠作为重氮化试剂与2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐反应生成重氮盐，所述重氮盐具有式I所示结构：
所述重氮化反应结束后，本发明无需对产物体系进行提纯处理，直接将产物体系参与下序反应即可。
得到所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐后，本发明将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐、溴化亚铜和溴化氢水溶液混合后进行桑德迈尔反应，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。本发明优选将溴化亚铜和溴化氢水溶液混合，得到混合溶液，然后再将上述重氮化反应得到的重氮化反应液滴加至该混合溶液中；本发明优选的将该混合溶液升温至桑德迈尔反应温度后再滴加上述重氮化反应得到的重氮化反应液。在本发明中，由于所述桑德迈尔反应过程中会有氮气生成，并且释放出去，以滴加的方式加料能够控制氮气均匀释放，避免一次性加料时氮气集中释放产生冲料事故。
在本发明中，所述步骤(3)中溴化氢水溶液的质量浓度优选为30～60％，更优选为45～55％，最优选为48～50％；所述步骤(3)中溴化氢水溶液和溴化亚铜与所述步骤(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的质量比优选为(90～100):(5～10):(15～20)，更优选为(92～98):(6～9):(16～19)，最优选为(94～96):(7～8):(17～18)。
在本发明中，所述步骤(3)中桑德迈尔反应的温度优选为50～80℃，更优选为60～70℃，最优选为65～68℃；所述桑德迈尔反应的时间优选为30～120min，更优选为50～100min，最优选为70～80min。本发明采用滴加方式加料时，所述桑德迈尔反应的反应时间从滴加结束时即开始计时。
所述桑德迈尔反应结束后，本发明优选对得到的产物体系进行提纯处理，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯纯品，所述提纯处理优选包含如下步骤：
对所述桑德迈尔反应得到的产物体系进行冷却；
将所述冷却后的产物体系分层，将分层得到的油层加入到水中，得到油水混合物；
调节所述油水混合物的pH值为7～8，然后进行水汽蒸馏，对馏出物再次分层即得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯纯品。
本发明优选对所述桑德迈尔反应得到的产物体系进行冷却，所述冷却的终点温度优选为20～25℃。本发明优选对所述冷却后的产物体系进行搅拌处理，以尽可能减少4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯在水相的残留。本发明对所述冷却和搅拌的操作没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的常规操作即可。
所述冷却后，本发明优选将所述冷却后的产物体系分层，所述分层优选为静置分层。本发明优选将分层获得的油层加入到蒸馏用水中，用氢氧化钠溶液碱化，调节PH＝7～8。本发明对所述分离和碱化的操作没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的常规操作即可。
所述碱化结束后，本发明优选对碱化后的体系进行进行水汽蒸馏，水和4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯一同被蒸馏出来，对蒸馏产品进行分层，分出的油层即为4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯纯品。
下面结合实施例对本发明提供的4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
氮气保护下，室温加入50.1g48％的溴化氢水溶液，33.4g水和16.7g冰醋酸(纯的醋酸)，搅拌，在25℃下滴加16.7g2-甲基-5-氨基三氟甲苯(异构体占0.037％，气相面积归一化)，滴加完毕，升温至93℃搅拌30min得到溴化氢盐溶液。
降温至3℃，大量固体析出呈悬浮液，并于3℃下滴加23.0g30％的亚硝酸钠水溶液到上述悬浮液中，滴加完毕，于3℃反应1.0h，得到重氮盐溶液。
制备好的重氮盐溶液于66℃下滴加到预先配制好的6.8g溴化亚铜和94.8g48％的溴化氢水溶液中，大量氮气释放，滴加完毕，于66℃下搅拌1h，反应结束，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯溶液。
反应结束后，降温至23℃并搅拌1.0h，静置，分层，21.5g油层加入到70.0g水中，5.0％氢氧化钠溶液碱化至pH＝7，之后水汽蒸馏，分层即获得4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯产品18.3g，为淡黄色液体，收率80.3％，气相纯度99.0％。
4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯产物结构确证：1H-NMR(400MHz,CDCl3)σ：
7.73ppm(d,1H)；7.51-7.54(dd,1H)；7.14-7.16ppm(d,1H)；2.43ppm(s,3H)。
实施例2
氮气保护下，室温加入2642.3g48％的溴化氢水溶液，1760.0g水和880.0g醋酸，搅拌，在30℃下滴加880.0g2-甲基-5-氨基-三氟甲苯(异构体占0.037％，气相面积归一化)，滴加完毕，升温至95℃搅拌30min得到溴化氢盐溶液。
降温至0℃，并于0℃下滴加1213.3g30％的亚硝酸钠水溶液，滴加完毕反应1.0h。制备好的重氮盐于65℃下滴加到预先配制好的360.4g溴化亚铜和4997.0g48％的溴化氢水溶液中，大量氮气释放，滴加完毕搅拌1h，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯溶液。
反应结束后，降温至20℃并搅拌1.0h，静置，分层，1046.0g油层加入到3661.0g水中，5.0％氢氧化钠溶液碱化至PH＝7，之后水汽蒸馏获得淡黄色的4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯产品1032.0g，收率85.9％，气相纯度99.2％，气相色谱显示异构体含量低于0.1％。
本发明对使用的2-甲基-5-氨基三氟甲苯原料进行气相色谱检测，其结果如表1和图1所示。
表1 2-甲基-5-氨基三氟甲苯的气相色谱检测结果
本发明对4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯产品进行核磁检测，其结果如图2所示。由图2可知，本申请能够得到目标产物。
本发明对4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯产品进行气相色谱检测，其结果如表2和图3所示。
表2 4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的气相色谱检测结果
由表2和图3可知，本实施例得到的4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯产品中异构体含量很低，＜0.1％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法。本发明采用特殊的制备工艺，以2-甲基-5-氨基三氟甲苯为原料，先使用氢溴酸对其进行成盐，然后以亚硝酸盐为重氮试剂进行重氮化，最后再于溴化亚铜催化下进行溴化，特殊的工艺设置能够成功的得到高纯度的4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。由实施例结果可知，本申请提供的制备方法得到的4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的异构体含量低于0.1％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法，包含如下步骤：
(1)在惰性气氛下，将2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氢水溶液、水和醋酸混合后进行成盐反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐；
所述溴化氢水溶液的质量浓度为30～60％；所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯、溴化氢水溶液、水和醋酸的质量比为(15～20):(45～55):(30～35):(15～20)；
所述成盐反应的温度为70～100℃，成盐反应的时间为20～40min；
(2)将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的溴化氢盐和亚硝酸钠水溶液混合后进行重氮化反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐；
(3)将所述2-甲基-5-氨基三氟甲苯的重氮盐、溴化亚铜和溴化氢水溶液混合后进行桑德迈尔反应，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中亚硝酸钠水溶液的质量浓度为20～40％；
