CN110590569A - 一种合成妥洛特罗的方法 - Google Patents

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本发明公开了一种妥洛特罗的合成方法。该方法能同时利用1‑(2‑氯苯基)‑2‑溴乙酮(化合物3)与1‑(2‑氯苯基)‑2，2‑二溴乙酮化(合物10)合成妥洛特罗，而在原研路线中化合物10为化合物3合成的副产物，约10‑15％化合物10未能充分利用，本发明能提高妥洛特罗合成收率，且操作简单，环境友好，成本低，适合工业化生产。

Description

一种合成妥洛特罗的方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种合成妥洛特罗的方法。
背景技术
妥洛特罗为选择性β2受体激动药，对支气管平滑肌具有较强而持久的扩张作用，对心脏的兴奋性较弱，主要用于防治支气管哮喘、哮喘样支气管炎和慢性支气管炎等。妥洛特罗盐酸盐于1981年在日本作为抗哮喘药被批准上市，活性成分为妥洛特罗盐酸盐，1998年妥洛特罗贴剂被批准用于治疗COPD，其活性成分为妥洛特罗，目前多用于贴剂治疗儿童哮喘。
文献报道关于合成妥洛特罗的方法较少，主要有以下几条：
合成路线一(原研路线)
该路线在制备化合物3时使用溴素，溴素有刺激性和强腐蚀性，对人体伤害很大，在工业大生产上使用溴素非常不方便，容易引发安全事故，且环保上处理难度大。
合成路线二(JP,52-8818,B)
该路线使用二氧化硒将化合物2氧化成化合物5，进而向下反应得到妥洛特罗，该路线使用了毒性大且价格昂贵的二氧化硒，生产工艺经济性低，不利于工业化生产。
合成路线三(CN105439875B):
该路线通过烯化反应、成环反应、开环反应制备妥洛特罗，在烯化反应制备化合物8时，反应温度在180℃-210℃之间，反应温度高，副产物多，收率低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种妥洛特罗的制备方法。
本发明所提供的一种妥洛特罗的合成方法，用反应式表示如下：
妥洛特罗的生产包括化学原料药的生产(初级生产)及药物制剂的生产(二级生产)。依据现行国家相关法律法规，妥洛特罗原料药有极高质量要求，同时也要求工业化生产工艺的高效性和经济性，因此提供一种先进的合成妥洛特罗方法非常关键。
我们在对化合物2进行溴代研究时发现化合物2的溴代产物主要为化合物3化合物10，化合物3的合成比例为75-80％，化合物10的比例为10-15％，原研路线中，约10-15％化合物10未能充分利用。
我们找到一种能同时利用化合物3与化合物10制备妥洛特罗的方法，能提高妥洛特罗合成收率，且操作简单，环境友好，成本低，适合工业化生产。
本发明的反应步骤具体如下
1)以1-(2-氯苯基)-乙酮为原料(化合物2)，通过溴代反应制备的到1-(2-氯苯基)-2-溴乙酮(化合物3)及1-(2-氯苯基)-2，2-二溴乙酮(化合物10)混合物。酮的α溴代绿色反应文献报道较多，合适的溴代试剂包括N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、三溴化吡啶鎓等，反应的溶剂包括甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等。
2)化合物3与化合物10混合物中在反应溶剂、脱水剂、叔丁胺、还原剂存在的条件下一锅法合成妥洛特罗。
进一步地，步骤2)化合物3与化合物10混合物中加入适量的反应溶剂，再加入适量脱水剂，再加入适量叔丁胺，氮气保护下，20℃-30℃搅拌反应4-5h，再降温至10℃以下，优选-10℃-10℃，分次加入适量还原剂，控制反应温度10℃以下，优选-10℃-10℃。还原剂加完后，-10℃-10℃保温反应0.5h，再升温，回流反应6-8h。反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种或多种，脱水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁的一种或多种，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或多种。
进一步地，步骤2)中，化合物3与化合物10混合物与反应溶剂质量体积比为200-400g：1000ml。
进一步地，步骤2)中叔丁胺用量以步骤1)所述的1-(2-氯苯基)-乙酮(化合物2)用量计(摩尔比)，1-(2-氯苯基)-乙酮：叔丁胺＝1.0:(2.0～4.0)。
进一步地，步骤2)中脱水剂用量以步骤1)所述的1-(2-氯苯基)-乙酮(化合物2)用量计(摩尔比)，1-(2-氯苯基)-乙酮：脱水剂＝1.0:(2.0～4.0)。
进一步地，步骤2)中还原剂用量以步骤1)所述的1-(2-氯苯基)-乙酮(化合物2)用量计(摩尔比)，1-(2-氯苯基)-乙酮：还原剂＝1.0:(0.4～0.6)。