所述步骤(2)中亚硝酸钠水溶液和所述步骤(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的质量比为(20～25):(15～20)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中重氮化反应的温度为0～10℃，所述重氮化反应的时间为30～120min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中溴化氢水溶液的质量浓度为30～60％；
所述步骤(3)中溴化氢水溶液和溴化亚铜与所述步骤(1)中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的质量比为(90～100):(5～10):(15～20)。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中桑德迈尔反应的温度为50～80℃，所述桑德迈尔反应的时间为30～120min。
6.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中桑德迈尔反应结束后，对得到的产物体系进行提纯处理，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯纯品，所述提纯处理包含如下步骤：
对所述桑德迈尔反应得到的产物体系进行冷却；
将所述冷却后的产物体系分层，将分层得到的油层加入到水中，得到油水混合物；
调节所述油水混合物的pH值为7～8，然后进行水汽蒸馏，对馏出物再次分层即得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯纯品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711275809.5A CN107915570B (zh) | 2017-12-06 | 2017-12-06 | 一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711275809.5A CN107915570B (zh) | 2017-12-06 | 2017-12-06 | 一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107915570A CN107915570A (zh) | 2018-04-17 |
| CN107915570B true CN107915570B (zh) | 2020-09-22 |
Family
ID=61898251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711275809.5A Active CN107915570B (zh) | 2017-12-06 | 2017-12-06 | 一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107915570B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001027088A1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Japan Tobacco Inc. | Potentialisateurs de lpl |
| CN1358708A (zh) * | 2001-12-13 | 2002-07-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 2,3,4－三氟苯甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09263549A (ja) * | 1996-01-25 | 1997-10-07 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体の製造法 |
-
2017
- 2017-12-06 CN CN201711275809.5A patent/CN107915570B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001027088A1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Japan Tobacco Inc. | Potentialisateurs de lpl |
| CN1358708A (zh) * | 2001-12-13 | 2002-07-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 2,3,4－三氟苯甲酸的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107915570A (zh) | 2018-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115108925A (zh) | 一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法 | |
| CN111484400B (zh) | 一种2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法 | |
| CN105399663B (zh) | 一种制备2,3-二氯吡啶的方法 | |
| CN101445507B (zh) | 一种吡喹酮的制备方法 | |
| CN109776624B (zh) | 一种三苄糖苷的制备方法 | |
| CN103980188B (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
| CN107915570B (zh) | 一种4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备方法 | |
| CN112390758A (zh) | 一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺 | |
| CN109734656B (zh) | 一种尼群地平的制备方法 | |
| CN110590569A (zh) | 一种合成妥洛特罗的方法 | |
| CN114105872B (zh) | 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN114195712B (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN104529924B (zh) | 5-环丙基-4-[2-甲硫基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]异恶唑的制备方法 | |
| CN109665990A (zh) | 一种啶酰菌胺的合成工艺 | |
| CN114163380A (zh) | 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途 | |
| JP6452575B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| CN114751836A (zh) | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体 | |
| CN112608317A (zh) | 枸橼酸西地那非制备方法 | |
| CN112724033A (zh) | 一种避蚊胺的合成方法及其应用 | |
| CN105753902B (zh) | 一种福司氟康唑的制备方法 | |
| CN109942442A (zh) | 一种盐酸达泊西汀有关物质i的制备方法 | |
| CN110256304B (zh) | 对肼基苯磺酰胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN113912501B (zh) | 一种连续催化加氢脱氯制备4-三氟甲基苯胺的方法 | |
| CN108033902A (zh) | 一种高纯度贝利司他顺式异构体的制备方法 | |
| CN107382655B (zh) | 一种叔戊基苯的纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 123000 100 meters east of yimatu town railway station, Fumeng County, Fuxin City, Liaoning Province Patentee after: Jinkai (Liaoning) Life Technology Co.,Ltd. Address before: 123000 100 meters east of yimatu town railway station, Fumeng County, Fuxin City, Liaoning Province Patentee before: KINGCHEM LIAONING CHEMICAL Co.,Ltd. |