本发明提出的合成路线充分利用原研路线中的化合物3的副产物化合物10，采用一锅法将化合物3及化合物10转化为妥洛特罗，操作简单、经济、环保，合成总摩尔收率与原研路线相比提高了10％。
附图说明
图1为妥洛特罗1HNMR图谱；
图2为妥洛特罗LC-MS图谱。
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例中化合物3与化合物10混合物的制备采用二氯甲烷为溶剂、N-溴代丁二酰亚胺为溴代剂、对甲基苯磺酸为催化剂制备得到，具体说明如下：
三口瓶中投入1-(2-氯苯基)-乙酮(化合物2)773g(5.0mol)，加入二氯甲烷2300ml，加入N-溴代丁二酰亚胺1068g，对甲基苯磺酸48g，回流反应6h，反应结束，水洗分层，浓缩有机层，制得化合物3与化合物10的混合物1265g。
实施例1
三口瓶中投入上述化合物3与化合物10混合物100.0g(换算成化合物2投料量为0.40mol)，加入500ml乙醇，加入无水硫酸钠227.2g，加入叔丁胺116.8g，氮气保护下30℃反应4h，降温至-10℃，分次加入硼氢化钠9.1g，控温-10℃-10℃，硼氢化钠加完，10℃反应半小时，升温，回流反应6h，反应结束，浓缩反应液至干，再加入300ml二氯甲烷与300ml5％氢氧化钠溶液，萃取分层，取二氯甲烷层，加入300ml4％氯化氢溶液，萃取分层，取水层，水层加入300ml二氯甲烷与300ml5％氢氧化钠溶液，萃取分层，二氯甲烷层再用纯化水150ml萃取一次，浓缩得妥洛特罗70.8g，摩尔总收率78％。
实施例2
三口瓶中投入上述化合物3与化合物10混合物100.0g(换算成化合物2投料量为0.40mol)，加入250ml乙醇，加入无水硫酸钠113.6g，加入叔丁胺58.4g，氮气保护下30℃反应4h，降温至-10℃，分次加入硼氢化钠6.1g，控温-10℃-10℃，硼氢化钠加完，-10℃反应半小时，升温，回流反应8h，反应结束，按实施例1方法后处理，制得妥洛特罗67.9g，摩尔总收率75％。
实施例3
三口瓶中投入上述化合物3与化合物10混合物100.0g(换算成化合物2投料量为0.40mol)，加入300ml乙醇，加入无水硫酸钠170.4g，加入叔丁胺87.6g，氮气保护下30℃反应3h，降温至-10℃，分次加入硼氢化钠7.6g，控温-10℃-10℃，硼氢化钠加完，0℃反应半小时，升温，回流反应6h，反应结束，按实施例1方法后处理，制得妥洛特罗68.5g，摩尔总收率75％。
实施例4
三口瓶中投入上述化合物3与化合物10混合物100.0g(换算成化合物2投料量为0.40mol)，加入500ml甲醇，加入无水硫酸镁192.0g，加入叔丁胺116.8g，氮气保护下30℃反应4h，降温至-10℃，分次加入硼氢化钾12.9g，控温-10℃-10℃，硼氢化钾加完，10℃反应半小时，升温，回流反应6h，反应结束，按实施例1方法后处理，制得妥洛特罗71.7g，摩尔总收率79％。
实施例5
三口瓶中投入上述化合物3与化合物10混合物100.0g(换算成化合物2投料量为0.40mol)，加入250ml甲醇，加入无水硫酸镁96.0g，加入叔丁胺58.4g，氮气保护下20℃反应5h，降温至-10℃，分次加入硼氢化钾10.3g，控温-10℃-10℃，硼氢化钾加完，-10℃反应半小时，升温，回流反应6h，反应结束，按实施例1方法后处理，制得妥洛特罗68.7g，摩尔总收率75％。
实施例6
三口瓶中投入上述化合物3与化合物10混合物100.0g(换算成化合物2投料量为0.40mol)，加入350ml甲醇，加入无水硫酸镁96.0g，加入叔丁胺58.4g，氮气保护下20℃反应5h，降温至-10℃，分次加入硼氢化钾8.6g，控温-10℃-10℃，硼氢化钾加完，-10℃反应半小时，升温，回流反应6h，反应结束，按实施例1方法后处理，制得妥洛特罗68.9g，摩尔总收率76％。
实施例7
采用路线一方法合成妥洛特罗
1)化合物4的合成
三口瓶中投入上述化合物3与化合物10混合物100.0g(换算成化合物2投料量为0.40mol)，加入500ml乙醇，降温至-10℃，分次加入硼氢化钠9.1g，控温-10℃-10℃，硼氢化钠加完，10℃反应半小时，淬灭反应，再加入300ml二氯甲烷与300ml纯化水，萃取分层，二氯甲烷层再加150ml纯化水洗涤，浓缩二氯甲烷层，得87.5g化合物4。
2)妥洛特罗的合成
三口瓶中投入上述化合物87.5g，加入叔丁胺116.8g，氮气保护下回流反应8h，反应结束，按实施例1方法后处理，制得妥洛特罗61.4g，摩尔总收率68％。
妥洛特罗图谱表征
1HNMR(DMSO，400MHZ)δ(ppm)：1.01(9H，s)，1.49(1H，s)，2.45(1H，m)，2.67(1H，m)，4.86(1H，d)，5.44(1H，d)，7.25-7.29(1H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.60(1H，m)。
MS：m/z[M+H]+：228.4。

Claims (5)

1.一种合成妥洛特罗的方法，其反应式如下，其特征在于：
化合物3与化合物10混合物在反应溶剂、脱水剂、叔丁胺、还原剂存在的条件下一锅法合成妥洛特罗。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物3与化合物10混合物加入适量的反应溶剂，再加入适量脱水剂，再加入适量叔丁胺，氮气保护下，20℃-30℃搅拌反应4-5h，再降温至10℃以下，优选-10℃-10℃，分次加入适量还原剂，控制反应温度10℃以下，优选-10℃-10℃,还原剂加完后，-10℃-10℃保温反应0.5h，再升温，回流反应6-8h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种或多种，脱水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁的一种或多种，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物3与化合物10混合物与反应溶剂质量体积比为200-400g：1000ml。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：叔丁胺用量以步骤1)所述的1-(2-氯苯基)-乙酮(化合物2)用量计(摩尔比)，1-(2-氯苯基)-乙酮：叔丁胺＝1.0:(2.0～4.0)，脱水剂用量以步骤1)所述的1-(2-氯苯基)-乙酮(化合物2)用量计(摩尔比)，1-(2-氯苯基)-乙酮：脱水剂＝1.0:(2.0～4.0)，还原剂用量以步骤1)所述的1-(2-氯苯基)-乙酮(化合物2)用量计(摩尔比)，1-(2-氯苯基)-乙酮：还原剂＝1.0:(0.4～0.6)。
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